PT2928867T - Piridinas-2-amidas úteis como agonistas de cb2 - Google Patents

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carboxamide
oxadiazol
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Nettekoven Matthias
Ricklin Fabienne
Rogers-Evans Mark
Schulz-Gasch Tanja
Grether Uwe
Roever Stephan
Kimbara Atsushi
Rombach Didier
Westphal Matthias
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRICÃO
Piridina-2-amidas úteis como agonistas dos recetores cb2 A presente invenção refere-se a compostos orgânicos úteis para fins de terapia e/ou profilaxia num mamífero, e em particular a compostos que são agonistas preferenciais do Recetor Canabinoide 2. A invenção refere-se em particular a um composto de fórmula (I)
caracterizado pelo facto de R1 ser halogénio, cicloalquilalcoxi, halofenilalquilo, oxetaniloxi, haloalcoxi, halofenilalcoxi ou alquiloxetanilalcoxi; R ser halogénio, cicloalquilo, haloazetidinilo, halopirrolidinilo, cicloalquenilo, halocicloquetilo ou halooxetanilo; um de R3 e R4 ser hidrogénio ou alquilo e o outro ser - (cr5r6)- (cr7r8) n-R9; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem 2-oxo-5-azaspiro[3.4]octilo, haloazetidinilo ou halopirrolidinilo; R5 e R6 serem independentemente selecionados entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilalquilo, fenilalcoxialquilo, hidroxialquilo, haloazetidinilalquilo, haloazetidinilcarbonilo, 2-oxa-6-azaspiro[3,3] heptanilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonil, azetidinilcarbonilo, oxetanilalquilo e alquiloxetanilo; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo, oxetanilo, oxanilo ou dioxotietanilo; R7 e R8 serem selecionados independentemente entre hidrogénio, alquilo e cicloalquilo; ou R7 e R8, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo; R9 ser alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, piridinilo, alquilaminocarbonilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 5-alquil-[1,2,4] oxadiazol-3-il, alquiltetrazolil, alquiltiazol-2-il, ΙΗ-tetrazolil, 5-amino-[1,2,4]-oxadiazol-3-il, 5-alquil-[l, 3,4]-oxadiazol-2-il, azetidinilcarbonilo, haloazetidinilcarbonil, 6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptanilo, 5-fenil-[1,3,4]-oxadiazol-2-il ou haloalquilaminocarbonilo; e n ser 0 ou 1; desde que, quando R3 e R4 são alquilo ao mesmo tempo, R1 e R2 não sejam halogénio ao mesmo tempo; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável. O composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia de, por exemplo, dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, sindrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória intestinal, lesão de isquemia/reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveíte. 0 composto de fórmula (I) é particularmente útil no tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética, da oclusão da veia retiniana ou da uveíte.
Os recetores canabinoides são uma classe de recetores da membrana celular pertencentes à superfamília de recetores acoplados à proteína G. Existem atualmente dois subtipos conhecidos, denominados Recetor Canabinoide 1 (CBl) e Recetor Canabinoide 2 (CB2). 0 recetor CBl é expresso principalmente no sistema nervoso central (isto é, amígdala, cerebelo, hipocampo) e, em menor quantidade, na periferia. O CB2, que é codificado pelo gene CNR2, é expresso sobretudo perifericamente, em células do sistema imunitário tais como macrófagos e células T (Ashton, J.C. et al. Curr Neuropharmacol 2007, 5(2), 73-80; Miller, A. M. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 299-308; Centonze, D., et al. Curr Pharm Des 2008, 14(23), 2370-42), e no sistema gastrointestinal (Wright, K. L. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 263-70). O recetor CB2 está também amplamente distribuído no cérebro, encontrando-se principalmente na micróglia e não nos neurónios (Cabral, G.A. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2): 240-51). O interesse pelos agonistas dos recetores CB2 tem vindo a aumentar continuamente na última década (30-40 pedidos de patente/ano atualmente) devido ao facto de vários dos primeiros compostos terem demonstrado efeitos benéficos em modelos pré-clínicos de várias doenças humanas, incluindo a dor crónica (Beltramo, M. Mini Rev Med Chem 2009, 9(1), 11-25), a aterosclerose (Mach, F. et al. J Neuroendocrinol 2008, 20 Suppl 1, 53-7), a regulação da massa óssea (Bab, I. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 182-8), a neuroinflamação (Cabral, GA et al. J Leukoc Biol 2005, 78(6), 1192-7), a lesão de isquemia/reperf usão (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62), a fibrose sistémica (Akhmetshina, A. et al. Artritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36; Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6), a fibrose hepática (Julien, B. et al. Gastroenterology 2005, 128(3), 742-55; Munoz-Luque, J. et al. J Pharmacol Exp Ther 2008, 324(2), 475-83). A lesão de isquemia/reperfusão (I/R) é a principal causa de lesão tecidular que ocorre em condições tais como o acidente vascular cerebral, enfarte do miocárdio, circulação extracorpórea cardiopulmonar e outras cirurgias vasculares, e transplante de órgãos, sendo também um mecanismo principal causador de danos nos órgãos finais, dificultando o curso do choque circulatório de várias etiologias. Todas estas condições são caracterizadas por uma interrupção no fornecimento normal de sangue, resultando em oxigenação insuficiente dos tecidos. A reoxigenação, por exemplo, a reperfusão, é o tratamento fundamental para restaurar a oxigenação normal dos tecidos. No entanto, a ausência de oxigénio e nutrientes no sangue cria uma condição em que a restauração da circulação resulta em mais danos tecidulares. Os danos da lesão por reperfusão são devidos em parte à resposta inflamatória de tecidos danificados. Os glóbulos brancos, transportados para a área pelo sangue recém-retornado, libertam uma série de fatores inflamatórios, tais como as interleucinas, bem como radicais livres, em resposta aos danos tecidulares. 0 restabelecido fluxo sanguíneo reintroduz o oxigénio nas células, danificando as proteínas celulares, o ADN e a membrana plasmática. 0 pré-condicionamento isquémico remoto representa uma estratégia para aproveitar as capacidades de proteção endógena do corpo contra lesões causadas pela isquemia e reperfusão. Descreve o fenómeno intrigante pelo qual a isquemia transitória não letal e a reperfusão de um órgão ou tecido conferem resistência a um subsequente episódio de lesão "fatal" de isquemia e reperfusão num órgão ou tecido remoto. 0 mecanismo real pelo qual a isquemia transitória e a reperfusão de um órgão ou tecido conferem proteção é atualmente desconhecido, embora tenham sido propostas várias hipóteses. A hipótese humoral propõe que a substância endógena (tal como adenosina, bradicinina, opioides, CGRP, endocanabinoides, angiotensina I ou algum outro fator humoral ainda não identificado) gerada no órgão ou tecido remoto entra na corrente sanguínea e ativa o seu recetor no tecido alvo, deste modo recrutando as várias vias intracelulares de cardioproteção implicadas no pré-condicionamento isquémico.
Dados recentes indicam que os endocanabinoides e os seus recetores, em particular o CB2, podem estar envolvidos no pré-condicionamento e contribuir para prevenir a lesão de reperfusão por regulação negativa da resposta inflamatória (Pacher, P. et al. Br J Pharmacol 2008, 153(2), 252-62). Especificamente, estudos recentes utilizando agonistas de CB2 do tipo tool demonstraram a eficácia deste conceito para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão no coração (Defer, N. et al. Faseb J 2009, 23(7), 2120-30), no cérebro (Zhang, M. et al. J Cereb Blood Flow Metab 2007, 27(7), 1387-96), no fígado (Batkai, S. et al. Faseb J 2007, 21(8), 1788-800) e no rim (Feizi, A. et al. Exp Toxicol Patol 2008, 60(4-5), 405- 10) .
Além disso, ao longo dos últimos anos, um crescente corpo de literatura indica que o CB2 também pode ser de interesse numa condição subcrónica e crónica. A regulação específica de CBl e CB2 mostrou estar associada em modelos animais de doenças crónicas associadas à fibrose (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050- 6; Yang, Y. Y. et al. Liver Int 2009, 29(5), 678-85) com uma expressão significativa de CB2 nos miofibroblastos, as células responsáveis pela progressão da fibrose.
De facto, verificou-se que a ativação do recetor CB2 pelo agonista seletivo do CB2 exerce um efeito antifibrótico na esclerose sistémica difusa (Garcia-Gonzalez, E. et al. Rheumatology (Oxford) 2009, 48(9), 1050-6) e o recetor CB2 emergiu na forma de um alvo importante na fibrose dérmica experimental (Akhmetshina, A. et al. Arthritis Rheum 2009, 60(4), 1129-36) e na fisiopatologia do figado, incluindo a fibrogénese associada a doenças hepáticas crónicas (Lotersztajn, S. et al. Gastroenterol Clin Biol 2007, 31(3), 255-8; Mallat, A. et al. Expert Opin Ther Targets 2007, 11(3), 403-9; Lotersztajn, S. et al. Br J Pharmacol 2008, 153 (2) , 286-9) . É possível obter mais informações gerais na patente de invenção WO 2012/032018, em Tarek Sammakia et al.: "Total Synthesis of Caerulomycin C via the Halogen Dance Reaction", Organic Letters, vol. 4, n.2 14, 1 de julho de 2002 (2002-07-01), páginas 2385-2388 e na patente de invenção WO 2012/168350.
Os compostos da invenção ligam-se a e modulam o recetor CB2, e apresentam menor atividade no recetor CBl.
Na presente descrição, o termo "alquilo", sozinho ou em combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono, e mais particularmente um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo Ci-Cs de cadeia linear e ramificada são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, particularmente metilo, etilo, propilo, butilo e pentilo. Exemplos particulares de alquilo são metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo e neopentilo. O termo "cicloalquilo", sozinho ou em combinação, significa um anel cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono e particularmente um anel cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquilo são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo. Exemplos específicos de "cicloalquilo" são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexilo. 0 termo "cicloalceno", sozinho ou em combinação, significa um anel cicloalceno com 3 a 8 átomos de carbono e particularmente um anel cicloalceno com 3 a 6 átomos de carbono. Um exemplo específico de cicloalceno é o ciclobuteno. 0 termo "alcoxi", sozinho ou em combinação, significa um grupo da fórmula alquil-O-, em que o termo "alquil" tem o significado dado anteriormente, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e terc-butoxi. "Alcoxis" específicos são metoxi e etoxi, e em particular metoxi. O termo "oxi", sozinho ou em combinação, significa o grupo -0-.
Os termos "halogéneo" ou "halo", sozinhos ou em combinação, significam flúor, cloro, bromo ou iodo, e particularmente flúor, cloro ou bromo, mais particularmente flúor e cloro. 0 termo "halo", em combinação com outro grupo, indica a substituição do referido grupo com pelo menos um halogéneo, particularmente substituído com um a cinco halogéneos, particularmente um a quatro halogéneos, isto é, um, dois, três ou quatro halogéneos. 0 termo "haloalquilo", sozinho ou em combinação, indica um grupo alquilo substituído com pelo menos um halogénio, particularmente substituído com um a cinco halogénios, particularmente um a três halogénios. "Haloalquilo" em particular são trifluorometilo e trifluoroetilo, em particular trifluorometilo. 0 termo "haloalcoxi", sozinho ou em combinação, indica um grupo alquilo substituído com pelo menos um halogénio, particularmente substituído com um a cinco halogénios, particularmente um a três halogénios. "Halogenoalcoxi" em particular são trifluoroetiloxi, trifluoropropiloxi, fluoroetiloxi, difluoroetiloxi e fluoropropiloxi. Mais particularmente "haloalcoxi" são trifluoroetoxi e trifluoropropiloxi.
