CN105218553A - 一种药物中间体吡咯并吲哚类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种下式(IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、式(II)化合物、下式(III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85℃并保温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式(IV)化合物；其中，R1选自H或C1-C6烷基；R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基。该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应用前景和广阔的市场推广价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种稠环化合物的合成方法，更具体的涉及一种吡咯并吲哚类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
在药物、医疗、有机合成等领域中，含有吲哚类结构的天然产物占据十分重要的地位，这是由于含吲哚类的结构常常表现出良好的生物活性。在吲哚类化合物中，吡咯并吲哚类化合物更为重要，其作为母体骨架而存在于大量生物碱之中。
正是由于吡咯并吲哚类化合物的如此重要作用，研发吡咯并吲哚类化合物的新型合成工艺将为药物及其中间体的合成提供便利。
近些年来，现有技术中已经发展了多种用于吲哚类骨架结构的合成方法，例如：
ChisatoMukai等(“Co2(CO)8-CatalyzedIntramolecularHetero-Pauson-KhandReactionofAlkynecarbodiimide:Synthesisof(±)-Physostigmine”,OrganicLetters,2006,8,83-86)报道了一种由钴类催化剂催化的制备吡咯并吲哚-2-酮类化合物的方法，其反应式如下：
TuDandan等(“SynthesisofPyrrolo[2,3-b]indoleviaIodine(III)-MediatedIntramolecularAnnulation”,OrganicLetters,2012,14,4830-4833)报道了一种采用含碘催化剂催化的、经分子内环化制备吡咯并[2,3-b]吲哚类结构的方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中公开了吡咯并吲哚类化合物的多种合成方法，然而，这些方法却存在诸多缺陷，例如底物适用范围较窄、起始原料需要预先功能化修饰、使用了剧毒性试剂等等，这些问题势必会影响工业放大生产的效率与安全。
为了尽可能避免此类问题，本发明人旨在通过对大量学术期刊的研究与实验论证，并结合金属催化化学的相关知识，从而提供一种吡咯并吲哚类化合物的催化剂合成方法，该方法通过对各类试剂如底物、催化剂、碱和有机溶剂等的筛选和复配，有效提高了物料的转化率和产物收率，表现出极大的市场应用潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，
所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、式(II)化合物、下式(III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85℃并保温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式(IV)化合物；
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
X为卤素；
为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有上述含义的C1-C6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为卤族元素，例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述C5-C8环烷基为具有5-8个碳原子的环状烷基，例如可为环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
在本发明的所述合成方法中，所述复合催化剂为有机钯化合物与有机氟代铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与有机氟代铜化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
其中，所述有机钯化合物为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯(PdCl2(dppe))、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的任意一种；最优选为Pd2(dba)3。
所述有机氟代铜化合物为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、六氟乙酰丙酮铜或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜。
在本发明的所述合成方法中，所述有机碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶等中的任意一种，最优选为2,4-二甲基吡啶。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为正丙醇与苯、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、2-甲基四氢呋喃、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、PEG-200(聚乙二醇200)中任意一种的混合物，最优选为正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物，其中正丙醇与2-甲基四氢呋喃的体积比为2:1。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可选择合适的用量，例如使得反应平稳进行，或者后处理易于进行的量，这属于本领域的常规技术手段，在此不再一一赘述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2，例如可为1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.15-0.25，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机钯化合物与有机氟代铜化合物的总摩尔用量的比为1:0.15-0.25，例如可为1:0.15、1:0.2或1:0.25。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与三氯化镓的摩尔比为1:0.05-0.1，例如可为1:0.05、1:0.07、1:0.09或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与有机碱的摩尔比为1:2-3，例如可为1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到所述式(IV)化合物。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的吡咯并吲哚类化合物的合成方法，该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应用前景和广阔的市场推广价值。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、140mmol上式(II)化合物、200mmol上式(III)化合物、15mmol复合催化剂(为5mmolPd2(dba)3与10mmol三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜的混合物)、5mmol三氯化镓和200mmol有机碱2,4-二甲基吡啶，然后升温至70℃并保温充分搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.5％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.4Hz,1H),7.11-7.02(m,3H),6.96(d,J＝7.2Hz,1H),6.71(t,J＝7.4Hz,1H),4.16(t,J＝12.0Hz,1H),3.94-3.75(m,4H),2.14(q,J＝12.4Hz,2H),1.92-1.18(m,16H),0.93-0.71(m,2H)。
