CN105189439A - 二环[2.2.1]酸gpr120调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本申请中所定义。这些化合物为可用作药物的GPR120G蛋白偶联受体调节剂。

Description

二环[2.2.1]酸GPR120调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请61/782,469的优先权；将该申请的全部内容通过引用的形式并入本申请。
技术领域
本发明提供新颖的二环[2.2.1]化合物及其类似物(其为GPR120G蛋白-偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们例如治疗糖尿病及相关病症的方法。
背景技术
糖尿病是具有流行性比例的进行性使人衰弱的病症，其导致各种微血管和大血管并发症及发病率。糖尿病的最常见类型，即II型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已知多不饱和脂肪酸(PUFA)例如ω-3脂肪酸用于改善对胰岛素的敏感度。可通过发挥单核细胞和/或巨噬细胞中的抗炎效应和/或增强脂肪和肌肉中的葡萄糖摄入来改善胰岛素敏感度。GPR120为对PUFA响应的膜-结合受体，其优先地在脂肪组织和单核细胞/巨噬细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低II型糖尿病的医疗负担，GPR120调节剂化合物有希望发挥对胰岛素的敏化效应以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的具有调节GPR120的能力的取代的二环酸化合物。因此，此类化合物潜在地可用于治疗或预防糖尿病及相关病症。
发明内容
本发明提供可用作GPR120调节剂的二环[2.2.1]化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗与GPR120有关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病(malady)。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗多种与GPR120相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它药物组合使用。
由下列详述的说明书和权利要求中显而易见的是本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面中，本申请具体地提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L2独立地为取代有0-2个Rc的烃连接基、取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-2个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-6个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-4个碳原子和一个选自以下的基团：O、-CO-、S、-SO-、-SO2-、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-和-NHCO-；
L4独立地为键或烃连接基；其中所述烃连接基具有1-4个碳原子且可为直链或支链的；
R1独立地选自：C6-10碳环和5元至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONReRf和-CONHSO2Rf；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基硫基和NO2；
R4独立地为-L3-R5；
L3独立地选自：键、O和C(＝O)；
R5独立地选自：苯基和5元至6元杂芳基，所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中各环部分取代有0-2个Ra；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc在每次出现时独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Rd在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、-(CH2)0-2-苯基和取代有1-2个OH的C3-6环烷基；
Re和Rf可与它们连接的氮原子组合形成4元至6元杂环，所述杂环包含碳原子和1个选自N、NRb、O和S的其它杂原子；其中所述杂环取代有0-1个OH；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
在第二方面中，本发明包括第一方面的范围内的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L1独立地为L4-O；
L2独立地为取代有0-1个Rc的烃连接基、取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-1个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-6个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-4个碳原子和一个选自以下的基团：O和S；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和5元至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；且
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra。
在第三方面中，本发明包括第一或第二方面的范围内的式(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
L2独立地为烃连接基、烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-1个Rc的环丙基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-5个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-3个碳原子和1个O；
L4独立地选自：键、CH2和CH(C1-4烷基)；
R1独立地选自：和取代有0-2个R3且选自噻吩基、异噁唑基、嘧啶基、茚满基、萘基、苯并噻吩基和的环部分；
R3在每次出现时独立地选自：NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基硫基；
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra；
L3独立地选自：键、O和C(＝O)；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；且
Rb独立地为取代有0-2个卤素的苯基。
在第四方面中，本发明包括上述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L2独立地选自：CH2OCH2、OCH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH(C1-2烷基)CH2、CH2CH2CH(C1-2烷基)、CH2CH＝CH和
R1-L4-独立地选自：
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基硫基；
R4独立地选自：噻吩基和-L3-(取代有0-2个卤素的苯基)；且
L3独立地选自：键、O和C(＝O)。
在第五方面中，本发明包括上述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L2独立地选自CH2OCH2、OCH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH(Me)CH2、CH2CH2CH(Me)、CH2CH＝CH和且
R1-L4-独立地选自：
在第六方面中，本发明包括上述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
L2独立地选自：OCH2CH2、CH2CH2CH2和且
R1-L4-独立地选自：
在第七方面中，本发明包括上述任一方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1-L4-独立地选自：
在第八方面中，本发明提供第一方面的范围内选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个方面中，本发明提供选自任一上述方面的范围内的任意亚组列表化合物的化合物。
在另一个实施方案中，R1独立地为取代有0-4个R3和0-1个R4的苯基。
在另一个实施方案中，Re在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基；且Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、-(CH2)0-2-苯基和取代有1-2个OH的C3-6环烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的hGPR120EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤5μM的hGPR120EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的hGPR120EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.5μM的hGPR120EC50值。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。本发明的一种或多种其它治疗剂的实例包括但不限于抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)和阿格列汀(alogliptin)的成员)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)、GPR40/FFAR1(游离脂肪酸受体1)激动剂(例如TAK-875)和/或MGAT2(单酰基甘油转移酶2)抑制剂(例如来自WO2012/124744的化合物，或来自Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084的化合物(S)-10)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运体-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症的方法，其包括向需要所述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR120活性有关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍(dislipidemia)、血脂异常(dyslipidemia)、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、脂质失调症和例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化等肝病。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常和高血压的方法，其包括向需要所述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防高血糖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防肥胖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防血脂异常的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在疗法中用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂为，例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、利格列汀、维格列汀和阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR120受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀和维格列汀)；双胍类(例如二甲双胍和苯乙双胍)；磺酰基脲类(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))；PPARγ激动剂，例如，噻唑烷二酮类(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎(muraglitazar)、培格列扎(peliglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))；葡糖激酶活化剂(例如PF-04937319和AMG-151)；GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821和APD597)；钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净)；GPR40受体调节剂(例如TAK-875)；胰淀素(amylin)类似物(例如普兰林肽(pramlintide))和/或胰岛素。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药物组合使用。这些药物包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减肥剂组合使用，所述降低食欲剂和/或减肥剂为例如安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、***(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂、MGAT2抑制剂等。本发明的GPR120受体调节剂还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用，所述药物可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。术语“(一种或多种)立体异构体”是指具有同一化学组成，但原子或基团在空间中排布不同的(一种或多种)化合物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。术语“手性”是指具有不可重叠的镜像配偶的性质的分子，而术语“非手性”是指在其镜像配偶上可重叠的分子。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体物种的等摩尔混合物，其没有光学活性。
本发明化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环***等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性起始物质合成。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
除非另有说明，否则假设具有未满足原子价的任何杂原子具有足以满足这些原子价的氢原子。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直-链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基和异丙基)、丁基(例如正-丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正-戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基和异丙氧基)和叔-丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个卤素的支链和直-链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直-链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环-、二环-或多环-***。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选地一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
本文所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环***。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任一碳上被取代。二环碳环基团的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳香族烃，其包括例如苯基和萘基。芳基部分是公知的且述于例如Hawley’sCondensedChemicalDictionary,13thEdition,Lewis,R.J.,ed.,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-***基、1,2,4-***基、1,2,5-***基、1,3,4-***基和呫吨基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、***基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并***基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。
5元至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环***，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5元或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和***基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”为用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
在环结构内使用虚线环时，其表明所述环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任意基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007)andThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,AcademicPress,NewYork(1981)中列举的那些，通过引用的方式将披露内容并入本文中。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；以及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；以及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文中所用的术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本发明化合物可形成盐，其也在本发明的范围之内。除非另有说明，否则提及的本发明化合物被理解为包括提及一种或多种它们的盐。优选药用盐。然而，其它盐可用于例如分离或纯化步骤，其可在制备过程中使用，并且因此包括在本发明的范围内。