Os termos "hidroxilo" e "hidroxi", sozinhos ou em combinação, significam o grupo -OH. 0 termo "carbonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -C (0)-. 0 termo "amino", sozinho ou em combinação, significa o grupo amino primário (-NH2) , o grupo amino secundário (-NH-) ou o grupo amino terciário (-N-). O termo "aminocarbonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -C(0)-NH2. 0 termo "sulfonilo", sozinho ou em combinação, significa o grupo -S02. O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou ácidos livres que não são biologicamente ou de outro modo indesejáveis. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, particularmente ácido clorídrico, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína. Além disso, estes sais podem ser preparados por adição de uma base inorgânica ou de uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, sem qualquer tipo de limitação, sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem, sem qualquer tipo de limitação, sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de permuta iónica básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliamina. 0 composto de fórmula (I) também pode estar presente na forma de zwitteriões. Os sais farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferidos de compostos de fórmula (I) são os sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfónico. 0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitáveis" significa que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivatizados em grupos funcionais para proporcionar derivados que podem ser convertidos de volta, in vivo, aos compostos originais.
Exemplos de tais compostos incluem derivados de ésteres fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, tais como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo e ésteres de pivaloíloximetilo.
Se um dos materiais de partida ou compostos de fórmula (I) contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, grupos protetores apropriados (como descrito, por exemplo, em "Protective Groups in Organic Chemistry" por T. W. Greene e P. G. M. Wuts, 3.4 Ed., 1999, Wiley, Nova Iorque) podem ser introduzidos antes da etapa critica, através de métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese por métodos padrão descritos na literatura. Exemplos de grupos protetores são terc-butoxicarbonilo (Boc), carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbobenziloxi (Cbz) e p-metoxibenziloxicarbonilo (Moz). 0 composto de fórmula (I) pode conter vários centros assimétricos e pode estar presente sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, por exemplo, racematos, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos. 0 termo "átomo de carbono assimétrico" significa um átomo de carbono com quatro substituintes diferentes. De acordo com a convenção Cahn-Ingold-Prelog, um átomo de carbono assimétrico pode ser da configuração "R" ou "S". A invenção refere-se em particular a um composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R1 ser halogénio, halofenilo, cicloalquilalcoxi, halofenilalquilo, oxetaniloxi, haloalcoxi ou halofenilalcoxi; R2 ser alquilo, cicloalquilo, haloazetidinilo ou halopirrolidinilo; um de R3 e R4 ser hidrogénio ou alquilo e o outro ser -(CR5R6)-(CR7R8)n-R9; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formar 2-oxo-5-azaspiro[3.4]octilo ou haloazetidinilo; R5 e R6 serem independentemente selecionados entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo e alquilsulfonilalquilo; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo ou oxetanilo; R7 e R8 serem selecionados independentemente entre hidrogénio, alquilo e cicloalquilo; ou R7 e R8, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo; R9 ser alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, piridinilo, alquilaminocarbonilo, tiazol-2-il, oxazol-2-ilo ou 5-alquil-[1,2,4] oxadiazol-3-ilo; e n ser 0 ou 1; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Na definição de R3 e R4, um haloazetidinilo particular é difluoroazetidinilo.
Na definição de R5 e R6 formando um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, cicloalquilos em particular são ciclopentilo e ciclohexilo.
Na definição de R7 e R8 formando um anel em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, cicloalquilos em particular são ciclopentilo e ciclohexilo. A invenção refere-se em particular a:
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R1 ser haloalcoxi;
Composto de fórmula (I) , caracterizado pelo facto de R1 ser trifluoroetoxi, trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi ou fluoropropiloxi;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R1 ser trifluoroetoxi ou trifluoropropiloxi;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R1 ser iodo, ciclopropilmetiloxi, ciclobutilmetiloxi, fluorofenilmetilo, oxetaniloxi, trifluoroetoxi, fluorofenilmetoxi ou trifluoropropiloxi;
Composto de fórmula (I), caracterizado pelo facto de R2 ser cicloalquilo ou haloazetidinilo;
Composto de fórmula (I), caracterizado pelo facto de R2 ser ciclopropilo, ciclobutilo ou difluoroazetidinilo;
Composto de fórmula (I), caracterizado pelo facto de R2 ser cloro, bromo, ciclopropil, ciclobutil, difluoroazetidinilo ou difluoropirrolidinilo;
Um composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de um de R3 e R4 ser hidrogénio e o outro ser - (CR5R6) - (CR7R8) n_R9;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem selecionados independentemente entre alquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilalquilo e cicloalquilo, ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem dioxotietanil;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem independentemente selecionados entre metilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilmetil e ciclopropilo ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem dioxotietanil;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R e R6 serem selecionados independentemente entre alquilo, cicloalquilalquilo e alquilsulfonilalquilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R5 e R6 ser alquilo e o outro ser um cicloalquilalquilo ou alquilsulfonilalquilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem independentemente selecionados entre metilo, ciclopropilmetilo e metilsulfonilmetilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de um de R5 e R6 ser metilo e o outro ser ciclopropilmetilo ou metilsulfonilmetilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem independentemente selecionados entre hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, em particular neopentilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, trifluorometilo ou metilsulfonilmetilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R7 e R8 serem independentemente selecionados entre hidrogénio, metilo e etilo, ou R e R em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopentilo ou ciclohexilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R7 e R8 serem hidrogénio ao mesmo tempo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R9 ser 5-alquilo-[1,2,4]oxadiazol-3-il ou aminocarbonilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R9 ser 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il ou aminocarbonilo;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R9 ser 5-alquilo-[1,2,4]oxadiazol-3-il;
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de R9 ser 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il; e
Composto de fórmula (I) caracterizado pelo facto de n ser 0 . A invenção também se refere em particular a um composto de fórmula (I) selecionado entre éster metilico de ácido 2-[(5-cloro-4-iodo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-meti1-propiónico; ((S)-l-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-ciclopentil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (ciano-dimetil-metil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-bromo- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-2-metil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-hidroximetil-butil)-amida de 5-cloro-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxilico; ((R)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; [1-(2-hidroxi-etil)-2-metil-propil]-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (l-ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-cloro- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxilico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S) -1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-hidroximetil-1,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-l-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; 3-({ [5-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-il]carbonil}amino)-2,3-dimetilbutanoato de metilo (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (3-oxazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-1-hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxilico; ((S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4- ( 4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico; ((S)-2,2, 2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4- ( 4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-etil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-l-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-
Ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 4- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-piridina-2-carboxílico; (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-ciclohexil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de ácido 5- ciclopropi1-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-butil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxilico ; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropi1-4- ( (R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-2-ciclopropil-l-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; [ (S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico;
Terc-butilamida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [ 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(2-oxa-5-azaspiro [3.4]oct-5-il)-metanona [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico ; [(S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico; [5-Ciclopropil-4- {2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-metanona; (1-carbamoil-l-metil-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; 1 [ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]- amida de ácido 5-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (1-carbamoil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-atil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [ (S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-2-ciclopropil-l-met il-1-(5-metil-1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [ (S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il) - 4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-2-ciclopropil-l-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; [ (S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; [2-metanossulfoni1-1-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico [1,3,3-trimetil-1-(5-met il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(S)-2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[ 1,2,4]oxadiazol3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [ 2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-( (S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico ; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; [(S)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico;
Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico;
Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3 — i1)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro- 1- metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; e [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico. A invenção refere-se ainda, em particular, a um composto de fórmula (I) selecionado entre: 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-fenilmetoxipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; (2S)-1-[5-ciclopropil-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; (2S)-1- [5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2- carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; (2R)-1-[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2 — il]—5—(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N- [ (2S)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2R)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(ciclobuten-l-il)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (3-fluorooxetan-3-il)-N-[(2S)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (3-fluorooxetan-3-il)-N-[(2R)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-2-metil-3-metilsulfonil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[ (2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1,1,1- trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2 — i1]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2- il]oxipiridina-2-carboxamida; N- (2-ciano-l-ciclopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooxetan- 3- il)-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[4-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(4-metil-l, 3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(lH-tetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3- (2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(ΙΗ-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropilpropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IR)-1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida ; N-[ (IS)-1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5 - (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida ; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[(2S)-3,3-dimetil-l-(metilamino)-l-oxobutan-2-il]-5-(3—fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[2,2-dimetil-1-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2, 2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[l-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-oxopropan- 2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-2-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (3-fluorooxetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-[(2 S)-1,1, 1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3-ciclopropil-2-metil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [3-ciclopropil-2-metil-l-(metilamino)-1-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -1-(oxetan-3-il)propan-2-il]-4- [ (2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -1-(oxetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida; N- [1- (5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(3-amino-l-ciclopropil-3-oxopropil)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutari-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3,3-dimeti1-1-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[33-dimetil-l-(metilamino)-l-oxobutan-2- il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3,3-dimeti1-1-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-l,l,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-Ιοί clopropilpropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-Ιοί clopropilpropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-N-[2 - (5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [2,2-dimetil-l-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-il)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IR)-1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IS)-1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (2R)-l-ciclopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]—4 — [ (2S)—1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(33-difluoroazetidin-l-il)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-(3-fluoropropilcarbamoil)pentan-3-il]-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida; N- [3 - [ [3-cloro-2-fluoropropil]carbamoil]pentan-3-il]-5-ciclopropil-4 - [ (3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-fluoro-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2 S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1- oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il) - (3-metiloxetan-3-il)metil]—4—[(2S)—1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida 5-ciclopropil-N-[(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il) - (3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il) -5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-[(2R)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; Ν-[(2R)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)Piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(3,3— difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-[(IR)-2-amino-1-(3-met iloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IS)-2-amino-1-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2 S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5- ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2 S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3— difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2—R)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)-N-[(2S)-2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1, 1-dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; (S)-5-ciclopropil-4- (2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-II)picolinamida; (R)-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-(metilsulfonil)propan-2-II)picolinamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1,l-dioxotieto-3-il]-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-((R)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((R)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1-fluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(2R)-1-fluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- ( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-4- ( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida. 5-ciclopropil-4- ( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((R)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((R)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)-5- (1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxamida; (S)-N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; (R)-N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)picolinamida; N-((S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5- ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il) -5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; e 5-cloro-N- (1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-4-(2-fluoroetoxi)picolinamida. A invenção também se refere em particular a um composto de fórmula (I) selecionado entre [(R)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3 — i1)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3 — i1)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3 — i1)-etil]-amida de ácido 5-(33-difluoro-azetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro- 1- metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; e [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico. A invenção refere-se particularmente a um composto de fórmula (I) selecionado entre: 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2—fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; e N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida. 0 composto [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (-)-5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico é um objeto particular da invenção. O composto [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido ( + )-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il) -4- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico é outro objeto particular da invenção. 0 composto N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida é também um objeto particular da invenção. 0 composto N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5- ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida é outro objeto particular da invenção. 0 composto N—[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ilo]oxipiridina-2-carboxamida é outro objeto particular da invenção. 0 composto (-)-N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2 — fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida é também um objeto particular da invenção. O composto N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida é outro objeto particular da invenção. O composto 5-ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1- (metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida é outro objeto particular da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de um processo que compreende o acoplamento de um composto de fórmula II
caracterizado pelo facto de R1 e R2 serem como aqui definidos anteriormente, com uma amina de fórmula III
caracterizado pelo facto de R3 e R4 se definirem conforme aqui indicado anteriormente, por métodos de acoplamento de amida conhecidos na técnica como, por exemplo, com a ajuda de um agente de acoplamento amida em condições básicas e, se pretendido, convertendo o composto resultante de fórmula (I) num seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula III ou II podem conter grupos funcionais que interfeririam com os procedimentos de acoplamento descritos para o passo de acoplamento de amidas (II a I). Neste caso, entende-se que III ou II precisa de ser adequadamente protegido por métodos conhecidos na técnica antes do procedimento de acoplamento de amida e os compostos precisam de ser desprotegidos após o passo de acoplamento através de métodos conhecidos na técnica para se obter compostos de fórmula (I).