实施例2
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、24mmol复合催化剂(为6mmolPd2(dba)3与18mmol三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜的混合物)、8mmol三氯化镓和250mmol有机碱2,4-二甲基吡啶，然后升温至80℃并保温充分搅拌反应5小时；
反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.3％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47-7.36(m,4H),7.17-7.11(m,2H),6.91(d,J＝7.2Hz,1H),6.75-6.63(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.72-3.53(m,1H),2.33-2.17(m,2H),1.86-1.33(m,16H),0.95-0.84(m,2H)。
实施例3
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、300mmol上式(III)化合物、20mmol复合催化剂(为6mmolPd2(dba)3与14mmol三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜的混合物)、10mmol三氯化镓和300mmol有机碱2,4-二甲基吡啶，然后升温至85℃并保温充分搅拌反应4小时；
反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式(IV)化合物，产率为97.6％。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.49-7.43(m,5H),7.03-6.92(m,2H),6.74(s,1H),4.23-4.13(m,1H),3.66-3.54(m,1H),2.29-2.17(m,2H),2.11(s,3H),1.87(d,J＝9.2Hz,4H),1.67-1.31(m,12H),0.88-0.79(m,2H)。
实施例4
在室温和氮气氛围下，向适量有机溶剂(为体积比2:1的正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物)中依次加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、250mmol上式(III)化合物、20mmol复合催化剂(为6.5mmolPd2(dba)3与13.5mmol三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜的混合物)、7mmol三氯化镓和250mmol有机碱2,4-二甲基吡啶，然后升温至80℃并保温充分搅拌反应6小时；
反应结束后，将反应体系过滤，滤液冷却至室温，然后调节pH值为中性，并加入去离子水充分振荡洗涤，再用氯仿萃取2-3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，所得残留物上硅胶柱色谱分离，以等体积比的丙酮和乙酸乙酯为冲洗液，从而得到上式(IV)化合物，产率为79.5％。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68-6.93(m,14H),6.64(d,J＝8.8Hz,2H),2.39(s,3H)。
出人意料的是，当式(III)化合物中的为苯环时，相对于为环己烷时的产物产率有了显著的降低，这可能是由于苯环上的电子云密度较大，从而使得与其相连的-CN反应活性有所降低，从而更加难以反应。
针对该现象，本发明人进行了进一步的改善与研究，从而提高了当为苯环时的产物产率(公开在同日提交的另一个专利申请中，在此不再进行详细描述)。
由上述实施例可以看出，当采用本发明的合成方法时，可以高产率得到目的产物(尤其是为环烷基时)，从而在医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景。
由于实施例的产率相对于为环烷基时有明显的降低，因此在如下的实施例中，仅仅是重复进行了实施例1-3。
实施例5-31：催化剂组分的考察
实施例5-7：除将复合催化剂中的Pd2(dba)3替换为Pd(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例5-7。
实施例8-10：除将复合催化剂中的Pd2(dba)3替换为Pd(OAc)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例8-10。
实施例11-13：除将复合催化剂中的Pd2(dba)3替换为PdCl2(cod)外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例11-13。
实施例14-16：除将复合催化剂中的Pd2(dba)3替换为PdCl2(dppe)外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例14-16。
实施例17-19：除将复合催化剂中的Pd2(dba)3替换为PdCl2(PPh3)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例17-19。
实施例20-22：除将复合催化剂中的三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为六氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例20-22。
实施例23-25：除将复合催化剂中的三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜替换为三氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例23-25。
实施例26-28：除将复合催化剂中替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分Pd2(dba)3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例26-28。
实施例29-31：除将复合催化剂中替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例29-31。
结果见下表1。
表1
