CN105367427B - 手性1,2‑二胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

手性1,2‑二胺类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种手性1,2‑二胺类化合物及其制备方法和应用。本发明手性1,2‑二胺类化合物分子结构通式为说明书中通式(Ⅰ)所述。所述手性1,2‑二胺类化合物制备方法包括将胺类化合物A、硝基烯烃化合物B加入含有氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂和除水试剂的反应体系中进行反应等步骤。本发明手性1,2‑二胺类化合物具有含吸电子基团及氨基的手性季碳原子，可广泛用于药物中间体特别是杂环结构化合物的合成及功能材料的制备。其制备方法工艺简单、对反应条件要求低，且反应过程安全可控，原子利用率和生产效率高，同时高效保证产物的对映选择性，而有机小分子不对称催化概念的引入使得该方法学的环境污染压力小。

Description

手性1,2-二胺类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体的说是涉及一种手性1,2-二胺类化合物及其制备方和所述手性1,2-二胺类化合物的应用。
背景技术
手性化合物(chiral compounds)是指分子量、分子结构相同，但左右排列相反，如实物与其镜中的映体。人的左右手、结构相同，大姆至小指的次序也相同，但顺序不同，左手是由左向右，右手则是由右向左，所以叫做“手性”。也就是指一对分子。由于它们像人的两只手一样彼此不能重合，又称为手性化合物。
其中，手性1,2-二胺类化合物是手性化合物中重要的一种。手性1,2-二胺类化合物对于药物中间体特别是杂环结构化合物的合成和功能材料的制备来说是一类重要的构建单元。合成手性1,2-二胺类化合物的经典方法主要是不对称的Strecker反应。但是这些方法存在着许多缺点，例如1)使用剧毒的氰基试剂，不利于产物的后续应用及官能团化；2)反应底物局限与芳基取代的亚胺底物，无法实现氮上带脂肪链取代基产物的合成；3)无法直接应用简单的脂肪链一级胺做亲核基团；4)无法同时实现产物的高产率及高对映选择性。
因此，我们迫切需要一种新的手性1,2-二胺类化合物的方法来克服现有技术中特别是以上所述的缺陷。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供了一种手性1,2-二胺类化合物及其制备方法和应用，以克服现有手性1,2-二胺化合物应用范围受限，制备条件苛刻、产率低工艺复杂等技术问题。
为了实现上述发明目的，作为本发明的一方面，提供了一种手性1,2-二胺化合物。所述手性1,2-二胺化合物分子结构通式为下述(Ⅰ)：
式中，R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种；R4为氰基、C1-C20酯基、C1-C20杂烷基中的任一种。
作为本发明的另一方面，提供了一种手性1,2-二胺化合物的制备方法，包括如下步骤：
分别提供如下结构式表示的胺类化合物A、硝基烯烃化合物B：
将所述胺类化合物A、所述硝基烯烃化合物B加入含有氮杂卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中于-80-25℃温度下进行反应，得到如下结构通式为(Ⅰ)所示的手性1,2-二胺类化合物：
其中，所述化合物A、B和(Ⅰ)结构式中的R1、R2和R3为相同或不相同的C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、C2-C20烯基(C1-C20)烷基、C2-C20炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种；R4为氰基、C1-C20酯基、C1-C20杂烷基中的任一种。
作为本发明的又一方面，本发明提供了上述本发明手性1,2-二胺类化合物或者由上述本发明手性1,2-二胺类化合物的制备方法制备的手性1,2-二胺类化合物在药物中间体的合成和功能材料的制备中的应用。
与现有技术相比，上述本发明手性1,2-二胺类化合物具有典型的高官能团化结构，如含吸电子基团及氨基的手性季碳原子，因此，其具有与其他手性1,2-二胺类化合物一致的特性，因此可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，因此，加强了其在药物领域中的应用。
上述本发明手性1,2-二胺类化合物制备方法与现有技术相比，具有以下优点：
1.采用有机小分子不对称催化体系，可以实现整体反应体系的严格无金属化，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作；
2.反应通过使用简单的脂肪链胺试剂作为亲核试剂，进攻β位带有吸电子基团的硝基烯烃底物，从而避免剧毒氰基试剂对亚胺底物亲核进攻实现目标产物时所引入的剧毒物质及底物的局限性，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，进而通过简单的还原反应得到具有潜在应用价值的手性1,2-二胺类化合物。
3.本发明所述方法本质上属于共轭加成反应，因此反应物的原子利用率高；
4.反应物选用简单易得的脂肪链一级胺化合物以及由商业化的带吸电子基羰基化合物转化而来的硝基烯烃作为反应物，原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰保护，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；而且正向反应速率高，显著提高了其生产效率；
5.由于上述第1至第4中的优点，工艺简单、对反应条件要求低，且反应过程安全可控，原子利用率和生产效率高，对环境污染压力小，因此，该方法显著降低了制备手性1,2-二胺类化合物的生产成本，也极大拓展该类化合物的可设计性及应用前景。
正是由于本发明手性1,2-二胺类化合物具有典型的高官能团化结构和上述制备方法的进步性，因此，其可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，且能有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例中所涉及的化合物及其衍生物均是按照IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，位于俄亥俄州哥伦布市)命名***命名的。因此，本发明实施例中具体涉及到的化合物基团做如下阐述与说明：
关于“碳氢基团”，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca-Cb)烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1-C6)烷基是指包含一至六个碳原子的烷基。
“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。(Ca-Cb)烷氧基指任何含“a”至“b”个碳原子的烷基与一氧原子键合的直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链。
“烷基”是指直链或带有支链的、单价的、饱和脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。
“杂烷基”是指直链或带有支链的、单价的、与至少一个杂原子连接的饱和脂肪链，例如但不限于甲基氨基乙基或其它类似基团。
“烯基”是指带有一个或多个双键的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基、丙烯基以及其它类似基团。
“杂烯基”是指带有一个或多个双键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙烯基氨基乙基或其它类似基团。
“炔基”是指带有一个或多个三键的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“杂炔基”是指带有一个或多个三键的与至少一个杂原子连接的直链或支链烃，包括但不限于如乙炔基、丙炔基以及其它类似基团。
“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基以及其它类似基团。
“杂芳基”是指单环或多环或稠环芳香烃，其中的一个或多个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取代。如果杂芳基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3，4－b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻***基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、***基、呫吨基以及其它类似基团。
“环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与芳烃基团稠合。环烷基包括但不限于如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、茚满基、四氢化萘基以及其它类似基团。