Os agentes de acoplamento para a reação de compostos de fórmula II com aminas de fórmula III são, por exemplo, N,N'~ carbonildiimidazole (CDI), N, N '-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1- [bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), O-benzotriazol-l-il-N, N, Ν’Ν' -tetrametilurónio (TBTU) ou O-benzotriazol Ν,Ν,Ν’ ,N’~tetrametil-urónio-hexafluoro- fosfato (HBTU). Os agentes de acoplamento em particular são TBTU e HATU. As bases adequadas incluem trietilamina, N-metilmorfolina e particularmente diisopropiletilamina. Métodos alternativos conhecidos na arte podem começar preparando o cloreto de ácido a partir de II e acoplando com uma amina de fórmula III na presença de uma base adequada.
Nos esquemas e descrição seguintes, R1 a R4 possuem, a menos que indicado em contrário, o significado de R1 a R4 definido acima. A síntese dos compostos com a estrutura geral (i) pode, por exemplo, ser realizada de acordo com os esquemas que se seguem.
Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 1, o composto AA (ácido 5-cloro-4-iodo-2-piridinocarboxílico, CAN 120643-06-3) pode ser utilizado como material de partida para um subconjunto de compostos em que R2 = Cl. AA pode ser sintetizado por um especialista na técnica como descrito na literatura.
Esquema 1
O composto II (R2 = Cl) pode ser preparado a partir de AA por acoplamento de uma espécie de metal arilo, heteroarilo ou alcenilo apropriadamente substituído de fórmula AB, particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e mais particularmente misturas de acetato de paládio(II)/trifenilfosfina ou complexos de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) de paládio(II)cloreto-dppf e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio num solvente inerte como dimetilformamida, tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano. Opcionalmente, os resíduos de R1 que contêm alcenilo podem ser transformados nos congéneres de alquilo II correspondentes utilizando condições descritas na literatura como, por exemplo, através de uma reação de hidrogenação utilizando gás hidrogénio na presença de um catalisador como, por exemplo, paládio em carbono num solvente como o etanol ou o acetato de etilo, particularmente à temperatura ambiente.
Os compostos II (R2 = Cl; R1 = R 1-0-; R11 = cicloalquilalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, oxetanilo, halofenilalquilo ou haloalquilo) podem ser preparados a partir de AA por reação com um álcool primário ou secundário adequadamente substituído AC na presença de uma base, por exemplo, terc-butóxido de potássio, num solvente inerte, por exemplo, dimetilformamida ou tetraidrofurano, a temperaturas que variam desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, particularmente a temperatura elevada como, por exemplo, 80 °C.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados a partir de II e a amina de fórmula III correspondente por reações de
formação de ligação de amidas adequadas. Essas reações são conhecidas na técnica. Por exemplo, reagentes de acoplamento como N, N '-carbonil-diimidazol (CDI) , N, N diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)-metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-JV, N, N'N'~tetrametilurónio (TBTU) , e O-benzotriazol-N, N, N ', N '-tetrametil-urónio-hexafluoro-fosfato (HBTU) podem ser aplicados para afetar essa transformação. Um método conveniente consiste em utilizar, por exemplo, HBTU e uma base, por exemplo, DIEA num solvente inerte tal como, por exemplo, dimetilformamida à temperatura ambiente.
As aminas III estão comercialmente disponíveis, estão descritas na literatura e podem ser sintetizadas por um especialista na técnica ou como descrito na parte experimental.
Se um dos materiais de partida, compostos de fórmulas AA, AC ou III, contiver um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, os grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.“ edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da sintese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se um ou mais compostos de fórmulas AA a AC, II ou III contiver centros quirais, é possível obter compostos de fórmula I como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, que podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo HPLC quiral ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas através de sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Os compostos II (R2 = ci; R1 = Rn-0-; R11 cicloalquilalquilo, oxetanilalquilo, haloalquilo) podem ser preparados alternativamente seguindo o procedimento de acordo com o esquema 2, em que o composto BA (2,5-dicloro-4- piridinol, CAN 847664-65-7) pode ser utilizado como material de partida. BA está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica como descrito na literatura.
Esquema 2
0 composto BC pode ser preparado a partir de BA pQr reação com um halogeneto de alquilo adequadamente substituído ou alquiltriflato BB (X = triflato ou halogéneo) adequadamente substituído na presença de uma base, por exemplo, terc-butóxido de potássio, num solvente inerte, por exemplo tetraidrofurano, a temperaturas que vão desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo do solvente, particularmente à temperatura de refluxo.
Os compostos da fórmula geral BD podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral BC por paládio (II), em particular carbonilação catalisada com dicloropaládio de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] na presença de uma base adequada tal como uma base de amina terciária, particularmente trietilamina num solvente adequado como um álcool, particularmente metanol. A saponificação do éster de fórmula geral BD por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, utilizando, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquoso em tetraidrofurano/etanol ou outro solvente adequado a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado resulta no ácido de fórmula geral II que pode ser adicionalmente elaborado para compostos de fórmula geral I conforme já descrito no
Esquema 1.
Os compostos da fórmula geral BE podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral BC por paládio (II) , particularmente cianação catalisada de dicloropaládio de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] na presença de um reagente de cianeto adequado como um cianeto de zinco(II) num solvente adequado como dimetilformamida. A saponificação do nitrilo de fórmula geral CE por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, utilizando, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquoso num solvente alcoólico como etanol à temperatura de refluxo do solvente empregado ou utilizando HC1 aquoso resulta no ácido de fórmula geral II que pode ser adicionalmente elaborado para compostos de fórmula geral I conforme já descrito no
Esquema 1.
Se os compostos de fórmulas BB contiverem um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, os grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.“ edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se os compostos das fórmulas BB contiverem centros quirais, é possível obter compostos de fórmula II como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, os quais podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo, HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas através de sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Os compostos II, caracterizados por R2 = Cl e R1 ser um resíduo arilmetilo podem ser preparados seguindo o procedimento de acordo com o esquema 3, em que o composto BA (2,5-dicloro-4-piridinol, CAN 847664-65-7) pode ser utilizado como material de partida, ba está comercialmente disponível ou pode ser sintetizado por um especialista na técnica como descrito na literatura.
Esquema 3
0 composto CB pode ser preparado a partir de BA com tetrabromometano e trifenilfosfina num solvente inerte, por exemplo, diclorometano, a temperaturas que vão desde 0 °C à temperatura de refluxo do solvente, particularmente a 0 °C.
Compostos de fórmula geral CD podem ser preparados a partir de CB acoplando uma espécie de metal arilo ou heteroarilo apropriadamente substituído de fórmula CC (R12 = halofenilo; M = p. ex., B (OH) 2 ou um éster de pinacol de ácido borónico) particularmente um ácido arilborónico ou éster de ácido arilborónico na presença de um catalisador adequado, em particular um catalisador de paládio e mais particularmente misturas de acetato de paládio(II)/trifenilfosfina ou complexos de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) de paládio(II)cloreto-dppf e uma base como trietilamina, carbonato de sódio ou fosfato de potássio num solvente inerte como dimetilformamida, tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo e dimetoxietano.
Os compostos da fórmula geral CE podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral CD por paládio(II), em particular carbonilação catalisada com dicloropaládio de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] na presença de uma base adequada tal como uma base de amina terciária, particularmente trietilamina num solvente adequado como um álcool, particularmente metanol. A saponificação do éster de fórmula geral CE por métodos bem conhecidos dos especialistas na técnica, utilizando, por exemplo, LiOH, NaOH ou KOH aquoso em tetraidrofurano/etanol ou outro solvente adequado a temperaturas entre 0 °C e a temperatura de refluxo do solvente empregado resulta no ácido de fórmula geral II que pode ser adicionalmente elaborado para compostos de fórmula geral I conforme já descrito no Esquema 1.
Se os compostos de fórmulas CC contiverem um ou mais grupos funcionais que não são estáveis ou são reativos nas condições de reação de um ou mais passos de reação, os grupos protetores apropriados (P) (como descrito, por exemplo, em T.W. Greene et al., Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons Inc., Nova Iorque 1999, 3.2 edição) podem ser introduzidos antes da etapa critica, aplicando métodos bem conhecidos na técnica. Tais grupos protetores podem ser removidos numa fase posterior da síntese, por métodos convencionais conhecidos na técnica.
Se os compostos de fórmulas CC contiverem centros quirais, os compostos de fórmula II podem ser obtidos como misturas de diastereómeros ou enantiómeros, os quais podem ser separados por métodos bem conhecidos na técnica, por exemplo HPLC (quiral) ou cristalização. Os compostos racémicos podem, por exemplo, ser separados nos seus antípodas através de sais diastereoméricos, por cristalização ou por separação dos antípodas por métodos cromatográficos específicos, utilizando quer um adsorvente quiral, quer um eluente quiral.
Assim, a invenção também se refere a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), que compreende a reação de um composto de fórmula (B)
na presença de NHR3R4, um agente de acoplamento de amida e uma base, caracterizado pelo facto de R1 a R4 serem conforme definidos acima.
Se desejado, o composto de fórmula (I) resultante pode ser convertido num seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de fórmula (B) ou NHR3R4 podem conter grupos funcionais que interfeririam com os processos de acoplamento descritos para o passo de acoplamento de amida. Neste caso, entende-se que precisam de ser adequadamente protegido por métodos conhecidos na técnica antes do procedimento de acoplamento de amida e os compostos resultantes precisam de ser desprotegidos após o passo de acoplamento através de métodos conhecidos na técnica para se obter compostos de fórmula (I).
Os agentes de acoplamento para a reação de compostos de fórmula (B) com aminas de fórmula NHR3R4 são, por exemplo, conforme definido acima. A invenção refere-se igualmente, em particular, a um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, sindrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória do intestino, lesão de isquemia-reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, genqivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveíte. A invenção refere-se particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou a profilaxia de isquemia, lesão por reperfusão, fibrose hepática ou fibrose renal, em particular lesão por isquemia ou reperfusão. A invenção refere-se ainda mais particularmente a um composto de fórmula (I) para o tratamento ou profilaxia de retinopatia diabética, oclusão venosa da retina ou uveíte.
Outra forma de realização da invenção proporciona uma composição farmacêutica ou medicamento contendo um composto da invenção e um veículo, diluente ou excipiente terapeuticamente inerte, bem como um método de utilização dos compostos da invenção para preparar tal composição e medicamento. Num exemplo, o composto de fórmula (I) pode ser formulado por mistura, à temperatura ambiente, ao pH apropriado e no grau de pureza desejado, com transportadores fisiologicamente aceitáveis, isto é, veículos que não são tóxicos para os recetores nas dosagens e concentrações utilizadas numa forma de administração galénica. O pH da formulação depende principalmente da utilização específica e da concentração de composto, mas preferencialmente está compreendido entre cerca de 3 e cerca de 8. Num exemplo, um composto de fórmula (I) é formulado num tampão de acetato, com pH 5. Noutra concretização, o composto de fórmula (I) é estéril. 0 composto pode ser armazenado, por exemplo, sob a forma de uma composição sólida ou amorfa, como uma formulação liofilizada ou como uma solução aquosa.
As composições são formuladas, doseadas e administradas de um modo compatível com a boa prática médica. Fatores para consideração neste contexto incluem o distúrbio especifico a ser tratado, o mamífero específico a ser tratado, a condição clínica do doente em si, a causa do distúrbio, o local de entrega do agente, o método de administração, o programa de administração e outros fatores conhecidos dos médicos.