本文所用的“药用盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；以及酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无-毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无-毒盐或季铵盐。例如，上述常规无-毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Allen,L.V.,Jr.,ed.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,22ndEdition,PharmaceuticalPress,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,DesignofProdrugs,Elsevier(1985),andWidder,K.etal.,eds.,MethodsinEnzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter5,"DesignandApplicationofProdrugs",Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.etal.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.etal.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；
f)Rautio,J.etal.,NatureRev.DrugDiscovery,7:255-270(2008)，和
g)Rautio,J.,ed.,ProdrugsandTargetedDelivery(MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry),Vol.47,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中公知的，且述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK(SecondEdition,reproduced,2006)；Testa,B.etal.,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,ThePracticeofMedicinalChemistry,ThirdEdition,AcademicPress,SanDiego,CA(2008)中。
本发明还意欲包括所有存在于本发明化合物中的原子的同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。通过一般举例的方式但并非限制，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素-标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素-标记试剂替代以其它方式使用的未-经标记试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则配置和/或无-序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液-相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本文所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(normal)，“M”表示摩尔浓度(molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟(minute或min)，“h”表示小时(hour或h)，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱和质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“[M-H]”表示母体质量减去一个质子，“RP-HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
Me 甲基
Et 乙基
Pr 丙基
i-Pr 异丙基
Bu 丁基
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
Ph 苯基
Bn 苄基
Hex 己烷
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH或IPA 异丙醇
AcOH或HOAc 乙酸
Ag2CO3 碳酸银
AgOAc 乙酸银
AgOTf 三氟甲磺酸银
CDCl3 氘代氯仿
CHCl3 氯仿
cDNA 互补DNA
Cu(OTf) 三氟甲磺酸铜
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC或EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
Et2O ***
AlCl3 氯化铝
Boc 叔丁基氧基羰基
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN或ACN 乙腈
Cs2CO3 碳酸铯
HCl 盐酸
H2SO4 硫酸
K2CO3 碳酸钾
KCN ***
mCPBA或m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
Pd/C 钯/碳
PhSO2Cl 苯磺酰氯
i-Pr2NEt 二异丙基乙基胺
PS 聚苯乙烯
SiO2 氧化硅/硅胶
SnCl2 氯化锡(II)
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TMSCHN2 三甲基甲硅烷基重氮甲烷
TMSI 三甲基甲硅烷基碘
KOAc 乙酸钾
MgSO4 硫酸镁
MsCl 甲磺酰氯
MsOH或MSA 甲磺酸
NaCl 氯化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO3 亚硫酸钠
Na2SO4 硫酸钠
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NH4OH 氢氧化铵
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所要实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定程序方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。对本领域技术人员显而易见的是与反应条件相容的取代基的限制，然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献操作来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和操作呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的操作来实施(例如参见Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost,B.M.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicSynthesis:Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry,PergamonPress,NewYork,NY(1991)；Smith,M.B.etal.,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure.6thEdition,Wiley&Sons,NewYork,NY(2007)；Katritzky,A.R.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicFunctionalGroupsTransformationsII,2ndEdition,ElsevierScienceInc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,NY(1999)及其中的参考文献。
方案1描述了式1化合物的一般性合成。在三氟甲磺酸银介导的条件下将醇3用烷基卤化物2烷基化(Burketal.,TetrahedronLett.,35:8111(1994))，接着用碱(即1NNaOH或1NLiOH)水解，得到酸1。可用标准文献条件进行酸1的进一步衍生化得到酰胺4和酰基磺酰胺5，例如：(1)使用草酰氯与催化的DMF形成酰氯中间体，接着在吡啶或三乙胺存在下与胺进行随后反应；或(2)用偶联试剂例如BOP/Et3N、EDCI/HOAt/Et3N或DEPBT处理酸1和胺或烷基磺酰胺(或芳基磺酰胺或磺酰胺)的混合物(Lietal.,Org.Lett.,1:91(1999))。
方案1
根据文献操作可由其相应的醇制备烷基卤化物2。方案2描述合成烷基卤化物2a和相应的同系卤化物2b的方法。
方案2
方案3-8描述中间体醇3a-e的合成。
用BH3-THF还原酸8(Adcocketal.,J.Org.Chem.,49:1387(1984))得到相应的醇，将其用PPh3和I2处理得到碘化物9。镍[0]-介导的烷基碘化物与丙烯酸甲酯的共轭加成得到酯10(Sustmannetal.,TetrahedronLett.,30:689(1989))。10与三甲基甲硅烷基碘(TMSI)反应得到醇3a和酸11的混合物，用三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理将其转化成3a。
方案3
可替换地，如方案4中所示，可由酸12(由4-羟基二环[2.2.l]庚烷-l-甲酸合成(根据Adcocketal.,J.Org.Chem.,49:1387(1984)的操作制备)合成3a和3b。用BH3-THF还原酸12得到相应的醇，将其用Dess-Martin高碘烷氧化得到醛13。用2-(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯进行Wittig反应，然后氢化得到酯14。用LiI/吡啶裂解甲酯得到酸15，通过Arndt-Eistert反应将其转化成其一碳同系物16(Bachmann,W.E.etal.,"TheArndt-EistertReaction",Org.React.,1:38(1942))。水解苯甲酸酯接着(用TMSCHN2)将酸酯化得到甲酯3a。类似地，还使可用同一顺序将酸15转化成中间体3b。
方案4
可替换地，还可通过方案5中所述的顺序合成化合物20和21。酸15的硼烷还原得到醇，将其用THP基团保护。用LiOH-H2O进一步水解3,5-二氟苯甲酸酯得到醇17。用方案1中所述的条件(ArCH2X/AgOTf/2,6-二叔丁基吡啶)或(NaH/ArCH2X)烷基化醇17得到醚18。然后在两步顺序中除去THP基团得到伯醇19，将其氧化得到酸20(Dess-Martin高碘烷氧化和亚氯酸钠氧化)。使用前述Arndt-Eistert反应顺序进行酸20的一碳同系化得到酸21。
方案5
方案6描述羟基环丙烷-酯3c的合成。用烷基卤化物例如1-(氯甲基)-3-苯氧基苯烷基化醇22并将所的酯还原成相应的醇23。然后通过两步顺序(转化成甲磺酸酯，接着进行甲磺酸酯的NaCN替换)将醇转化成腈24。将腈24还原(DIBAL-H)成相应的醛25，然后用适宜的膦酸酯进行Horner-Emmons反应得到α,β-不饱和酯26。用重氮甲烷将α,β-不饱和酯26进行环丙烷化得到相应的α,β-环丙基酯，然后脱保护(氢解条件)得到醇3c。
方案6
方案7描述醇中间体3d的合成。用1-(氯甲基)-2-苯氧基苯烷基化醇22并将所得醚-酯还原成相应的醇27。然后在碱性条件下用2-溴乙酸叔丁酯将醇烷基化得到相应的酯，将其水解成酸28。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将酸28酯化，随后水解苄基醚，得到醇中间体3d。
方案7
方案8描述醇中间体3e的合成。在乙酰丙酮铁(III)盐存在下，通过相应的酰氯与(3,5-二氟苯基)溴化镁反应，将酸8转化成酮29。用过氧化氢将酮29进行Baeyer-Villiger氧化得到甲酯30。用碘三甲基甲硅烷处理30得到醇31。将该醇用3-溴丙酸甲酯烷基化得到相应的酸-醇32。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷进一步纯化得到醇中间体3e。
方案8
IV.生物学
糖尿病是一种在世界范围内影响超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病学组成部分(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素分泌失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经***异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的II型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设易于引起对胰岛分泌不足的获得性胰岛损伤或耗竭和/或遗传因素。
最近，报道五种GPCR(FFAR1(GPR40)、FFAR2(GPR43)、FFAR3(GPR41)、GPR84和GPR120)识别游离脂肪酸，其中FFAR1识别中长链脂肪酸如棕榈酸和亚麻酸，FFAR2和FFAR3识别短链脂肪酸如乙酸酯和丁酸酯而GPR84识别中链脂肪酸如月桂酸。GPR120识别长链脂肪酸，具体地是EPA和DHA(Im,ProgressinLipidResearch,51232-237(2012))。已在巨噬细胞、树突细胞、脂肪细胞、细支气管上皮的clara细胞和结肠的肠内分泌L细胞中检测到GPR120(Miyauchietal.,Naunyn-SchmiedebergsArchPharmacol.,379:427-434(2009))。使用GPR120敲除小鼠研究ω-3脂肪酸的抗炎机制(Ohetal.,Cell,142:687-698(2010))。研究表明经DHA的GPR120活化与TAB1经由b-阻抑素-2发生相互作用，并且该相互作用通过LPS或TNF-α阻断TAK1活化，在巨噬细胞和树突细胞中经由NF-κB和JNK抑制炎性响应(Ohetal.,Cell,142:687-698(2010))。此外，显示GPR120活化经Gq/11蛋白和PI3-激酶增强脂肪组织中胰岛素诱导的葡萄糖摄取。
类似地，喂食高脂肪饮食的缺乏GPR120的小鼠发展肥胖、葡萄糖耐受不良和脂肪肝，其中脂肪细胞分化和脂肪生成降低而肝脂肪生成增强(Ichimuraetal.,Nature,483(7389):350-354(2012)。显示上述小鼠的胰岛素抗性与脂肪组织中胰岛素信号传导减少和炎症增加有关。在人类中，显示肥胖个体中脂肪组织的GPR120表达显著高于清瘦对照中脂肪组织的GPR120表达。肥胖受试者GPR120基因测序揭示有害的抑制GPR120信号传导活性的非同义突变(p.R270H)。此外，在欧洲人群中p.R270H突变体与肥胖风险的升高有关。
考虑到世界范围内受II型糖尿病折磨的患者群体的增加，需要有效且具有极少不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制来降低II型糖尿病的医疗负担，在此研究本发明的GPR120调节剂化合物用于其提高葡萄糖耐量的能力以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如“激动剂”活性)或部分地增强(例如“部分激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质；所述增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并不意欲具有限制性：(a)药物动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能的因素，包括对其它生物靶标的选择性；和(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR120调节剂治疗的任意人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任意年龄的人类。常见风险因素包括但不限于年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
本文所用的“治疗(treating或treatment)”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；(b)减轻所述疾病状态，即使该疾病状态消退；和/或(c)预防哺乳动物中所述疾病状态的发生，具体地，当上述哺乳动物易患上述疾病状态但尚未诊断为患有所述疾病状态时。
本文所用的“预防”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗(即预防和/或风险减小)，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。本文所用的“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效调节GPR120和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指得到预防性或治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
因为已知G蛋白受体是的激活作为支架直接和/或通过募集阻抑素(arrestin)(作为下游信号传导事件的骨架)活化ERK信号传导级联，所以通过测量ERK(pERK)的磷酸化监测GPR120活性。通过由口服葡萄糖耐受性测试(oGTT)监测口服葡萄糖负荷的分配，在小鼠中评价了在pERK测定中活化具有足够效力和功效的GPR120且也具有期望的药物动力学性质的分子的葡萄糖降低。
GPR120pERKAlphaScreenSureFire测定
使用稳定转染有短形式的人类或小鼠GPR120受体的CHOA12细胞建立了人类和小鼠GPR120介导的细胞内磷酸化ERK测定。将细胞在由具有5％炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录号12676-029)的F-12培养基(Invitrogen目录号11765)、500μg/mL的(LifeTechnologies目录号10131-027)和250μg/ml博来霉素(Invitrogen目录号R250-01)组成的生长培养基中培养。将细胞以在90％炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中2×107个细胞/mL的浓度冷冻保存，并以低传代数在液氮中冷冻。
为了pERK测定，将2×107个细胞/mL冷冻保存的人类和小鼠细胞在37℃水浴中快速解冻，并加至含有50mL生长培养基的T225烧瓶中。将烧瓶置于组织培养箱过夜(37℃，5％CO2)。翌日，用胰蛋白酶(Gibco目录号25300-054)收获细胞，再悬浮于含血清的生长培养基中并使用细胞计(Cellometer)计数并将体积调节至浓度为0.6×106个细胞/mL。将细胞以50μL/孔接种于384孔透明底组织培养板(BD目录号353962)，使用密度为30000个细胞/孔并在37℃用5％CO2温育16-18小时(过夜)。翌日，将细胞在37℃在30μL无任何血清或抗生素的F-12培养基中血清饥饿2小时。
通过Tecan将测试化合物3倍、11点连续稀释于REMP测定板(Matrix目录号4307)的DMSO中并将5μL转移至ECHO来源板(LabCyte目录号LC-0200)中。然后使用ECHO移液器用50nL化合物稀释液将细胞在37℃刺激7分钟。化合物的最终测定浓度范围为33.33μM至0.56nM。