结合实施例1-3以及上表1的数据可见，在所有的有机钯化合物中，Pd2(dba)3具有最好的协同效果；而在所有的有机氟代铜化合物中，三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜具有最好的协同效果。其它的有机钯化合物和有机氟代铜化合物均无法产生如此优异的产率。此外，当使用单一组分的Pd2(dba)3或三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜时，产率降低更为明显，这证明只有同时使用Pd2(dba)3和三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜，两者之间才能产生独特的催化协同效果。
实施例32-34：三氯化镓的考察
除将其中的三氯化镓予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例32-34，发现其产率为88.4-89.2％。
由此可见，三氯化镓的存在能够显著的提高反应产率，对反应有着显著的正面促进改善作用，这是预料不到的。
实施例35-44：有机碱的考察
除采用不同的有机碱外，其它操作均不变，分别以实施例1-3的相同方式进行了实施例35-44，所使用有机碱、对应关系和产物产率见下表2。
表2
由上表2可见，在所有的有机碱中，2,4-二甲基吡啶具有最好的效果，即便是与其非常类似的2-甲基吡啶或者吡啶，产物产率也有着显著的降低(与其它有机碱相差不大)。
实施例45-58：有机溶剂的考察
1、除仅仅将有机溶剂中的2-甲基四氢呋喃组分替换为如下的溶剂组分外(即为正丙醇与如下有机溶剂组分的混合物)，其它操作均不变，分别以实施例1-3的相同方式进行了实施例45-52，所使用溶剂组分、对应关系和产物产率见下表3。
表3
由上表3可见，只有采用正丙醇与2-甲基四氢呋喃的混合物作为有机溶剂，才能取得高于97％的高产率，而当采用正丙醇与其它溶剂组分的混合物作为有机溶剂时，产率均有降低。
2、为了进一步考察有机溶剂的影响，分别单独使用正丙醇或2-甲基四氢呋喃作为单一溶剂，从而重复进行了实施例1-3，即：
实施例53-55：除仅仅使用正丙醇作为有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例53-55。
实施例56-58：除仅仅使用2-甲基四氢呋喃作为有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-3，顺次得到实施例56-58。
结果见下表4。
表4
由此可见，当单独使用正丙醇或2-甲基四氢呋喃作为单一溶剂时，其产率也显著低于使用两者的混合物时的产率，这进一步证明了在众多的有机溶剂中，只有采用正丙醇+2-甲基四氢呋喃的溶剂组合形式，才能取得最好的技术效果。
综上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的吡咯并吲哚类化合物的合成方法，该方法通过合适的反应底物、催化剂、有机碱和有机溶剂的综合选择和协同，以及通过三氯化镓的使用，从而可以高产率得到目的产物，在医药中间体合成领域中具有良好的应用前景和广阔的市场推广价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(IV)所示吡咯并吲哚类化合物的合成方法，
所述方法包括：在室温和氮气氛围下，向有机溶剂中依次加入下式(I)化合物、式(II)化合物、下式(III)化合物、复合催化剂、三氯化镓和有机碱，然后升温至70-85℃并保温充分搅拌反应4-6小时，然后经后处理而得到所述式(IV)化合物；
其中，R1选自H或C1-C6烷基；
R2选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素；
为未取代或带有取代基的C5-C8环烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为C1-C6烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述复合催化剂为有机钯化合物与有机氟代铜化合物的混合物，其中所述有机钯化合物与有机氟代铜化合物的摩尔比为1:2-3。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述有机钯化合物为乙酰丙酮钯(Pd(acac)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、(1,5-环辛二烯)氯化钯(PdCl2(cod))、1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化钯(PdCl2(dppe))、二(三苯基膦)氯化钯(PdCl2(PPh3)2)或三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)中的任意一种；最优选为Pd2(dba)3。
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述有机氟代铜化合物为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜、六氟乙酰丙酮铜或三氟乙酰丙酮铜中的任意一种，最优选为三甲基膦(六氟乙酰丙酮)铜。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机碱为三甲胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、二异丙醇胺、叔丁醇钠、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶、2-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶等中的任意一种，最优选为2,4-二甲基吡啶。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.4-2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(III)化合物的摩尔比为1:2-3。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.15-0.25。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与三氯化镓的摩尔比为1:0.05-0.1。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与有机碱的摩尔比为1:2-3。
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| Title |
|---|
| Cobalt(II)/silver relay catalytic isocyanide insertion/cycloaddition cascades:a new access to pyrrolo[2,3-b] indoles;Qian Gao,等;《Chem. Commun.》;20150428;第51卷(第46期);9519-9522 * |
| Dicyanomethylene Compounds and Heterocyclization of Acylthiosemicarbazides;Alaa A. Hassan, 等;《J. Heterocyclic Chem.》;20080430;第45卷(第2期);323-328 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105820174A (zh) * | 2016-04-08 | 2016-08-03 | 青岛科技大学 | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 |
| CN105820174B (zh) * | 2016-04-08 | 2018-02-02 | 青岛科技大学 | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 |
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