Os compostos da invenção podem ser administrados por quaisquer meios adequados, incluindo as vias oral, tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal, transdérmica, parentérica, subcutânea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal, epidural e intranasal e, se desejado para tratamento local, por administração intralesional. As perfusões parentéricas incluem administração intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal ou subcutânea.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados em qualquer forma de administração conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, soluções, dispersões, suspensões, xaropes, pulverizações, supositórios, qéis, emulsões, pensos adesivos, etc. Estas composições podem conter componentes convencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo, diluentes, veiculos, modificadores de pH, edulcorantes, aqentes de volume e outros agentes ativos.
Uma formulação típica é preparada misturando um composto da presente invenção com um veículo ou excipiente. Veículos e excipientes adequados são bem conhecidos dos especialistas na técnica e estão descritos pormenorizadamente, por exemplo, em Ansel, Howard C, et al. , Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Filadélfia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; e Rowe, Raimond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensioativos, agentes humectantes, agentes lubrificantes, emulsionantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, agentes deslizantes, auxiliares de processamento, corantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes de sabor, diluentes e outros aditivos que proporcionam uma apresentação elegante ao fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou uma sua composição farmacêutica), ou auxiliar no fabrico do produto farmacêutico (isto é, medicamento). A invenção será agora ilustrada pelos exemplos seguintes, os quais estão isentos de qualquer carácter limitat ivo.
Exemplos
Abreviaturas MS = espectrometria de massa; EI = ionização pQr eletrões; ESI = electrospray; os dados de RMN são apresentados em partes por milhão (δ) em relação ao tetrametilsilano interno, tendo por referência o sinal pe bloqueio do deutério do solvente da amostra (DMSO-d6/· salvo indicação em contrário); as constantes de acoplamento (j) estão em Hertz, p.f. = ponto de fusão; p.e. = ponto pe ebulição; DCM = dicloromet ano; DIEA = N-etil-w- isopropilpropan-2-amina; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DMF = dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; dppf = 1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno; HATU = hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (V); HBTU = hexafluorofosfato de O-benzotriazole-N, N, N', N '-tetrametilurónio; HPLC = LC = cromatografia liquida de alta resolução; m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzóico; Rt = tempo de retenção; TBTU = tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-l-il) -N, N, NN- tetrametilurónio; TEMPO = 2,2,6,6-radical de tetra met ilpiperidina-l-oxilo; TBME = éter metil-terc-butílico; THF = tetraidrofurano; TFA = ácido trifluoroacético; tic = cromatografia em camada fina; CAN = Número de Registo CAS.
Exemplo 1 Éster metilico do ácido 2-[(5-cloro-4-iodo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico
A uma solução de ácido 5-cloro-4-iodo-2-piridina-carboxílico (CAN 120643-06-3, 100 mg, 353 μιηοΐ) em DMF (2 ml) adicionou-se TBTU (170 mg, 529 (imol) e cloridrato de éster metilico de 2-met il-alanina (59,6 mg, 388 μτηοΐ) obtendo-se uma suspensão amarelo claro. Adicionou-se DIEA (308 μΐ, 1,77 mmol) e a mistura reacional foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional em bruto foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de sílica, heptano/acetato de etilo) obtendo-se o composto desejado (40,5 mg, 30%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 382, 9 (MH+) .
Exemplo comparativo 2 (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(3-clorofenil)-piridina-2-carboxílico
a) Ácido 5-cloro-4-(3-clorofenil)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 5-cloro-4-iodo-piridina-2-carboxílico (CAN 120643-06-3, 500 mg, 1,76 mmol) em tolueno (10 ml) adicionou-se sob agitação complexo DCM de dicloropaládio [1, 1-bis(difenilfosfino)ferroceno] (144 mg, 0,176 mmol), ácido B-(3-clorofenil)-borónico (552 mg, 3,53 mraol) e carbonato de sódio (467 mg, 4,41 mmol) em água (3 ml) . A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 23 horas, arrefecida, vertida sobre gelo/água, acidificada com ácido clorídrico (15 ml, 1 N) e procedeu-se à sua partição entre água e acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada com salmoura, combinada, seca com Na2S04, filtrada e concentrada. O produto em bruto precipitou como um sólido castanho da solução concentrada e foi utilizado sem purificação adicional no passo seguinte. MS (ESI, m/z) : 268,1 (M) . b) (2-hidroxi-l,1-dimetil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4- (3-clorofenil)-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-(3-clorofenil)- piridina-2-carboxílico e 2-amino-2-metil-l-propanol (CAN 124-68-5) como materiais de partida e isolado (13 mg, 38%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 339, 0, 341, 0 (MH+) .
Exemplo comparativo 3 ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro- 4-(3-cloro-fenil)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-(3-clorofenil)- piridina-2-carboxílico e (2 S)-2-amino-4-metil-pentanamida (CAN 687-51-4) como materiais de partida e isolado (8 mg, 21%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 380, 1,382, 1 (MH+) .
Exemplo 4 ((S)-l-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
a) Ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2- carboxílico
A uma solução de ácido 5-cloro-4-iodo-piridina-2-carboxílico (CAN 120643-06-3, 600 mg, 2,12 mmol) em THF (20 ml) e DMF (2 ml) adicionou-se com agitação terc-butóxido de potássio (1,0 g, 8,91 mmol) e ciclopropanometanol (1,5 ml, 18,8 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 25 horas, arrefecida, acidificada com ácido clorídrico (25 ml, 1 N) e procedeu-se à sua repartição em acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gemini NX, gradiente de acetonitrilo/água) obtendo-se o composto do título (276 mg, 57%) sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 228,4 (MH+) . b) Ácido ((S)-l-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (S)-a-amino-ciclopropanopropanamida (CAN 156077-93-9) como materiais de partida e isolado (18 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 338,3 (MH+) .
Exemplo 5 (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de 5-cloro-4- ci clopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 1-(aminometil)-ciclohexanol (CAN 4000-72-0) como materiais de partida e isolado (19,2 mg, 57%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 339, 1 (MH+) .
Exemplo 6 (1-hidroximetil-ciclopentil)-amida de 5-cloro-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 1-amino-ciclopentanemetanol (CAN 10316-79-7) como materiais de partida e isolado (40 mg, quant.) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 325,1 (MH+) .
Exemplo 7 ((S)-l-hidroximetil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico e (2S)-2-amino-4-metil-l-pentanol (CAN 7533-40-6) como materiais de partida e isolado (19,4 mg, 59%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 327, 1 (MH+) .
Exemplo 8 (ciano-dimetil-met11)-amida de 5-cloro-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 2-amino-2-metil-propanenitrilo (CAN 19355-69-2) como materiais de partida, e foi isolado (50 mg, 78%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 93,8%, 294,1001 [MH+) .
Exemplo 9 ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
a) 1-óxido de 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-metilpiridina
Adicionou-se NaOH em pó (3 g, 75 mmol) a uma suspensão de 1-óxido de 5-bromo-2-metil-4-nitropiridina (11,7 g, 50 mmol; CAN 62516-08-9) em ciclopropilmetanol (89 g, 100 ml, 1,23 mol) . A mistura foi agitada durante 4 horas a 80 °C. Após evaporação até à secura, adicionou-se acetato de etilo (400 ml) e água (400 ml). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída mais quatro vezes com acetato de etilo (250 ml). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2S04 e filtrados. O filtrado foi concentrado até um volume de 100 ml e adicionou-se heptano (100 ml) gota a gota agitando. O precipitado foi recolhido lavado com acetato de etilo/heptano 1/2 (3 x 20 ml) e seco em vácuo obtendo-se o composto do titulo (10,4 g, 80%) sob a forma de um sólido castanho claro; LC-MS (área do pico UV, m/z)100%, 258,0125 (MH+) . b) (5-Bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)metanol
Adicionou-se anidrido trifluoroacético (24,4 g, 16,2 ml, 116 mmol) gota a gota ao longo de um período de 10 minutos. A uma solução gelada de 1-óxido de 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)-2-metilpiridina (10,0 g, 38,7 mmol) em diclorometano (100 ml) . O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 65 horas. Durante a refrigeração, adicionou-se solução aquosa de NaOH a 5,4N (50 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano/metanol 9/1 (3 200 ml) . Os extratos combinados foram secos com Na2S04, filtrados e o filtrado foi levado até à secura a pressão reduzida. O material em bruto foi cristalizado a partir de acetato de etilo/heptano, obtendo-se o composto do título (9 g, 90%) sob a forma de um sólido castanho; LC-MS (área do pico UV, ESI) 99,5%, 258,0130 [MH+] . c) Ácido 5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)picolínico
Adicionou-se tampão de fosfato aquoso (6,7 ml, pH = 6,7) e 1-oxilo de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (17 mg, 81 pmol) a uma solução de (5-bromo-4-(ciclopropilmetoxi)piridin-2-il)metanol (300 mg, 1,16 mmol) em acetonitrilo (6 ml) . A mistura foi aquecida a 35 °C. Adicionou-se água (4,6 ml) e uma solução de hipoclorito de sódio (17 mg, 14 μΐ, 23 pmol) em água (2,3 ml) dentro de 2 horas. Após 20 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se água (40 ml) e uma solução aguosa 2N de NaOH (8 ml). A mistura foi vertida sobre uma solução de Na2S03 em gelo frio aquoso (1,6 g de Na2S03 em 30 ml de água), acidificada com solução aquosa de HC1 2N e extraída com acetato de etilo (3 x 100 ml) . Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2S04 e filtrados. O filtrado foi evaporado até à secura sob pressão reduzida obtendo-se o composto do título (86 mg, 27%) sob a forma de um sólido esbranquiçado que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional; MS (ES m/z): 271,9 (MH-) . d) ( (S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-bromo-4- (ciclopropilmetoxi)picolínico e (2S)-2-amino-4-metil- pentanamida (CAN 687-51-4) como materiais de partida e isolado (16 mg, 47%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 385, 9 (MH+) .
Exemplo 10 ((S)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (2 S)-2-amino-2,3-dimetil-l-butanol (CAN 7533-40-6) como materiais de partida e isolado (21 mg, 73%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 327,2 (MH+) .
Exemplo 11 ((R)-l-hidroximetil-2-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (2R)-2-amino-3-metil-l-butanol (CAN 4276-09-9) como materiais de partida e isolado (51 mg, 54%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 313,1 (MH+) .
Exemplo 12 ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico
a) 2,5-dicloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina
A uma solução de 2,5-dicloro-4-piridinol (CAN 847664-65-7, 660 mg, 4,02 mmol) em THF (20 ml) e DMF (20 ml) adicionou-se com agitação terc-butóxido de sódio (1,16 g , 12,1 mmol) e (bromometil)-ciclobutano (CAN 17247-58-4, 2,26 ml, 20,1 mmol) . A mistura resultante foi agitada a 80 2C durante 20 horas, arrefecida e concentrada. O residuo foi submetido a partição entre água e acetato de etilo; as porções orgânicas foram combinadas, secas com Na2S04, filtradas e concentradas. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash (silica, gradiente de heptano/acetato de etilo) obtendo-se o composto do titulo (466 mg, 50%) na forma de um sólido branco. LC-MS (área do pico UV, m/z) 97,8%, 232,0293 (MH+) . b) Éster metilico de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico
A uma solução de 2,5-dicloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina (480 mg, 2,07 mmol) em metanol (6 ml) e DMF (20 ml) adicionou-se com agitação complexo DCM de dicloropaládio de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] (101 mg, 0,124 mmol) e trietilamina (0,435 ml, 3,1 mmol). A solução resultante foi agitada numa atmosfera de CO (70 bar) a 100 °C durante 20 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo em silica obtendo-se o composto do titulo (446 mg, 84%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z) : 256, 1 (MH+) . c) Ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2- carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico (339 mg, 1,33 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se solução de hidróxido de sódio (2,65 ml, 1 N) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois acidificada com ácido clorídrico (10 ml, IN) e vertida em acetato de etilo (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. As porções orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04( filtradas e concentradas. O material em bruto (286 mg, 89%), um sólido branco, era suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 240, 1 (M-H“) . d) ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico A uma solução de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico (60 mg, 249 pmol) em acetonitrilo (2 ml) adicionou-se HATU (123 mg, 324 pmol), (2R)-2-amino-2,3- dimetil-l-butanol (CAN 155158-75-1, 32,1 mg, 274 pmol) e DIEA (217 μΐ, 1,25 mmol). A mistura reacional acastanhada foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional em bruto foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (gradiente de sílica, heptano/acetato de etilo) e, por fim, por cromatografia quiral (ChiralPak AD, heptano/etanol 9: 1) obtendo-se o composto desejado (27,3 mg, 43%) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z) : 341,1 (MH+) .