然后倾倒培养基并用来自AlphaScreenSureFirePhospho-ERK1/2试剂盒(PerkinElmer目录号6760617M)的20μL1x缓冲液裂解细胞。使用前将裂解缓冲液用水稀释5倍。将板在振荡器上摇动10分钟，此后将2μL转移至384孔白色浅孔微孔板(proxiplate)(PerkinElmer目录号6008289)中。通过混合60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份受体珠(PerkinElmer目录号TGRES10K)制备SureFire测定试剂混合物。将3.5μL/孔该试剂混合物用多通道移液器手动加至浅孔微孔板中。将板旋在1000rpm降速旋转2分钟，随后在室温避光温育2小时。根据制造商的说明书在可与Alpha-technology相容的Envision多标记平板读数器上使用AlphaScreen实验方案读取测定板。化合物的激动剂作用以100×(平均样品-平均空白)/(平均总和-平均空白)表示，其中样品是测试化合物存在下的发光活性，空白等于DMSO对照存在下的发光活性而总和是由50μM作为参照化合物的亚麻酸诱导的信号。将测试化合物随浓度范围的活化数据绘制为测试化合物的百分比活化(100％＝最大响应)。校正背景后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物的浓度并使用4参数逻辑方程拟合数据进行定量。
使用稳定转染有短形式的人类或小鼠GPR120受体的CHO-K1细胞还建立了人类和小鼠GPR120介导的细胞内磷酸化ERK测定。细胞在由具有5％炭/葡聚糖FBS(Invitrogen目录号12676-029)的F-12培养基(Invitrogen目录号11765)和500μg/mL的(LifeTechnologies目录号10131-027)组成的生长培养基中培养。将细胞以在70％F-12、20％炭/葡聚糖FBS和10％DMSO中3×106个细胞/mL的浓度冷冻保存，并以低传代数在液氮中冷冻。
为了pERK测定，将3×106个细胞/mL冷冻保存的人类和小鼠细胞在37℃水浴中快速解冻，并加至含有50mL生长培养基的T225烧瓶中。将烧瓶置于组织培养箱过夜(37℃，5％CO2)。翌日，用胰蛋白酶(Gibco目录号25300-054)收获细胞，再悬浮于含血清的生长培养基中并使用细胞计计数并将体积调节至浓度为0.5×106个细胞/mL。将细胞以50μL/孔接种于384孔透明底组织培养板(BD目录号353962)，使用密度为25000个细胞/孔并在37℃用5％CO2温育16-18小时(过夜)。翌日，将细胞用50μL不含Ca++/Mg++的PBS(Gibco目录号14190-036)洗涤1次并在37℃在25μL无任何血清或抗生素的F-12培养基中血清饥饿2小时。
通过Tecan将测试化合物3倍、11点连续稀释于REMP测定板(Matrix目录号4307)的DMSO中并将5μL转移至ECHO来源板(LabCyte目录号LC-0200)中。然后使用ECHO移液器用40nL化合物稀释液将细胞在37℃刺激7分钟。化合物的最终测定浓度范围为32μM至0.54nM。
然后倾倒培养基并用来自AlphaScreenSureFirePhospho-ERK1/2试剂盒(PerkinElmer目录号6760617M)的20μL1x缓冲液裂解细胞。使用前将裂解缓冲液用水稀释5倍。将板在振荡器上摇动10分钟，此后将2μL转移至384孔白色浅孔微孔板(PerkinElmer目录号6008289)中。通过混合60份反应缓冲液、10份活化缓冲液、1份供体珠、1份受体珠(PerkinElmer目录号TGRES10K)制备SureFire测定试剂混合物。将3.5μL/孔该试剂混合物用多通道移液器手动加至浅孔微孔板中。将板旋在1000rpm降速旋转2分钟，随后在室温避光温育2小时。根据制造商的说明书在可与Alpha-technology相容的Envision多标记平板读数器上使用AlphaScreen实验方案读取测定板。化合物的激动剂作用以100×(平均样品-平均空白)/(平均总和-平均空白)表示，其中样品是测试化合物存在下的发光活性，空白等于DMSO对照存在下的发光活性而总和是由50μM作为参照化合物的亚麻酸诱导的信号。
将测试化合物随浓度范围的活化数据绘制为测试化合物的百分比活化(100％＝最大响应)。校正背景后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物的浓度并使用4参数逻辑方程拟合数据进行定量。
如上述GPR120体外测试中测试了下文公开的示例性实施例。下表1列出了在人类GPR120pERK测定中测量的下列实施例的EC50值。
实施例编号 (EC50μM)
1 1.56
2 1.82
3 0.53
4 0.65
5 1.02
6 0.45
7 0.23
8 2.34
9 0.60
10 2.64
11 1.09
12 6.72
13 7.67
14 0.27
15 0.36
16 0.64
17 0.25
18 0.25
19 0.52
20 0.71
21 1.92
22 0.73
23 1.15
24 2.80
实施例编号 (EC50μM)
25 0.64
26 0.62
27 1.56
28 0.39
29 5.07
30 0.85
31 0.90
32 0.59
33 0.26
34 0.40
35 0.44
36 1.55
37 3.12
38 1.68
39 0.82
40 2.30
41 1.10
42 9.10
43 0.32
44 0.93
45 0.71
46 0.29
47 7.81
48 0.32
49 0.66
50 0.54
51 2.39
52 0.69
53 6.12
54 1.69
55 0.17
56 1.88
57 0.77
58 1.72
59 0.61
60 4.15
61 0.75
62 0.81
63 2.47
64 1.51
65 1.27
66 0.37
实施例编号 (EC50μM)
67 4.96
68 1.00
69 0.87
70 7.25
71 6.64
72 1.12
73 1.62
74 1.43
75 1.85
76 3.04
77 4.53
78 0.94
79 0.27
80 2.75
81 0.35
82 0.98
83 0.40
84 3.03
85 2.40
86 6.99
87 1.31
88 2.64
89 2.64
90 1.22
91 0.28
92 0.60
93 0.88
94 0.63
95 0.51
96 0.38
97 2.48
98 2.68
99 6.36
100 0.57
体内GPR120测定
1)急性口服葡萄糖耐量测试
C57BL/6小鼠进行单独圈养并喂以标准啮齿动物食物饮食。在约11周龄，禁食5h后，在葡萄糖挑战前60min将这些小鼠用口服媒介物或测试化合物处理(2g/kg)。由在葡萄糖挑战后-60min、0min、15min、30min、60min和120min尾部取血确定血糖水平。将t＝0-120分钟的血糖波动分布图用于计算化合物处理的曲线下面积(AUC)。将该化合物处理的AUC与媒介物处理的AUC进行比较。
在剂量为30mg/kg的小鼠的口服葡萄糖耐受性测试中，实施例73和92分别降低葡萄糖AUC水平21％和25％。
2)急性腹膜内胰岛素耐量测试
C57BL/6小鼠进行单独圈养并喂以标准啮齿动物食物饮食。在约11周龄，禁食5h后，在胰岛素挑战前30min将这些小鼠用口服媒介物或测试化合物处理(0.1U/kg)。由在胰岛素注射后-30min、0min、15min、30min、60min、90min和120min尾部取血确定血糖水平。将t＝0-120分钟的血糖波动分布图用于计算化合物处理的曲线下负面积(AUC)。将该化合物处理的AUC与媒介物处理的AUC进行比较。
本发明化合物具有作为GPR120调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR120活性有关的疾病。经由调节GPR120，本发明化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如GLP-1、GIP、PYY、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本发明化合物以治疗各种病症和障碍，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病症、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病症、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、脂质失调症、脂肪营养不良、例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病及治疗与糖尿病相关的副作用。
代谢综合征或“综合征X”述于以下文献中：Fordetal.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeenyetal.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
V.药物组合物、制剂和组合
可通过任意合适方式给药本发明化合物以用于任意上述用途，例如，口服，例如锭剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)辅料、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。上述载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.,Jr.etal.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(2Volumes),22ndEdition,PharmaceuticalPress(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药物的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病症和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或者可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛，并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其它GPR120调节剂或者一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR120受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR120受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药物包括但不限于二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4)(例如西他列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮))、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、培格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(例如PF-04937319和AMG-151以及Fyfe,M.C.T.etal.,DrugsoftheFuture,34(8):641-653(2009)中所述的其它化合物，且通过引用方式将该其并入本文中)、GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、其它GPR120受体调节剂(例如来自J.Med.Chem.,55:4511-4515(2012)的化合物43)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、瑞格列净)、11β-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.etal.,MedicinalResearchReviews,29(1):125-195(2009)和Mizuno,C.S.etal.,CurrentMedicinalChemistry,15:61-74(2008)。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR120受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂组合使用，所述降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、***、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂、MGAT2(单酰甘油转移酶2)抑制剂(例如来自WO2012/124744的化合物或来自Bioorg.Med.Chem.Lett.(2013),doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084的化合物(S)-10)等。结构I的化合物还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用(如授予Habener的美国专利5,614,492中所披露，通过引用的方式将其公开内容并入本文)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.etal.,NatureReviewsDrugDiscovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,NatureReviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；和Elangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009).。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可(例如)以那些在Physicians’DeskReference中指定、如上述专利中或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本发明化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即减少)。例如，可对其中一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过以肠溶性包衣包覆其中一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放该组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆，从而进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与另一组分交互作用的另一个屏障(barrier)。
无论以单一剂型或以分开的形式但在相同时间通过相同方法给药，这些以及其它最小化本发明组合产品的各组分之间接触的方法，一旦获知本公开内容，对本领域技术人员将是显而易见的。
本发明化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及GPR120受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR120或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当地实施测定且提供比较依据，具体地在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR120的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。本文所用的制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物或其药用盐形式；以及(c)药品说明书(packageinsert)，其说明所述药物组合物可用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症(如先前所定义)。在另一个实施方案中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如先前所定义)以用于治疗和/或预防多种与GPR120有关的疾病或病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产物的任意其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或者其可在与第一容器并无任何物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如美国食品与药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任意材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文描述示例性实施方案的过程中显而易见的是本发明的其它特征，给出所述示例性实施方案以用于说明本发明且并不意欲限制本发明。
VI.实施例
提供下列实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且并不意欲限制本发明范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用含义。除非另外指定，否则使用本文所披露的方案和其它方法来制备、分离和表征本文所述的化合物或者可使用所述方案和其它方法进行制备。
适当时，反应干燥氮气(或氩气)气氛下进行。对于无水反应，使用来自EM的溶剂。对于其它反应，使用试剂级或HPLC级溶剂。除非另有说明，否则所有商购获得的试剂原样使用。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法在ShimadzuSCL-10A上进行分析型HPLC(除非另有说明)：
HPLC-1：SunFireC18(4.6x150mm)3.5μ,梯度10至100％B:A持续12min，然后在100％B保持3min
流动相A：0.05％TFA/水:CH3CN(95:5)
流动相B：0.05％TFA/CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5
流速：1mL/min
波长：254nm,220nm
HPLC-2：XBridgePhenyl(4.6x150mm)3.5μ,梯度10至100％B:A持续12min，然后在100％B保持3min
流动相A：0.05％TFA/水:CH3CN(95:5)
流动相B：0.05％TFA/CH3CN:水(95:5)
TFA缓冲液pH＝2.5
流速：1mL/min
波长：254nm,220nm
HPLC-3：WatersBEH,2.0x50mm,1.7μmC18,梯度0至100％B:A持续4min，然后在100％B保持0.5min
流动相A：水:MeOH(95:5)+10μMNH4OAc
流动相B：MeOH:水(95:5)+10μMNH4OAc
温度＝40℃
流速：1mL/min.
HPLC-4：WatersBEH,2.0x50mm,1.7μmC18；梯度0至100％B:A持续4min，然后在100％B保持0.5min
流动相A：水:CH3CN(95:5)+10μMNH4OAc
流动相B：CH3CN:水(95:5)+10μMNH4OAc
温度＝40℃
流速：1mL/min
HPLC-5：柱：WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒
流动相A：含10mM乙酸铵的5:95乙腈:水
流动相B：含10mM乙酸铵的95:5乙腈:水
温度：50℃
梯度：0-100％B持续3分钟，然后在100％B保持0.75分钟
流速：1.11mL/min
HPLC-6：柱：WatersAcquityUPLCBEHC18,2.1x50mm,1.7-μm颗粒
流动相A：含0.1％TFA的5:95乙腈:水
流动相B：含0.1％TFA的95:5乙腈:水
温度：50℃
梯度：0-100％B持续3分钟，然后在100％B保持0.75分钟
流速：1.11mL/min.
