ES2574639T3 - Furanocarboxamidas sustituidas y su utilización - Google Patents

Furanocarboxamidas sustituidas y su utilización Download PDF

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Abstract

Compuesto de fórmula**Fórmula** en la que R1 representa fenilo, estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso, hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, R2 representa fenilo, estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), en los que alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1- C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y R3 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno, pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo, o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.

Description

imagen1
para su utilización en oncoterapia. Por el documento WO 2008/090382 A1 se conocen furanocarboxamidas que se utilizan para el tratamiento de enfermedades provocadas por priones, cáncer y alteraciones del sistema nervioso central así como para la regulación de células madre.
5 Por tanto, un objetivo de la presente invención es poner a disposición nuevos compuestos con actividad antiviral igual o mejorada para el tratamiento de enfermedades infecciosas virales en seres humanos y animales, que no presenten las desventajas descritas anteriormente.
Sorprendentemente, se halló que las furanocarboxamidas sustituidas descritas en la presente invención son eficaces 10 contra los virus.
Un objetivo de la invención son unos compuestos de fórmula
imagen2
15 en la que
R1 representa fenilo,
20 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),
en los que
25 alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4) a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
30 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino,
R2 representa fenilo,
35 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),
40 en los que
alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4)a su vez pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
45 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar a su vez en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y
R3
50 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,
pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo,
55 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Compuestos según la invención son los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) y sus sales, solvatos y solvatos de las
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
en la que R3
5 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno, pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de entre el grupo de hidroxilo y oxo, R4
representa halógeno, ciano o metilo,
10
R5
representa hidrógeno o halógeno, R6
representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y R7
15 representa hidrógeno o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que
20
R3 representa
imagen7
25 en las que
* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4
representa halógeno, ciano o metilo,
30
R5
representa hidrógeno o halógeno, R6
representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y R7
35 representa hidrógeno o halógeno, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que
40
R3 representa
imagen7
en las que 5 * significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4
representa flúor, cloro, ciano o metilo, R5
representa hidrógeno o flúor,
10
R6
representa flúor, cloro, ciano, metilo o metoxilo, y R7
representa hidrógeno o flúor, 15 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que R3
representa
imagen8
20
en las que
* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4
25 representa cloro o ciano, R5
representa hidrógeno o flúor, R6
representa cloro o ciano, y
30 R7
representa hidrógeno o flúor, y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales. 35 También son objeto de la invención compuestos de fórmula (Ia), en la que R3
representa
imagen9
en la que
* significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4
representa cloro o ciano, R5
5 representa hidrógeno o flúor, R6
representa cloro o ciano, y R7
representa hidrógeno o flúor, 10 y sus sales, sus solvatos y los solvatos de sus sales.
Además, un objetivo de la invención es un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmulas (I) y (Ia), en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula 15
imagen10
en la que
20 R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,
con compuestos de fórmula R3, con el significado indicado anteriormente, o una sal de los compuestos de fórmula R3
.
25 La reacción tiene lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un reactivo de deshidratación, dado el caso en presencia de una base, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde -30 ºC hasta 50 ºC a presión normal.
Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano o triclorometano,
30 hidrocarburos tales como benceno o tolueno, nitrometano, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida o acetonitrilo. Igualmente es posible utilizar mezclas de los disolventes. Se prefieren especialmente diclorometano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o tolueno.
Las bases son por ejemplo carbonatos de álcali, tales como por ejemplo carbonato o hidrogenocarbonato de sodio o
35 de potasio o bases orgánicas tales como trialquilamina por ejemplo trietilamina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, 4-dimetilaminopiridina o diisopropiletilamina.
A este respecto, como reactivos de deshidratación son adecuados por ejemplo carbodiimidas tales como por ejemplo N,N’-dietil, N,N’-dipropil, N,N’-diisopropil, N,N’-diciclohexilcarbodiimida, clorhidrato de N-(340 dimetilaminoisopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDC), N-ciclohexilcarbodiimida-N’-propiloximetil-poliestireno (PScarbodiimida) o compuestos de carbonilo tal como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio tales como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terc-butil-5-metilisoxazolio, o compuestos de acilamino tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido del ácido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, o cloruro de bis-(2-oxo-3-oxazolidinil)fosforilo, o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’
45 tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(2-oxo-1-(2H)-piridil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TPTU) o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU), o 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), o hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP), o N-hidroxisuccinimida, o mezclas de éstos, con bases.
50 Preferentemente se realiza la condensación con PyBOP, TBTU o con EDC en presencia de HOBt.
En un procedimiento alternativo pueden hacerse reaccionar los compuestos de fórmula (II) en primer lugar con cloruro de tionilo y en la segunda etapa con compuestos de fórmula R3 o una sal de compuestos de fórmula R3 en presencia de una base, tal como por ejemplo trietilamina.
55 Los compuestos de fórmulas (I) y (Ia) producidos según el procedimiento indicado anteriormente portan dado el caso grupos protectores, que pueden desprenderse en condiciones conocidas por el experto en la materia, para obtener compuestos de fórmulas (I) y (Ia) adicionales.
Los compuestos de fórmula R3 o sales de los compuestos de fórmula R3 se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los eductos correspondientes.
Los compuestos de fórmula (II) se conocen o pueden producirse, saponificándose en los compuestos de fórmula
imagen11
en la que 10 R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,
el éster con una base.
15 La saponificación del éster con una base tiene lugar en general en disolventes inertes, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde temperatura ambiente hasta reflujo del disolvente a presión normal.
Las bases son por ejemplo hidróxidos de alquilo tales como hidróxido de sodio, litio o potasio, o carbonatos de álcali tales como carbonato de cesio, carbonato de sodio o de potasio, se prefieren hidróxido de litio, potasio o sodio.
20 Los disolventes inertes son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, metil terc-butil éter, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilenglicol dimetil éter, alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol o terc-butanol, hidrocarburos tales como
25 benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano o fracciones del petróleo, u otros disolventes tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo o piridina, o agua, o mezclas de disolventes. Como disolventes se prefieren 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y/o metanol. Se prefiere hidróxido de litio en mezclas de tetrahidrofurano -o 1,4-dioxano-agua o hidróxido de potasio en metanol.
30 Los compuestos de fórmula (III) se conocen o pueden producirse, haciendo reaccionar compuestos de fórmula
imagen12
en la que 35 R1 presenta el significado indicado anteriormente, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con compuestos de fórmula 40 R2-Q (V), en la que R2 presenta el significado indicado anteriormente y
-K+
45 Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 .
Los acoplamientos de Suzuki tienen lugar en general en disolventes inertes, en presencia de un catalizador, dado el caso en presencia de un reactivo de adición, preferentemente en un intervalo de temperatura de desde temperatura ambiente hasta 130 ºC a presión normal.
