CN102367236A - 一种盐酸多奈哌齐的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成盐酸多奈哌齐。已公开的专利(CN100436416)“盐酸多奈哌齐合成工艺”以丙二酸二乙酯为起始原料,通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐,步骤较多,总收率不高。本发明的目的是研制一种以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料合成盐酸多奈哌齐。技术方案是原料经氢化,冷却,过滤,减压蒸去溶剂冰醋酸,中和,萃取,滤液浓缩;再溶于二氯甲烷,搅拌,滴加三乙胺、氯化苄,冷却,滤液浓缩,甲醇溶解,滴加甲醇氯化氢溶液成盐,冷却结晶,过滤,干燥,得盐酸多奈哌齐。效果是合成路线短,提高总收率,含量可达99%以上,适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物盐酸多奈哌齐的合成工艺,专指以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料合成盐酸多奈哌齐。
背景技术
盐酸多奈哌齐(Donepezil Hydrochloride)化学名(±)2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1酮盐酸盐,为抗乙酰胆碱酯酶抑制剂,具有强烈的和高选择性的抗乙酰胆碱酯酶活性,且作用持久、安全性高,由卫材株式会社开发,是美国食品和药品管理局批准的用于治疗阿尔茨海默病的第二个药物。国内已批准进口,商品名为“安理申”,用于治疗轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。目前,制备盐酸多奈哌齐的合成路线很多,据有关文献报道,其合成路线有如下几种:
方法1:
方法2:
方法3:
其中上述方法1为文献报道的合成路线,起始原料为5,6-二甲氧基茚三酮、4-吡啶甲醛,经缩合、苄基化、氢化还原得到多奈哌齐,但其总收率较低,使用二氧化铂做为催化剂也导致生产成本较高。
方法2、3均早已在国内有报道,方法2需要低温,生产设备要求较高。方法3合成步骤较长,总体收率不高。
已公开的专利(CN100436416)“盐酸多奈哌齐合成工艺”以丙二酸二乙酯为起始原料,通过缩合、还原、取代、最后关环脱羧等五步反应制得盐酸多奈哌齐,步骤较多,总收率不高。
发明内容
本发明的目的是研制一种药物盐酸多奈哌齐的合成工艺,一种以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料,合成路线短,降低成本,提高生产工艺性能,化学反应条件温和,提高总收率,适合于工业化生产。
本发明的技术解决方案:以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料,经过氢化还原、缩合两步反应合成多奈哌齐,成盐后得到盐酸多奈哌齐,其合成路线为:
本发明的合成工艺流程图见图1。
反应步骤为:
(1)将原始原料5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮溶于冰醋酸,以10%钯炭(Pd-C)为催化剂,于70~80℃通入氢气,0.35MPa保压反应1~3小时,冷却到28~32℃,过滤,得氢化反应液,减压蒸去溶剂冰醋酸,反应产物(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮,以及部分杂质;但因为含有杂质,还需要下面的处理),加5%~15%(加入量以pH值控制)NaHCO3水溶液中和至pH值为7;用二氯甲烷分萃取三到四次,有机层用无水硫酸钠干燥20~30小时,除去硫酸钠,滤液浓缩,得2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)。
(2)将化合物II溶于二氯甲烷,搅拌,32~36℃溶解后滴加三乙胺,继续搅拌均匀,滴加氯化苄或溴化苄,维持32~36℃的温度继续反应3~5小时,冷却至20~25℃,抽滤,滤渣弃去,滤液浓缩,浓缩物用甲醇溶解,滴加10%的甲醇氯化氢溶液成盐,0~4℃冷却结晶,过滤,用甲醇洗涤滤饼,55~60℃干燥,得盐酸多奈哌齐粗品,粗品用无水乙醇溶解,加活性炭脱色,过滤除去活性炭,0~4℃冷却重结晶后,过滤,固体以55~60℃烘干,得盐酸多奈哌齐(I)。
本发明各步反应的投料比(摩尔比)为:
5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮∶氢气=1∶(3~5)
化合物II∶氯化苄∶10%的甲醇氯化氢溶液=1∶(3~5)∶(1~2)
在上述投料比范围内,各步骤的反应收率较高,可到达60%以上。
上述工艺中,在没有特别指出的情况下,则均指在常温常压下,指纯物质。
本发明的优点和效果:
1、以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料,先氢化、缩合后成盐,使用钯碳做为催化剂,达到收率较高;由于采用催化剂为钯碳,故生产成本低的目的,适合于工业化生产。
2、通过实验,从盐酸多奈哌齐含量测定HPLC图谱中得知含量可达99%以上。
附图说明
图1为盐酸多奈哌齐合成工艺流程图;图2为盐酸多奈哌齐含量测定HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)的制备:
在1L的氢化反应釜中,加入10g(0.035mol)取代茚满酮,300ml冰醋酸,1g10%钯炭,于75℃通入氢气,0.35MPa保压反应1小时,冷却到30℃,过滤出钯炭,得氢化液,-0.08MPa、95℃蒸去溶剂冰醋酸,反应产物加10%碳酸氢钠水溶液中和至pH值为7,加200ml二氯甲烷分三次萃取,有机层用20g无水硫酸钠干燥24小时,除去硫酸钠,滤液浓缩,得黄色油状物(II)8.5g,收率84%。上面反应的投料比(摩尔比)为:5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮∶氢气=1∶(3~5),这里的比值氢气=(3~5)是指3~5之间任意数值,如3.1、1.3、3.5、3.6、3.9、4.0、4.1、4.3、4.4、4.5、4.6、4.8、4.9等。
实施例2
2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II)的制备:
在1L的氢化反应釜中,加入10g(0.035mol)取代茚满酮,300ml冰醋酸,1g10%钯炭,于75℃通入氢气,0.35MPa保压反应2小时,冷却到30℃,过滤出钯炭,得氢化液,-0.08MPa、95℃蒸去溶剂冰醋酸,反应产物加10%碳酸氢钠水溶液中和至pH值为7,加200ml二氯甲烷分四次萃取,有机层用20g无水硫酸钠干燥20小时,除去硫酸钠,滤液浓缩,得黄色油状物(II)7.8g,收率77%。上面反应的投料比(摩尔比)为:5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮∶氢气=1∶(3~5),这里的比值氢气=(3~5)是指3~5之间任意数值,如3.2、3.5、3.7、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.5、4.7、4.8、4.9等。
实施例3
盐酸多奈哌齐(I)的制备:
在干燥的1L三口瓶中加入30g(0.104mol)氢化物、500ml二氯甲烷,搅拌,35℃溶解后滴加三乙胺45ml(0.325mol),继续搅拌10分钟,在35℃滴加40ml(0.345mol)氯化苄,维持35℃继续反应4小时,冷却至20~25℃,抽滤,滤渣弃去,滤液浓缩,浓缩物用300ml甲醇溶解,滴加10%的甲醇氯化氢溶液成盐,4℃冷却结晶,过滤,用50ml甲醇洗涤滤饼,58~60℃干燥,得盐酸多奈哌齐粗品24g,粗品用50ml无水乙醇溶解,加1g活性炭脱色,过滤除去活性炭,4℃冷却重结晶后,过滤,固体以58~60℃烘干,得盐酸多奈哌齐(I)15g,收率61%。上面反应的投料比(摩尔比)为:化合物II∶氯化苄∶10%的甲醇氯化氢溶液=1∶(3~5)∶(1~2)。同理,氯化苄的(3~5)是指3~5之间任意数值,如3.2、3.5、3.7、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.5、4.7、4.8、4.9等;10%的甲醇氯化氢溶液的(1~2)是指1~2之间任意数值,如1.1、1.3、1.5、1.6、1.8、1.9等。
进程控制:随时取样检测反应进程情况,方法如下:
TLC法:展开剂:甲醇-乙酸乙酯-氨水(1∶4∶0.05);载体:硅胶GF254;Rf1=0.46Rf11=0.68;
质量控制:外观:类白色粉状物;熔点:220~225℃;含量:大于99%(高效液相色谱,面积归一化法)。(见图2)
色谱条件:色谱柱:十八烷基硅烷键合硅胶柱;流动相:乙腈-pH值6.6的磷酸缓冲液(4∶1);检测波长:268nm。