实施例的表征中所用的NMR
NMR(核磁共振)谱通常在Bruker或400MHz和500MHz仪器上在指示溶剂中获得。所有化学位移均以来自作为内部标准具有溶剂共振的四甲基甲硅烷的ppm进行报告。1HNMR谱图数据通常报告如下：化学位移，多重性(s＝单峰，brs＝宽单峰，d＝双峰，dd＝双二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，sep＝七重峰，m＝多重峰，app＝明显的)，偶合常数(Hz)和积分。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或者参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
4-(4-((1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸
1A.3,5-二氟苯甲酸4-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
将硼烷.THF络合物(3.38mL,3.38mmol)滴加至4-((3,5-二氟苯甲酰基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(1g,3.38mmol)在THF(5mL)中的-15℃溶液中并将所得溶液在-15至0℃搅拌1.5h。然后将反应混合物用乙酸(1.5mL)中和并真空除去部分有机溶剂。将残余物用5％NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(954mg,100％产率)。LCMS,[M+H]+＝283.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.48(m,2H),7.00(tt,J＝8.6,2.4Hz,1H),3.69(s,2H),2.27-2.19(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.91-1.77(m,4H),1.54-1.48(m,2H)。
1B.3,5-二氟苯甲酸4-甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基酯
向3,5-二氟苯甲酸4-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-1-基酯(954mg,3.38mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(1.72g,4.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至氧化完成(约1h)。将反应混合物经硅藻土填料过滤，用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗品通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(887mg,94％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.00(tt,J＝8.5,2.2Hz,1H),2.30-2.16(m,4H),2.14-2.02(m,4H),1.71-1.60(m,2H)。
1C.(E)-3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
将3,5-二氟苯甲酸4-甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基酯(590mg,2.11mmol)和(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(1.41g,4.21mmol)在THF(10mL)中的溶液在微波管中加热至100℃且保持60min。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(673mg,95％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝337.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.49(m,2H),7.15(d,J＝15.9Hz,1H),7.01(tt,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.84(d,J＝15.4Hz,1H),3.76(s,3H),2.30-2.20(m,2H),2.10-1.99(m,4H),1.97-1.87(m,2H),1.73-1.63(m,2H)。
1D.3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
将(E)-3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)二环[2.2.1]庚-1-基酯(0.336g,1.0mmol)和Pd/C(0.106g,0.100mmol)在MeOH(8mL)和THF(1mL)中的溶液在1大气压(atm)H2下搅拌1h。然后将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释，经硅藻土填料过滤。真空浓缩滤液，得到标题化合物(648mg,91％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝338.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.47(m,2H),6.99(tt,J＝8.5,2.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.23-2.13(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.90-1.83(m,2H),1.80(s,2H),1.73-1.62(m,2H),1.57-1.48(m,2H)。
1E.3-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸
将3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯(648mg,1.92mmol)和LiI(1.28g,9.58mmol)在吡啶(10mL)中的混合物在120℃在Ar下加热96h，然后冷却至室温并真空浓缩。将残余物吸收在EtOAc(20mL)中并用1NHCl水溶液(10mL)和水(10mL)洗涤。将有机层分出。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(500mg,80％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝325.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55-7.48(m,2H),7.00(tt,J＝8.6,2.3Hz,1H),2.44-2.35(m,2H),2.23-2.14(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.92-1.86(m,2H),1.83(s,2H),1.74-1.64(m,2H),1.60-1.50(m,2H)。
1F.3,5-二氟苯甲酸4-(4-重氮基-3-氧代丁基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
在0℃向3-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸(490mg,1.511mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中先后加入草酰氯(2.27mL,4.53mmol)和1滴DMF。10min后，将混合物温热至室温并在室温搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并进一步用甲苯共沸。在N2下将酰氯中间体吸收在THF(5mL)/MeCN(5mL)中，冷却至0℃，然后加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(3.78mL,7.56mmol)。将所得混合物慢慢温热至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并通过快速色谱(SiO2；0至30％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(346mg,66％产率)，其为浅棕色油状物。LCMS,[M+H]+＝349.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.49(m,2H),7.00(tt,J＝8.5,2.5Hz,1H),2.34(br.s.,2H),2.18(td,J＝10.2,4.5Hz,2H),2.05(s,1H),2.03-1.96(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.81(s,2H),1.71-1.64(m,2H),1.54-1.49(m,2H)。
1G.4-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸
向3,5-二氟苯甲酸4-(4-重氮基-3-氧代丁基)二环[2.2.1]庚-1-基酯(346mg,0.99mmol)在THF(20mL)和水(10mL)中的溶液中加入硝酸银(177mg,1.04mmol)。将黄/绿色混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩除去THF，并将所得将夜在H2O与CH2Cl2之间分配。将水层用CH2Cl2(5x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(336mg,100％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+Na]+＝361.3。
1H.4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯
在室温将LiOH·H2O(0.167g,3.97mmol)加至4-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸(0.336g,0.993mmol)在THF(6mL)和水(3mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(30mL)和H2O(20mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)洗涤。将有机层用H2O(3x20mL)萃取。将合并的含水萃取物用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物溶于CH2Cl2(2mL)和MeOH(2mL)的混合物中。在0℃在Ar下滴加三甲基甲硅烷基(重氮甲烷)(1.99mL2M在己烷中的溶液,3.97mmol)并将反应混合物温热至室温且在室温搅拌5h。将反应混合物真空浓缩并将残余物通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(178mg,85％产率)，其为物色油状物。LCMS,[M+H]+＝213.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.67(s,3H),2.30(t,J＝7.5Hz,2H),1.75-1.53(m,10H),1.50-1.40(m,5H)。
实施例1
向0℃的4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯(10mg,0.047mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.016mL,0.071mmol)和AgOTf(13mg,0.052mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的悬浮液中加入5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑(16.14mg,0.057mmol)；几分钟内形成黄色析出物。将反应混合物慢慢温热至室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释并经硅藻土填料过滤。真空浓缩滤液。将残余物吸收在THF(1mL)和水(0.5mL)，然后加入LiOH·H2O(10mg,0.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并用EtOAc(30mL)和H2O(20mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)洗涤。将有机层用H2O(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(SynergiODS-A-5μ21.2x250mm柱；流速＝25mL/min,15至100％溶剂B持续20min，保持至21min，其中溶剂A＝90:10:0.1H2O:MeCN:TFA且溶剂B＝90:10:0.1MeCN:H2O:TFA)进行纯化，得到标题化合物(10mg,50％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H]+＝403.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),6.27(s,1H),4.37(s,2H),2.36(t,J＝7.4Hz,2H),2.33(s,3H),1.84-1.75(m,2H),1.67-1.55(m,6H),1.52-1.45(m,4H),1.42(s,2H)。HPLC-1:RT＝11.3min,纯度＝100％。
以与实施例1类似的方式制备下列实施例(表2)。
表2
*1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ
**HPLC-3:RT,纯度；HPLC-4:RT,纯度
***HPLC-5:纯度；HPLC-4:RT,纯度
实施例68
2-甲基-4-(4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸
68A.4-甲氧基二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛
除了将4-((3,5-二氟苯甲酰基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸替换为4-甲氧基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸之外，使用与3,5-二氟苯甲酸4-甲酰基二环[2.2.1]庚-1-基酯类似的操作制备4-甲氧基二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),3.34(s,3H),2.15-2.07(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.73-1.66(m,4H),1.63-1.56(m,2H)。
68B.2-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)乙醛
向-78℃的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.74g,8.01mmol)在THF(10mL)中的经搅拌悬浮液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基钾的溶液(21.4mL0.5M在甲苯中的溶液,10.7mmol)。将所得黄色混合物在-78℃搅拌1.5h，然后历时2min加入4-甲氧基-二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(0.823g,5.34mmol)在THF(2mL)中的溶液。将混合物在-78℃保持2h，然后温热至室温并在室温搅拌20min。加入1NHCl水溶液(5mL)并将反应混合物在室温搅拌48h。将反应混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤并真空浓缩。将所得橙色油状物通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(400mg,45％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝169.1。
68C.(E)-4-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯
将2-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)乙醛(400mg,2.38mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(862mg,2.39mmol)在THF(8mL)中的溶液在微波反应器中加热至100℃且保持1h，然后加热至130℃且保持1h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(242mg,40％产率)。LCMS,[M+H]+＝253.2。
68D.4-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁酸乙酯
除了将(E)-3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯基)二环[2.2.1]庚-1-基酯替换为(E)-4-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁-2-烯酸乙酯之外，使用与3,5-二氟苯甲酸4-(3-甲氧基-3-氧代丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯的合成类似的操作制备4-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁酸乙酯。LCMS,[M+H]+＝255.2。
68E.4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁酸乙酯
在0℃向不纯的4-(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁酸乙酯(200mg,0.250mmol)在MeCN(1mL)中的溶液中加入TMSI(0.194mL,1.43mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至-40℃，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc(5mL)和10％Na2S2O3水溶液(3mL)洗涤，然后用1NHCl水溶液酸化至pH2-3。将有机层用盐水(2mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(200mg,26％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝241.2。
实施例68
除了将4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯替换为4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)-2-甲基丁酸乙酯之外，使用与实施例1类似的操作制备标题化合物。LCMS,[M-H]+＝393.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.25-7.20(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.97-6.93(m,2H),6.88(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.58(s,2H),1.86-1.77(m,2H),1.69-1.49(m,7H),1.47-1.39(m,6H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)。HPLC-1:RT＝13.2min,纯度＝92.8％；HPLC-2:RT＝11.1min,纯度＝100％。
实施例69
3-甲基-4-(4-(3-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸
经下列顺序，类似于实施例68所述合成标题化合物：(1)4-甲氧基二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛与(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻的阴离子反应得到相应的酯；(2)如68E所述，TMSI处理得到醇；(3)如实施例1H所述，AgOTf介导的醇的烷基化；(4)如实施例1H所述，乙酯的LiOH水解；(5)使用Arndt-Eistert反应顺序一碳延长所得酸，得到标题化合物。LCMS,[M-H]+＝393.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝7.55,1.51Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),7.24(td,J＝7.84,1.72Hz,1H),7.16(td,J＝7.48,1.09Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.99-6.95(m,2H),6.90(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),4.59(s,2H),2.36(dd,J＝15.2,5.97Hz,1H),2.18(dd,J＝15.2,8.0Hz,1H),2.1-2.0(m,1H),1.87-1.78(m,2H),1.69-1.56(m,4H),1.54-1.43(m,5H),1.36(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H)。HPLC-1:RT＝13.2min,纯度＝95％；HPLC-2:RT＝11.1min,纯度＝95％。
实施例70
3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙-1-醇
70A.3,5-二氟苯甲酸4-(3-羟基丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
除了将4-((3,5-二氟苯甲酰基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸替换为3-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸之外，使用与3,5-二氟苯甲酸4-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-1-基酯类似的操作制备3,5-二氟苯甲酸4-(3-羟基丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯。LCMS,[M+H]+＝310.9。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55-7.49(m,2H),6.99(tt,J＝8.5,2.3Hz,1H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.22-2.14(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.81(s,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62-1.51(m,6H)。
70B.3,5-二氟苯甲酸4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯
在0℃向3,5-二氟苯甲酸4-(3-羟基丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯(145mg,0.467mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(0.085mL,0.93mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(1mg,4.8μmol)并将溶液在室温在N2下搅拌16h。将反应混合物用水(1mL)与饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤，以无水MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2；0至30％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(184mg,100％产率)，其为透明油状物。LCMS,[M+Na]+＝416.9。
70C.4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-醇
向3,5-二氟苯甲酸4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-基酯在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(66mg,1.61mmol)在水(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。加入MeOH(3mL)并将反应混合物再搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物用CH2Cl2(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(107mg,78％产率)，其为透明油状物。LCMS,[M+Na]+＝277.0。
70D.5-氯-2,2-二甲基-7-((4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃
在0℃向4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-醇(107mg,0.421mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(19mg,0.46mmol)。将混合物在0℃搅拌45min。加入5-氯-7-(氯甲基)-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃(97mg,0.42mmol)并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用水(2mL)和CH2Cl2(5mL)稀释。将有机层分出，用10％LiCl水溶液(3mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至45％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(150mg,72％产率)，其为白色固体。LCMS,[M+H2O]+＝466.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),6.99(s,1H),4.58(dd,J＝4.3,2.9Hz,1H),4.45(s,2H),3.88(ddd,J＝11.1,7.5,3.2Hz,1H),3.72(dt,J＝9.5,6.8Hz,1H),3.54-3.48(m,1H),3.39(dt,J＝9.5,6.7Hz,1H),2.97(s,2H),1.90-1.82(m,3H),1.77-1.64(m,3H),1.64-1.52(m,8H),1.50-1.43(m,12H)。
实施例70
向5-氯-2,2-二甲基-7-((4-(3-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丙基)二环[2.2.1]庚-1-基氧基)甲基)-2,3-二氢苯并呋喃(150mg,0.334mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(6mg,0.033mmol)并将反应混合物在室温在N2下搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并用水(5mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(125mg,97％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝387.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(s,1H),6.98(s,1H),4.45(s,2H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.96(s,2H),1.91-1.83(m,2H),1.72-1.65(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.51-1.43(m,12H)。HPLC-1:RT＝13.2min,纯度＝95.4％；HPLC-2:RT＝11.0min,纯度＝95.6％。
实施例71
3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸
71A.3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙醛
除了将3,5-二氟苯甲酸4-(羟基甲基)二环[2.2.1]庚-1-基酯替换为3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙-1-醇之外，使用与3,5-二氟苯甲酸4-甲酰基-二环[2.2.1]庚-1-基酯的合成类似的操作制备3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙醛。LCMS,[M-H]+＝361.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.20(s,1H),6.99(s,1H),4.44(s,2H),2.96(s,2H),2.47-2.38(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.82-1.75(m,2H),1.73-1.64(m,2H),1.62-1.53(m,2H),1.53-1.38(m,10H)。
实施例71
向0℃的3-(4-((5-氯-2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)甲氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙醛(40mg,0.11mmol)在2-甲基丙-2-醇(1mL,0.11mmol)和2-甲基丁-2-烯(1mL,0.11mmol)中的悬浮液中加入亚氯酸钠(199mg,2.205mmol)和NaH2PO4.H2O(258mg,1.65mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2h，然后用EtOAc(3x3mL)萃取，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(YMCODS-A-5μ30x100mm柱；流速＝40mL/min,0至100％溶剂B持续30min，保持至40min，其中溶剂A＝90:10:0.1H2O:CH3CN:TFA且溶剂B＝90:10:0.1CH3CN:H2O:TFA)进行纯化，得到标题化合物(8mg,19％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M-H]+＝377.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),6.99(s,1H),4.44(s,2H),2.97(s,2H),2.40-2.32(m,2H),1.92-1.85(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.69(td,J＝9.8,2.9Hz,2H),1.64-1.56(m,2H),1.51-1.41(m,10H)。HPLC-1:RT＝12.5min,纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.7min,纯度＝100％。
实施例72
2-((4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)乙酸
72A.4-羟基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
除了将4-(4-(3,5-二氟苯甲酰基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸替换为4-((3,5-二氟苯甲酰基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸之外，使用与4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯的合成类似的操作制备4-羟基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯。LCMS,[M+H]+＝171.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),2.16-2.08(m,2H),1.82-1.68(m,9H)。
72B.4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯
向0℃的4-羟基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(100mg,0.588mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.198mL,0.88mmol)和AgOTf(166mg,0.65mmol)在CH2Cl2(5mL)中的悬浮液中加入1-(氯甲基)-2-苯氧基苯(128mg,0.59mmol)；几分钟内形成黄色析出物。将反应混合物慢慢温热至室温并在室温搅拌过夜，然后将反应混合物用CH2Cl2稀释并经硅藻土填料过滤。将滤液真空浓缩并通过快速色谱(SiO2；0至20％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(126mg,61％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝375.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(t,J＝6.9Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.60(s,2H),3.67(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.82(br.s.,2H),1.77-1.70(m,2H),1.67(d,J＝9.6Hz,2H)。
72C.(4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇
历时3-4min在-78℃向4-((2-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸甲酯(125mg,0.36mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加LiAlH4(1M在Et2O中的溶液)(0.36mL,0.36mmol)。将溶液温热至室温并在室温保持30min。将反应混合物冷却至0℃并先后用EtOAc(20mL)和1NHCl水溶液(10mL)淬灭。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物真空浓缩并将残余物通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(101mg,88％产率)，其为透明油状物。LCMS,[M+Na]+＝347.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝7.7Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.18-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.60(d,J＝5.5Hz,2H),1.90-1.82(m,2H),1.73-1.64(m,4H),1.47(s,2H),1.46-1.39(m,2H),1.24(t,J＝5.9Hz,1H)。
72D.2-((4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)乙酸叔丁酯
向0℃的(4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇(100mg,0.31mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中先后加入35％NaOH水溶液(2g在5mLH2O中)和四丁基硫酸氢铵(44mg,0.13mmol)。将混合物在0℃搅拌30min。加入2-溴乙酸叔丁酯(0.091mL,0.62mmol)并将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物用浓HCl水溶液中和并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至100％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(100mg,74％产率)，其为物色油状物。LCMS,[M+Na]+＝641.3。
实施例72
在室温将LiOH·H2O(48mg,1.14mmol)加至2-((4-(2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲氧基)乙酸叔丁酯(100mg,0.23mmol)在THF(2mL)、水(1mL)和MeOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜并用EtOAc(30mL)和H2O(20mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)洗涤。将有机层用H2O(3x20mL)萃取。将合并的含水萃取物用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(SynergiODS-A-5μ21.2x250mm柱；流速＝25mL/min,30至100％溶剂B持续20min，保持至22min，其中溶剂A＝90:10:0.1H2O:ACN:TFA且溶剂B＝90:10:0.1ACN:H2O:TFA)进行纯化，得到标题化合物(51mg,59％产率)，其为白色固体。LCMS,[M-H]+＝381.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.35-7.29(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.98-6.92(m,2H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(s,2H),4.10(s,2H),3.55(s,2H),1.91-1.81(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.53-1.43(m,4H)。HPLC-1:RT＝11.3min,纯度＝100％；HPLC-2:RT＝9.9min,纯度＝100％。
以与实施例72类似的方式制备下列实施例(表3)。
表3
实施例79
3-(4-(3-氟-5-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸
79A.(3,5-二氟苯基)(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)甲酮
向4-甲氧基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(2g,11.75mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中先后加入草酰氯(8.81mL2.0M在CH2Cl2中的溶液；17.6mmol)和1滴DMF。将反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩并真空干燥1h，得到粗的酰氯产物。向该粗的酰氯(2.22g,11.8mmol)在THF(25mL)中溶液中加入乙酰基丙酮铁(III)盐(0.124g,0.35mmol)。将橙色混合物冷却至0℃并滴加(3,5-二氟苯基)溴化镁(30.6mL0.5M在THF中的溶液,15.3mmol)。将混合物在0℃搅拌2h。向混合物中加入1NHCl水溶液并用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至20％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(2.30g,74％产率)，其为浅黄色油状物。LCMS,[M+Na]+＝289.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),6.97(tt,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.36(s,3H),2.17-2.07(m,2H),2.05-1.91(m,6H),1.80-1.72(m,2H)。
79B.3,5-二氟苯甲酸4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基酯