50 Los catalizadores son por ejemplo catalizadores de paladio habituales para las condiciones de reacción de Suzuki,
se prefieren catalizadores tales como por ejemplo diclorobis(trifenilfosfina)paladio, tetrakistrifenilfosfina-paladio (0), acetato de paladio (II), acetato de paladio (II)/trisciclohexilfosfina o cloruro de bis(difenilfosfanoferrocenil)-paladio (II)
o acetato de paladio (II) con un ligando tal como diciclohexil[2’,4’,6’-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano.
5 Los reactivos de adición son por ejemplo acetato de potasio, carbonato de cesio, potasio o sodio, terc-butilato de potasio, fluoruro de cesio o fosfato de potasio, se prefieren reactivos de adición tal como por ejemplo acetato de potasio y/o una disolución acuosa de carbonato de sodio.
Los disolventes inertes son por ejemplo éteres tales como dioxano, tetrahidrofurano o 1,2-dimetoxietano,
10 hidrocarburos tales como benceno, xileno o tolueno, o amidas de ácido carboxílico tales como dimetilformamida o dimetilacetamida, alquilsulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, o N-metilpirrolidona, o mezclas de los disolventes con alcoholes tales como metanol o etanol y/o agua, se prefiere 1,2-dimetoxietano.
Los compuestos de fórmula (V) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los 15 eductos correspondientes.
Los compuestos de fórmula (IV) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
imagen13
20 en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula R1-Q (VII), 25 enlaque R1 presenta el significado indicado anteriormente y -K+
Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 . 30
Los compuestos de fórmula (VII) se conocen o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos a partir de los
eductos correspondientes.
Además, un objetivo de la invención es un procedimiento para la producción de los compuestos de fórmula (I) y (Ia), 35 en el que se hacen reaccionar compuestos de fórmula
imagen14
en la que
40
R2 y R3 presentan el significado indicado anteriormente,
en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula 45 R1-Q (VII),
en la que
R1 presenta el significado indicado anteriormente y
50
-K+
Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico, o -BF3 .
Los compuestos de fórmula (VIII) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar compuestos de fórmula
imagen15
5 en la que R2 presenta el significado indicado anteriormente, 10 con compuestos de fórmula R3, con el significado indicado anteriormente, o una sal de compuestos de fórmula R3, correspondientemente a la reacción indicada anteriormente de (II) con (I) o (Ia). Los compuestos de fórmula (IX) se conocen o pueden producirse, saponificándose en los compuestos de fórmula
imagen16
15
en la que
R2 presenta el significado indicado anteriormente,
20
el éster con una base, tal como se describe anteriormente en la reacción de (III) con (II). Los compuestos de fórmula (X) se conocen o pueden producirse bromando compuestos de fórmula
imagen17
25
en la que
R2 presenta el significado indicado anteriormente.
30 Los disolventes inertes para la bromación son por ejemplo hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, tricloroetano, tetracloroetano, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno, éteres tales como dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, glicol dimetil éter o dietilenglicol dimetil éter, hidrocarburos tales como hexano o ciclohexano, ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido acético u otros disolventes tales como acetato de etilo,
35 dimetilformamida o dimetilsulfóxido. Igualmente es posible utilizar mezclas de dichos disolventes. Se prefieren ácido acético, dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, triclorometano y/o tetraclorometano.
Como agentes de bromación son adecuados los reactivos orgánicos o inorgánicos habituales. A éstos pertenecen preferentemente bromo, N-bromosuccinimida, dibromuro de cobre, hidrotribromuro de piridina, tribromuro de 40 dimetilbencilamonio o tribromuro de feniltrimetilamonio. Se prefieren especialmente bromo y dibromuro de cobre.
La bromación se realiza en general en un intervalo de temperatura de desde -20 ºC hasta 150 ºC, preferentemente de desde 0 ºC hasta 80 ºC. La reacción puede tener lugar a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo de desde 0,5 hasta 5 bar). En general, la bromación tiene lugar a presión normal.
45
Los compuestos de fórmula (XI) se conocen o pueden producirse haciendo reaccionar el compuesto de fórmula
imagen18
5 en las condiciones de acoplamiento de Suzuki indicadas anteriormente con compuestos de fórmula R2-Q (V), en la que
10 R2 presenta el significado indicado anteriormente y -K+
Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico de ácido borónico, o -BF3 .
15 El compuesto de fórmula (XII) se conoce o puede sintetizarse según procedimientos conocidos a partir del compuesto de fórmula (VI). La producción de los compuestos según la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de síntesis.
20 Esquema de síntesis:
imagen19
imagen20
5
15
25
35
45
55
65
con dosis eficaces de sustancias antivirales eficaces, que se basan en los principios activos mencionados a continuación:
Inhibidores de la proteasa de VIH; a modo de ejemplo se mencionan: saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, darunavir;
Inhibidores de la transcriptasa inversa de VIH nucleosídicos, nucleotídicos y no nucleosídicos; a modo de ejemplo se mencionan: zidovudina, lamivudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, tenofovir, adefovir, emtricitabina, amdoxovir, apricitabina, racivir, nevirapina, delavirdina, efavirenz, etravirina, rilpivirina, UK-453.061;
Inhibidores de la integrasa de VIH, a modo de ejemplo se mencionan: raltegravir, elvitegravir;
Inhibidores de la fusión de VIH; a modo de ejemplo se menciona: enfuvirtid;
Inhibición de la interacción CXCR4/CCR5/gp120; a modo de ejemplo se mencionan: maraviroc, vicriviroc, INCB009471, AMD-070;
Inhibición de la maduración de las poliproteínas; a modo de ejemplo se menciona: bevirimat.
Esta selección debe servir para ilustrar las posibilidades de combinación, pero no para limitarse a los ejemplos citados en este caso; en principio cada combinación de los compuestos según la invención con sustancias antivirales eficaces se considera dentro del alcance de la invención.
Los compuestos según la invención pueden actuar sistémica y/o localmente. Para este fin, pueden administrarse de manera adecuada, como por ejemplo por vía oral, por vía parenteral, por vía pulmonar, por vía nasal, por vía sublingual, por vía lingual, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía transdérmica, por vía conjuntiva, por vía ótica o como implante o endoprótesis.
Para estas vías de administración los compuestos según la invención pueden administrarse en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral son adecuadas formas de administración funcionales según el estado de la materia que suministran los compuestos según la invención de manera rápida y/o modificada, que contienen los compuestos según la invención en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, tales como por ejemplo comprimidos (comprimidos no recubiertos o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos gastrorresistentes o de disolución retardada o insolubles, que controlan la liberación del compuesto según la invención), comprimidos que se disgregan rápidamente en la cavidad bucal o películas/obleas, película/liofilizados, cápsulas (por ejemplo cápsulas de gelatina dura o blanda), grageas, granulados, pastillas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o disoluciones.
