CN104876851A - 一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，相关制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用，其制备方法征是有如下通式：
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，是一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的制备方法及在抗癌药物中的应用。
背景技术
吲哚在生物医学、材料科学、农业化学等研究领域中有着广泛的应用。目前，在已发现的3000多种天然吲哚衍生物中，有40几种是治疗型药物，其中，绝大部分都是3-取代吲哚衍生物。3-吲哚乙酸是一种植物生长调节激素，合成的3-吲哚乙酸衍生物-消炎痛，已用于治疗风湿性关节炎。与其结构相似的褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)可控制生理功能的昼夜节律。吲哚及其衍生物的研究虽已有一百多年的历史，但对其研究的兴趣日益剧增，特别是随着生命科学的发展以及用于调控生理病理的内源性小分子药物的需求，该领域的研究又成为人们关注的热点之一。
哌嗪是许多药物分子的关键结构，可用于抗真菌、抗病毒或胆固醇酯转移蛋白抑制剂，特别是某些取代哌嗪化合物还具有抗癌活性.但是，目前所有临床使用的化疗抗癌药物都具有毒副作用，即由于药物对肿瘤组织缺乏定位作用而在杀死癌细胞的同时对正常细胞也构成极大损害.为了降低这种毒副作用，通常需减少药物的剂量，但剂量的减少常使疗效降低.因此，合成出新的能富集于肿瘤组织的抗癌药物是非常有意义的。
基于此，本发明将哌嗪构筑于吲哚-3羧酸分子中，设计合成了一系列一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，期望具有更好的生物活性、更高的选择性、更低的毒性。
发明内容
发明目的：
1.提供一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，以解决现有技术存在的问题。
2.提供上述衍生物的制备方法。
3.提供一种上述衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术方案：一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，其具有如式下所示的结构，
其中，所述R1选自烷基、芳香基等；R2选自烷基、芳香基、卤素等。
一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的合成过程，它有如下通式：
所述R1选自烷基；R2选自烷基和卤素。
上述的含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的合成包括下列步骤：
步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将化合物1溶于无水甲醇中，并滴加SOCl2，转移至80±10℃，搅拌反应，制得中间体化合物2；各物质的摩尔比为I∶SOCl3＝1∶2～5，反应时间为6±3h；进一步优选的摩尔比为1∶4，优选的温度分别为0℃、80℃，优选的反应时间8h；
步骤2：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入溶有中间体化合物2的THF溶液，然后缓慢滴加溶有少量NaH的THF溶液，移至室温后慢慢滴加卤代烃。继续搅拌反应12h，减压除去THF，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得粗产物3.
步骤3：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入化合物3、氢氧化钾溶液，THF，甲醇，水，70±5℃搅拌；反应结束后酸化得中间体4。
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入磺酰氯、哌嗪、DMAP和二氯甲烷，室温反应中间体6e-6j。
步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入4a-4d、6e-6j、DMAP、HOBT、无水二氯甲烷和EDC.HCl，转移至25±10℃继续搅拌反应，提取得到目标化合物7-31。
本制备方法有效整合了吲哚3酸酸，哌嗪和磺胺骨架这些药效基团，实验可重复性强，稳定性好，实验反应所需条件较简单，且实验环境温和，产率较好，可在较小投入情况下进行大量生产。
有益效果：本发明对***细胞(HeLa)有明显的抑制作用。因此，本发明公开的这类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物具有更好的生物活性、更高的选择性和更低的毒性。
具体实施方式
本发明的一个详细实施方式如下：
步骤1：在0℃搅拌作用下，将化合物1溶于无水甲醇中，并滴加SOCl2，转移至80℃，搅拌反应，减压除去溶剂，用乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，加压除去溶剂制得中间体化合物2。
步骤2：在0℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入溶有中间体化合物2的THF溶液，然后缓慢滴加溶有少量NaH的THF溶液，移至室温后慢慢滴加卤代烃。继续搅拌反应12h，减压除去THF，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得粗产物3.