向(3,5-二氟苯基)(4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基)甲酮(2.3g,8.64mmol)在TFA(25mL)中的溶液中加入30％H2O2水溶液(3.53mL,34.5mmol)并将溶液在50℃搅拌4h。将混合物冷却至0℃并加入偏亚硫酸氢钠(1.64g,8.64mmol)在水(5mL)中的溶液。真空蒸发溶剂并将残余物在EtOAc(100mL)与H2O(10mL)之间分配。将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(2x10mL)和盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至20％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(2.21g,91％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝304.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,2H),7.00(tt,J＝8.5,2.5Hz,1H),3.34(s,3H),2.32-2.23(m,2H),2.17-2.08(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.81-1.72(m,2H)。
79C.3,5-二氟苯甲酸4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基酯
在0℃向3,5-二氟苯甲酸4-甲氧基二环[2.2.1]庚-1-基酯(2.2g,7.79mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入TMSI(1.59mL,11.7mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物冷却至-78℃，然后加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物温热至室温，然后加入10％Na2S2O3水溶液。将混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(SiO2；0至30％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(1.59g,76％产率)，其为白色蜡状固体。LCMS,[M+Na]+＝291.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54-7.48(m,2H),7.00(tt,J＝8.5,2.5Hz,1H),2.30-2.22(m,2H),2.20-2.10(m,4H),1.98-1.90(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.68(s,1H)。
79D.3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸
除了将4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯替换为3,5-二氟苯甲酸4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基酯且将5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑替换为3-溴丙酸甲酯之外，使用与实施例1的合成类似的操作制备3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸。LCMS,[M+H]+＝201.1。
79F.3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸甲酯
在0℃在Ar下向3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸(480mg,2.40mmol)在CH2Cl2(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中滴加(重氮甲基)三甲基甲硅烷(3.60mL2M在己烷中的溶液,7.20mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌5h。将反应混合物真空浓缩并通过快速色谱(SiO2；0至50％EtOAc/己烷的梯度)进行纯化，得到标题化合物(370mg,72％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝215.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.73-3.66(m,5H),2.57(t,J＝6.5Hz,2H),1.97-1.88(m,2H),1.85-1.66(m,8H)。
79G.3-氟-5-苯氧基苯甲酸
将含3-氟-5-羟基苯甲酸(2.0g,12.8mmol)、Cs2CO3(10.4g,32.0mmol)、Cu(I)Br(0.184g,1.28mmol)和2-氧代环己烷甲酸乙酯(0.436g,2.56mmol)的混合物的烧瓶抽真空并用N2回填。通过注射器加入DMSO(30mL)并在室温预搅拌10min。然后在逆向N2气流下经由注射器加入碘苯在DMSO(0.5mL)中的溶液。将管密封，并将混合物在65℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土。用另一20mLEtOAc淋洗后，将合并的滤液用盐水洗涤并用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。将残余物通过柱色谱(SiO2；10％MeOH/CH2Cl2)进行纯化，得到标题化合物(2.15g,9.26mmol,72％产率)，其为米色固体。LCMS,[M-H]+＝231.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.21-7.15(m,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.6Hz,1H)。
79H.(3-氟-5-苯氧基苯基)甲醇
将3-氟-5-苯氧基苯甲酸(2.15g,9.26mmol)溶于THF(30mL)中，然后加入硼烷-THF络合物(18.5mL,18.5mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物用1NHCl水溶液淬灭，然后搅拌30min。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，以MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物进行色谱纯化(硅胶柱(120g)；0至30％溶剂B的连续梯度持续25min，在30％溶剂B保持10min，其中溶剂A＝己烷且溶剂B＝EtOAc)，得到标题化合物(1.88g,8.62mmol,93％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M-H]+＝217.1。
79I.1-(溴甲基)-3-氟-5-苯氧基苯
向0℃(3-氟-5-苯氧基苯基)甲醇(1.8g,8.25mmol)和CBr4(3.01g,9.07mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中滴加Ph3P(2.38g,9.07mmol)。历时3h将反应混合物慢慢温热至室温。TLC显示起始原料完全转化。真空浓缩反应混合物并将残余物通过快速色谱(SiO2；80g管柱；A＝Hex,B＝EtOAc；30min.梯度；0％B至15％B；流速＝30mL/min)进行纯化。将纯的馏分真空浓缩，得到标题化合物(2.26g,8.04mmol,97％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝279.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.08-7.01(m,2H),6.86-6.79(m,2H),6.62(dt,J＝9.9,2.2Hz,1H),4.39(s,2H)。
实施例79
除了将4-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸甲酯替换为3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基氧基)丙酸甲酯且将5-(溴甲基)-1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑替换为1-(溴-甲基)-3-氟-5-苯氧基苯之外，使用与实施例1的合成类似的操作制备标题化合物。LCMS,[M+H]+＝401.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,2H),7.19-7.13(m,1H),7.07-6.99(m,2H),6.83-6.78(m,1H),6.77(s,1H),6.58(dt,J＝9.9,2.3Hz,1H),4.45(s,2H),3.72(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(t,J＝6.2Hz,2H),2.01-1.88(m,4H),1.81-1.70(m,6H)。HPLC-1:RT＝11.4min,纯度＝97.1％；HPLC-2:RT＝9.6min,纯度＝97.6％。
以与实施例79类似的方式制备下列实施例(表4)。
表4
实施例83
4-(4-(5-氟-2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)-N-(甲基磺酰基)丁酰胺
将4-(4-(5-氟-2-苯氧基苄基氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸(20mg,0.050mmol)、甲磺酰胺(14mg,0.151mmol)、DMAP(19mg,0.156mmol)和EDC(19mg,0.100mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(YMCODS-A-5μ30x100mm柱；流速＝40mL/min,20至100％溶剂B持续12min,保持至14min,其中溶剂A＝90:10:0.1H2O:MeOH:TFA且溶剂B＝90:10:0.1MeOH:H2O:TFA)进行纯化，得到标题化合物(14mg,60％产率)，其为透明油状物。LCMS,[M-H]+＝474.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(br.s.,1H),7.40-7.34(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.07-7.01(m,2H),6.81(d,J＝9.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),4.47(s,2H),3.32(s,3H),2.33(t,J＝7.3Hz,2H),1.89-1.79(m,2H),1.73-1.55(m,6H),1.54-1.40(m,6H)。HPLC-1:RT＝12.2min,纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.8min,纯度＝100％。
实施例84
N-甲基-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酰胺
向4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸(10mg,0.026mmol)和甲胺(10mg33％在EtOH中的溶液,0.105mmol)在CH2Cl2(0.8mL)中的溶液中加入EDCI(10mg,0.053mmol)和DMAP(10mg,0.081mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在CH2Cl2(20mL)与H2O(5mL)之间分配。将水层用CH2Cl2(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物。将粗物质经由使用下列条件的制备型LC/MS进行纯化：柱：WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％甲酸的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％甲酸的95:5MeCN:水；梯度：45-85％B持续10分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min。将含所期望产物的馏分合并并经离心蒸发进行干燥，得到标题化合物(9mg,0.023mmol,88％产率)。LCMS,[M+H]+＝394.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.65(br.s.,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.54(d,J＝4.7Hz,3H),2.01(t,J＝7.3Hz,2H),1.79-1.70(m,2H),1.59-1.29(m,12H)。HPLC-5:RT＝2.19min,纯度＝100％；HPLC-6:RT＝2.22min,纯度＝100％。
实施例85
1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-1-酮
除了使用3-羟基氮杂环丁烷替代甲胺之外，以与实施例84类似的方式制备实施例85。LCMS,[M+H]+＝436.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39(t,J＝7.4Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.12(m,1H),7.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(s,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(d,J＝6.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.44-4.38(m,1H),4.23(t,J＝7.7Hz,1H),4.01-3.95(m,1H),3.79(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),3.53(dd,J＝10.0,4.3Hz,1H),1.99(t,J＝7.2Hz,2H),1.80-1.70(m,2H),1.59-1.47(m,4H),1.46-1.32(m,8H)。HPLC-5:RT＝2.09min,纯度＝95.9％；HPLC-6:RT＝2.12min,纯度＝95.5％。
实施例86
3-(4-(2-苯氧基苯乙氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸
86A.4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛
向(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇(600mg,1.85mmol)(如实施例72的合成中所述来制备)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(941mg,2.22mmol)。将反应混合物在室温搅拌直至氧化完成(约1h)。将反应溶液经硅藻土填料过滤，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并以MgSO4干燥。真空除去挥发物得到粗产物，将其进行色谱纯化(硅胶柱(40g)；0至35％溶剂B的连续梯度持续30min，保持在35％溶剂B历时10min，其中溶剂A＝己烷且溶剂B＝EtOAc)，得到标题化合物(290mg,0.90mmol,49％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+CH3OH]+＝354。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),7.37-7.30(m,3H),7.14-7.07(m,2H),7.04-6.99(m,3H),6.91(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),4.52(s,2H),2.17-2.08(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.73(m,4H),1.67-1.57(m,2H)。
86B.(E)-3-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙烯酸甲酯
在0℃在N2下将膦酰基乙酸三甲酯(0.195mL,1.35mmol)和DBU(0.203mL,1.35mmol)加至LiCl(57mg,1.35mmol)在MeCN(4mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌30min，然后加入4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(290mg,0.90mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释，然后先后用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层以MgSO4干燥，过滤，然后将滤液真空浓缩。将粗产物通过快速色谱(SiO2；40g柱EtOAc/己烷的梯度(0％至20％持续20min)进行纯化，得到标题化合物(322mg,0.85mmol,95％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝379.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,3H),7.15-7.07(m,3H),7.04-6.99(m,3H),6.91(d,J＝9.4Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.51(s,2H),3.75(s,3H),1.97-1.89(m,2H),1.88-1.79(m,2H),1.78-1.71(m,2H),1.68-1.58(m,4H)。
86C.3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯
将(E)-3-(-4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丙烯酸甲酯(250mg,0.661mmol)在MeOH(10mL)中的溶液抽真空并用Ar冲洗。加入10％Pd/C(40mg,0.066mmol)并将反应混合物抽真空且用氢气气氛冲洗。搅拌过夜后，过滤反应混合物并用EtOAc淋洗催化剂。真空浓缩滤液。将粗产物进行色谱纯化(硅胶柱(12g)；0至40％溶剂B的连续梯度持续15min，保持在40％溶剂B历时10min，其中溶剂A＝己烷且溶剂B＝EtOAc)，得到所期望的化合物(123mg,0.62mmol,94％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝199.2。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ3.67(s,3H),2.34-2.26(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.76-1.54(m,8H),1.48-1.41(m,2H)。
86D.1-(2-溴乙基)-2-苯氧基苯
向0℃的2-(2-苯氧基苯基)乙醇(990mg,4.62mmol)和CBr4(1.69g,5.08mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐份加入Ph3P(1.33g,5.08mmol)。历时3h将反应混合物温热至室温，然后真空浓缩并将残余物通过快速色谱(SiO2；A＝Hex,B＝EtOAc；15min.0％B至15％B的梯度；流速＝30mL/min)进行纯化，得到标题化合物(1.19g,4.29mmol,93％产率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.32(m,2H),7.30(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.23(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.13-7.07(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.88(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),3.62(t,J＝7.4Hz,2H),3.23(t,J＝7.6Hz,2H)。
实施例86