La administración parenteral puede producirse evitando una etapa de resorción (por ejemplo por vía intravenosa, por vía intraarterial, por vía intracardiaca, por vía intraespinal o por vía intralumbar) o recurriendo a una resorción (por ejemplo por vía intramuscular, por vía subcutánea, por vía intracutánea, por vía percutánea o por vía intraperitoneal). Para la administración parenteral son adecuadas como formas de administración entre otros preparaciones para inyección e infusión en forma de disoluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos estériles.
Para las demás vías de administración son adecuadas por ejemplo formas farmacéuticas para inhalación (entre otros inhaladores de polvos, nebulizadores), gotas, disoluciones, pulverizaciones nasales; comprimidos para la administración por vía lingual, por vía sublingual o por vía bucal, películas/obleas o cápsulas, supositorios, preparaciones óticas u oftalmológicas, cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas agitadas), suspensiones lipófilas, pomadas, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (tal como por ejemplo apósitos), leche, pastas, espumas, polvos finos, implantes o endoprótesis.
Los compuestos según la invención pueden transformarse en las formas de administración citadas. Esto puede producirse de manera conocida mediante el mezclado con excipientes farmacéuticamente adecuados inertes, no tóxicos. A estos excipientes pertenecen entre otros vehículos (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), disolventes (por ejemplo polietilenglicol líquido), emulsionantes y agentes de dispersión o de reticulación (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, oleato de polioxisorbitano), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polímeros sintéticos y naturales (por ejemplo albúmina), estabilizadores (por ejemplo antioxidantes tal como por ejemplo ácido ascórbico), colorantes (por ejemplo pigmentos inorgánicos tales como por ejemplo óxidos de hierro) y correctores del sabor y/o aroma.
Un objeto adicional de la presente invención son fármacos, que contienen por lo menos un compuesto según la invención, habitualmente junto con uno o varios excipientes farmacéuticamente adecuados inertes, no tóxicos, así como su utilización para los fines mencionados anteriormente.
En general se ha demostrado, tanto en la medicina humana como en la veterinaria, que es ventajoso administrar el o
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Compuestos de partida y productos intermedios: Ejemplo 1A
Ácido 4-bromofurano-2-carboxílico
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10 Se colocan 10,0 g (37,1 mmol) de ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico en solución acuosa de amoniaco (al 7,3%) y se enfría a 0°C. Con agitación vigorosa se añaden en porciones 2,54 g (38,9 mmol) de cinc en polvo, de modo que la temperatura no sobrepase los 7ºC. Se agita 10 minutos a 0°C y a continuación se ajusta un valor del pH ácido mediante la adición de solución acuosa de HCl. Se extrae la suspensión con éster etílico del ácido acético, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. Se obtienen 7,27 g (el 99% d.t.) del compuesto del
15 título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,5 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
CL-EM (procedimiento 1): Rr = 1,52 min; EM (ESI pos): m/z = 191 [M+H]+. 20
Ejemplo 2A
Éster etílico del ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico
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Se colocan 25,0 g (92,6 mmol) de ácido 4,5-dibromofurano-2-carboxílico en 250 ml de etanol, se mezclan con 4,9 ml (92,6 mmol) de ácido sulfúrico (al 98 %) y se calienta durante la noche a reflujo. La mezcla de reacción se concentra y al residuo se añade solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio hasta un valor del pH básico. El
30 precipitado se evacua, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 26,9 g (el 97% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,62 (s, 1H), 4,30 (q, 2H), 1,29 (t, 3H).
35 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,43 min; EM (ESI pos): m/z = 297 [M+H]+.
Ejemplo 3A
Éster etílico del ácido 4-bromofurano-2-carboxílico 40
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 1A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 2A.. Se obtienen 19,1 g (el 89% d.t.) del compuesto del título. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,29 (q, 2H), 1,29 (t, 3H). CG-EM (procedimiento 11): Rt = 3,89 min; EM (EI pos): m/z = 218 [M]+.
Ejemplo 4A
3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencenocarbonitrilo
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5
Se colocan bajo argón 3,60 g (18,0 mmol) de 3-bromo-5-fluorobencenocarbonitrilo, 5,03 g (19,8 mmol) de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano y 5,30 g (54,0 mmol) de acetato de potasio en 72 ml de 1,4dioxano/DMSO (10/1) desgasificado y se mezcla con 441 mg (0,54 mmol) de complejo 1,1'
10 bis(difenilfosfina)ferrocenodicloropaladio(II)-diclorometano. Se agita durante la noche a 90 ºC. A continuación se añade agua, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con éster etílico del ácido acético y se concentran las fases orgánicas combinadas. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 10:1). Se obtienen 4,48 g (el 92% d.t.) del compuesto del título.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,01 (ddd, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 1,32 (s, 12H).
CG-EM (procedimiento 11): Rt = 4,94 min; EM (EI pos): m/z = 247 [M]+.
Ejemplo 5A
20 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
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25 Se colocan 500 mg (1,68 mmol) del compuesto del ejemplo 2A y 276 mg (1,76 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico bajo argón en 17 ml de tolueno desgasificado/agua (12:5) y se mezclan con 960 mg (9,06 mmol) de carbonato de sodio y 58,0 mg (0,05 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita durante la noche a 100 ºC. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae una veces más con éster etílico del ácido acético. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica mediante HPLC
30 preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 190 mg (el 33% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,96-7,90 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 4,34 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
35 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,84 min; EM (ESI pos): m/z = 331 [M+H]+.
Ejemplo 6A
Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-cloro-4-fluorofenil)furano-2-carboxílico 40
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 5A. Se obtienen 0,84 g (el 72% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,08 (dd, 1H), 7,95 (ddd, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 4,34 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). 5 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,08 min; EM (ESI pos): m/z = 349 [M+H]+.
Ejemplo 7A
10 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2A de manera análoga a la
15 síntesis del compuesto del ejemplo 5A. La extracción se realiza con diclorometano. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 13,8 g con una pureza del 79% (el 76% d. t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,03-7,96 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H). 20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,99 min; EM (ESI pos): m/z = 313 [M+H]+.
Ejemplo 8A
25 Éster etílico del ácido 4-bromo-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico
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Se colocan 3,00 g (10,1 mmol) del compuesto del ejemplo 2A bajo argón en 96 ml de 1,2-dimetoxietano y se
30 mezclan con 1,63 g (11,1 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico, 9,84 g (30,2 mmol) de carbonato de cesio, 0,14 g (0,30 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 0,16 g (0,71 mmol) de acetato de paladio(II). Se agita durante la noche a t.a. A continuación se añaden 0,44 g (3,02 mmol) de ácido 3-cianofenilborónico y se agita 24 h adicionales a t.a. Se concentra y el producto bruto se purifica por medio de cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 1,15 g (el 36% d.t.) del compuesto del título.