“杂环烷基”是指饱和的单环或多环烷基，可能与一芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子已被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。杂环烷基包括但不限于如氮杂二环庚烷基、氮杂环丁烷基、二氢吲哚基、吗啉基、派嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢吲唑基、四氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢喹喔啉基、四氢噻喃基、噻唑烷基、硫代吗啉基、噻吨基、噻恶烷基以及其它类似基团。
“环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙烯基、环丙烯基或其它类似基团。
“杂环烯基”指不饱和的，带有一个或多个双键的单环或多环烯基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
“环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，包括但不限于环乙炔基、环丙炔基或其它类似基团。
“杂环炔基”指不饱和的，带有一个或多个三键的单环或多环炔基，可能与芳烃基团稠合，其中至少有一个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取替。如果杂环烷基含有不止一个杂原子，则这些杂原子可能是相同，也可能是不同的。
一方面，本发明实施例提供一种手性1,2-二胺类化合物，其分子结构通式为下述(Ⅰ)：
其中，该分子结构通式(Ⅰ)中的R1、R2和R3为相同或不相同的(C1-C20)烷基、(C1-C20)杂烷基、(C3-C20)环烷基、(C3-C20)杂环烷基、(C2-C20)烯基、(C2-C20)杂烯基、(C3-C20)环烯基、(C3-C20)杂环烯基、(C2-C20)炔基、(C2-C20)杂炔基、(C3-C20)环炔基、(C3-C20)杂环炔基、(C1-C20)烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基、烷基氧基羰基烷基中的任一种。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C1-C20)烷基可以是(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基等。在某些实施例中，(C1-C20)烷基可以是甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C1-C20)杂烷基时，在一实施例中，该(C1-C20)杂烷基可以是(C1-C10)杂烷基、(C1-C5)杂烷基、(C1-C4)杂烷基、(C1-C3)杂烷基、(C1-C2)杂烷基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)环烷基时，在一实施例中，该(C3-C20)环烷基可以是(C3-C10)环烷基、(C3-C5)环烷基、(C3-C4)环烷基等。在某些实施例中，(C3-C20)环烷基可以是环丙基，环丁基，环戊基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环烷基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环烷基可以是(C3-C10)杂环烷基、(C3-C10)杂环烷基、(C3-C5)杂环烷基、(C3-C4)杂环烷基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)烯基时，在一实施例中，该(C2-C20)烯基可以是(C3-C10)烯基、(C3-C5)烯基、(C3-C4)烯基、(C2-C3)烯基等。在某些实施例中，(C2-C20)烯基可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)杂烯基时，在一实施例中，该(C2-C20)杂烯基可以是(C2-C10)杂烯基、(C3-C10)杂烯基、(C3-C5)杂烯基、(C3-C4)杂烯基、(C2-C3)杂烯基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)环烯基时，在一实施例中，该(C3-C20)环烯基可以是(C3-C10)环烯基、(C3-C5)环烯基、(C3-C4)环烯基等。在某些实施例中，(C3-C20)环烯基可以是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环烯基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环烯基可以是(C3-C10)杂环烯基、(C3-C5)杂环烯基、(C3-C4)杂环烯基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)炔基时，在一实施例中，该(C2-C20)炔基可以是(C2-C10)炔基、(C3-C10)炔基、(C3-C5)炔基、(C3-C4)炔基、(C2-C3)炔基等。在某些实施例中，(C2-C20)炔基可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)杂炔基时，在一实施例中，该(C2-C20)杂炔基可以是(C2-C10)杂炔基、(C3-C10)杂炔基、(C3-C5)杂炔基、(C3-C4)杂炔基、(C2-C3)杂炔基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)环炔基时，在一实施例中，该(C3-C20)环炔基可以是(C3-C10)环炔基、(C3-C5)环炔基、(C3-C4)环炔基等。在某些实施例中，(C2-C20)环炔基可以是环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C3-C20)杂环炔基时，在一实施例中，该(C3-C20)杂环炔基可以是(C3-C10)杂环炔基、(C3-C5)杂环炔基、(C3-C4)杂环炔基等。在某些实施例中，该杂原子可以是卤素、氮原子、硫原子等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C1-C20)烷氧基时，在一实施例中，该(C1-C20)烷氧基可以是(C1-C10)烷氧基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基。在某些实施例中，该(C1-C20)烷氧基可以是但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的芳基时，所述芳基可以是但不限于单环芳基、多环芳基、稠环芳基。在一实施例中，芳基为单环芳基。在某些实施例中，芳基分别为苯基。
当R1、R2、R3为相同或不相同的取代的芳基时，所述取代的芳基可以是但不限于邻位、间位、对位单个或多个取代的苯基。取代基包括但不限于烷基、取代的烷基、卤素、烷氧氨基、硝基、-NR5R6、-NR5-CO-NR6、-OCONR5、-PR5R6、-SOR5、-SO2-R5、-SiR5R6R7、-BR5R6、其中R5、R6、R7可以相同或不相同的是如上述R1、R2所示的基团。其中，取代基为烷基时，所述烷基例如但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基；取代基为取代的烷基时，所述取代的烷基例如但不限于三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基；取代基为卤素时，所述卤素例如但不限于氟、氯、溴、碘；取代基为烷氧基时，所述烷氧基例如但不限于甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基。在一实施例中，该取代的芳基还可以是氰基(C1-C10)烷基(C3-C8)芳基、取代的(C3-C8)芳基。
当R1、R2、R3为相同或不相同的杂芳基时，在一实施例中，该杂芳基可以是(C3-C8)杂芳基、呋喃、噻吩。
当R1、R2、R3为相同或不相同的取代的杂芳基时，在一实施例中，该取代的杂芳基可以是取代的(C3-C8)杂芳基、烷氧基取代的呋喃、(C3-C8)杂芳基取代的呋喃、脂肪链取代的噻吩。
当R1、R2、R3为相同或不相同的芳氧基时，在一实施例中，该芳氧基可以是苯氧基，萘氧基，蒽氧基，菲氧基。
当R1、R2、R3为相同或不相同的芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该芳基(C1-C20)烷基可以是芳基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C10)烷基、苯基(C1-C5)烷基、苯基(C1-C4)烷基、苯基(C1-C3)烷基、苯基(C1-C2)烷基等。在某些实施例中，芳基(C1-C20)烷基可以是苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基异丁基、苯基戊基、苯基异戊基、苯基新戊基。
