CN104529854B - 一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种式(I)所示取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，所述方法包括：在有机溶剂中和催化剂、碱和促进剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到式(I)化合物，其中，R1为C1‑C6烷基、苯基或萘基，且各基团可任选被C1‑C6烷基或C1‑C6烷氧基取代；R2为二苯基甲基(CHPh2)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；X为卤素；本发明的所述方法具有良好的产率，从而具有良好的工业化应用前景和潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，属于有机合成和医药中间体技术领域。
背景技术
结构微小的含氮杂环是一类十分理想的结构模块，其可用于构建多种有益的药物化合物。其中，氮杂环丁烷类化合物由于其具备合适的稳定性和分子刚性而成为一类极具潜力的结构组成成分。
经过多年的研究，在许多的天然和合成药物化合物中均含有氮杂环丁烷类结构，例如上市药物钙离子通道抑制剂-阿折地平就是一种含有氮杂环丁烷的有效药物化合物。此外，氮杂环丁烷具有芳基取代在3位上的化合物之后功能性优异，并已发现其具备高效药理活性。
正是由于该类化合物的优异性能，从而使得氮杂环丁烷类药物中间体的合成方法对于医药合成领域具有十分重要的意义，其也成为药物研究人员所亟待解决的重要问题。
经过多年的实验研究和技术研发，现有技术中已经报道了多种氮杂环丁烷类化合物的合成工艺，例如：
Matthew A.J.Duncton等人(“Preparation of Aryloxetanes and Arylazeti dines by Use of an Alkyl-Aryl Suzuki Coupling”,Organic Letters,2008,10,3259-3262)报道了一种芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法。所述方法以氮杂环丁烷-3-基和芳基硼酸为原料、通过镍催化剂诱导的烷基-芳基的Suzuki偶联反应而实现了芳基氮杂环丁烷的成功制备，该路线新颖、实用，可也能够与实际的药物生产之中。
Gary A.Molander等人(“Reductive Cross-Coupling of Nonaromatic,Het erocyclic Bromides with Aryl and Heteroaryl Bromides”,J.Org.Chem.,201 4,79,5771-5780)公开了一种卤代芳基和卤代烷基的还原交叉偶联反应以形成C-C键的方法，该方法适用于非芳香性的、杂环溴与芳基或杂芳基溴的反应，且无需有机金属试剂，具有十分广泛的应用前景。
Daniel M.Allwood等人(“Metal-Free Coupling of Saturated Heterocyclic Sulfonylhydrazones with Boronic Acids”,J.Org.Chem.,2014,79,328-338)
报道了一种新颖的芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法，其采用4元饱和杂环对甲氧基苯基磺酰腙与芳基或杂芳基硼酸反应，在Cs2CO3催化下实现目标产物的制备，不涉及金属催化剂的使用，是一种合成药物中间体的有效方法。
如上所述，尽管研究人员已经提供了多种氮杂环丁烷类化合物的合成方法，但这些方法往往还存在一些缺点，例如物料利用率不高、收率较差、反应条件较为苛刻等。
因此，为了克服这些不利于工业生产的问题，研发取代氮杂环丁烷类化合物的新型制备工艺将将对药物中间体或化合物的合成产生深远的影响。
有鉴于此，本发明旨在提供一种取代氮杂环丁烷类化合物的合成方法，达到提高物料利用率和产物收率的目的，从而使其在实际的工业化生产中发挥其作用，降低生产成本，满足合成需求。
发明内容
针对上述存在的诸多缺陷，本发明人在付出了大量的创造性劳动后，经过深入研究而开发了一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，该方法具有广泛的市场应用价值。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中和催化剂、碱和促进剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到式(I)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基、苯基或萘基，且各基团可任选被C1-C6烷基或C 1-C6烷氧基取代；
R2为二苯基甲基(CHPh2)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；
X为卤素。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其均可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述方法中，C1-C6烷氧基是指上述定义的C1-C6烷基与氧原子相连后的基团。
在本发明的所述方法中，卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述方法中，在式(I)和(II)中，X可位于N原子的邻位或对位。
在本发明的所述方法中，式(II)和式(III)中的X为相同的卤素，即X同时为同一种卤素原子，优选均为I。
在本发明的所述方法中，R1例如可为对甲苯基、萘-2-基、甲基或间甲氧苯基。
在本发明的所述方法中，所述催化剂为铜化合物，例如可为三氟乙酰丙酮铜、乙酰丙酮铜、乙酸铜、三氟甲磺酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸亚铜、CuSCN、三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)、双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)。
其中，所述催化剂优选为三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)或双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)，最优选为双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)。
在本发明的所述方法中，所述碱为有机碱，例如可为各种胺如醇胺、烷基胺等、碱金属醇盐等，更具体地例如可为二乙醇胺、六亚甲基四胺、三甲胺、三乙胺、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)等。
其中，所述碱优选为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或六亚甲基四胺，最优选为DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)。
在本发明的所述方法中，所述促进剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的混合物，其中，三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.2或1:0.3。