Exemplo 13 ((R)-1-hidroximetil-butil)-amida de 5-cloro-4- ci clopropilmetoxi-piridina-2-carboxi1ico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (2R)-2-amino-l-pentanol (CAN 80696-30-6) como materiais de partida, e foi isolado (72 mg, 77%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 313, 1311 (MH+) .
Exemplo 14 ((R)-1-hidroximetil-l, 2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (2R) -2-amino-2,3-dimetil-l-butanol (CAN 155158-75-1) como materiais de partida, e foi isolado (19 mg, 19%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 98,6%, 327, 1464 (MH+) .
Exemplo 15 ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico
a) 4-bromometil-2,5-dicloro-piridina
A uma suspensão de 2,5-dicloro-4-piridinometanol (CAN 866039-42-1, 1,10 g, 6,18 mmol) em D CM (25 ml) adicionou-se tetrabromometano a 0 °C com agitação (2,05 g, 6,18 mmol) e uma solução de trifenilfosfina (1,62 g, 18 em DCM (5 ml). A mistura resultante foi agitada a o 2C durante 1 hora e concentrada. 0 resíduo foi purificado Por Cromatografia flash (gradiente de sílica, heptano/acetato Pe etiio) obtendo-se o composto do título (619 mg, 42%) sob a forma de um óleo amarelo. LC-MS (área do pico UV, m/z) 98%, 241,0 (MH+) b) 2,5-Dicloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina
A uma solução de 4-bromometil-2,5-dicloro-piridina (500 mg, 2,08 mmol) em tolueno (10 ml) adicionou—se com agitação o complexo de DCM de dicloropaládio [1,1— bis (difenilfosfino)ferroceno] (74 mg, 0,101 mmol), ácido B-(3-fluorofenil)-boronico (290 mg, 2,08 mmol) e carbonato de sódio (440 mg, 4,15 mmol) em água (2 ml). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 3 horas, arrefecida, vertida sobre água (20 ml) e procedeu-se a repartição entre água e acetato de etilo. As porções orgânicas foram combinadas, secas com Na2S04, filtradas e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica, gradiente de heptano/acetato de etilo) obtendo-se o composto do título (241 mg, 32%) sob a forma de um sólido branco. LC-MS (área do pico UV, m/z) 70%, 255, 0, 257,0 (M+) . c) Éster metílico de ácido 5-cloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de 2,5-dicloro-4-(4 — fluorobenzil)-piridina (241 mg, 0,94 mmol) em metanol (3 ml) adicionou-se com agitação o complexo DCM de dicloropaládio de [1,1— bis(difenilfosfino)ferroceno] (46,1 mg, 0,057 mmol) e trietilamina (0,198 ml, 1,41 mmol). A solução resultante foi agitada numa atmosfera de CO (70 bar) a 100 °C durante 20 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash, eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo em sílica obtendo-se o composto do título (198 mg, 75%) sob a forma de um sólido branco. LC-MS (área do pico UV, m/z) 78,4%, 280,0539 (MH+) . d) Ácido 5-cloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina-2- carboxílico
A uma solução de éster metílico de ácido 5-cloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina-2-carboxílico (190 mg, 0,68 mmol) em THF (10 ml) adicionou-se solução de hidróxido de sódio (1,36 ml, 1 N) . A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e depois acidificada com ácido clorídrico (15 ml, IN) e vertida em acetato de etilo (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo adicional. As porções orgânicas foram combinadas, secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 material em bruto (186 mg, quant.), um sólido branco, era suficientemente puro para ser utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 264,0 (M-H~) . e) ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4—fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-(4-fluorobenzil)-piridina-2-carboxílico e (2R)-2-amino-2,3-dimetil-l-butanol (CAN 155158-75-1) como materiais de partida, e foi isolado (2 9 mg, 25%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 365, 1428 (MH+) .
Exemplo 16 (2,2,2-Trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de (+)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e a-(trifluorometil)-2-piridinemetanamina (CAN 503173-14-6) como materiais de partida. O racemato (96 mg, 83%) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (ChiralPak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi isolado sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, f 12® 386, 0882 (MH+) . ΙαΐΏ = +22,4 (MeOH) .
Exemplo 17 (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 3-amino-2,2-dimetil-l-propanol (CAN 26734-09-8) como materiais de partida, e foi isolado (23 mg, 74%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 313,1315 (MH+) .
Exemplo 18 [1-(2-hidroxi-etil)-2-metil-propil]-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 3-amino-4-metil-l-pentanol (CAN 26734-09-8) como materiais de partida, e foi isolado (21 mg, 64%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 327,1473 (MH+) .
Exemplo 19 (l-ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e T-amino-ciclopropanepropanol (CAN 683220-79-3) como materiais de partida, e foi isolado (27 mg, 83%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 97,6%, 325, 1313 (MH+) .
Exemplo 20 (1-hidroximetil-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 1-(aminometil)-ciclopentanemetanol (CAN 2239-31-8) como materiais de partida, e foi isolado (35 mg, quant.) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 339, 1470 (MH+) .
Exemplo 21 (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico;
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 2-amino-2-etil-l-butanol (CAN 19792-52-0) como materiais de partida, e foi isolado (22 mg, 67%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 98%, 327, 1470 (MH+) .
Exemplo 22 ((S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico;
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e (aS) -a-(trifluorometil)-3- piridinometanamina (CAN 749839-26-7) como materiais de partida e isolado (21 mg, 54%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (m/z) , 386, 0870 (MH+) .
Exemplo 23 ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico
a) Ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2- carboxílico
A uma solução de ácido 5-cloro-4-iodo-piridina-2-carboxílico (CAN 120643-06-3, 360 mg, 1,27 mmol) em DMF (10 ml) adicionou-se oxitano-3-ol com agitação (CAN 7748-36-9, 104 mg, 1,4 mmol) e hidreto de sódio a 60% (107 mg, 2,67 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e a 120 °C durante 25 horas e arrefecida e a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi suspenso com acetato de etilo, transferido para um funil de separação e extraído com 4,0 ml de solução aquosa 0,5 M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título (323 mg, 111%) sob a forma de um sólido que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 228,4 (M-H+) b) ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico A uma solução de ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 23a, 35 mg, 152 pmol) em DMF (1 ml) adicionou-se HATU (58 mg, 152 μπιοί) e DIEA (66,6 μΐ, 381 μιηοΐ) . A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguindo-se a adição de (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0, 22 mg, 152 μπιοί) . A mistura reacional foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional em bruto foi purificada diretamente por HPLC preparativa para libertar o composto desejado (17,5 mg, 32%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 356, 5 (M+H+) .
Exemplo 24 ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) 2,5-dicloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
A uma solução de 2,5-dicloropiridin-4-ol (CAN 847664-65- 7, 1,5 g, 9,15 mmol) em DMF (15 ml) num frasco de micro-ondas adicionou-se carbonato de césio (4,47 g, 13,7 mmol) e trifluorometanossulfonato de 2,2,2-trifluoroetil (3,18 g, 13,7 mmol). 0 frasco foi vedado e aquecido a 90 °C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraída com água. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram reunidas, secas com sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo sobre sílica obtendo-se o composto do título sob a forma de um óleo incolor (1,33 g, 59%) . MS (ESI, m/z) : 246, 2 (M+H+) . b) 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carbonitrilo
A uma solução de 2,5-dicloro-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-piridina (Exemplo 24a, 1,48 g, 6,02 mmol) em DMF seco (30 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se dicianozinco (707 mg, 6,02 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (267 mg, 481 pmol) e dipaládio de tris(dibenzilidenoacetona)(0) (275 mg, 301 pmol) . A mistura reacional foi agitada a 100 °C durante 18 horas, arrefecida e filtrada através de um leito de celite. 0 filtrado foi diluído com acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. As fases orgânicas foram recolhidas e a solução aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (1,04 g, 73%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 237,3 (M+H+) . c) Ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 24b, 800 mg, 3,38 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se solução aquosa 4,0 M de hidróxido de potássio (4,65 ml, 18,6 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos a 90 °C sob radiação de micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, vertida num funil de separação e extraída com solução aquosa IN de ácido clorídrico. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto em bruto (540 mg, 62,5%) que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z):256, 4 (M+H+) . d) ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico A uma solução de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxilico (Exemplo 24c, 72 mg, 282 μτηοΐ) em DMF (1 ml) adicionou-se cloreto de 4-(4,6-dimetoxil-l, 3, 5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (CAN 3945-69-5,82 mg, 296 μτηοΐ) e DIEA (34,5 μΐ, 296 ymol) . A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguindo-se a adição de (S)-2-amino-N, 3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0, 43 mg, 296 ymol) . A mistura reacional foi agitada durante 3 horas. A mistura reacional em bruto foi purificada diretamente por HPLC preparativa para libertar o composto desejado (65 mg, 60%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 382,4 (M+H+) .
Exemplo 25 (1-hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 2-amino-2,4-dimetil-l-pentanol (CAN 13893-55-5) como materiais de partida, e foi isolado (193 mg, quant.) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 341, 1623 (MH+) .
Exemplo 2 6 (1-hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 2-amino-2-metil-l-butanol (CAN 10196-30-2) como materiais de partida, e foi isolado (75 mg, 55%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 313,1322 (MH+) .
Exemplo 27 (1-Hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido (-)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 racemato (Exemplo 25) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi isolado sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 341, 1632 (MH+) . = -3,0 (MeOH) .
Exemplo 28 (1-Hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido (-)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O racemato (Exemplo 25) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi isolado sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 341, 1630 (MH+) . íe]ã=+5,2 (MeOH).
Exemplo 2 9 ((R)-l-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-c1oro-4-cic1opropilmetoxi-piridina-2-carboxi1ico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi- piridina-2-carboxílico e (2R)-2-amino-3,3-dimetil-l-butanol (CAN 112245-09-7) como materiais de partida, e foi isolado (80 mg, 80%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 327,1476 (MH+) .
Exemplo 30 (1-Hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido (-)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 racemato (Exemplo 26) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 313,1 (MH+) .
Exemplo 31 3-({[5-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-il]carboniljamino)-2,3-dimetilbutanoato de metilo
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando éster metilico de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico e 3-amino-2,3-dimetil-butanoico (CAN 89855-37-8) como materiais de partida e isolado (126 mg, 81%) sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 355, 1427 (MH+) .