当R1、R2、R3为相同或不相同的杂芳基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该杂芳基(C1-C20)烷基可以是杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C10)烷基、杂芳基(C1-C5)烷基、杂芳基(C1-C4)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基、杂芳基(C1-C2)烷基等。其中，该杂芳基可以是(C3-C8)杂芳基、呋喃、吡啶等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基可以是(C2-C10)烯基(C1-C10)、(C2-C5)烯基(C1-C3)。在某些具体实施例中，该(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基可以是2-丁烯基，2-戊烯基，3-己烯基，3-庚烯基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基可以是(C2-C10)炔基(C1-C10)烷基、(C2-C5)炔基(C1-C3)烷基。在某些具体实施例中，该(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基可以是2-丁炔基，2-戊炔基，3-己炔基，3-庚炔基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的氰基(C1-C20)烷基时，在一实施例中，该氰基(C1-C20)烷基可以是氰基(C1-C10)烷基、氰基(C1-C5)烷基、氰基(C1-C4)烷基、氰基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C2)烷基等。在某些具体实施例中，氰基(C1-C20)烷基可以为氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基、氰基丁基、氰基戊基等。
当R1、R2、R3为相同或不相同的烷基氧基羰基烷基时，在一实施例中，该烷基氧基羰基烷基可以是(C1-C10)烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氧基羰基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基氧基羰基(C1-C2)烷基等。在某些实施例中，烷基氧基羰基烷基可以为乙氧基羰基乙基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、甲氧基羰基甲基、丙氧基羰基丙基、丙氧基羰基乙基、丙氧基羰基甲基等。
在上述各实施例的基础上，上述分子结构通式(Ⅰ)中R4为氰基、C1-C20全氟代烷基、C1-C20酯基、C1-C20杂烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10杂烯基、C2-C10炔基、C2-C10杂炔基、C3-C8芳基(C1-C10)烷基、C2-C10烯基(C1-C10)烷基、C2-C10炔基(C1-C10)烷基中的任一种中的至少一种。
在某些实施例中，当R4为C1-C20全氟代烷基时，C1-C20全氟代烷基可以是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、七氟异丙基等。
当R4为C1-C20酯基时，该C1-C20酯基可以是甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯及正丁酯等。
当R4为C1-C20杂烷基时，该C1-C20杂烷基可以是C1-C10烷氧基烷基、(C1-C10)烷基氧基羰基(C1-C10)烷基、(C1-C5)烷基氧基羰基(C1-C5)烷基、(C1-C4)烷基氧基羰基(C1-C4)烷基、(C1-C3)烷基氧基羰基(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷基氧基羰基(C1-C2)烷基等。
因此，上述各实施例中分子结构通式(Ⅰ)的手性1,2-二胺化合物能广发用于药物中间体特别是杂环化合物的合成和功能材料的制备。
另一方面，在上文所述的本发明实施例手性1,2-二胺化合物的基础上，本发明实施例还提供了上述分子结构通式(Ⅰ)的手性1,2-二胺化合物的一种制备方法。该方法包括如下步骤：
S01：分别提供如下结构式表示的脂肪链胺类化合物A、所述硝基烯烃化合物B：
S02：将所述脂肪链胺类化合物A、所述硝基烯烃化合物B加入含有氮杂卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂的反应体系中于-80-25℃温度下进行反应，得到如下结构通式为(Ⅰ)所示的手性1,2-二胺类化合物，
具体地，上述步骤S01中，脂肪链胺类化合物A分子结构式中的R1、R2所代表的基团如上文本发明实施例手性1,2-二胺类化合物分子结构通式(Ⅰ)中R1、R2所代表的基团相同。硝基烯烃化合物B分子结构式中的R3、R4所代表的基团如上文手性1,2-二胺类化合物结构通式(Ⅰ)中R3、R4所代表的基团相同。为了节约篇幅，在此不再赘述。
另外，该步骤S01的脂肪链胺类化合物A及硝基烯烃化合物B均可以按照本领域常规方法制备获得，当然也可以直接市购获得。
上述步骤S02中，根据反应物硝基烯烃化合物B所示的结构式可知，其具有β位带有吸电子基团，因此，反应物脂肪链胺类化合物A起到亲核试剂的作用，能够进攻β位带有吸电子基团的硝基烯烃底物，使得两反应物发生共轭加成反应。这样，不仅有效提高了反应物的原子利用率，还能利用两反应物及其发生反应的特性，如脂肪链胺类化合物A能够进攻β位带有吸电子基团的硝基烯烃底物，从而避免剧毒氰基试剂对亚胺底物亲核进攻实现目标产物时所引入的剧毒物质及底物的局限性，从而高效而绿色地制备具有高对映选择性、范围极其广泛的目标产物前体，进而通过简单的还原反应得到具有潜在应用价值的手性1,2-二胺类化合物。
该步骤S02中的脂肪链胺类化合物A及硝基烯烃化合物B在步骤S02中的反应环境和体系中进行的生共轭加成反应式如下：
在上述化学反应式中，氮杂卡宾催化剂、质子添加剂、碱试剂和吸水添加剂协同作用，使得该催化体系毒性低，提高了原子利用率和反应效率，副产物少。同时使得该反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。其中，碱试剂对氮杂卡宾试剂进行去质子化形成质子碱催化剂，而质子添加剂是作为质子酸催化剂，在一定的pKa值匹配范围内两者可共存且可协同促进反应的催化循环，在一定范围内的比例条件下，可以使得反应具有高效的催化效率，得到近乎单一绝对构型的目标产物。
为了使得该协同催化体系发挥更有效的催化作用，在一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为(0.1-20):(0.1-20):(0.2-40)，优选为(0.2-20):2:(1～10)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～9)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～8)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～7)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～6)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～5)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～4)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～3)。在另一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:(1～2)。在一具体实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂的摩尔比为1:2:1。
在一实施例中，氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂在上述反应体系中加入量控制为与化合物A的摩尔比为(0.2-20):2:(1-10):(1-100)。
其中，在一实施例中，上述氮杂卡宾催化剂选用咪唑类氮杂卡宾、噻唑类氮杂卡宾及三氮唑类氮杂卡宾中的至少一种。在具体实验中发现，该列举优选的氮杂卡宾催化剂均可以较为高效地催化上述反应的进行，但是不同卡宾催化剂会导致产物具有不同的对映选择性。如在具体实施例中，所述氮杂卡宾催化剂为下述化合物C及D：
结构通式C中的X为碳原子或者氧原子，n为0-1；结构通式C及D中Z为四氟化硼阴离子或者氯离子，R5为C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、C3-C20环烷基、C3-C20杂环烷基、C2-C20烯基、C2-C20杂烯基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烯基、C2-C20炔基、C2-C20)杂炔基、C3-C20环炔基、C3-C20杂环炔基、C1-C20烷氧基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、杂芳基氧基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、(C2-C20)烯基(C1-C20)烷基、(C2-C20)炔基(C1-C20)烷基、氰基(C1-C20)烷基中的任一种；R6及R7为C1-C20烷基、C1-C20杂烷基、芳基(C1-C20)烷基、杂芳基(C1-C20)烷基、芳基、取代的芳基中的任一种。