在本发明的所述方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇等中的任意一种或任意多种的混合物。
其中，该有机溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可根据常规技术手段进行合适的确定。
在本发明的所述方法中，所述惰性氛围例如可为氮气氛围或氩气氛围。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与式(III)的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1，例如可为1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5，例如可为1:0.5、1:1或1:1.5。
在本发明的所述方法中，所述式(II)化合物的摩尔量与促进剂的总摩尔量的比为1:0.1-0.2，即式(II)化合物的摩尔量与三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4两者的摩尔之和的比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述方法中，反应温度为80-120℃，非限定性例如可为80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述方法中，反应时间为8-15小时，例如可为8小时、10小时、12小时、14小时或15小时。
在本发明的所述方法中，反应完成后的后处理为：反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、***萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1:2-4，即得到式(III)化合物。
如上所述，本发明采用了催化剂、碱和促进剂体系，通过对其中这些组分的合适筛选和选择，而以高产率得到了取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物，具有反应温和、物料利用充分的优点，具备十分广泛的规模化生产前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在反应容器中加入适量DMSO，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、150mmol上式(III)化合物、4mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜、50mmol DABCO和10mmol促进剂(为8mmol三乙基氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至80℃并在该温度下反应15小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、***萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1:2，即得到式(I)化合物，产率为94.8％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(d,J＝7.3Hz,4H),7.26(dd,J＝13.1,5.4Hz,4H),7.15(dd,J＝7.7,5.8Hz,4H),7.10(d,J＝7.9Hz,2H),4.41(s,1H),3.71-3.55(m,3H),3.17(t,J＝9.8Hz,2H),2.36(s,3H)。
MS m/z：313(M+1,100)。
实施例2
在反应容器中加入适量DMF，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、7mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜、100mmol DABCO和15mmol促进剂(为13mmol三乙基氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至100℃并在该温度下反应12小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、***萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1:3，即得到式(I)化合物，收率为95.6％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,)δ:7.83-7.74(m,3H),7.71(s,1H),7.45(qd,J＝9.7,3.5Hz,3H),4.40(m,J＝8.7Hz,2H),4.14-4.01(m,2H),3.91(tt,J＝8.7,6.0Hz,1H),1.45(s,9H)。
MS m/z：284(M+1,100)。
实施例3
在反应容器中加入适量甲苯，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、10mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜、150mmol DABCO和20mmol促进剂(为18mmol三乙基氧鎓四氟硼酸盐和2mmol AgBF4的混合物)，升温至120℃并在该温度下反应8小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、***萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1:4，即得到式(I)化合物，产率为94.2％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.33(dd,J＝8.1,1.0Hz,4H),7.24(dd,J＝8.3,6.8Hz,4H),7.22-7.11(m,2H),4.24(s,1H),3.34(dd,J＝7.4Hz,2H),2.61(dd,J＝7.3Hz,2H),2.56(tt,J＝14.0,7.0Hz,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
MS m/z：237(M+1,100)。
实施例4
在反应容器中加入适量异丙醇，通入氮气吹扫，直至氛围为氮气氛围，然后加入100mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、6mmol双(三苯基膦)硝酸亚铜、120mmol DABCO和14mmol促进剂(为10.5mmol三乙 基氧鎓四氟硼酸盐和3.5mmol AgBF4的混合物)，升温至90℃并在该温度下反应13小时。
反应完成后，加入饱和食盐水充分洗涤，分离出有机相，再用去离子水充分洗涤、***萃取，取上层有机相，用无水硫酸钠干燥，再进行减压浓缩，残留物过硅胶柱色谱分离，其中柱色谱分离所用洗脱液为氯仿与石油醚的混合物，两者的体积比为1:2，即得到式(I)化合物，产率为96.1％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(d,J＝7.2Hz,4H),7.24(t,J＝8.0Hz,4H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(dt,J＝8.5,1.1Hz,2H),6.84-6.88(m,1H),6.77(dd,J＝8.0,2.3Hz,2H),4.34(s,1H),3.74(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.17(t,J＝6.8Hz,2H)。