35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,34 min; EM (ESI pos): m/z = 320 [M+H]+. 40
Ejemplo 9A
Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
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5
Se colocan 100 mg (0,46 mmol) del compuesto del ejemplo 3A bajo argón en 3 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 107 mg (0,69 mmol) de ácido 3-clorofenilborónico, 2,4 ml (2,28 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (al 10%) y 32 mg (0,03 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). Se calienta 15 min a 80°C bajo
10 irradiación de microondas en un recipiente de vidrio cerrado. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 81,0 mg (el 71% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,58 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,37 (d, 1H), 15 4,31 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,85 min; EM (ESI pos): m/z = 251 [M+H]+.
Ejemplo 10A
20 Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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25 Se colocan 700 mg (3,20 mmol) del compuesto del ejemplo 3A y 613 (3,52 mmol) de ácido 5-fluoro-3clorofenilborónico bajo argón en 20 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 16,9 ml (15,98 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio (al 10%) y 37 mg (0,03 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita 2 horas a 80 ºC. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con éster etílico del ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 604 mg con una pureza del
30 75% (53% d. t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,64 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,36 (dt, 1H), 4,32 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
35 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,75 min; EM (ESI pos): m/z = 269 [M+H]+.
Ejemplo 11A
Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico 40
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Se colocan 1,45 g (4,53 mmol) del compuesto del ejemplo 8A bajo argón en 50 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,79 g (4,53 mmol) de ácido 3-cloro-5-fluorofenilborónico, 4,43 g (13,6 mmol) de carbonato de cesio, 45 0,15 g (0,32 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 0,03 g (0,14 mmol) de acetato de paladio (II). Se agita durante la noche a 50 ºC. Se concentra y el producto bruto se purifica por medio de
cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 20:1). Se obtienen 1,05 g con una pureza del 68% (43% d. t.) del compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,57 min; EM (ESI pos): m/z = 370 [M+H]+.
Ejemplo 12A
Éster etílico del ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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10
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 6A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La purificación tiene lugar con la fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético (50:1). Se obtienen 1,07 g con una pureza del 81% (63% d. t.) del compuesto del título.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,74-7,68 (m, 2H), 7,57-7,45 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,33 min; EM (ESI pos): m/z = 397 [M+H]+. 20
Ejemplo 13A
Éster etílico del ácido 4-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico
imagen35
25
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 7A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La extracción tiene lugar con diclorometano y la purificación con la fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético (30:1). Se obtienen 4,12 g con una pureza del 50% (41% d. t.) del
30 compuesto del título.
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,26 min; EM (ESI pos): m/z = 345 [M+H]+.
Ejemplo 14A
Éster etílico del ácido 4,5-bis(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
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5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 11A. La extracción tiene lugar con diclorometano y la purificación mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 452 mg (el 34% d.t.) del
10 compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,65 (s, 1H), 7,55-7,41 (m, 7H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H).
CG-EM (procedimiento 12): Rt = 9,33 min; EM (EI pos): m/z = 360 [M]+. 15
Ejemplo 15A
Éster etílico del ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
20
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Se colocan 400 mg (1,15 mmol) del compuesto del ejemplo 6A y 313 mg (1,27 mmol) del compuesto del ejemplo 4A bajo argón en 11 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 1,12 g (3,45 mmol) de carbonato de cesio, 38,4 mg (0,08 mmol) de diciclohexil[2',4',6'-tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano y 7,8 mg (0,04 mmol) de acetato de paladio(II).
25 Se agita dos días a 50 ºC. Se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 34,0 mg (8% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (ddd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74-7,68 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,47 (ddd, 1H), 4,35 (q, 2H), 1,32 (t, 3H). 30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 3,04 min; EM (ESI pos): m/z = 388 [M+H]+.
Ejemplo 16A
Éster etílico del ácido 5-(3-clorofenil)-4-(3-ciano-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 15A. Se obtienen 111 mg (el 52% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,90 (ddd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,49 (t, 1H), 7,42 (dt, 1H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,57 min; EM (ESI pos): m/z = 370 [M+H]+. 15 Ejemplo 17A Éster etílico del ácido 4-(3-ciano-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico
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20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 8A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 15A. Se obtienen 190 mg (el 56% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,98-7,93 (m, 2H), 7,91 (ddd, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,72-7,64 (m, 25 2H), 4,36 (q, 2H), 1,33 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,71 min; EM (ESI pos): m/z = 361 [M+H]+.
Ejemplo 18A
30 Éster etílico del ácido 5-bromo-4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
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35 Se colocan 0,82 g (3,27 mmol) del compuesto del ejemplo 9A en 21 ml de ácido acético, se mezclan con 0,17 ml (3,27 mmol) de bromo y se agita durante la noche a 60°C. Se añade cuidadosamente solución acuosa satur ada de carbonato de sodio y se extrae con éster etílico del ácido acético. Se lava la fase orgánica dos veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (fase móvil: ciclohexano/éster etílico del ácido acético 40:1). Se obtienen 1,05 g (el 91% d.t.) del compuesto del título.
40
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,85 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,71 (dt, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,87 min; EM (ESI pos): m/z = 329 [M+H]+.
Ejemplo 19A
Éster etílico del ácido 5-bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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10
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 10A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18A. Después de la neutralización con solución acuosa saturada de carbonato de sodio, el precipitado producido se evacua, se lava con agua y se seca a alto vacío. Se obtienen 0,66 g con una
15 pureza del 78% (65% d. t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,92 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,51 (dt, 1H), 4,33 (q, 2H), 1,31 (t, 3H).
20 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,99 min; EM (ESI pos): m/z = 347 [M+H]+.
Ejemplo 20A
Ácido 4-(3-cloro-5-fluorofenil)-5-(3-cianofenil)furano-2-carboxílico 25
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Se colocan 1,05 g (2,84 mmol) del compuesto del ejemplo 11A en 30 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,68 g (28,4 mmol) de hidróxido de litio y 10 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente
30 durante la noche, se añade a continuación solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con éster etílico del ácido acético, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 0,60 g (el 62% d.t.) del compuesto del título.
35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,5 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 2H), 7,81-7,76 (m, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,58 min; EM (ESI pos): m/z = 342 [M+H]+.
Ejemplo 21A
Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 12A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 0,65 g con una pureza del 75% (80% d. t.) del
10 compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,4 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H).
15 CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,43 min; EM (ESI neg): m/z = 367 [M-H]-.
Ejemplo 22A
Ácido 5-bromo-4-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico 20
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 18A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace 25 reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 47,0 mg (el 86% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,47 (dt, 1H).
30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,70 min; EM (ESI pos): m/z = 301 [M+H]+.
Ejemplo 23A
Ácido 5-bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-carboxílico 35
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 19A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se seca después de la extracción a alto vacío y se hace 40 reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 590 mg con una pureza del 80% del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (dt, 1 H), 7,51 (dt, 1H). CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,28 min; EM (ESI pos): m/z = 321 [M+H]+.