步骤3：在0℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入化合物3、氢氧化钾溶液，体积比为1∶1∶1的THF、甲醇和水的混合液，70℃搅拌；反应结束后酸化得中间体4。
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入磺酰氯、哌嗪、DMAP和二氯甲烷，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得中间体6e-6j。
步骤5：在55℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入中间物4、HOBt和无水二氯甲烷、EDC，30±5min后，再加入中间体6。继续搅拌，TLC跟踪反应，8±3h后，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到目标化合物(7-31)。
实施例一：1-乙基-吲哚-3-甲酰-(4-磺胺)哌嗪(化合物7)的制备
在55℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入中间物4、HOBt和无水二氯甲烷、EDC，30±5min后，再加入中间体6。继续搅拌，TLC跟踪反应，8±3h后，反应液依次用饱和KHSO4水溶液、饱和Na2CO3、饱和食盐水洗涤，减压蒸馏，将得到的固体粗产物溶于无水乙醇重结晶得到目标化合物。
白色固体，产率63％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.75(t，J＝3.00Hz，3H，ArH，CHN)，7.71(s，1H，ArH)，7.68(t，J＝5.60Hz，2H，ArH)，7.63(t，J＝5.40Hz，1H，ArH)，7.47(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，3.79(s，3H，CH3)，3.71(t，J＝3.70Hz，4H，CH2)，2.96(t，J＝3.70Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z 383.5(M+).Anal.Calcd for C19H15N5O9S：C，H，N；
实施例二：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-磺胺)哌嗪(化合物8)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率67％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.88(dd，J＝5.00Hz，J＝1.50Hz，2H，ArH，CHN)，7.72(s，1H，ArH)，7.69(t，J＝1.60Hz，1H，ArH)，7.67(t，J＝1.70Hz，1H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.80Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，3.80(s，3H，CH3)，3.71(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，2.98(t，J＝3.60Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z 464.3(M+).
实施例三：1-苄基-吲哚-3-甲酰-(4-对溴磺胺)哌嗪(化合物9)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率62％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.78～7.69(m，5H，ArH，CHN)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.12(t，J＝5.80Hz，1H，ArH)，3.79(s，3H，CH3)，3.71(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，2.99(t，J＝3.60Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z417.9(M+).
实施例四：1-乙基-吲哚-3-甲酰-(4-对溴磺胺)哌嗪(化合物10)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率59％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.71(s，1H，ArH)，7.63(d，J＝6.10Hz，3H，ArH，CHN)，7.46(d，J＝5.00Hz，3H，ArH)，7.21(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，3.79(s，3H，CH3)，3.71(t，J＝3.80Hz，4H，CH2)，2.93(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，2.41(s，3H，CH3).ESI-MS：m/z 397.5(M+).
实施例五：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-对甲基磺胺)哌嗪(化合物11)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率63％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.45(d，J＝6.50Hz，2H，ArH，CHN)，8.02(d，J＝6.50Hz，2H，ArH)，7.70(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，3.79(s，3H，CH3)，3.73(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，3.06(t，J＝3.30Hz，4H，CH2)，1.36(t，J＝5.30Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z428.5(M+).
实施例六：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-对溴磺胺)哌嗪(化合物12)的制备
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实施例七：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-磺胺)哌嗪(化合物13)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率63％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.77～7.62(m，7H，ArH，CHN)，7.48(d，J＝5.40Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.55Hz，1H，ArH)，3.79(s，3H，CH3)，3.72(t，J＝3.75Hz，4H，CH2)，2.96(t，J＝6.60Hz，4H，CH2)，2.51(s，2H，CH2).ESI-MS：m/z 397.5(M+).
实施例八：1-苄基-吲哚-3-甲酰-(4-对甲基磺胺)哌嗪(化合物14)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率56％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.61(d，J＝6.20Hz，2H，ArH，CHN)，7.46(d，J＝6.10Hz，2H，ArH，)，7.28(t，J＝5.40Hz，2H，ArH)，7.22(t，J＝4.50Hz，3H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.21(t，J＝5.80Hz，1H，ArH)，3.44(s，2H，CH2)，2.84(s，4H，CH2)，2.42(s，4H，CH2).ESI-MS：m/z 476.4(M+).