MS m/z：329(M+1,100)。
实施例5-15
除采用不同的铜化合物催化剂代替双(三苯基膦)硝酸亚铜外，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例5-12，所使用催化剂、对应关系和产物产率的结果见下表1。
表1：不同催化剂的影响
由上表1及实施例1-4可见，在铜化合物催化剂中，三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)或双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)具有良好的催化性能，其中双(三苯基膦)硝酸亚铜具有最好的效果。
为了考察三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)的催化剂效果，分别将实施例2-4中的催化剂均替换为三苯基膦溴化亚铜(Cu(PPh3)Br)，而进行了实施例13-15，但为了对比方便起见，仍将上述实施例5的结果一并列出，结果见下表2：
表2：三苯基膦溴化亚铜的影响
由此可见，Cu(PPh3)Br具有弱于双(三苯基膦)硝酸亚铜的催化效果，但仍显著高于其它铜化合物催化剂。
实施例16-24
除采用不同的碱代替DABCO外，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例16-24，所使用碱、对应关系和产物产率的结果见下表3。
表3：不同碱的影响
由上表3及实施例1-4可见，DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或六亚甲基四胺具有最好的效果，其中DABCO的效果最好，而其它的碱均导致产率有大幅度降低，这可能与整个反应体系的pKa值密切相关，本发明人欲进行进一步的深入研究。
实施例25-28
当省略掉促进剂时，分别以实施例1-4的相同方式进行了实施例25-28，对应关系和产物产率的结果见下表4。
表4：促进剂的影响
由上表4及实施例1-4可见，促进剂的存在对于高产率的获得至关重要，只要存在促进剂才能取得本发明的高产率。
实施例29-36
实施例29-32：除将促进剂替换为两者摩尔量之和的三乙基氧鎓四氟硼酸盐(即促进剂仅仅为三乙基氧鎓四氟硼酸盐，其用量为原来两种组分的用量之和)外，分别以与实施例1-4的相同方式进行了实施例29-32。
实施例33-36：除将促进剂替换为两者摩尔量之和的AgBF4(即促进剂仅仅为AgBF4，其用量为原来两种组分的用量之和)外，分别以与实施例1-4的相同方式进行了实施例33-36。
具体结果见下表5。
表5：促进剂中组分的的影响
由上表5及实施例1-4可见，只有采用双组分的促进剂才能取得本发明的良好技术效果，而当省略掉任何一种组分时，都将导致产率有大幅度降低，这证明两者之间可与催化剂发挥最优的协同作用，从而取得最好的技术效果。
综上所述，本发明人经过大量创造性的实验探究，开发了具有良好效果的取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，通过催化剂、碱和促进剂的合适选择/组分，从而以高产率得到了目的产物，对于高该类药物中间体的合成具有重要的意义。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种式(I)所示取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法，
所述方法包括：在有机溶剂中，在催化剂、碱和促进剂的存在下，式(II)化合物和式(III)化合物在惰性氛围下进行反应，从而得到式(I)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基、苯基或萘基，且各基团可任选被C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；
R2为二苯基甲基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；
X为卤素；
所述催化剂为双(三苯基膦)硝酸亚铜；
所述碱为1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷；
所述促进剂为三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的混合物，其中，三乙基氧鎓四氟硼酸盐和AgBF4的摩尔比为1:0.1-0.3。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或任意多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与式(III)的摩尔比为1:1.5-2.5。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:0.5-1.5。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物的摩尔量与促进剂的总摩尔量的比为1:0.1-0.2。
7.根据权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为80-120℃，反应时间为8-15小时。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Dong Xiao Inventor after: Jin Yunhe Inventor after: Lu Jun Inventor after: Zhu Benfa Inventor before: Ma Liangjun |
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| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20160831 Address after: 430000, room 2301, block I, new world International Trade Building or Cetra Building, 568, Jianshe Avenue, Jianghan District, Wuhan, Hubei Applicant after: Wuhan Jinlian Pharmaceutical Co. Ltd. Address before: 276533 Shahe village, fruit Township, Rizhao City, Shandong, Juxian Applicant before: Ma Liangjun |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 430200 Hubei city of Wuhan province Jiangxia Chrysostom Street paper gold long road No. 6 Patentee after: Wuhan Bay ginseng pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 430000, room 2301, block I, new world International Trade Building or Cetra Building, 568, Jianshe Avenue, Jianghan District, Wuhan, Hubei Patentee before: Wuhan Jinlian Pharmaceutical Co. Ltd. |