Exemplo 32 (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
a) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico
Adicionou-se uma solução de n-butil-lítio em hexanos (1,6 M, 2,5 ml, 3,99 mmol) gota a gota a uma solução de tiazol (364 mg, 4,23 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) a -78 °C. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78 °C antes de uma solução de 2-metil-n-(oxetan-3- ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN 1158098-73-7, 500 mg, 2,85 mmol) em tetraidrofurano (3,5 ml) ter sido adicionada gota a gota a -78 °C. A solução de reação foi agitada durante mais 30 minutos a -78 °C antes de ser aquecida a 22 °C e depois foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A mistura reacional em bruto foi posteriormente submetida a partição entre água e acetato de etilo. A camada aquosa foi ainda extraída com acetato de etilo e as camadas orgânicas foram combinadas. As camadas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e a solução lavada foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (40% de acetato de etilo-hexanos, classificação para 100% de acetato de etilo, depois lavagem com 10% de metanol-diclorometano) obtendo-se o composto do título (495 mg, 67%) . MS (ESI, m/z) : 261,0 (M+H+) . b) cloridrato de 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina
Adicionou-se uma solução 4,0M de ácido clorídrico (117 μΐ, 467 pmol) em dioxano a uma solução de ácido (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 2-metil-propano-2-sulfínico (Exemplo 32a, 81 mg, 311 pmol) em metanol (0,5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 5 minutos antes de os solventes serem removidos sob pressão reduzida. 0 sólido branco resultante foi triturado com éter dietilico e separado por filtração. O sólido foi ainda lavado com éter dietilico e seco em vácuo alto obtendo-se o composto do titulo (42 mg, 70%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 157,1 (M+H+) . c) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 4a) e cloridrato de 3-(tiazol-2-il)oxetano-3-amina (Exemplo 32b) na forma de materiais de partida e isolado (21 mg, 44%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 366,2 (M+H+) .
Exemplo 33 (1-hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico e 2-amino-2-metil-l-pentanol (CAN 13893-61-3) como materiais de partida e isolado (21 mg, 71%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 327,2 (MH+) .
Exemplo 3 4 (1,l-Dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido (-)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 racemato (Exemplo 31) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi isolado sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, í~ 1 354, 1583 (MH+) . =-7,1 (MeOH) .
Exemplo 35 (1,l-Dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido (+)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
0 racemato (Exemplo 31) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi isolado sob a forma de um óleo incolor; LC-MS (área do pico UV, m/z) 100%, 354,1578 (MH+) . = +10,4 (MeOH).
Exemplo 36 (3-oxazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
A uma solução de oxazol (217 mg, 3,14 mmol) em 8 ml de THF seco sob árgon à temperatura ambiente adicionou-se BH3.THF (3,14 ml, 3,14 mmol), a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefecida até -75 ° C, seguindo-se adição lenta de BuLi (1,96 ml, 3,14 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada a -75 °C durante 30 minutos e adicionou-se uma solução de 2-metil-N-(oxetan-3-ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN 1158098-73-7, 0,5 g, 2,85 mmol) a 4 ml de THF seco. A mistura reacional foi agitada a -75 °C durante 30 minutos e, posteriormente, a reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. A reação foi extinta por adição de 1 ml de uma solução aquosa de cloreto de amoníaco 7N e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo, vertida num funil de separação e extraída com água. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um óleo amarelo. O material em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional. A uma solução do óleo bruto anterior (697 mq, 2,85 mmol) em metanol (9 ml) arrefecida até 0 °C adicionou-se uma solução 4,0M de ácido clorídrico em dioxano (2,14 ml, 8,56 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo foi dissolvido em éter dietílico e formou-se um precipitado. A suspensão foi armazenada no frigorífico durante 2 horas e depois o precipitado foi recolhido por filtração. O sólido recolhido foi seco em vácuo elevado durante 2 horas obtendo-se um sólido amarelo em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. O sólido em bruto foi utilizado para sintetizar o composto do título em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 4a) como material de partida e pôde ser isolado (15 mg, 39%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 350,5 (M+H+) .
Exemplo 37 (1-Hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido (-)-5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O racemato (Exemplo 33) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do título foi isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 327,2 (MH+) .
Exemplo 38 (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi )-piridina-2-carboxílico (Exemplo 24c) e 2,2-Dimetil-1-tiazol-2-il-propilamina (CAN 1247122-26-4) como materiais de partida e isolado (72 mg, 51%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 408, 3 (M+H+) .
Exemplo 39 (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 23a) e 2,2-Dimetil-l-tiazol-2-il-propilamina (CAN 1247122-26-4) como materiais de partida e isolado (21,6 mg, 37%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 382,3 (M+H+) .
Exemplo 40 ((S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxilico
a) 2,5-dicloro-4- (4-fluoro-benziloxi)-piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12a, utilizando 2,5-dicloro-4-piridinol (CAN 847664-65-7) e 1-(bromometil)-4-fluoro-benzeno (CAN 459-46-1) como materiais de partida e isolado (1,03 g, 62%) sob a forma de um sólido branco; LC-MS (área do pico UV, m/z) 98, 6%, 272,0040 (MH+) . b) éster metílico de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12b, utilizando 2 , 5-dicloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina como material de partida e isolado (0,72 g, 64%) sob a forma de um sólido branco; LC-MS (área de pico UV, m/z) 100%, 296, 0491 (MH+) . c) Ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12c, utilizando éster metílico de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxílico como material de partida e isolado (0,127 g, 67%) sob a forma de sólido branco; MS (ESI, m/z) : 280, 1 (M-H“) . d) ((S,)-2,2,2-trifluoro-l-piridin-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxí lico e cloridrato de (oí5,)-oí- (trifluorometil)-3-piridinometanamina (1:1) (CAN 749839-26-7) como materiais de partida e isolado (26 mg, 83%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 440,3 (MH+) .
Exemplo 41 ((S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxilico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 12d, utilizando ácido 5-cloro-4-(4—fluorobenzil)-piridina-2-carboxílico e cloridrato de (aS)-a- (trifluorometil)-3-piridinometanamina (1:1) (CAN 749839-26-7) como materiais de partida e isolado (23 mg, 71%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 424,2 (MH+) .
Exemplo 42 (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
a) 3-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina
A uma solução de 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1, 5 g, 26,0 mmol) em DMF seca (60 ml) sob uma atmosfera de árgon à temperatura ambiente adicionou-se ciclopropilmetanol (CAN 2516-33-8, 1, 97 g, 27,3 mmol) e hidreto de sódio 60% (1,09 g, 27,3 mmol) por porções. A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente até a evolução do gás parar. A mistura reacional foi então agitada a 100 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, extinta por adição de água e a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, extraído com solução aquosa de 1,0 M de bicarbonato de sódio, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (5,8 g, 98%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 228, 1 (M+H+) . b) 3-Ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina
A uma solução de 3-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina (Exemplo 42a, 4,1 g, 18,0 mmol) numa mistura de tolueno (55 ml) e água (6,5 ml) adicionou-se ciclopropiltrifluoroborato de potássio (CAN 1065010-87-8, 2,79 g, 18,9 mmol), acetato de paládio (II) (80,7 mg, 360 umol), butildi-l-adamantilfosfina (CAN 321921-71-5, 193 mg, 539 pmol) e carbonato de césio (14,6 g, 44,9 mmol). A mistura reacional foi agitada a 115 °C durante 16 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um leito de celite. 0 filtrado foi vertido num funil de separação, diluído com acetato de etilo e extraído com água. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um heptano/(solução 3% trietilamina em acetato de etilo) obtendo-se o composto do título (2,67 mg, 78,5%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 190,3 (M+H+) . c) Acido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
A uma solução de N,N-Dimetiletanolamina (CAN 108-01-0,2.372 g, 3,08 ml, 30,6 mmol) em hexano arrefecida a -15 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se lentamente BuLi 1,6M em hexano (38,2 ml, 61,1 mmol). A reação foi agitada a -15 °C durante 20 minutos e depois arrefecida até -78 °C antes da adição de 3-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxipiridina (Exemplo 42b, 2,314 g, 12,2 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora a -78 -C seguindo-se adição de dióxido de carbono (2,09 g, 47,6 mmol) (grânulos de um distribuidor de gelo seco) na mistura. Formou-se um precipitado branco e a reação foi aquecida lentamente até -20 °C. A reação foi extinta com água, agitada durante 5 minutos e as matérias voláteis foram removidas em vácuo. O resíduo foi suspenso em acetato de etilo e extraído com 19 ml de uma solução aquosa de 2,0 M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um óleo amarelo. O óleo anterior foi dissolvido em éter dietílico, o que resultou num precipitado branco. A suspensão foi armazenada a 0 °C durante 1 hora e a solução foi separada do sólido branco. O sólido branco foi seco em vácuo alto obtendo-se o composto do título (815 mg, 66%). MS (ESI, m/z): 234,2 (M+H+) . d) (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e cloridrato de 3-(tiazol-2-il)oxetan-3-amina (Exemplo 32b) como materiais de partida e isolado (16 mg, 29%) sob a forma de óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 372,2 (M+H+) .
Exemplo 43 (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e 2,2-Dimetil-l-tiazol-2-il-propilamina (CAN 1247122-26-4) como materiais de partida e isolado (15 mg, 26%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 386,4 (M+H+).
Exemplo 44 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e 1— Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e isolado (13 mg, 23%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 383,6 (M+H+)
Exemplo 45 (1-etil-l—metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
a) Ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico
Combinou-se ácido 3-aminopentano-3-carboxílico (CAN 2566-29-2, 2,0 g, 15,3 mmol) com dioxano (100 ml) obtendo-se
uma suspensão incolor. Adicionou-se hidróxido de sódio (22,7 ml, 22,7 mmol, IN) gota a gota a 0 °C em 10 minutos obtendo-se uma solução incolor. Adicionou-se dicarbonato de di-terc-butilo (CAN 24424-99-5, 6,7 g, 30,9 mmol) em três porções. A reação foi agitada durante 30 minutos obtendo-se uma suspensão incolor. Em seguida, adicionou-se dioxano (30 ml) (a utilização de menos solvente resultou numa suspensão grossa) e a mistura foi agitada durante 17 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada em vácuo até um volume de 50 ml e vertida em 200 ml de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo (3 x 80 ml). As camadas aquosas foram combinadas, adicionou-se ácido clorídrico 2N para ajustar o pH para 2 e a mistura foi extraída com acetato de etilo (3 x 60 ml) . As camadas orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidroso e concentradas em vácuo obtendo-se o produto (1,0 g, 28%) . b) 3-(metilcarbamoil)pentan-3-il-carbamato de terc-butilo
Uma mistura de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico (Exemplo 45a, 400 mg, 2 mmol), HBTU (CAN 94790-37-1, 1,3 g, 3 mmol), trietilamina (0,7 g, 7 mmol) em DMF (10 ml) foi agitada durante 30 minutos, seguindo-se adição de cloridrato de metanamina (CAN 593-51-1, 260 mg, 6 mmol) na mistura e a solução foi agitada durante a noite. Depois disso, a solução foi diluída com água (20 ml) e extraída com acetato de etilo (3 x 30 ml), a camada orgânica combinada foi lavada com água (3 x 50 ml)e salmoura (60 ml), e depois evaporada até à secura. O produto em bruto (0,18 g, 45%) obtido sob a forma de um sólido amarelo claro foi utilizado para o passo seguinte diretamente sem qualquer purificação. c) Cloridrato de 2-amino-2-etil-N-metil-butiramida
Uma mistura de 3-(metilcarbamoil)pentan-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,18 g, 0,74 mmol) em 10 ml de cloridrato saturado em acetato de etilo foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, a solução foi evaporada até à secura obtendo-se o produto (80 mg, 75%) sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z): 145,2 (M+H+) d) (1-etil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e cloridrato de 2-Amino-2-etil-N-metil-butiramida (Exemplo 45c) como materiais de partida e isolado (23 mg, 71%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 360,6 (M+H+).
Exemplo 4 6 (2,2,2-trifluoro-l-piridin-2-il-etil)-amida de 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e 2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etilamina (CAN 503173-14-6) como materiais de partida e isolado (17,2 mg, 29%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 392,5 (M+H+).