实施例九：1-乙基-吲哚-3-甲酰-(4-对甲基磺胺)哌嗪(化合物15)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率64％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.78～7.72(m，5H，ArH，CHN)，7.64(d，J＝6.00Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.50Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.11(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.22(q，J＝5.40Hz，2H，CH2)，3.72(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，2.99(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，1.36(t，J＝5.40Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 431.9(M+).
实施例十：1-苄基-吲哚-3-甲酰-(4-磺胺)哌嗪(化合物16)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率65％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.76(s，1H，ArH)，7.63(d，J＝6.00Hz，3H，ArH，CHN)，7.52(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.46(d，J＝6.00Hz，2H，ArH)，7.19(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.20(q，J＝5.50Hz，2H，CH2)，3.71(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，2.94(t，J＝3.40Hz，4H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，1.35(t，J＝5.40Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 411.5(M+).
实施例十一：1-乙基-吲哚-3-甲酰-(4-对氯磺胺)哌嗪(化合物17)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率53％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.46(d，J＝6.60Hz，2H，ArH，CHN)，8.03(d，J＝6.80Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.30Hz，1H，ArH)，7.20(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.22(q，J＝5.40Hz，2H，CH2)，3.75(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.07(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，1.36(t，J＝5.30Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 442.5(M+).
实施例十二：1-乙基-吲哚-3-甲酰-(4-对硝基磺胺)哌嗪(化合物18)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率53％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.85(s，1H，ArH)，7.72(d，J＝5.60Hz，1H，CHN)，7.54(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.31(s，2H，ArH)，7.21(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.13(t，J＝5.50Hz，1H，ArH)，4.24(q，J＝5.30Hz，2H，CH2)，4.14～4.07(m，2H，CH)，3.70(t，J＝3.40Hz，4H，CH2)，3.14(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，2.99～2.89(m，1H，CH)，1.38(t，J＝5.40Hz，3H)，1.22(d，J＝6.00Hz，18H，CH3).ESI-MS：m/z 523.7(M+).
实施例十三：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-对氯磺胺)哌嗪(化合物19)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率63％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.98(d，J＝6.60Hz，1H，ArH)，7.83(s，1H，CHN)，7.71～7.67(m，4H，ArH)，7.56(d，J＝5.10Hz，2H，ArH)，7.22(t，J＝5.40Hz，1H，ArH)，7.14(t，J＝5.50Hz，1H，ArH)，4.17(t，J＝5.50Hz，2H，CH2)，3.76(t，J＝3.80Hz，4H，CH2)，3.07(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，1.87～1.78(m，2H，CH2)，0.87(t，J＝5.80Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 412.2(M+).
实施例十四：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-对甲基磺胺)哌嗪(化合物20)的制备
制备方法参考实施例一。亮黄色固体，产率63％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.88(d，J＝6.30Hz，2H，ArH，CHN)，7.76(s，1H，ArH)，7.69～7.64(m，3H，ArH)，7.53(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.50Hz，1H，ArH)，4.15(t，J＝5.30Hz，2H，CH2)，3.72(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，3.00(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，1.82～1.72(m，2H，CH2)，0.83(t，J＝5.60Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z490.4(M+).
实施例十五：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-对硝基磺胺)哌嗪(化合物21)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率48％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.78～7.72(m，5H，ArH，CHN)，7.65(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.19(t，J＝5.80Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，4.15(t，J＝5.30Hz，2H，CH2)，3.72(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.00(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，1.81～1.72(m，2H，CH2)，0.83(t，J＝5.60Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 445.9(M+).
实施例十六：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4-(2′，4′，5′-三异丙基)对甲基磺胺)哌嗪(化合物22)的制备
制备方法参考实施例一。棕色固体，产率59％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.75(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝6.10Hz，3H，ArH，CHN)，7.52(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.46(d，J＝6.00Hz，2H，ArH)，7.18(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.09(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.14(t，J＝5.30Hz，2H，CH2)，3.71(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，2.94(t，J＝3.30Hz，4H，CH2)，2.41(s，3H，CH3)，1.81～1.72(m，2H，CH2)，0.82(t，J＝5.60Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 425.6(M+).