Ejemplo 24A
Ácido 4-bromo-5-(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
imagen46
10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 5A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 20A. El producto bruto se extrae con diclorometano en lugar de éster etílico del ácido acético y se hace reaccionar posteriormente sin purificación cromatográfica. Se obtienen 447 mg (el 98% d.t.) del compuesto del título.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13,6 (s, 1H), 7,96-7,90 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 3H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,95 min; EM (ESI pos): m/z = 301 [M+H]+.
20 Ejemplo 25A
Ácido 4,5-bis(3-clorofenil)furano-2-carboxílico
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25 Se colocan 760 mg (2,10 mmol) del compuesto del ejemplo 14A en 20 ml de dioxano y se mezclan a temperatura ambiente con 20 ml de solución acuosa de hidróxido de litio 2 N. Se agita dos horas a 50 ºC y, a continuación, se concentra. Después se añade solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Se obtienen 401 mg (el 57% d.t.) del
30 compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,50 (s, 2H), 7,47-7,43 (m, 4H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,32 (s, 1H).
CL-EM (procedimiento 9): Rt = 2,50 min; EM (ESI neg): m/z = 331 [M-H]-. 35
Ejemplo 26A
Ácido 4-(3-clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furano-2-carboxílico
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5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 13A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25A. Se obtienen 4,03 g con una pureza del 52% del compuesto del título. 10 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,87 min; EM (ESI neg): m/z = 317 [M-H]-.
Ejemplo 27A
4-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 15
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Se colocan 440 mg (1,46 mmol) del compuesto del ejemplo 24A, 161 mg (1,61 mmol) de piperazin-2-ona y 1,14 g (2,19 mmol) de PyBOP en 10 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,53 ml (3,06 mmol)
20 de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 435 mg (el 78% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 2H), 7,63-7,53 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 4,59-3,67 (m, 25 4H), 3,36-3,26 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,66 min; EM (ESI pos): m/z = 383 [M+H]+.
Ejemplo 28A
30 4-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
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35 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 22A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se obtienen 48,0 mg (el 79% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 4,35-4,00 (m, 2H), 3,93-3,77 (m, 2H), 3,33-3,27 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,64 min; EM (ESI pos): m/z = 383 [M+H]+.
Ejemplo 29A
1-{[4-Bromo-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona
imagen51
10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 24A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 1,1 equivalentes de PyBOP y 2,5 equivalentes de N,N-diisopropiletilamina. En la reacción precipita el producto. El precipitado se evacua, se lava con tetrahidrofurano y se seca a alto vacío. Se obtienen 870 mg (el 71% d.t.) del compuesto del título.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,71 (m, 1H), 8,00-7,90 (m, 2H), 7,65-7,51 (m, 3H), 5,32 (s, 0,5H), 4,87 (s, 1,5H), 4,43 (s, 1,5H), 3,95 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,68 min; EM (ESI pos): m/z = 369 [M+H]+.
20 Ejemplo 30A
1-{[5-Bromo-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona
imagen52
25 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 22A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 3,5 equivalentes de N,Ndiisopropiletilamina. En la reacción precipita el producto. El precipitado se evacua, se lava con tetrahidrofurano y se seca a alto vacío. Se obtienen 1,17 g (100% d.t.) del compuesto del título.
30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,77 (s, 1H), 7,87-7,64 (m, 3H), 7,56-7,44 (m, 2H), 5,22 (s, 0,5H), 4,85 (s, 1,5H), 4,35 (s, 1,5H), 3,94 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,06 min; EM (ESI pos): m/z = 369 [M+H]+. 35
Ejemplo 31A
1-{[5-Bromo-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona
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La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 23A y del compuesto del ejemplo 35A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 27A. Se utilizan 5 equivalentes de N,Ndiisopropiletilamina. Mediante la adición de agua a la solución de reacción se precipita el producto. El precipitado se
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Ejemplo 35A
Trifluoroacetato de imidazolidin-4-ona
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Se disuelven 28,4 g (97,9 mmoles) del compuesto del ejemplo 34A en 750 ml de etanol y se mezclan bajo argón con 4,5 g (42,3 mmoles) de paladio sobre carbón activado (al 5%). Se hidrogena 24 h bajo atmósfera de hidrógeno. Se
10 filtra la suspensión sobre Celite, se concentra y se seca a alto vacío. Se obtienen 19,2 g (el 98% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10,1 (s, 2H), 8,89 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,63 (s, 2H).
15 CG-EM (procedimiento 11): Rt = 3,92 min.; EM (EI pos): m/z = 86 [M-CF3COOH]+. Ejemplos de realización: Ejemplo 1
20 3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)furan-2-il]bencenocarbonitrilo
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25 Se colocan 250 mg (0,73 mmol) del compuesto del ejemplo 20A, 71,8 mg (0,81 mmol) de 1,3-tiazolidina y 571 mg (1,10 mmol) de PyBOP en 5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,27 ml (1,54 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 207 mg (el 65% d.t.) del compuesto del título.
30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,00 (s, 1H), 7,91 (dt, 1H), 7,80 (dt, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dt, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,32 (dt, 1H), 5,13-4,58 (m, 2H), 4,26-3,76 (m, 2H), 3,23-3,02 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,69 min; EM (ESI pos): m/z = 413 [M+H]+. 35
Ejemplo 2
[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-il](1,3-tiazolidin-3-il)metanona
imagen57
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 1. Se obtienen 144 mg (el 48% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,76-7,72 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 5 1H), 5,10-4,60 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 2H), 3,20-3,07 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,56 min; EM (ESI pos): m/z = 440 [M+H]+.
Ejemplo 3
10 3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1-oxido-1,3-tiazolidin-3-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo
imagen58
15 Se colocan 95,0 mg (0,23 mmol) del compuesto del ejemplo 1 en 3 ml de diclorometano y se mezclan con 51,6 mg (0,23 mmol) de ácido meta-cloroperbenzoico. Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade a continuación solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se purifica la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 63,0 mg (el 64% d.t.) del compuesto del título.
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,04 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,68-7,56 (m, 1H), 7,51 (dt, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,30-4,05 (m, 4H), 3,37-2,98 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,79 min; EM (ESI pos): m/z = 429 [M+H]+. 25
Ejemplo 4
[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il](1-oxido-1,3-tiazolidin-3-il)metanona
30
imagen59
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 2 de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 3. Se obtienen 37,0 mg (el 89% d.t.) del compuesto del título.
35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,77 (d, 1H), 7,68-7,55 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,34 (dt, 1H), 5,25-4,90 (m, 1H), 4,87-4,70 (m, 0,5H), 4,60-4,00 (m, 2,5H), 3,40-2,95 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,56 min; EM (ESI pos): m/z = 456 [M+H]+.