在一实施例中，质子添加剂选择下述化合物中的至少一种。质子添加剂可以高效促进初始加成产物(脂肪链胺类化合物A对硝基烯烃化合物B进行Michael加成之后原位形成的负离子加成产物)的质子化，抑制逆Michael反应的进行，从而可以实现高对映选择性的反应。
在一实施例中，碱试剂可以选择下述化合物中的至少一种：碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TBD(1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯)、三乙胺、二异丙基乙基胺、双三甲基硅基胺基锂、双三甲基硅基胺基钠、双三甲基硅基胺基钾、二异丙基氨基锂、正丁基锂、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠、乙醇钠、乙基硫醇钠。该优选的碱试剂特别的如有机碱试剂如DBU、TBD可以实现催化体系的完全无金属化，得到更具医药应用价值的目标产物。
在一实施例中，可选用下述除水添加剂的至少一种：无水硫酸钠、无水硫酸镁、预活化分子筛、分子筛及中分子筛。由于水分子的存在比较容易打乱通过氢键相互作用的高度有序的过渡态中间体，所以除水添加剂的引入基本均可以较为有效地提高目标产物的对映选择性。由于该除水添加剂主要是为了控制反应体系的无水的要求，因此，所述除水添加剂可以根据具体反应体系的时间溶剂特性添加，如足量，以实现反应体系的无水化。如在一具体实施例中，控制该除水添加剂如上述列举的所述除水添加剂与所述反应物的溶剂的比例为100mg/mL。
在上述氮杂卡宾及质子酸双催化体系协同作用下，使得上述反应体系即使在较低温度下亦可顺利进行，所适用的反应温度范围为-80-25℃。为了进一步提高反应效率，提高反应产物的对映选择性，在一实施例中，上述反应体系的反应温度为-80℃～-40℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-40℃～-20℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为-20℃～0℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为0℃～10℃。在另一实施例中，上述反应体系的反应温度为10℃～25℃。在各优选反应的温度的环境中反应的时间应当使得上述反应物充分反应，如反应时间可以是6-48小时，或更长反应时间。
在上述反应体系中，可选择的加入一定量的溶剂。该溶剂包括但不限于***、四氢呋喃、二氯甲烷。对于本领域普通技术人员而言，根据本申请所述反应和公开的内容可以很容易的选择其它可以替代的溶剂。在一实施例中，该溶剂加入量为溶剂与催化剂的摩尔比可以使(1000-1000000)：1。
因此，上述手性1,2-二胺类化合物制备方法使用氮杂卡宾、碱试剂、质子添加剂、除水试剂的协同作用，使得该催化体系毒性低，原子利用率和生产效率高，反应过程安全可控，简化了制备生产过程中操作。同时使得反应的残留物毒性降至最低，减少了生产过程对环境产生的污染，同时简化了反应后除去残留物的步骤和操作。另外，反应物原料非常容易获得，且反应前该类反应物无需进行额外的修饰，可以直接用于制备生产，简化了操作步骤，缩短了反应路线；显著降低了生产本低。其次，通过该方法还能灵活的调节氮杂卡宾催化剂、碱试剂、质子添加剂和反应物之间的比例和添加量，进一步提供高原子利用率和生产效率，降低副产物的生产。
又一方面，基于上文所述的手性1,2-二胺类化合物及其制备方法，本发明实施例提供了该手性1,2-二胺类化合物的应用范围。在一实施例中，该手性1,2-二胺类化合物在药物中间体的合成和功能材料的制备中的应用。这样，由于该手性1,2-二胺类化合物如上文所述的其具有典型的高官能团化结构和上述制备方法的进步性，因此，其可广泛用于药物中间体的合成和功能材料的制备，且能有效降低药物中间体和功能材料制备的经济成本，并提供了其对环境的友好性。
现结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施例提供了一种(R)-N-苄基-3,3,3-三氟-2-苯基丙基-1,2-二胺及其制备方法。该(R)-N-苄基-3,3,3-三氟-2-苯基丙基-1,2-二胺的结构式如下分子结构式I1所示：
其制备步骤如下：
在干燥的10mL试管中加入均三甲苯取代的茚醇衍生三氮唑卡宾催化剂(0.01mmol,0.2eq)、100mg预活化的粉末状分子筛和0.4mL无水甲苯，氩气置换三次，加入0.01mmol LiHMDS，再次氩气置换三次，加入2.2uL六氟异丙醇(0.02mmol,0.4eq)，反应试管密封后在室温下搅拌0.5h。β位三氟甲基取代的硝基苯乙烯(0.05mmol,1.0eq)溶于0.2mL甲苯中并缓慢加入反应体系中，于-78℃下搅拌0.5小时。脂肪链胺试剂(0.1mmol,2.0eq)溶于0.6mL并缓慢加入反应体系中，所得混合物在-78℃下搅拌36小时。反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率90％。
上述所得产物溶于乙醇(1mL)中，加入TMSCl(5mmol,100.0eq)，而后缓慢加入活化的锌粉(2.5mmol,50eq.)，所得混合物于70℃下搅拌回流2小时，用氨水调pH值至8，二氯萃取干燥，减压除去溶剂后柱层析分离，得到目标产物I1，89％产率，91％ee，相关表征分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝7.7Hz,2H),7.52–7.35(m,7H),7.34–7.27(m,1H),3.81(d,J＝13.2Hz,1H),3.78–3.68(m,1H),3.32(d,J＝13.9Hz,1H),3.03(dd,J＝14.0,1.7Hz,1H).2.40(s,1H),1.28(br,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ140.38,135.92,128.62,128.52,128.16,127.88,127.48(q,J＝290.0Hz),127.41(d,J＝2.0Hz),127.15,67.42(q,J＝23.0Hz),48.53(d,J＝2.0Hz),46.95.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-67.39(s,3F).HPLC(Chiralpak-AD column,90:10hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝9.886min；tminor＝5.866min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I1。
实施例2(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-N-(2-甲基苯基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-N-(2-甲基苄基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I2所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用2-甲基苄胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率67％，ee值91％。
将制备的产物I2进行表征数据分析，其结果为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.66(m,2H),7.53(dd,J＝6.8,2.1Hz,1H),7.50–7.42(m,3H),7.32–7.19(m,3H),5.16(d,J＝12.3Hz,1H),4.94(dd,J＝12.3,1.2Hz,1H),3.81(d,J＝7.2Hz,2H),2.74(d,J＝7.2Hz,1H),2.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.96,136.38,132.93,130.39,129.66,129.10,128.24,127.49,127.33(q,J＝2.0Hz),126.31,125.28(q,J＝288.0Hz),76.80,67.31(q,J＝26.0Hz),44.54,18.96.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.01(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C17H18F3N2O2]+339.1315,observed 339.1315.HPLC(Chiralpak-ADcolumn,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝7.213min；tminor＝5.101min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I2。
实施例3(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-N-(4-甲氧基苯基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺及其制备方法。(R)-1,1,1-三氟-N-(4-甲氧基苯基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I3所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1，1，1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用4-甲氧基苄胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率89％，ee值92％。