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:1.256(1.530)(sm,2H,CH2),1.831~1.856(1.880~2.075)(mm,4H,CH2),1.856~1.880(m,1H,CH),2.617~2.721(d,1H,CH2),2.671~2.761(3.269~3.301)(mm,2H,CH2),3.483(2.721~2.761)(mt,4H,NH2),3.893(s,3H,OCH3),3.963(s,3H,OCH3),4.199(s,2H,PhCH2),6.851(s,1H,ArH),7.110(s,1H,ArH),7.309~7.456(m,3H,PhH),7.642~7.672(m,2H,PhH),12.20(s,1H,NH)。
IR(KBr):3426.09,3006.48,2960.00,2924.01,2836.77,2461.61,2406.73,1697.96,1604.48,1589.20,1499.63,1453.43,1313.06,1265.40,1111.41,1071.64,748.66,702.44cm-1。
实施例4
盐酸多奈哌齐(I)的制备:
在干燥的1L三口瓶中加入30g(0.104mol)氢化物、500ml二氯甲烷,搅拌,32℃溶解后滴加三乙胺45ml(0.325mol),继续搅拌10分钟,在32℃滴加54ml(0.345mol)溴化苄,维持32℃继续反应5小时,冷却至20~25℃,抽滤,滤渣弃去,滤液浓缩,浓缩物用300ml甲醇溶解,滴加10%的甲醇氯化氢溶液成盐,0℃冷却结晶,过滤,用50ml甲醇洗涤滤饼,58~60℃干燥,得盐酸多奈哌齐粗品24g,粗品用50ml无水乙醇溶解,加1g活性炭脱色,过滤除去活性炭,0℃冷却重结晶后,过滤,固体以58~60℃烘干,得盐酸多奈哌齐(I)14.4g,收率60%。
上面反应的投料比(摩尔比)为:化合物II∶氯化苄∶10%的甲醇氯化氢溶液=1∶(3~5)∶(1~2)。同理,氯化苄的(3~5)是指3~5之间任意数值,如3.1、3.3、3.4、3.5、3.7、3.8、4.0、4.2、4.3、4.4、4.5、4.7、4.8、4.9等;10%的甲醇氯化氢溶液的(1~2)是指1~2之间任意数值,如1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9等。
Claims (2)
1.一种盐酸多奈哌齐的合成工艺,其特征是:以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮为起始原料,经过氢化、缩合两步反应合成多奈哌齐,成盐后得到盐酸多奈哌齐,其合成路线为:
反应步骤为:
(1)将原始原料5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮溶于冰醋酸,以10%钯炭(Pd-C)为催化剂,于70~80℃通入氢气,0.35MPa保压反应1~3小时,冷却到28~32℃,过滤,得氢化反应液,减压蒸去溶剂冰醋酸,反应产物(2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮,以及部分杂质;但因为含有杂质,还需要下面的处理),加5%~15%(加入量以pH值控制)NaHCO3水溶液中和至pH值为7;用二氯甲烷分萃取三到四次,有机层用无水硫酸钠干燥20~30小时,除去硫酸钠,滤液浓缩,得2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-(4-哌啶基)甲基-1-茚酮(II);
(2)将化合物II溶于二氯甲烷,搅拌,32~36℃溶解后滴加三乙胺,继续搅拌均匀,滴加氯化苄或溴化苄,维持32~36℃的温度继续反应3~5小时,冷却至20~25℃,抽滤,滤渣弃去,滤液浓缩,浓缩物用甲醇溶解,滴加10%的甲醇氯化氢溶液成盐,0~4℃冷却结晶,过滤,用甲醇洗涤滤饼,55~60℃干燥,得盐酸多奈哌齐粗品,粗品用无水乙醇溶解,加活性炭脱色,过滤除去活性炭,0~4℃冷却重结晶后,过滤,固体以55~60℃烘干,得盐酸多奈哌齐(I)。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸多奈哌齐的合成工艺,其特征是:上述各步反应的投料比(摩尔比)为:
5,6-二甲氧基-2-(吡啶-4-基)甲基亚甲基-1-茚酮∶氢气=1∶(3~5),
化合物II∶氯化苄∶10%的甲醇氯化氢溶液=1∶(3~5)∶(1~2)。
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