Ejemplo 5
3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(1,1-dioxido-1,3-tiazolidin-3-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo
imagen60
5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 1 de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 3. En lugar de 1,0 equivalente de ácido meta-cloroperbenzoico se utilizan 2,2 equivalentes. Se obtienen 80,0 mg (el 78% d.t.) del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,06 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,51 (dt, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 5,40-4,00 (m, 4H), 3,65-3,50 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,08 min; EM (ESI pos): m/z = 445 [M+H]+. 15
Ejemplo 6
4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(4-fluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen61
Se colocan 200 mg (0,63 mmol) del compuesto del ejemplo 26A, 94,8 mg (0,95 mmol) de piperazin-2-ona y 493 mg (0,95 mmol) de PyBOP en 11 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a temperatura ambiente con 0,23 ml (1,33 mmol) de N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla
25 de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 52,0 mg (el 21% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 4,63-4,08 (m, 2H), 4,04-3,75 (m, 2H), 3,36-3,30 (m, 2H). 30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,43 min; EM (ESI pos): m/z = 399 [M+H]+.
Ejemplo 7
4-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furano-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen62
5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. En lugar de 1,5 equivalentes de piperazin-2-ona se utilizan 1,1 equivalentes. Se obtienen 33,0 mg (el 53% d.t.) del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,57-7,45 (m, 4H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,524,05 (m, 2H), 4,02-3,76 (m, 2H), 3,38-3,26 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,31 min; EM (ESI pos): m/z = 451 [M+H]+. 15
Ejemplo 8
3-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo
20
imagen63
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 20A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. En lugar de 1,5 equivalentes de piperazin-2-ona se utilizan 1,1 equivalentes. Se obtienen 55,0 mg (el 89% d.t.) del compuesto del título.
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,36-3,29 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,19 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+. 30
Ejemplo 9
[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-cloro-5-fluorofenil)furan-2-il](morfolin-4-il)metanona
imagen64
5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 21A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. Se utilizan 1,5 equivalentes de morfolina. Se obtienen 205 mg (el 59% d.t.) del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,69 (dd, 1H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,41-7,37 (dt, 2H), 7,32 (dt, 1H), 3,88-3,61 (m, 8H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,45 min; EM (ESI pos): m/z = 438 [M+H]+. 15
Ejemplo 10
3-[3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-([(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}furan-2-il]bencenocarbonitrilo
20
imagen65
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 20A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 6. Se utilizan 1,1 equivalentes de (3R)-pirrolidin-3-ol. Se obtienen 51,0 mg (el 85% d.t.) del compuesto del título.
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,52-7,44 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (dt, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,41 (s, 0,5H), 4,32 (s, 0,5H), 4,02-3,90 (m, 1,5H), 3,75 (d, 0,5H), 3,65-3,44 (m, 2H), 2,06-1,78 (m, 2H).
30 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 411 [M+H]+.
imagen66
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. Se obtienen 2,4 mg (el 4% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,67-6,63 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,44-7,35 5 (m, 3H), 4,58-3,73 (m, 4H), 3,38-3,29 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo 14
10 4-{[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen67
15 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. Se obtienen 36,3 mg (el 64% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,22-8,17 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,53-7,41 (m, 5H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,33 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 2H). 20 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,39 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo 15
25 1-{[5-(3-clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona
imagen68
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 29A de manera análoga a la
30 síntesis del compuesto del ejemplo 9A. En lugar de 1,5 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,1 equivalentes y la reacción en microondas se lleva a cabo 30 minutos a 120 °C. Se obtienen 51,0 mg (el 94% d.t.) del c ompuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,73 (m, 1H), 7,62-7,44 (m, 5H), 7,30 (tt, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 5,34 (s, 35 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,34 min; EM (ESI pos): m/z = 403 [M+H]+.
Ejemplo 16
1-{[4-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona
imagen69
5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 29A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. En lugar de 1,5 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,1 equivalentes y la reacción en microondas se lleva a acabo 30 minutos a 120 °C. Se obtienen 50,0 mg (el 88% d.t.) del compuesto
10 del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,74 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
15 CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,46 min; EM (ESI pos): m/z = 419 [M+H]+.
Ejemplo 17
4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3,5-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 20
imagen70
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 9A. La reacción en microondas se lleva a cabo 5 min a 80 ºC. Se obtienen 42,9 25 mg (el 79% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,56-7,41 (m, 5H), 7,30 (tt, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 4,55-3,75 (m, 4H), 3,37-3,28 (m, 2H).
30 CL-EM (procedimiento 10): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 417 [M+H]+.
Ejemplo 18
4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3-metilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona 35
imagen71
Se colocan 50,0 mg (0,13 mmol) del compuesto del ejemplo 28A y 19,5 mg (0,14 mmol) de ácido (3
metilfenil)borónico bajo argón en 1 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,69 ml (0,65 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y 4,5 mg (0,004 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita 2 h a 80 ºC y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 28,0 mg (el 54% d.t.) del compuesto del título.
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,45-7,35 (m, 5H), 7,34-7,17 (m, 3H), 4,49-4,06 (m, 2H), 4,03-3,70 (m, 2H), 3,36-3,28 (m, 2H), 2,29 (s, 3H).
CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,25 min; EM (ESI pos): m/z = 395 [M+H]+. 10
Ejemplo 19
4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3,4-difluorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen72
15
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 17. En lugar de 1,1 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,5 equivalentes. Se obtienen 14,0 mg (el 12% d.t.) del compuesto del título.
20 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,58-7,49 (m, 3H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,33-7,28 (m, 1H), 4,60-4,06 (m, 2H), 4,04-3,71 (m, 2H), 3,37-3,27 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,35 min; EM (ESI pos): m/z = 417 [M+H]+. 25
Ejemplo 20
3-{3-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}bencenocarbonitrilo
imagen73
30 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 36,0 mg (el 66% d.t.) del compuesto del título. 35 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49-7,42 (m, 3H), 7,40-7,36 (m, 1H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,35-3,27 (m, 2H). CL-EM (procedimiento 5): Rt = 1,12 min; EM (ESI pos): m/z = 406 [M+H]+.
Ejemplo 21
4-{[4-(3-Clorofenil)-5-(4-fluoro-3-metilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen74
5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 17,0 mg (el 32% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 4H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,40-3,85 (m, 4H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,24-2,21 (m, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,00 min; EM (ESI pos): m/z = 413 [M+H]+. 15 Ejemplo 22 4-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen75
20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. En lugar de 1,1 equivalentes de ácido borónico se utilizan 1,5 equivalentes. Se obtienen 18,0 mg (el 33% d.t.) del compuesto del título.
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54-7,44 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 7,407,35 (m, 1H), 4,55-3,75 (m, 4H), 3,36-3,28 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,63 min; EM (ESI pos): m/z = 433 [M+H]+.
Ejemplo 23
5-{3-(3-Cloro-5-fluorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluoro-bencenocarbonitrilo
imagen76
5
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 31A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. En lugar de 0,03 equivalentes de catalizador se utilizan 0,6 equivalentes. Se obtienen 2,0 mg (el 2% d.t.) del compuesto del título.
10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,77 (s, 1H), 8,17 (dd, 1H), 7,89-7,80 (m, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,49 (dt, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 5,36 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,47 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 428 [M+H]+. 15
Ejemplo 24
5-{3-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo
20
imagen77
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 28A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 8,0 mg (el 14% d.t.) del compuesto del título.