将制备的产物I3进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(ddd,J＝7.8,2.2,1.1Hz,2H),7.52–7.42(m,3H),7.41–7.32(m,2H),6.98–6.87(m,2H),5.12(d,J＝12.1Hz,1H),4.92–4.84(m,1H),3.84(s,3H),3.82–3.68(m,2H),2.75(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.02,132.86,131.04,129.61,129.19,129.11,127.37(d,J＝2.0Hz),125.22(q,J＝289.0Hz),77.11,67.22(q,J＝27.0Hz),55.31,46.29.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.25(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+Na]calculated for[C17H17F3N2NaO3]+377.1083,observed 377.1084.HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flowrate:1.0mL/min):tmajor＝18.350min；tminor＝13.550min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I3。
实施例4(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-N-(3,5-二甲氧基苯基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I4所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用4-甲氧基苄胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率56％，ee值86％。
将制备的产物I4进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74–7.66(m,2H),7.52–7.39(m,3H),6.62(d,J＝2.3Hz,2H),6.43(t,J＝2.3Hz,1H),5.10(d,J＝12.2Hz,1H),4.86(dd,J＝12.1,1.3Hz,1H),3.83(s,6H),3.76(td,J＝13.7,13.1,5.7Hz,2H),2.86(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.01,141.43,132.72,129.65,129.16,127.32(d,J＝2.0Hz),125.24(q,J＝289.0Hz),105.74,99.10,77.38,67.24(q,J＝26.0Hz),55.34,46.86.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.11(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C18H20F3N2O4]+385.1370,observed 385.1370.HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝19.872min；tminor＝15.780min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I4。
实施例5(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-N-苯乙基-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-N-苯乙基-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I5所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用苯乙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率85％，ee值86％。
将制备的产物I5进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝7.0,2.9Hz,2H),7.46–7.33(m,5H),7.33–7.23(m,3H),4.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.72(dd,J＝12.1,1.3Hz,1H),2.97–2.84(m,4H),2.69–2.55(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.21,133.05,129.44,129.00,128.93,128.50,127.31(q,J＝2.0Hz),126.46,125.25(q,J＝289.0Hz),77.51,67.17(q,J＝26.0Hz),44.19,36.97.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.05(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C17H18F3N2O2]+339.1315,observed339.1314.HPLC(Chiralpak-OD column,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝7.842min；tminor＝6.800min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I5。
实施例6(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-N-(4-溴苯乙基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-N-(4-溴苯乙基)-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I6所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用4-溴苯乙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率85％，ee值86％。
将制备的产物I6进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.43(m,4H),7.43–7.31(m,3H),7.15–7.06(m,2H),4.97(d,J＝12.0Hz,1H),4.70(dt,J＝12.0,1.3Hz,1H),2.82(tdd,J＝11.8,6.2,3.8Hz,4H),2.65–2.50(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ138.20,132.87,131.51,130.69,129.50,129.02,127.22(q,J＝2.0Hz),125.15(q,J＝289.0Hz),120.24,77.58,67.11(q,J＝26.0Hz),43.91,36.36.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.97(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C17H17BrF3N2O2]+417.0420,observed417.0418.HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝8.377min；tminor＝7.427min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I6。
实施例7(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丙基-1-胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丙基-1-胺的结构式如下分子结构式I7所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用丙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率80％，ee值92％。