实施例十七：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-对氯磺胺)哌嗪(化合物23)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率58％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.45(d，J＝6.60Hz，2H，ArH，CHN)，8.03(d，J＝6.60Hz，2H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝6.00Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.10Hz，1H，ArH)，7.18(t，J＝5.80Hz，1H，ArH)，7.09(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，4.15(t，J＝5.30Hz，2H，CH2)，3.73(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，3.07(t，J＝3.40Hz，4H，CH2)，1.81～1.72(m，2H，CH2)，0.82(t，J＝5.50Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 456.5(M+).
实施例十八：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-对溴磺胺)哌嗪(化合物24)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率54％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.84(s，1H，ArH)，7.71(d，J＝5.90Hz，1H，CHN)，7.55(d，J＝6.20Hz，1H，ArH)，7.31(s，2H，ArH)，7.20(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.12(t，J＝5.60Hz，1H，ArH)，4.17(t，J＝5.30Hz，2H，CH2)，4.13～4.06(m，2H，CH)，3.69(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，3.13(t，J＝3.40Hz，4H，CH2)，2.98～2.91(m，1H，CH)，1.83～1.74(m，2H，CH2)，1.22(d，J＝5.30Hz，18H，CH3)，0.84(t，J＝5.60Hz，3H，CH3)，.ESI-MS：m/z 537.8(M+).
实施例十九：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-对硝基磺胺)哌嗪(化合物25)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率73％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.46(d，J＝6.60Hz，2H，ArH，CHN)，8.03(d，J＝6.80Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.30Hz，1H，ArH)，7.20(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.22(q，J＝5.40Hz，2H，CH2)，3.75(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.07(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，1.36(t，J＝5.30Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 442.5(M+).
实施例二十：1-丙基-吲哚-3-甲酰-(4-(2′，4′，5′-三异丙基)对甲基磺胺)哌嗪(化合物26)的制备
制备方法参考实施例一。亮黄色固体，产率53.％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.94(s，1H，ArH)，7.88(q，J＝6.40Hz，2H，ArH，CHN)，7.70～7.65(m，3H，ArH)，7.48(d，J＝6.100Hz，1H，ArH)，7.33～7.23(m，5H，ArH)，7.17～7.08(m，2H，ArH)，5.44(s，2H，CH2)，3.74(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.01(t，J＝3.60Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z 494.0(M+).
实施例二十一：1-苄基-吲哚-3-甲酰-(4-对氯磺胺)哌嗪(化合物27)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率52％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：7.92(s，1H，ArH)，7.75(q，J＝6.40Hz，4H，ArH，CHN)，7.66(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.47(d，J＝6.100Hz，1H，ArH)，7.32～7.23(m，5H，ArH)，7.17～7.7(m，2H，ArH)，5.44(s，2H，CH2)，3.74(t，J＝3.40Hz，4H，CH2)，3.02(t，J＝3.50Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z 494.0(M+).
实施例二十二：1-苄基＝吲哚＝3-甲酰＝(4＝(2′，4′，5′-三异丙基)对甲基磺胺)哌嗪(化合物28)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率47％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.46(d，J＝6.60Hz，2H，ArH，CHN)，8.03(d，J＝6.80Hz，2H，ArH)，7.75(s，1H，ArH)，7.64(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.53(d，J＝6.30Hz，1H，ArH)，7.20(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，7.10(t，J＝5.70Hz，1H，ArH)，4.22(q，J＝5.40Hz，2H，CH2)，3.75(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.07(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，1.36(t，J＝5.30Hz，3H，CH3).ESI-MS：m/z 442.5(M+).
实施例二十三：1-甲基-吲哚-3-甲酰-(4＝(2′，4′，5′-三异丙基)对甲基磺胺)哌嗪(化合物29)的制备
制备方法参考实施例一。黄色固体，产率47％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.46(d，J＝6.50Hz，2H，ArH，CHN)，8.03(d，J＝6.60Hz，2H，ArH)，7.91(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝5.80Hz，1H，ArH)，7.48(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.33～7.23(m，5H，ArH)，7.17～7.07(m，2H，ArH)，5.44(s，2H，CH2)，3.75(t，J＝3.60Hz，4H，CH2)，3.09(t，J＝3.50Hz，4H，CH2).ESI-MS：m/z 504.6(M+).