Exemplo 47 ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de 5-Ciclopropil- 4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e amida de ácido (S)-2-amino-4-metil-pentanoico (CAN 687-51-4) como materiais de partida e isolado (10,5 mg, 20%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 346,6 (M+H+).
Exemplo 48 ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico
a) 4-cloro-3-ciclopropil-piridina
A uma solução de 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1, 4 g, 20,8 mmol) numa mistura de tolueno (72 ml) e água (8,5 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se ciclopropiltrifluoroborato de potássio (3,23 g, 21,8 mmol), acetato de paládio (II) (93,3 mg, 416 pmol), butildi-1-adamantililfosfina (224 mg, 624 pmol) e carbonato de césio (16,9 g, 52,0 mmol). A mistura reacional foi agitada durante a noite a 115 °C, arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi vertido num funil de separação, diluído com acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1, OM. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/(-solução 3% de trietilamina em acetato de etilo) obtendo-se o produto do título (2,39 g, 75%) sob a forma de um líquido amarelo. MS (ESI, m/z) : 154,0 (M+H+) . b) Ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico
A uma solução de N, N-Dimetiletanolamina (CAN 108-01-0, 1,89 g, 2,13 ml, 21,2 mmol) em hexano seco (40 ml) sob uma atmosfera de árgon a -15 °C adicionou-se lentamente BuLi 1,6M em hexano (26,4 ml, 42,3 mmol) . A mistura reacional foi agitada a -15 2C durante 15 minutos, depois a mistura reacional foi arrefecida até -78 °C seguida da adição de uma solução de 4-cloro-3-ciclopropilpiridina (Exemplo 48a, 1,3 g, 8,46 mmol) em tolueno seco (9 ml) . A mistura reacional resultante foi agitada a -78 °C durante 1 hora. Adição de dióxido de carbono (3,72 g, 84,6 mmol) (grânulos de um distribuidor de gelo seco) à mistura. A mistura reacional foi deixada aquecer até -15 2C e mantida a -15 °C durante 1 hora. A reação foi extinta por adição de água e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo, vertida num funil de separação e extraída com solução aquosa 4,0M de ácido clorídrico (21,2 ml, 84,6 mmol). As fases orgânicas foram recolhidas e a solução aquosa foi novamente extraída duas vezes com acetato de etilo. Todas as fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se um óleo amarelo. 0 óleo anterior foi dissolvido em éter dietílico, o que resultou numa suspensão branca. A suspensão foi mantida a 0 °C durante algumas horas. 0 precipitado foi recolhido por filtração, seco em vácuo elevado obtendo-se o composto do título (886 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 196,0 (M-H+) . c) Ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48b, 680 mg, 3,44 mmol) adicionou-se 2,2,2-trif luoroetanol (CAN 75-89-8, 1, 03 g, 746 μΐ, 10,3 mmol) e hidreto de sódio 60% (551 mg, 13,8 mmol) por porções. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois agitada a 120 2C durante 18 horas. A mistura reacional foi arrefecida, diluída com acetato de etilo e vertida num funil de separação, a mistura foi extraída com uma solução aquosa 4,0 M de ácido clorídrico (6,88 ml, 27,5 mmol). A fase orgânica foi recolhida. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (420 mg, 47%) sob a forma de um sólido castanho claro. MS (ESI, m/z) : 260,2 (M-H+) d) ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e (S)-2-amino-N,3,3-trimetilbutanamida (CAN 89226-12-0) como materiais de partida e isolado (115 mg, 52%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 388, 5 (M+H+) .
Exemplo 49 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 1-Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e isolado (190 mg, 27%) sob a forma de um óleo amarelo vivo; MS (ESI, m/z) : 411,0 (M+H+) .
Exemplo 50 (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado por analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2,2-Dimetil-l-tiazol-2-il-propilamina (CAN 1247122-26-4) como materiais de partida e isolado (15 mg, 32%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 414,5 (M+H+) .
Exemplo 51 (2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2,2,2-Trifluoro-l-piridina-2-il-etilamina (CAN 503173-14-6) como materiais de partida e isolado (17 mg, 26%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 420,5 (M+H+) .
Exemplo 52 ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e amida de ácido (S)-2-Amino-4-metil-pentanoico (CAN 687-51-4)como materiais de partida e isolado (13,5 mg, 24%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 374, 0 (M+H+) .
Exemplo 53 (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-piridina-2-carboxílico
a) 3-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina
A uma solução de 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1, 8 g, 41,6 mmol) em DMF seca (100 ml) sob atmosfera de árgon à temperatura ambiente adicionou-se ciclopropilmetanol (CAN 2516—33—8, 3,15 G, 3,45 ml, 43,6 mmol) e por porções de hidreto de sódio 60% (1,75 g, 43,6 mmol). A reação resultante foi agitada à temperatura ambiente até a evolução do gás parar. A mistura reacional foi então agitada a 100 °C durante 3 horas, arrefecida até à temperatura ambiente e extinta por adição de água. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1,0 Μ. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (8,25 g, 87%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 228,2 (M+H+) . b) 1-óxido de 3-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina
A uma solução de 3-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina (Exemplo 53a, 1 g, 4,38 mmol) em diclorometano adicionou-se ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico (1,47 g, 6,58 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em 250 ml de diclorometano e extraída com 7 5 ml de uma solução aquosa 1M de bicarbonato de sódio. As camadas orgânicas foram recolhidas, secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (954 mg, 89%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 244,2 (M+H+) . c) 5-bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonitrilo
Num balão de 100 ml em forma de pera, combinou-se 1-óxido de 3-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina (Exemplo 53b, 954 mg, 3,91 mmol) com diclorometano (15 ml) obtendo-se uma suspensão branca e trimetilsilanocarbonitrilo (485 mg, 611 μΐ, 4,89 mmol), seguindo-se adição de cloreto de dimet ilcarbâmico gota a gota (525 mg, 448 μΐ, 4,89 mmol). Após 15 minutos, a suspensão branca tornou-se numa solução amarela e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se carbonato de sódio em solução aquosa saturada (3 ml) agitando. A mistura foi vertida em diclorometano e extraída com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (301 mg, 30%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 253, 0 (M+H+) . d) 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il) -piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 5-Bromo-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 53c, 150 mg, 593 pmol) em tolueno seco (3, 95 ml) sob uma atmosfera de árgon num frasco para micro-ondas adicionou-se cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7, 84,4 mg, 652 pmol), acetato de paládio(II) (13,3 mg, 59,3 pmol) , BINAP (36,9 mg, 59,3 pmol) e carbonato de césio (386 mg, 1,19 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 45 minutos sob radiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada num leito de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio 1,0 Μ. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (157 mg, 79%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 266, 2 (M+H+) . e) Ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-piridina-2-carboxílico
Num frasco de micro-ondas, combinou-se 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 53d, 125 mg, 471 umol) com etanol (1,4 ml) obtendo-se uma suspensão branca. Adicionou-se uma solução aquosa 4,0 M de hidróxido de potássio (648 μΐ, 2,59 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 105 °C durante 2,5 horas. A mistura reacional foi vertida em 15 ml de acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 7,0 M de ácido clorídrico (1 ml) . As camadas orgânicas foram recolhidas, secas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo obtendo-se o composto do título (132 mg, 49%) sob a forma de um sólido branco em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z) : 285,2 (M+H+) . f) (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 53e) e (1-aminociclopropil)metanol (CAN 107017-72-1) como material de partida e isolado (85 mg, 51%); MS (ESI, m/z) : 354,3 (M+H+) .
Exemplo 54 (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxí.lico
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c, 20 mg, 77 pmol) em DMF (1,5 ml) adicionou-se HATU (32 mg, 84 pmol) e DIPEA (15 μΐ, 84 μτηοΐ) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos seguindo-se adição de 2-amino-2-etilbutan-l-ol (CAN 19792-52-0, 10 mg, 84 pmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e vertida em 15 ml de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução foi extraída três vezes com 10 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (16 mg, 58%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 361,1 (M+H+) .
Exemplo 55 (1-hidroximetil-ciclohexil)-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 54, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e (1-aminociclohexil)metanol (CAN 4313-56-8) como materiais de partida e isolado (55 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 373, 0 (M+H+) .
Exemplo 56 (1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amida de 5-ciclopropil-4-ci clopropilmetoxi-piridina-2-carboxi1ico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 54, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e cloridrato de 1-(aminometil)ciclopentanol (CAN 76066-27-8) como materiais de partida e isolado (71 mg, 63%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 331,0 (M+H+) .
Exemplo 57 (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 54, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e cloridrato de 1-(aminometil)ciclohexanol (CAN 19968-85-5) como materiais de partida e isolado (70,5 mg, 58%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 345, 1 (M+H+) .
Exemplo 58 (2-hidroxi-butil)-amida de 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 54, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e 1-aminobutan-2-ol (CAN 13552-21-1) como materiais de partida e isolado (65 mg, 32%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 305,5 (M+H+) .
Exemplo 59 (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 54, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (CAN 2854-16-2) como materiais de partida e isolado (59 mg, 65%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 305,5 (M+H+) .
Exemplo 60 (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 1-amino-2-metilpropan-2-ol (CAN 2854-16-2) como materiais de partida e isolado (28 mg, 34%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 333,5 (M+H+) .
Exemplo 61 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 49) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 411,1 (M+H+) .
Exemplo 62 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico;
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 24d, utilizando ácido 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 24c) e 1-Ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e isolado (27,7 mg, 35%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 405,0 (M+H+) .
Exemplo 63 (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida
A um tubo de micro-ondas adicionou-se 2-(3-aminooxetan-3-il) acetato de etilo (CAN 1207175-54-9, 400 mg, 2,51 mmol) seguido de tolueno (8,0 ml) e hidróxido de amónio a 25% (7,2 g, 8,0 ml, 51,4 mmol) . 0 tubo foi vedado e a mistura reacional foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 6 dias. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeotropada várias vezes com 20 ml de tolueno. O sólido em bruto foi seco em vácuo elevado a 40 °C até à secura obtendo-se o composto do titulo (290 mg, 89%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 131,1 (M+H+) . b) (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48b, 200 mg, 1,01 mmol) em DMF (4,0 ml) adicionou-se TBTU (357 mg, 1,11 mmol) e DIEA (654 mg, 866 μΐ, 5,06 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adição de 2-(3-aminooxetan-3-il)acetamida (158 mg, 1,21 mmol) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraída com água. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (80 mg, 26%) sob a forma de um sólido amarelo. MS (ESI, m/z) : 310,0 (M+H+) . c) (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 63b, 40 mg, 129 pmol) em DMF seco (1,5 ml) num frasco de micro-ondas adicionou-se (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 17628-73-8, 42,1 mg, 258 pmol) e hidreto de sódio a 60% (15,5 mg, 387 pmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 30 minutos sob radiação de micro-ondas. O resíduo foi diretamente purificado por HPLC preparativa sem qualquer processamento, obtendo-se o composto do título (3,5 mg, 7,0%) sob a forma de um sólido cinzento. MS (ESI, m/z) : 388,0 (M+H+) .
Exemplo 64 (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63c, utilizando ácido 4-Cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida (Exemplo 63b) e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida e isolado (9 mg, 18%) sob a forma de um sólido castanho claro; MS (ESI, m/z): 388, 0 (M+H+) .
Exemplo 65 (l-carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero A)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e cloridrato de 3-amino-5-metilexanamida (CAN 93169-29-0) como materiais de partida obtendo-se a mistura de racemato. O racemato foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 0 (M+H+) .