将制备的产物I7进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.59(m,2H),7.51–7.38(m,3H),5.04(d,J＝12.1Hz,1H),4.78(dq,J＝12.1,1.2Hz,1H),2.58(d,J＝6.6Hz,2H),2.47(br,1H),1.59(pd,J＝7.2,2.8Hz,2H),0.98(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.28,129.40,128.93,127.36(q,J＝1.0Hz),125.21(q,J＝288.0Hz),77.09,67.17(q,J＝25.0Hz),44.45,23.72,11.54.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.38(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C12H16F3N2O2]+277.1158,observed 277.1155.HPLC(Chiralpak-OJ column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝9.100min；tminor＝7.988min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I7。
实施例8(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)辛基-1-胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)辛基-1-胺的结构式如下分子结构式I8所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用辛胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率87％，ee值95％。
将制备的产物I8进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.59(m,2H),7.49–7.37(m,3H),5.04(d,J＝12.1Hz,1H),4.77(dd,J＝12.1,1.3Hz,1H),2.59(q,J＝7.2Hz,2H),2.45(t,J＝7.1Hz,1H),1.56(pd,J＝6.8,5.3,1.7Hz,2H),1.45–1.15(m,10H),0.97–0.82(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.29,129.39,128.92,127.36(d,J＝2.0Hz),125.20(q,J＝288.0Hz),77.05,67.20(q,J＝26.0Hz),42.65,31.83,30.57,29.44,29.23,27.00,22.65,14.08.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.38(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C17H26F3N2O2]+347.1941,observed 347.1940.HPLC(Chiralpak-ODcolumn,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝6.378min；tminor＝4.991min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I8。
实施例9(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)苯丙基-1-胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)苯丙基-1-胺的结构式如下分子结构式I9所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用***(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率82％，ee值93％。
将制备的产物I9进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.57(m,2H),7.49–7.39(m,3H),7.31(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.23(d,J＝7.4Hz,3H),5.04(d,J＝12.1Hz,1H),4.78(dd,J＝12.1,1.3Hz,1H),2.79–2.63(m,4H),2.53(t,J＝7.2Hz,1H),1.99–1.87(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.69,133.15,129.46,128.98,128.37(d,J＝8.5Hz),127.34(d,J＝1.7Hz),125.93,125.20(q,J＝288.0Hz),77.00,67.20(q,J＝26.0Hz),42.24,33.24,32.14.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.35(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C18H20F3N2O2]+353.1471,observed 353.1473.HPLC(Chiralpak-OJcolumn,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝28.453min；tminor＝24.396min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I9。
实施例10(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-3-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丁基-1-胺及其制备方法。该(R)-3-甲基-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丁基-1-胺的结构式如下分子结构式I10所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用***(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率79％，ee值89％。
将制备的产物I10进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.58(m,2H),7.51–7.37(m,3H),5.05(d,J＝12.1Hz,1H),4.78(dq,J＝12.1,1.2Hz,1H),2.67–2.56(m,2H),2.41(t,J＝7.1Hz,1H),1.72(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.47(dt,J＝7.4,6.4Hz,2H),0.91(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.27,129.42,128.93,127.34(d,J＝2.0Hz),125.20(q,J＝288.0Hz),76.98,67.23(q,J＝26.0Hz),40.77,39.65,25.71,22.65,22.52.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.41(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C14H20F3N2O2]+305.1471,observed 305.1468.HPLC(Chiralpak-ODcolumn,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝5.870min；tminor＝5.079min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I10。
实施例11(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)环丙胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)环丙胺的结构式如下分子结构式I11所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用环丙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率79％，ee值97％。