向0℃的3-(4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)丙酸甲酯(15mg,0.076mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.059mL,0.265mmol)和AgOTf(58mg,0.23mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的悬浮液中加入1-(2-溴乙基)-2-苯氧基苯(67mg,0.24mmol)；几分钟内形成黄色析出物。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释并经硅藻土填料过滤。真空浓缩滤液。将残余物吸收在THF(1mL)和水(0.5mL)，然后加入MeOH(1mL)和LiOH.H2O(13mg,0.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用EtOAc(20mL)和H2O(5mL)稀释。将水层用EtOAc(2x10mL)洗涤。将有机层用H2O(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗产物，将其经由制备型LC/MS(柱：WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％NH4OH的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％NH4OH的95:5MeCN:水；梯度：10-50％B持续10min，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min)进行纯化，得到标题化合物(23mg,0.060mmol,79％产率)。LCMS,[M+H]+＝381.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.33(m,3H),7.27-7.21(m,1H),7.15-7.05(m,2H),6.89(d,J＝8.3Hz,3H),3.52(t,J＝7.3Hz,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.13-2.06(m,2H),1.59(t,J＝8.1Hz,4H),1.47-1.38(m,4H),1.35-1.19(m,4H)。HPLC-5:RT＝1.80min,纯度＝100％；HPLC-6:RT＝1.97min,纯度＝100％。
以与实施例86类似的方式制备下列实施例(表5)。
表5
实施例91
2-((4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸
91A.甲磺酸(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲酯
在N2下将MsCl(0.203mL,2.60mmol)滴加至0℃的(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇(650mg,2.0mmol)和Et3N(0.84mL,6.0mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中。然后将反应混合物在0℃搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶于EtOAc(50mL)中，用1NHCl水溶液、水和盐水洗涤。将有机层以MgSO4干燥并过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物(801mg,1.99mmol,99％产率)，其为浅黄色油状物。将其直接用于下一反应，无需进一步纯化。LCMS,[M+NH4]+＝420.2。
91B.2-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙腈
在N2下将甲磺酸(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲酯(807mg,2.0mmol)、四丁基碘化铵(7mg,0.020mmol)和NaCN(0.98g,20mmol)在DMSO(10mL)中的混合物在80℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(50mL)稀释。将有机相用水(3x10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后真空浓缩。将粗油状物通过快速色谱(SiO2；EtOAc/己烷(0％至30％的梯度持续30min)进行纯化，得到标题化合物(625mg,1.87mmol,94％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+NH4]+＝351.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,3H),7.13-7.06(m,2H),7.04-6.99(m,3H),6.91(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.51(s,2H),2.48(s,2H),2.00-1.91(m,2H),1.81-1.71(m,4H),1.67-1.60(m,4H)。
91C.2-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙醛
在N2下将DIBAL-H(2.42mL1.0M在CH2Cl2中的溶液,2.42mmol)滴加至-78℃的2-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙腈(620mg,1.86mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌2h，然后用1NHCl水溶液在0℃淬灭。将混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，以MgSO4干燥，然后真空浓缩。将粗油状物通过快速色谱(SiO2；EtOAc/己烷(0％至30％的梯度持续20min)进行纯化，得到标题化合物(470mg,1.40mmol,75％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M-H]+＝335.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ9.80(t,J＝2.6Hz,1H),7.37-7.28(m,3H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.97(m,3H),6.91(d,J＝1.7Hz,1H),4.51(s,2H),2.53(s,2H),1.94-1.85(m,2H),1.77-1.60(m,8H)。
91D.(E)-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-2-烯酸甲酯
在N2下将膦酰基乙酸三甲酯(0.302mL,2.10mmol)和DBU(0.32mL,2.1mmol)加至0℃的LiCl(89mg,2.1mmol)在MeCN(4mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌30min，然后加入2-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙醛(470mg,1.40mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物用EtOAc稀释，然后先后用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余的粗油状物通过快速色谱(SiO2；EtOAc/己烷(0％至20％的梯度持续20min.)进行纯化，得到标题化合物(490mg,1.25mmol,89％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝393.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,3H),7.13-7.06(m,2H),7.03-6.99(m,3H),6.99-6.87(m,2H),5.86-5.80(m,1H),4.49(s,2H),3.74(d,J＝1.1Hz,3H),2.33(d,J＝8.0Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.72-1.53(m,8H)。
91E.2-((4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯
历时15min向剧烈搅拌的0℃的Et2O(5mL)和40％KOH水溶液(2mL)的混合物中逐份加入N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(1.0g,6.8mmol)。加入完成后，将水层分出。将醚溶液用KOH在0℃干燥5min，再倾析至KOH小粒中，然后倾入0℃的(E)-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-2-烯酸甲酯(460mg,1.17mmol)在THF(5mL)中的溶液中。加入Pd(OAc)2(26mg,0.12mmol)并将反应混合物温热至室温且搅拌1h。将反应混合物真空浓缩并将残余的粗油状物通过快速色谱(SiO2；EtOAc/己烷；0％至20％的梯度持续20min)进行纯化，得到标题化合物(451mg,1.11mmol,95％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝407.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,3H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.99(m,3H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),4.50(s,2H),3.68(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.72-1.15(m,14H)。
91F.2-((4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯
将2-((4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(425mg,1.045mmol)在MeOH(10mL)中的溶液抽真空并用Ar冲洗，此后加入10％Pd/C(20mg,0.11mmol)。将反应混合物抽真空并用氢气气氛冲洗且在室温搅拌过夜。过滤混合物并用EtOAc洗涤催化剂。将合并的滤液真空浓缩得到粗产物，将其进行色谱纯化(SiO2；0至40％溶剂B的连续梯度持续15min，在40％溶剂B保持10min，其中溶剂A＝己烷且溶剂B＝EtOAc)，得到标题化合物(226mg,1.01mmol,96％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+H]+＝225.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),1.77-1.30(m,14H),1.21-1.15(m,1H),0.68(td,J＝6.9,4.1Hz,1H)。
91G.2-((4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯
向0℃的2-((4-羟基二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(25mg,0.111mmol)、2,6-二叔丁基吡啶(0.045mL,0.201mmol)和AgOTf(43mg,0.17mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的悬浮液中加入1-(溴甲基)-3-氟-5-苯氧基苯(50mg,0.18mmol)；几分钟内形成黄色析出物。将反应在室温搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释并经硅藻土填料过滤。将滤液真空浓缩并直接用于下一步而无需进一步纯化。
实施例91
在室温将LiOH.H2O(30mg,0.71mmol)加至2-((4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(76mg,0.18mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后用EtOAc(30mL)和H2O(5mL)稀释。将水层用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其经由制备型LC/MS[柱：WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度：50-90％B持续20分钟，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min]进行纯化，得到标题化合物(32mg,0.077mmol,43％产率)。LCMS,[M+Na]+＝433.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.40(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.72(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.46(s,2H),1.79-1.69(m,2H),1.63-1.52(m,4H),1.47-1.35(m,6H),1.23(dt,J＝8.1,4.2Hz,1H),1.17-1.08(m,1H),0.95(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),0.65-0.59(m,1H)。HPLC-5:RT＝2.17min,纯度＝100％；HPLC-6:RT＝2.37min,纯度＝100％。
实施例92
和实施例93
通过使用下列方法的具有BergerMultigramIISFC色谱的制备型手性SFC色谱分开外消旋的实施例91的两种对映异构体：在220nmUV可视；柱：AD-HSFC,250x30mmID,5μm；流速：55.0mL/min,100巴背压，40℃和流动相：17％甲醇/83％CO2。注射信息：0.5mL约12mg/mL在CAN中的溶液。
使用下列方法在TharAnalyticalSFC色谱仪上进行分析型手性SFC色谱：在220nmUV可视；柱：AD-HSFC,250x4.6mmID,5μm；流速：2.0mL/min,100巴背压，35℃；和流动相：20％MeOH/80％CO2。注射信息：10μL1mg/mL在MeCN中的溶液。
实施例92(对映异构体1)：LCMS,[M-H]+＝409.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m,2H),6.82(d,J＝9.1Hz,1H),6.78(s,1H),6.57(d,J＝9.9Hz,1H),4.47(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.67(d,J＝6.3Hz,4H),1.59-1.32(m,8H),1.28-1.22(m,1H),0.79-0.72(m,1H)。HPLC-1:RT＝12.8min,纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.5min,纯度＝100％。
实施例93(对映异构体2)：LCMS,[M-H]+＝409.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.06-7.01(m,2H),6.83(s,1H),6.78(s,1H),6.57(dt,J＝9.9,2.2Hz,1H),4.47(s,2H),1.90-1.80(m,2H),1.73-1.62(m,4H),1.59-1.32(m,8H),1.28-1.22(m,1H),0.79-0.72(m,1H)。HPLC-1:RT＝12.8min,纯度＝100％；HPLC-2:RT＝10.5min,纯度＝100％。
实施例94
(E)-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-2-烯酸
将LiOH.H2O(11mg,0.26mmol)加至(E)-4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-2-烯酸甲酯(25mg,0.064mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液中并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)和H2O(5mL)稀释。将水层用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。将残余的粗产物通过制备型LC/MS[柱：WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度：45-85％B操作10min，然后在100％B保持7分钟；流速：20mL/min]进行纯化，得到标题化合物(21mg,0.053mmol,84％产率)。LCMS,[M-H]+＝377.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.36(m,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.93(s,1H),6.90-6.85(m,1H),6.80-6.72(m,1H),5.77(d,J＝15.4Hz,1H),4.46(s,2H),2.29(d,J＝7.7Hz,2H),1.80-1.71(m,2H),1.60-1.50(m,4H),1.42-1.35(m,4H)。HPLC-5:RT＝1.88min,纯度＝96.4％；HPLC-6:RT＝2.18min,纯度＝99.2％。
实施例95
2-((4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸
将LiOH.H2O(10mg,0.246mmol)加至2-((4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)环丙烷甲酸甲酯(25mg,0.061mmol)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的溶液并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)和H2O(5mL)稀释。将水层用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其通过制备型LC/MS[柱：WatersXBridgeC18,19x100mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度：45-85％B操作10min，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min]进行纯化，得到标题化合物(18mg,0.045mmol,73％产率)。LCMS,[M-H]+＝391.2。1HNMR(500MHz,CD3OD)δ7.33-7.24(m,3H),7.10-7.03(m,2H),6.98-6.94(m,3H),6.86(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),4.48(s,2H),1.88-1.78(m,2H),1.71-1.62(m,4H),1.56-1.38(m,6H),1.33-1.23(m,2H),1.12(dt,J＝8.6,4.4Hz,1H),0.66(ddd,J＝8.0,6.4,4.0Hz,1H)。HPLC-5:RT＝2.07min,纯度＝100％；HPLC-6:RT＝2.29min,纯度＝95.0％。
实施例96(S-对映异构体)和实施例97(R-对映异构体)。4-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁-1,2-二醇
96A.1-(溴甲基)-4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷
向0℃的(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)甲醇(150mg,0.44mmol；如实施例72的合成所述来制备)和CBr4(160mg,0.48mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中逐份加入Ph3P(126mg,0.48mmol)。历时3h将反应混合物温热至室温，然后真空浓缩。将残余物通过快速色谱进行纯化，[SiO2；A＝己烷；B＝EtOAc；25min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min]，得到标题化合物(160mg,0.40mmol,90％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝428.9。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,2H),7.18-7.13(m,1H),7.04(d,J＝7.7Hz,2H),6.84-6.75(m,2H),6.58(dt,J＝10.0,2.3Hz,1H),4.47(s,2H),3.51(s,2H),1.96-1.86(m,2H),1.81-1.71(m,4H),1.64-1.52(m,4H)。