25 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 8,04 (dd, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,36 (dt, 1H), 4,50-3,80 (m, 4H), 3,34-3,28 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,30 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+.
Ejemplo 25
1-{[5-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}imidazolidin-4-ona
imagen78
5
Se colocan 50,0 mg (0,14 mmol) del compuesto del ejemplo 30A y 26,0 mg (0,15 mmol) de ácido 3-cloro-4fluorofenilborónico bajo argón en 2 ml de 1,2-dimetoxietano y se mezclan con 0,7 ml (0,68 mmol) de solución acuosa de carbonato de sodio al 10% y 4,7 mg (0,004 mmol) de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Se agita durante la noche
10 a 80°C, se transfiere a continuación la mezcla de r eacción a un recipiente de microondas, se mezcla de nuevo con la misma cantidad de catalizador y ácido borónico y se calienta 30 minutos a 120 °C en un recipiente de v idrio cerrado con irradiación de microondas. A continuación la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua) y se obtienen 12,0 mg (el 21% d. t.) del compuesto del título.
15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,76 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 5,35 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,46 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,04 min; EM (ESI pos): m/z = 419 [M+H]+. 20
Ejemplo 26
5-{3-(3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-2-il}-2-fluorobencenocarbonitrilo
25
imagen79
La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 30A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25. Se obtienen 11,0 mg (el 20% d.t.) del compuesto del título.
30 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,76 (s, 1H), 8,12 (dd, 1H), 7,87-7,78 (m, 1H), 7,66-7,53 (m, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 1H), 5,37 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,48 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,82 min; EM (ESI pos): m/z = 410 [M+H]+.
Ejemplo 27
1-{[4-(3-Clorofenil)-5-(3-metoxifenil)furan-2-il]carbonil}imidazolin-4-ona
imagen80
5 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 30A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 25. Se obtienen 18,0 mg (el 34% d.t.) del compuesto del título. 10 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,75 (s, 1H), 7,58-7,33 (m, 6H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,00 (dd, 1H), 5,36 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H), 3,70 (s, 3H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,87 min; EM (ESI pos): m/z = 397 [M+H]+. 15 Ejemplo 28 4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3,5-dimetilfenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen81
20 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 27A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 18. Se obtienen 15,0 mg (el 28% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 7,08-7,02 (m, 3H), 25 4,50-4,05 (m, 2H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,36-3,27 (m, 2H), 2,27 (s, 6H).
CL-EM (procedimiento 7): Rt = 2,10 min; EM (ESI pos): m/z = 409 [M+H]+.
Ejemplo 29
30 4-{[5-(3-Clorofenil)-4-(3-metoxifenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen82
35 Se colocan 50,0 mg (0,13 mmol) del compuesto del ejemplo 27A en 5 ml de 1,2-dimetoxietano/agua (4:1), se mezclan con 19,8 mg (0,13 mmol) de ácido 3-metoxifenilborónico, 4,4 mg (0,009 mmol) de diciclohexil[2',4',6'tri(propan-2-il)bifenil-2-il]fosfano, 0,9 mg (0,004 mmol) de acetato de paladio (II) y 127 mg (0,39 mmol) de carbonato
de cesio y se calienta una hora a 120 °C con irradi ación de microondas en un recipiente de vidrio cerrado. A continuación, la mezcla de reacción se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 30,0 mg (el 56% d.t.) del compuesto del título.
5 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,18 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48-7,42 (m, 3H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,03-6,94 (m, 3H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,37-3,27 (m, 2H). CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,84 min; EM (ESI pos): m/z = 411 [M+H]+. 10 Ejemplo 30 4-{[4,5-Bis(3-clorofenil)furan-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
imagen83
15 Se colocan 600 mg (1,07 mmol) del compuesto del ejemplo 25A en 14 ml de tolueno seco, se mezclan con 0,24 ml (3,22 mmol) de cloruro de tionilo y se calientan 2,5 horas a reflujo. La mezcla de reacción se concentra, el residuo se recoge en 10 ml de diclorometano y se enfría a 0 °C . Después se añaden 0,24 ml (1,72 mmol) de trietilamina y después de ello 172 mg (1,72 mmol) de piperazin-2-ona y la mezcla de reacción se agita durante la noche a t.a. A
20 continuación se concentra y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 302 mg (el 68% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,19 (s, 1H), 7,57-7,54 (m, 1H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,49-7,37 (m, 7H), 4,52-3,75 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H). 25 CL-EM (procedimiento 7): Rt = 1,99 min; EM (ESI pos): m/z = 415 [M+H]+.
Ejemplo 31
30 3-{2-(3-Cloro-4-fluorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-3-il}-fluorobencenocarbonitrilo
imagen84
Se colocan 34,0 mg (0,09 mmol) del compuesto del ejemplo 15A en 1,5 ml de tetrahidrofurano y se mezclan a
35 temperatura ambiente con 21,0 mg (0,88 mmol) de hidróxido de litio y 0,5 ml de agua. Se agita a temperatura ambiente durante la noche, se añade a continuación solución acuosa de HCl 1 N hasta un valor del pH ácido, se extrae con éster etílico del ácido acético, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra. El producto bruto se coloca junto con 30,0 mg (0,15 mmol) del compuesto del ejemplo 35A y 106 mg (0,20 mmol) de PyBOP en 2 ml de tetrahidrofurano y se mezcla a temperatura ambiente con 0,08 ml (0,44 mmol) de
40 N,N-diisopropiletilamina. Se agita a temperatura ambiente durante la noche y se purifica a continuación la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa (columna RP18; eluyente: gradiente de acetonitrilo/agua). Se obtienen 28,0 mg (el 74% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,79-8,75 (m, 1H), 7,92-7,83 (m, 2H), 7,78 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 5,34 (s, 0,5H), 4,88 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,26 min; EM (ESI pos): m/z = 428 [M+H]+.
Ejemplo 32
3-{2-(3-Clorofenil)-5-[(4-oxoimidazolidin-1-il)carbonil]furan-3-il}-5-fluorobencenocarbonitrilo
imagen85
10 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 16A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 31. Se obtienen 29,9 mg (el 49% d.t.) del compuesto del título. 15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,80-8,75 (m, 1H), 7,90 (ddd, 1H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67-7,57 (m, 2H), 7,56-7,42 (m, 3H), 5,34 (s, 0,5H), 4,89 (s, 1,5H), 4,45 (s, 1,5H), 3,97 (s, 0,5H). CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,22 min; EM (ESI pos): m/z = 410 [M+H]+. 20 Ejemplo 33 3-{2-(3-Clorofenil)-5-[(3-oxopiperazin-1-il)carbonil]furan-3-il}-5-fluorobencenocarbonitrilo
imagen86
25 La producción del compuesto del título tiene lugar partiendo del compuesto del ejemplo 16A de manera análoga a la síntesis del compuesto del ejemplo 32. Se obtienen 39,5 mg (el 62% d.t.) del compuesto del título.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8,20 (s, 1H), 7,90 (ddd, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,71 (ddd, 1H), 7,56-7,45 (m, 4H), 7,42 30 (dt, 1H), 4,55-3,80 (m, 4H), 3,37-3,27 (m, 2H).