实施例二十四：1-苄基-吲哚-3-甲酰-(4-对硝基磺胺)哌嗪(化合物30)的制备
制备方法参考实施例一。白色固体，产率64％；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.02(s，1H，ArH)，7.72(q，J＝5.90Hz，1H，CHN)，7.49(d，J＝5.90Hz，1H，ArH)，7.33～7.24(m，7H，ArH)，7.18～7.09(m，2H，ArH)，5.45(s，2H，CH2)，4.14～4.07(m，2H，CH)，3.70(t，J＝3.20Hz，4H，CH2)，3.15(t，J＝3.50Hz，4H，CH2)，2.98～2.91(m，1H，CH)，1.22(d，J＝3.20Hz，18H，CH3).ESI-MS：m/z 585.8(M+).
实施例二十五：
化合物25的体外抗肿瘤活性关于抗肿瘤细胞增殖的研究
采用MTT[3-(4，5)-双甲基-2-噻唑-(2，5)-苯基溴化四氮唑蓝]法来测定化合物25对***细胞(HeLa)的半数抑制浓度(IC50)。
(1)培养液(/L)的配制：①悬浮细胞：DMEM培养粉一袋(10.4g)，新生牛血清100mL，青霉素溶液(2×10-5U/mL)0.5mL，链霉素溶液(2×10-5U/mL)0.5mL，加三蒸水溶解后，用5.6％的NaHCO3溶液调pH值至7.2-7.4，最后定容至1000mL。过滤灭菌。②贴壁细胞：同上，再加入NaHCO32.00g，HEPES 2.38g。
(2)D-Hanks缓冲液(每升)的配制：NaCl 8.00g，KCl 0.40g，Na2HPO4·12H2O0.06g，KH2PO40.06g，NaHCO30.35g。高压灭菌。
(3)胰蛋白酶液的配制：利用D-Hanks缓冲液配成浓度为0.5％胰蛋白酶液。过滤除菌。
(4)实验药液的配制：将测试样品用少量的三蒸水溶解配成储备液，即按实验最高浓度的10倍配制储备液。根据化合物溶解性不同，可用三蒸水直接溶解，或用少量DMSO助溶，再加三蒸水溶解。储备液保存于-20℃冰箱中备用。
(5)***细胞(HeLa)的培养：为贴壁生长细胞，常规培养于DMEM培养液内(含10％小牛血清、100U/mL链霉素)，置于37℃、5％CO2培养箱中培养，每隔3-4d传代一次。传代时将原瓶中培养液转移至离心管中，1000rpm离心5min，弃去原培养液，加入等量新鲜培养液，吹打均匀，移取适量至新鲜培养瓶中，再补充新鲜培养液至原体积(培养液体积约为培养瓶容量的1/10)。
(6)细胞孵育：取对数生长期的肿瘤细胞，调细胞悬液浓度为1-1.5×105个/mL。在96孔培养板中每孔加细胞悬液100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养24h。培养24h后，分别按设计加入药液。
(7)加药：将测试药液按照最终浓度的浓度梯度分别加入到各个孔中，每个浓度设6个平行孔。实验分为药物试验组(分别加入不同浓度的测试药)、对照组(只加培养液和细胞，不加测试药)和空白组(只加培养液，不加细胞和测试药)。将加药后的96孔板置于37℃，5％CO2培养箱中培养48h。阳性对照药物的活性按照测试样品的方法测定。
(8)存活细胞的测定：在培养了48h后的96孔板中，每孔加MTT 40μL(用D-Hanks缓冲液配成4mg/mL)。在37℃放置4h后，移去上清液。每孔加150μLDMSO，振荡5min，使formazan结晶溶解。最后，利用自动酶标仪在490nm波长处检测各孔的光密度(OD值)。
半数抑制浓度(IC50)定义为当50％的肿瘤细胞存活时的药物浓度。根据测定的光密度(OD值)，制作细胞生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。
测得化合物25的IC50值为6.0μM。
从上述实验可知：本发明的含吲哚＝3羧酸骨架的哌嗪类衍生物25对***细胞(HeLa)有明显的抑制作用。因此，本发明的含吲哚＝3羧酸骨架的哌嗪类衍生物可以应用于制备抗肿瘤药物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，这些等同变换均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (3)
1.一类含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物，其具有如下所示的结构，
其中，所述R1选自烷基、芳香基等；R2选自烷基、芳香基、卤素等。
2.一种制备含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物的方法，其特征在于，所述含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物具有如式下所示的结构，
其中，所述R1选自烷基、芳香基等；R2选自烷基、芳香基、卤素等。
其合成过程，有如下通式：
所述方法包括如下步骤：
步骤1：在0±5℃搅拌作用下，将化合物1溶于无水甲醇中，并滴加SOCl2，转移至80±10℃，搅拌反应，制得中间体化合物2；各物质的摩尔比为I∶SOCl3＝1∶2～5，反应时间为6±3h；进一步优选的摩尔比为1∶4，优选的温度分别为0℃、80℃，优选的反应时间8h；
步骤2：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入溶有中间体化合物2的THF溶液，然后缓慢滴加溶有少量NaH的THF溶液，移至室温后慢慢滴加卤代烃。继续搅拌反应12h，减压除去THF，乙酸乙酯萃取，有机层依次用饱和的食盐水和蒸馏水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂得粗产物3.