96B.1-(丁-3-烯-1-基)-4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷
在Ar下将1-(溴甲基)-4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷(80mg,0.20mmol)在二异丙基醚(0.5mL)中的溶液滴加至Cu(OTf)2(4mg,10μmol)中，接着滴加烯丙基溴化镁(0.59mL,0.59mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机物合并，用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物进行色谱纯化(SiO2；0至10％溶剂B的连续梯度持续15min，在10％溶剂B保持10min，其中溶剂A＝己烷且溶剂B＝EtOAc)，得到标题化合物(52mg,0.14mmol,71％产率)，其为无色油状物。LCMS,[M+Na]+＝389.2。
96C.实施例96(S-对映异构体)和实施例97(R-对映异构体)
向5℃的(DHQ)2PHAL(AD-mix-α)(191mg,0.25mmol)、t-BuOH(1mL)和水(1mL)的混合物中加入1-(丁-3-烯-1-基)-4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚烷(50mg,0.14mmol)并将反应混合物在5℃搅拌2天。向该混合物中加入亚硫酸钠(206mg,1.64mmol)并将反应混合物温热至室温且在室温搅拌，此后黄色消失。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物经由制备型LC/MS[柱：WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度：50-90％B持续20min，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min]进行纯化。通过制备型手性SFC色谱[使用下列方法的BergerMultigramIISFC色谱：在220nmUV可见；柱：AD-HSFC,250x30mmID,5μm；流速：85.0mL/min，150巴背压，40℃；流动相：20％IPA/80％CO2；注射信息：0.5mL约14mg/mL(4:1)ACN:IPA；使用下列方法在Thar分析型SFC色谱仪上进行分析型手性SFC色谱：在220nmUV可见；柱：AD-H,250x4.6mmID,5μm；流速：2.0mL/min，100巴背压，35℃；和流动相：25％IPA/75％CO2]将外消旋体分成2中单独的对映异构体(实施例96和97)。
实施例96：(S)-对映异构体(14mg,0.033mmol,25％产率)：LCMS,[M+Na]+＝423.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ:7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.06(d,J＝7.7Hz,2H),6.89(d,J＝9.4Hz,1H),6.77-6.69(m,2H),4.46(s,2H),4.44-4.34(m,2H),3.28-3.17(m,1H),1.78-1.68(m,2H),1.61-1.10(m,12H)。HPLC-5:RT＝2.10min,纯度＝97％；HPLC-6:RT＝2.13min,纯度＝100％。
实施例97：(R)-对映异构体(3mg,7.9μmol,6％产率)：LCMS,[M+Na]+＝423.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.43(t,J＝7.4Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),4.46(s,2H),4.44-4.34(m,2H),3.23(d,J＝14.9Hz,1H),1.73(br.s.,2H),1.61-1.10(m,12H)。HPLC-5:RT＝2.08min,纯度＝99％；HPLC-6:RT＝2.11min,纯度＝100％。
实施例98
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酰胺
除了使用4-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸替代4-(4-((3-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)丁酸且使用2-氨基乙酰胺盐酸盐替代甲胺之外，以与实施例84类似的方式制备实施例98(8mg；70％产率；无色油状物)。LCMS,[M+Na]+＝477.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.90(t,J＝5.8Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.25-7.17(m,2H),7.08-7.04(m,2H),6.96(br.s.,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H),6.77-6.70(m,2H),4.46(s,2H),3.60(d,J＝5.8Hz,2H),2.10(t,J＝7.3Hz,2H),1.77-1.69(m,2H),1.57-1.30(m,12H)。HPLC-5:RT＝2.03min,纯度＝98％；HPLC-6:RT＝2.03min,纯度＝100％。
实施例99
2-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙醇
将BH3.THF(0.227mL,0.227mmol)滴加至(观察到气体逸出)-15℃的2-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙酸(70mg,0.189mmol)在THF(1mL)中的溶液中并历时2h将所得溶液温热至0℃。将反应混合物小心地用MeOH(约5mL)淬灭并真空除去挥发物。然后将反应混合物用1NHCl水溶液中和。将混合物用5％NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液真空浓缩得到粗产物，将其进行色谱纯化(SiO2；8g；0至60％EtOAc/己烷的连续梯度持续15min，然后在60％EtOAc/40％己烷保持10min)，得到标题化合物(66mg,0.18mmol,96％产率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.38(m,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),6.76-6.66(m,2H),4.44(s,2H),3.49-3.40(m,2H),2.05(s,1H),1.75-1.66(m,2H),1.59-1.46(m,6H),1.43-1.32(m,4H)。HPLC-5:RT＝2.25min,纯度＝98％；HPLC-6:RT＝2.19min,纯度＝100％。
实施例100
2-(2-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙氧基)乙酸
向0℃的2-(4-((3-氟-5-苯氧基苄基)氧基)二环[2.2.1]庚-1-基)乙醇(60mg,0.168mmol)在甲苯(1.2mL)中的溶液中加入NaOH的溶液(0.7g在1.2mLH2O中的溶液)，接着加入Bu4NHSO4(44mg,0.13mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，此后加入2-溴乙酸叔丁酯(0.05mL,0.337mmol)并将混合物在室温搅拌14h。将反应混合物使用浓HCl中和，然后用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到粗的叔丁酯产物，将其溶于THF(1mL)中。向该溶液中加入LiOH.H2O(35mg,0.84mmol)、水(0.5mL)和MeOH(1mL)，此后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(5mL)和H2O(5mL)稀释。将水层用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机层用H2O(3x5mL)洗涤。将合并的水层用1NHCl水溶液调节至pH约3并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并真空蒸发。将残余的出产物通过制备型LC/MS[柱：WatersXBridgeC18,19x200mm,5-μm颗粒；保护柱：WatersXBridgeC18,19x10mm,5-μm颗粒；流动相A：含0.1％TFA的5:95MeCN:水；流动相B：含0.1％TFA的95:5MeCN:水；梯度：45-90％B持续20min，然后在100％B保持5分钟；流速：20mL/min]进行纯化，得到标题化合物(44mg,0.104mmol,62％产率)。LCMS,[M-H]+＝413.0。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.38(m,2H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.77-6.67(m,2H),4.44(s,2H),3.90(s,2H),3.44(m,2H),1.76-1.60(m,4H),1.59-1.47(m,4H),1.45-1.33(m,4H)。HPLC-5:RT＝1.69min,纯度＝98％；HPLC-6:RT＝2.21min,纯度＝98％。

Claims (13)

1.式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
L1独立地为L4-O或O-L4；
L2独立地为取代有0-2个Rc的烃连接基、取代有0-2个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-2个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-6个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-4个碳原子和一个选自以下的基团：O、-CO-、S、-SO-、-SO2-、NH、N(C1-4烷基)、-CONH-和-NHCO-；
L4独立地为键或烃连接基；其中所述烃连接基具有1-4个碳原子且可为直链或支链的；
R1独立地选自：C6-10碳环和5元至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中所述碳环和杂环取代有0-4个R3和0-1个R4；
R2独立地选自：OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONReNRf和-CONHSO2Rf；
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基硫基和NO2；
R4独立地为-L3-R5；
L3独立地选自：键、O和C(＝O)；
R5独立地选自：苯基和5元至6元杂芳基，所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中各环部分取代有0-2个Ra；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Rb在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和-(CH2)0-2-(取代有0-3个Rd的苯基)；
Rc在每次出现时独立地选自：＝O、卤素、OH、C1-4烷基、卤代C1-4烷基和C1-4烷氧基；
Rd在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基；
Re在每次出现时独立地选自：H和C1-4烷基；
Rf在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基、-(CH2)0-2-苯基和取代有1-2个OH的C3-6环烷基；
Re和Rf可与它们连接的氮原子组合形成4元至6元杂环，所述杂环包含碳原子和1个选自N、NRb、O和S的其它杂原子；其中所述杂环取代有0-1个OH；且
p在每次出现时独立地选自0、1和2。
2.权利要求1的化合物，其中：
L1独立地为L4-O；
L2独立地为取代有0-1个Rc的烃连接基、取代有0-1个Rc的烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-1个Rc的C3-4环烷基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-6个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-4个碳原子和一个选自以下的基团：O和S；
R1独立地选自：苯基、茚满基、萘基和5元至10元杂环，所述杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRb、O和S(O)p的杂原子；其中每个环部分取代有0-4个R3和0-1个R4；且
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物为式(II)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
L2独立地为烃连接基、烃-杂原子连接基或-(CH2)1-2-(取代有0-1个Rc的环丙基)-(CH2)0-1-；其中所述烃连接基具有1-5个碳原子且可为直链或支链的、饱和或不饱和的；且所述烃-杂原子连接基具有1-3个碳原子和1个O；
L4独立地选自：键、CH2和CH(C1-4烷基)；
R1独立地选自：和取代有0-2个R3且选自噻吩基、异噁唑基、嘧啶基、茚满基、萘基、苯并噻吩基和的环部分；
R3在每次出现时独立地选自：NO2、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基硫基；
R4独立地选自：噻吩基、噁二唑基和-L3-苯基；其中各环部分取代有0-2个Ra；
L3独立地选自：键、O和C(＝O)；
Ra在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；且
Rb独立地为取代有0-2个卤素的苯基。
4.权利要求1-3的化合物，其中：
L2独立地选自：CH2OCH2、OCH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH(C1-2烷基)CH2、CH2CH2CH(C1-2烷基)、CH2CH＝CH和
R1-L4-独立地选自：
R3在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和卤代C1-4烷基硫基；
R4独立地选自：噻吩基和-L3-(取代有0-2个卤素的苯基)；且
L3独立地选自：键、O和C(＝O)。
5.权利要求1-4的化合物，其中：
L2独立地选自CH2OCH2、OCH2CH2、CH2CH2CH2、CH2CH(Me)CH2、CH2CH2CH(Me)、CH2CH＝CH和且
R1-L4-独立地选自：
6.权利要求1-5的化合物，其中：
L2独立地选自：OCH2CH2、CH2CH2CH2和且
R1-L4-独立地选自：
7.权利要求1-6的化合物，其中：
R1-L4-独立地选自：
8.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自示例性实施例1-100。
9.药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-8中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
10.权利要求9的药物组合物，其还包含一种或多种可用于治疗上述障碍的其它合适的治疗剂，所述治疗剂包括抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂和食欲抑制剂。
11.权利要求10的药物组合物，其还包含一种或多种其他合适的治疗剂，所述治疗剂选自二肽基肽酶-IV抑制剂、钠-葡萄糖转运体-2抑制剂和11b-HSD-1抑制剂。
12.权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、脂质失调症和肝病例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化。
13.权利要求10的用于所述用途的化合物，其中权利要求1-8中任一项的化合物与一种或多种其它治疗剂同时、分开或依序使用。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9580420B2 (en) * 2014-08-06 2017-02-28 Bristol-Meyers Squibb Company Process for the preparation of 4-(8-(2-chlorophenoxy)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)bicyclo[2.2.1]heptan-1-ol and novel intermediates therefor
US20170327457A1 (en) 2014-09-09 2017-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
EP3191445B1 (en) 2014-09-09 2019-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclobutane containing carboxylic acid gpr120 modulators
WO2016040222A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropanecarboxylic acid gpr120 modulators
MX2017007874A (es) 2014-12-24 2018-01-24 Lg Chemical Ltd Derivado de biarilo como agonista de gpr120.
JP7086942B2 (ja) 2016-09-12 2022-06-20 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
CA3090445A1 (en) 2018-03-15 2019-09-19 Axxam S.P.A. Substituted pyrazoles ffa4/gpr120 receptor agonists

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1190394A (zh) * 1996-03-14 1998-08-12 盖尔德马皮肤病学国际研究中心 双环芳族化合物
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CN1349485A (zh) * 1999-04-30 2002-05-15 辉瑞产品公司 糖皮质激素受体调制剂
CN1735410A (zh) * 2003-01-07 2006-02-15 默克专利有限公司 用于通过增加胰岛细胞的数量来治疗糖尿病的犬尿氨酸3－羟基化酶抑制剂
CN102083783A (zh) * 2007-10-10 2011-06-01 安姆根有限公司 取代的联苯gpr40调节剂

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
EP2687507B1 (en) 2011-03-14 2016-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic compound
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1190394A (zh) * 1996-03-14 1998-08-12 盖尔德马皮肤病学国际研究中心 双环芳族化合物
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
CN1349485A (zh) * 1999-04-30 2002-05-15 辉瑞产品公司 糖皮质激素受体调制剂
CN1735410A (zh) * 2003-01-07 2006-02-15 默克专利有限公司 用于通过增加胰岛细胞的数量来治疗糖尿病的犬尿氨酸3－羟基化酶抑制剂
CN102083783A (zh) * 2007-10-10 2011-06-01 安姆根有限公司 取代的联苯gpr40调节剂

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EA201591795A1 (ru) 2015-12-30
IL241245A0 (en) 2015-11-30
US20160016880A1 (en) 2016-01-21
EP2970092A2 (en) 2016-01-20
MX362919B (es) 2019-02-26
WO2014159794A3 (en) 2014-12-11
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