将制备的产物I11进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67–7.59(m,2H),7.49–7.36(m,3H),5.23(d,J＝13.2Hz,1H),5.11(d,J＝13.2Hz,1H),2.91(s,1H),2.31(s,1H),0.63–0.49(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.82,129.38,128.65,127.39(d,J＝1.0Hz),124.91(q,J＝287.0Hz),74.48,66.84(q,J＝26.0Hz),25.56(d,J＝1.0Hz),7.48(q,J＝2.0Hz),6.65.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.62(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C12H14F3N2O2]+275.1002,observed 275.1003.HPLC(Chiralpak-OJcolumn,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝19.850min；tminor＝16.802min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I11。
实施例12(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)环丁胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)环丁胺的结构式如下分子结构式I12所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用环丁胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率78％，ee值94％。
将制备的产物I12进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.58(m,2H),7.51–7.37(m,3H),4.86(d,J＝12.1Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),3.22(h,J＝8.6Hz,1H),2.75(d,J＝9.7Hz,1H),2.23(dddt,J＝11.3,5.3,3.3,2.0Hz,2H),2.00–1.76(m,2H),1.64–1.51(m,1H),1.41(qt,J＝10.8,7.9Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.72,129.32,128.91,127.34(q,J＝2.0Hz),125.40(q,J＝289.0Hz),79.07,66.81(q,J＝26.0Hz),49.18,34.08(d,J＝1.0Hz),33.20,14.12.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.88(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C13H16F3N2O2]+289.1158,observed289.1160.HPLC(Chiralpak-OD column,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝7.680min；tminor＝6.004min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I12。
实施例13(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-N-(2-(吡啶)乙基)丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-N-(2-(吡啶)乙基)丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I13所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用吡啶乙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率87％，ee值93％。
将制备的产物I13进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(dt,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.62(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.38(q,J＝3.7Hz,3H),7.24–7.11(m,2H),4.97(d,J＝12.0Hz,1H),4.72(dd,J＝12.0,1.3Hz,1H),3.02(s,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.50,149.32,136.41,133.08,129.36,128.95,127.28(q,J＝2.0Hz),125.22(q,J＝289.0Hz),123.47,121.50,77.49,67.19(q,J＝26.0Hz),42.38,38.69.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.92(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C16H17F3N3O2]+340.1267,observed 340.1269.HPLC(Chiralpak-AD column,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝11.526min；tminor＝10.346min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I13。
实施例14(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-3-甲氧基-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丙基-1-胺及其制备方法。该(R)-3-甲氧基-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)丙基-1-胺的结构式如下分子结构式I14所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用3-甲氧基丙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率87％，ee值87％。
将制备的产物I14进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.57(m,2H),7.48–7.36(m,3H),5.03(d,J＝12.1Hz,1H),4.77(dq,J＝12.1,1.2Hz,1H),3.59–3.45(m,2H),3.36(s,3H),2.82(t,J＝7.1Hz,1H),2.77–2.65(m,2H),1.84(qd,J＝6.2,2.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.14,129.39,128.93,127.34(d,J＝1.0Hz),125.22(q,J＝289.0Hz),77.21,71.08,67.21(q,J＝26.0Hz),58.64,40.58,30.27.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.22(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C13H18F3N2O3]+307.1264,observed307.1266.HPLC(Chiralpak-OD column,99:1hexane/ethanol,flowrate:1.0mL/min):tmajor＝11.854min；tminor＝9.025min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I14。
实施例15(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N1，N1-二甲基-N2-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)乙基-1,2-二胺及其制备方法。该(R)-N1，N1-二甲基-N2-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基)乙基-1,2-二胺的结构式如下分子结构式I15所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用N，N-二甲基乙二胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率99％，ee值91％。
将制备的产物I15进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66–7.57(m,2H),7.48–7.37(m,3H),5.03(d,J＝12.1Hz,1H),4.80(dq,J＝12.1,1.1Hz,1H),3.02(s,1H),2.70(s,2H),2.54(ddd,J＝12.6,7.0,5.7Hz,1H),2.43(dt,J＝12.1,5.6Hz,1H),2.25(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ133.23,129.37,128.94,127.33(d,J＝1.0Hz),125.28(q,J＝289.0Hz),77.20,66.94(q,J＝26.0Hz),59.30,45.39,39.98.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.11(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C13H19F3N3O2]+306.1424,observed 306.1425.HPLC(Chiralpak-OD column,98:2hexane/ethanol,flowrate:1.0mL/min):tmajor＝8.637min；tminor＝7.080min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I15。