CL-EM (procedimiento 1): Rt = 2,22 min; EM (ESI pos): m/z = 424 [M+H]+.
imagen87
imagen88
Se halló que los compuestos según la invención inhiben la replicación de VIH. En la tabla A se resumen los datos experimentales.
Ensayo para la determinación de la acción citotóxica de las sustancias de prueba
5 Para la determinación de la acción citotóxica de las sustancias de prueba en células no infectadas se pipetean las sustancias a concentraciones correspondientes en PMT de 96 pocillos transparentes y se incuban con células no infectadas (por ejemplo H9, PBL, THP-1, MT4 7F2, CEM, Jurkat) (de manera análoga a los ensayos descritos anteriormente). Tras 5 días, se añaden a las mezclas básicas de prueba por pocillo 1/10 volúmenes de AlamarBlue y
10 se incuban las PMT durante 3 horas a 37 ºC. A continuación tiene lugar la valoración fluorimétrica (544/590 nm). Los valores resultantes se encuentran en células no tratadas según el tipo celular entre 20.000 y 40.000. Se determina que los valores CC50 de las sustancias de prueba son la concentración a la que la fluorescencia asciende al 50% de las células no tratadas. Las sustancias de prueba, que muestran resultados citotóxicos en el intervalo de concentración de la actividad, no se valoraron con respecto a su eficacia antiviral.
15 Tabla A:
Ejemplo Nº
CI50 (nM) ensayo de RT CE50 (nM) células H9 HIV-1LAI 10% de FBS CE50 (nM) células MT4 7F2 HIV-1NLA-3 2% en peso de FBS CE50 (nM) células MT4 7F2 HIV-1NLA-3 K103N-Y181C 2% de FBS
Ejemplo 1
65 4,5 550
Ejemplo 2
135 40 1625
Ejemplo 3
4,5 <1,5 160
Ejemplo 4
12 <1,5 261
Ejemplo 5
17,5 <1,5 305
Ejemplo 6
400 48 283
Ejemplo 7
46 5 186
Ejemplo 8
7 1 160
Ejemplo 9
100 19 500
Ejemplo 10
14 1 183
Ejemplo 11
370 77 20 255
Ejemplo 12
30 2 163
Ejemplo 13
160 15 325
Ejemplo 14
52 1 173
Ejemplo 15
110 9 350
Ejemplo 16
75 2 200
Ejemplo 17
135 6 350
Ejemplo 18
200 45 300
Ejemplo 19
250 43 450
Ejemplo 20
50 2 137
Ejemplo 21
200 15 120
Ejemplo 22
113 7 185
Ejemplo 23
18 2 100
Ejemplo 24
47 4 320
Ejemplo 25
225 18 250
Ejemplo 26
150 20 250
Ejemplo 27
200 14 700
Ejemplo 28
200 30 400
Ejemplo 29
450 53 400
Ejemplo 30
750 200 25 650
Ejemplo 31
80 8 80
Ejemplo 32
70 2 150
Ejemplo 33
25 <1,5 200
Ejemplo 34
30 <1,5 300
Ensayo in vivo 20
Modelo animal:
Se adquieren ratones NOD Scid, por regla general de 5 -6 semanas de edad, de criadores comerciales (por ejemplo
Taconic o Jackson Laboratory). Se mantienen los animales en condiciones estériles (incluyendo paja y alimento) en 25 cámaras de aislamiento.
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Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuesto de fórmula
    imagen1
    5
    en la que
    R1 representa fenilo,
    10 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),
    15 en los que
    alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de entre la serie que comprende halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1-C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros,
    20 pudiendo estar los radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso, hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino,
    R2 representa fenilo,
    25 estando el fenilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),
    30 en los que
    alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4), a su vez, pueden estar de mono a trisustituidos, de manera igual o diferente, con radicales seleccionados de la serie halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, monoalquil (C1C4)amino, dialquil (C1-C4)amino, cicloalquilo (C3-C7) y heterociclilo de 4 a 7 miembros, pudiendo estar los
    35 radicales cicloalquilo y heterociclilo mencionados en último lugar, a su vez, en cada caso hasta trisustituidos, de manera igual o diferente, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), trifluorometoxilo, oxo, amino, monoalquil (C1-C4)amino y dialquil (C1-C4)amino, y
    R3 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,
    40 pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, hidroximetilo, formilo, amino, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4)carbonilo,
    45 o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que
    R1
    representa fenilo,
    50 estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxilo, trifluorometiltio, alquilo (C1-C4) y alcoxilo (C1-C4),
    R2
    55 representa fenilo,
    estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, siendo los sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, trifluorometilo,
    52
    imagen2
    estando el fenilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes, seleccionándose los sustituyentes independientemente entre sí de entre el grupo constituido por halógeno y ciano, y
    R3 representa
    imagen3
    en las que
    10
    * significa el sitio de unión al grupo carbonilo,
    o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
    15 6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que corresponde a la fórmula
    imagen4
    en la que R3
    20 representa un radical heterociclilo unido mediante nitrógeno,
    pudiendo estar el radical heterociclilo sustituido con de 1 a 2 sustituyentes de entre el grupo de hidroxilo y oxo,
    R4
    25 representa halógeno, ciano o metilo, R5
    representa hidrógeno o halógeno, R6
    representa halógeno, ciano, metilo o metoxilo, y 30 R7
    representa hidrógeno o halógeno,
    o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
    35 7. Compuesto según la reivindicación 6, caracterizado por que R3
    representa
    54
    imagen5
    imagen6
    en la que 5 * significa el sitio de unión al grupo carbonilo, R4
    representa cloro o ciano, R5
    representa hidrógeno o flúor, 10 R6
    representa cloro o ciano, y R7
    representa hidrógeno o flúor, 15 o una de sus sales, sus solvatos o los solvatos de sus sales.
  3. 10. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto
    20
    imagen7
    en el que
    R1 y R2 presentan el significado indicado anteriormente,
    25 con un compuesto de fórmula R3, con el significado indicado en la reivindicación 1, o una sal de un compuesto de fórmula R3.
  4. 11. Procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por 30 que se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
    imagen8
    en el que 35 R2 y R3 presentan el significado indicado en la reivindicación 1, en condiciones de acoplamiento de Suzuki con un compuesto de fórmula 40 R1-Q (VII), en la que R1 presenta el significado indicado en la reivindicación 1, y 45 Q representa -B(OH)2, un éster de ácido borónico, preferentemente éster pinacólico del ácido borónico,
    -K+
    o -BF3 .
  5. 12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
    56
    imagen9
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