步骤3：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入化合物3、氢氧化钾溶液，THF，甲醇，水，70±5℃搅拌；反应结束后酸化得中间体4。
步骤4：在搅拌作用下，依次向反应容器中加入磺酰氯、哌嗪、DMAP和二氯甲烷，室温反应中间体6e-6j。
步骤5：在0±5℃搅拌作用下，依次向反应容器中加入4a-4d、6e-6j、DMAP、HOBT、无水二氯甲烷和EDC.HCl，转移至25±10℃继续搅拌反应，提取得到目标化合物7-31。
3.一种具有如下所示的结构的含吲哚-3羧酸骨架的哌嗪类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，
其中，所述R1选自烷基、芳香基等；R2选自烷基、芳香基、卤素等。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060172971A1 (en) * | 2001-10-22 | 2006-08-03 | Thomas Nicotera | Protection against and treatment of hearing loss |
| CN1826319A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 安万特医药股份有限公司 | 芳基杂芳族化合物、含有它们的组合物及其用途 |
| CN1870991A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物 |
| CN101195601A (zh) * | 2006-12-04 | 2008-06-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | 2-二氢吲哚酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102015639A (zh) * | 2008-05-07 | 2011-04-13 | 医学研究委员会 | 用于稳定p53突变体的化合物 |
| CN102702068A (zh) * | 2007-12-03 | 2012-10-03 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮衍生物及其用途 |
| CN102952062A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-03-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2014146494A1 (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | 中国科学院上海药物研究所 | β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
-
2015
- 2015-05-15 CN CN201510252697.6A patent/CN104876851A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060172971A1 (en) * | 2001-10-22 | 2006-08-03 | Thomas Nicotera | Protection against and treatment of hearing loss |
| CN1826319A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-08-30 | 安万特医药股份有限公司 | 芳基杂芳族化合物、含有它们的组合物及其用途 |
| CN1870991A (zh) * | 2003-09-04 | 2006-11-29 | 安万特药物公司 | 作为多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制剂的被取代的吲哚类化合物 |
| CN101195601A (zh) * | 2006-12-04 | 2008-06-11 | 江苏先声药物研究有限公司 | 2-二氢吲哚酮衍生物及其制备方法和用途 |
| CN102702068A (zh) * | 2007-12-03 | 2012-10-03 | 江苏先声药物研究有限公司 | 3-吡咯并环己亚基-2-二氢吲哚酮衍生物及其用途 |
| CN102015639A (zh) * | 2008-05-07 | 2011-04-13 | 医学研究委员会 | 用于稳定p53突变体的化合物 |
| CN102952062A (zh) * | 2011-08-12 | 2013-03-06 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 取代苯并杂环类化合物及其制备方法和应用 |
| WO2014146494A1 (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-25 | 中国科学院上海药物研究所 | β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 |
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