实施例16(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基-N-(2-(噻吩基)乙基)丙基-2-胺及其制备方法。该(R)-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基-N-(2-(噻吩基)乙基)丙基-2-胺的结构式如下分子结构式I16所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用2-噻吩乙胺(0.1mmol)替代苄胺。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率88％，ee值96％。
将制备的产物I16进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.53(m,2H),7.46–7.38(m,3H),7.19(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.98(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.90(dd,J＝3.4,1.1Hz,1H),4.99(d,J＝12.1Hz,1H),4.74(dd,J＝12.1,1.3Hz,1H),3.09(t,J＝6.7Hz,2H),2.98–2.85(m,2H).2.70(t,J＝1.8Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.41,132.98,129.48,129.04,127.27(d,J＝1.0Hz),126.93,125.44,125.20(q,J＝289.0Hz),123.88,77.52,67.11(q,J＝26.0Hz),44.20,31.01.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.95(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C15H16F3N2O2S]+345.0879,observed345.0880.HPLC(Chiralpak-OD column,99:1hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝14.156min；tminor＝11.999min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I16。
实施例17(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-环丙胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙基-2-环丙胺的结构式如下分子结构式I17所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用环丙胺(0.1mmol)替代苄胺，β-三氟甲基-β-(4-三氟甲基苯基)-硝基烯烃(0.05mmol)代替β-三氟甲基-β-苯基-硝基烯烃。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率64％，ee值84％。
将制备的产物I17进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.25(d,J＝13.4Hz,1H),5.12(d,J＝13.4Hz,1H),2.93–2.88(m,1H),2.30(dd,J＝6.6,4.0Hz,1H),0.67–0.50(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ137.88,131.63(q,J＝33.0Hz),128.05(d,J＝1.0Hz),125.60(q,J＝4.0Hz),124.59(q,J＝287.2Hz),123.63(q,J＝270.5Hz),74.24,66.75(q,J＝26.0Hz),25.58(d,J＝2.0Hz),7.59(d,J＝2.0Hz),6.71.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-63.01(s,3F),-70.46(s,3F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C13H13F6N2O2]+343.0876,observed 343.0881.HPLC(Chiralpak-AD column,98:2hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝7.924min；tminor＝6.397min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I17。
实施例18(手性二胺前体-硝基化合物)
本实施例提供了一种(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-氟苯基)丙基-2-环丙胺及其制备方法。该(R)-N-(1,1,1-三氟-3-硝基-2-(4-氟苯基)丙基-2-环丙胺的结构式如下分子结构式I18所示：
其制备方法参照实施例1中(R)-N-苄基-1,1,1-三氟-3-硝基-2-苯基丙基-2-胺制备方法，不同之处在于采用环丙胺(0.1mmol)替代苄胺，β-三氟甲基-β-(4-氟苯基)-硝基烯烃(0.05mmol)代替β-三氟甲基-β-苯基-硝基烯烃。反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得目标产物前体，无色油状液体，产率77％，ee值90％。
将制备的产物I18进行表征数据分析，其结果为：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68–7.58(m,2H),7.15–7.04(m,2H),5.22(d,J＝13.2Hz,1H),5.08(d,J＝13.2Hz,1H),2.86(s,1H),2.35–2.24(m,1H),0.65–0.49(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.09(d,J＝248.0Hz),129.56(d,J＝1.0Hz),129.48(d,J＝2.0Hz),124.74(q,J＝287.0Hz),115.64(d,J＝21.0Hz),74.29,66.52(q,J＝26.0Hz),25.52(d,J＝1.0Hz),7.55(d,J＝2.0Hz),6.62.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-70.85(s,3F),-111.93(s,1F).HRMS(ESI-TOF)[M+H]calculated for[C12H13F4N2O2]+293.0908,observed 293.0911.HPLC(Chiralpak-OJcolumn,95:5hexane/ethanol,flow rate:1.0mL/min):tmajor＝11.567min；tminor＝10.176min.该结果进一步证实了产物分子结构正如上述分子结构I18。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种手性1,2-二胺类化合物的制备方法，所述手性1,2-二胺类化合物的分子结构通式为下述(I1)：
其特征在于，所述手性1,2-二胺类化合物的制备方法包括如下步骤：
S11：在干燥的10mL试管中加入0.01mmol均三甲苯取代的茚醇衍生三氮唑卡宾催化剂、100mg预活化的粉末状分子筛和0.4mL无水甲苯，氩气置换三次，加入0.01mmol LiHMDS，再次氩气置换三次，加入2.2μL、0.02mmol的六氟异丙醇，将试管密封后在室温下搅拌0.5h；
S12：将0.05mmolβ位三氟甲基取代的硝基苯乙烯溶于0.2mL甲苯中，并缓慢加入反应体系，于-78℃下搅拌0.5小时；
S13：将0.1mmol苄胺溶于0.6ml溶剂，并缓慢加入反应体系，所得混合物在-78℃下搅拌36小时；反应完毕后，反应液通过含硅胶的玻璃滴管过滤，***冲洗后，滤液旋干，柱层析分离，得无色油状液体，产率90％；
S14：将步骤S13中得到的无色油状液体溶于1mL乙醇中，加入5mmolTMSCl，而后缓慢加入2.5mmol活化的锌粉，所得混合物于70℃下搅拌回流2小时，用氨水调pH值至8，二氯萃取干燥，减压除去溶剂后柱层析分离，得所述手性1,2-二胺类化合物，89％产率，91％ee。
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