Exemplo 66 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero A)
a) 2-Amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo
A um balão de fundo redondo equipado com um condensador adicionou-se sulfato de magnésio (4,33 g, 35,9 mmol), cianeto de sódio (3,52 g, 71,9 mmol) e cloreto de amónio (1,92 g, 35,9 mmol). Os sólidos foram suspensos numa solução 7,0 M de amónio em metanol (30,8 ml, 216 mmol) à temperatura ambiente. À suspensão resultante foi adicionado l-ciclopropilpropan-2-ona (CAN 4160-75-2, 8,3 g, 71,9 mmol) numa porção. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. A lama resultante dos sais inorgânicos e do produto foi diluída com éter terc-butilmetílico e o solvente foi removido a pressão reduzida. Este processo foi repetido três vezes antes de a suspensão resultante ser filtrada para remover os sais inorgânicos. O filtrado foi posteriormente evaporado até à secura obtendo-se o produto em bruto (7,9 g, 89%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 125,3 (M+H+) . b) Éster benzílico de ácido (l-ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)-carbâmico
A uma solução de 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 66a, 5,01 g, 30,9 mmol) em THF seco (119 ml) adicionou-se DIEA (12,1 ml, 67,9 mmol) e carbonocloridrato de benzilo (CAN 501-53-1, 5,57 ml, 37,1 mmol) . A reação foi agitada a 45 SC durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (6,2 mg, 60%) sob a forma de um óleo incolor. MS (ESI, m/z) : 259, 5 (M+H+) . c) Éster benzílico de ácido [2-ciclopropil-l-(N- hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-carbâmico
A uma solução de éster benzílico de ácido (l-Ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)-carbâmico (Exemplo 66b, 795 mg, 3.08 mmol) em etanol (10 ml) adicionou-se trietilamina (343 mg, 472 μΐ, 3,39 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (214 mg, 3.08 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (640 mg, 71%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 292, 5 (M+H+) . d) Éster benzílico de ácido [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carboxílico
A uma solução de ácido acético (139 mg, 132 μΐ, 2,31 mmol) em DMF seco (8 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se carbonildiimidazol (374 mg, 2,31 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adição de uma solução de éster benzílico de ácido [2-ciclopropil-l-(N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-carbâmico (Exemplo 66c, 0,64 g, 2,2 mmol) em DMF seco (4 ml) e mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi então agitada a 130 °C sob radiação de micro-ondas durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (542 mg, 78%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 316,5 (M+H+) . e) 2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-etilamina
A uma solução de éster benzílico de ácido [2- ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbâmico (Exemplo 66d, 540 mg, 1,71 mmol) em etanol (10 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se paládio em carvão a 10% (54,7 mg, 514 μτηοΐ) . A reação foi agitada à temperatura
ambiente sob uma pressão de 2,5 bar de hidrogénio durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada num leito de celite e o bolo de filtração foi lavado duas vezes com etanol. O filtrado foi evaporado até à secura obtendo-se o composto do título (163 mg, 53%) sob a forma de óleo amarelo bruto que foi utilizado com qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 182,2 (M+H+) . f) [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-Ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e 0 racemato foi isolado (43 mg, 32%) sob a forma de um óleo incolor. 0 racemato foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) . 0 enantiómero recolhido apresenta propriedades de levorotação de acordo com a atividade ótica observada medida durante a HPLC quiral preparativa.
Exemplo 67 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 66f) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425, 6 (M+H+) .
Exemplo 68 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -piridina-2-carboxilico (epímero A)
a) Ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48b, 0,87 g, 4,4 mmol) em DMF seca (12,0 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7, 1,00 g, 8,8 mmol) e terc-butóxido de potássio (1,48 g, 13,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada a 120 ° c durante uma hora sob radiação de micro-ondas. DMF foi removido em vácuo e o residuo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi extraída com 20 ml de uma solução aquosa 2,0 M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/(3% solução de ácido fórmico em metanol) obtendo-se o composto do título (505 mg, 33%) sob a forma de um sólido castanho claro. MS (ESI, m/z) : 276, 4 (M+H+) . b) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) - etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero A)
A mistura de epímeros foi sintetizada em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 1-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida, e foi isolada (135 mg, 58%) sob a forma de um óleo amarelo claro. A mistura de epímeros foi separada nos seus epímeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425, 5 (M+H+) .
Exemplo 69 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -piridina-2-carboxílico (epimero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 68b) foi separada nos seus epimeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 7 0
Terc-butilamida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-metilpropan-2-amina (CAN 75-64-9) como materiais de partida e isolado (12,5 mg, 17%) sob a forma de um óleo incolor; 5 MS (ESI, m/z) : 317, 1 (M+H+) .
Exemplo 71 [5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(2-oxa-5-azaspiro[3.4]oct-5-il)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e oxalato de 2-Oxa-5-azaspiro[3.4]octano (CAN 1380571-82-3) como materiais de partida e isolado (37,6 mg, 46%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 357,1 (M+H+) .
Exemplo 72 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epimero A)
a) Ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 68a, utilizando ácido 4-Cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48b) e (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 17628-73-8) como materiais de partida e isolado (231 mg, 41%) sob a forma de um sólido castanho claro; MS (ESI, m/z) : 276, 5 (M+H+) . b) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (epimero A)
A mistura de epimeros foi sintetizada em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 73a) e 1-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida, e foi isolada (135 mg, 70%) sob a forma de um óleo amarelo claro. A mistura de epimeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 7 3 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]- amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epimero B)
A mistura de epímeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 7 4 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 62) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 405,3 (M+H+) .
Exemplo 75 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 62) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 405,3 (M+H+) .
Exemplo 7 6 [5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-metanona
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7) como materiais de partida, e foi isolado (21 mg, 37%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 337,4 (M+H+) .
Exemplo 77 (1-carbamoil-l-metil-propil)-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 63b, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e cloridrato de 2-metil-2-metilamino-butiramida (CAN 18305-22-1) como materiais de partida e isolado (19,6 mg, 16%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 360,5 (M+H+) .
Exemplo 78 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico
a) 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 53a, utilizando 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1) e 2,2,2-trifluoroetanol (CAN 75-89-8) como materiais de partida e isolado (7,4 g, 78%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 256, 1 (M+H+) . b) 1-óxido de 3-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 53b, utilizando 3-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (Exemplo 78a) como material de partida e isolado (5,7 g, 72%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 272,2 (M+H+) . c) 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 53c, utilizando 1-óxido de 3-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina (Exemplo 78b) como material de partida e isolado (587 mg, 28%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 281,0 (M+H+) . d) Ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
Uma solução de 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 78c, 1 g, 3,56 mmol) em ácido sulfúrico a 97% (5 ml) foi agitada a 120 °C durante 2 horas e uma solução aquosa 6,0 M de nitrito de sódio (2,08 ml, 12,5 mmol, Eq: 3.5) foi então adicionada lentamente à temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e agitada a 80 °C durante 1 hora. A reação foi diluída por adição de 20 gramas de gelo e o pH foi ajustado para 1-2 por adição de grânulos de hidróxido de sódio por porções. Formou-se um precipitado e filtrou-se, secou-se em vácuo elevado obtendo-se o composto do título (1,02 g, 95%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 300,2 (M+H+) . e) (Metil-ciano-ciclopropil-metil)-amida de ácido 5- bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78d, 1,0 g, 3,33 mmol) em DMF seco (15 ml) adicionou-se TBTU (1,12 g, 3,5 mmol) e trietilamina (675 mg, 929 μΐ, 6,67 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se adição de 2-amino-2-ciclopropilpropanenitrilo (CAN 37024-73-0, 404 mg, 3,67 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi vertida num funil de separação, diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (910 mg, 70%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 392,3 (M+H+) . f) [1-ciclopropil-l-(N-hidroxicarbamidoil)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico
A uma solução de (metil-ciano-ciclopropil-metil)-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78e, 900 mg, 2,29 mmol) em etanol (15 ml) adicionou-se trietilamina (244 mg, 336 μΐΛ 2,41 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (167 mg, 2,41 mmol). A mistura reacional foi posteriormente agitada a 65 °c durante 18 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo, que fQi extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (576 mg, 59%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 425,3 (M+H+) . g) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
A uma solução de [1-ciclopropil-l-(N- hidroxicarbamidoil)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78f, 800 Mg, 1,88 mmol) em DMF seco (10 ml) adicionou-se trietilamina (190 mg, 262 ul, 1,88 mmol) seguindo-se adição de anidrido acético (192 mg, 1,88 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois foi agitada a 125 °C durante 30 min sob radiação de micro-ondas. DMF foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo que foi extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (492 mg, 47%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 449, 3 (M+H+) . h) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) - etil]-amida de (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; A uma solução de [l-ciclopropil-l-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78g, 0,05 g, 111 umol) em tolueno seco (1 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se acetato de paládio (II) (3,75 mg, 16,7 pmol), BINAP (10,4 mg, 16,7 pmol) , carbonato de césio (90,7 mg, 278 pmol) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7, 15, 9 mg, 122 pmol) . A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 45 minutos sob radiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (14,2 mg, 28%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 462,4 (M+H+) .
Exemplo 7 9 1 [ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78h, utilizando [1-ciclopropil-l-(5-metil- [1,2,4 ] oxadiazol-3-il)-etil]amida de 5-Bromo-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78 g) e cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (CAN 163457-23-6) como materiais de partida e isolado (17 mg, 32%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 47 6, 4 (M+H+) .
Exemplo 80 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico
a) 2-Amino-3-metanossulfoni1-2-met il-propionitrilo
A uma solução de 1-(metilsulfonil)propan-2-ona (CAN 5000-46-4, 15 g, 110 mmol) em água (60 ml) e amoníaco aquoso a 25% (10 ml) adicionou-se cloreto de amónio (7,07 g, 132 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, seguindo-se a adição de cianeto de potássio (9,32 g, 143 mmol) . A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi então vertida numa mistura de gelo/água e a fase aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (8,12 g, 45%) sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 163,2 (M+H+) . b) (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 24c) e 2-Amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a) como materiais de partida e isolado (583 mg, 56%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 400, 9 (M+H+) . c) [1-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metanossulfonil-1-metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - piridina-2-carboxílico) (Exemplo 80d) como material de partida e isolado (332 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 433, 3 (M+H+) . d)[2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [1- (N-hidroxicarbamidoil)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 80c) como material de partida e isolado (7,6 mg, 14%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 457,3 (M+H+) .
Exemplo 81 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-Amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a) como materiais de partida e isolado (503 mg, 54%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 420,4 (M+H+) . b) [1-(N-hidroxicarbamidoil)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi )-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-Ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico) (Exemplo 81a) como material de partida e isolado (257 mg, 48%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 453,5 (M+H+) . c) [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico 0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [1-(N-hidroxicarbamimidoil)-2- metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 81b) como material de partida e isolado (8,1 mg, 15%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 477,4 (M+H+) .
Exemplo 82 (1-carbamoil-l,3-dimetil-butil)-amida de 5-Ciclopropil- 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 48c) e 2- amino-2,4-dimetilpentanamida (CAN 113509-60-7) como materiais de partida e isolado (41 mg, 32%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 388,2 (M+H+) .
Exemplo 83 [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) (1-ciano-l, 3,3-trimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4 - (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi )-piridina-2-carboxilico (Exemplo 24c) e 2-amino-2,4,4- trimetilpentanonitrilo (CAN 65260-84-6) como materiais de partida e isolado (643 mg, 87%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 378,4 (M+H+) . b) [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (1-ciano-l,3,3-trimetil-butil)-amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 83a) como material de partida e isolado (375 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 411,4 (M+H+) . c) [1,3,3-trimeti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1,3,3-trimetil-butil]amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 83b) como material de partida e isolado (15,3 mg, 29%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 435,5 (M+H+) .
Exemplo 84 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadlazol- 3-il)-atil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 78d) e 2-Amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a) como material de partida e isolado (570 mg, 77%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 444,3 (M+H+) . b) [1-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metanossulfonil-1-metil-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (l-ciano-2-metanossulfonil-l-metil-etil)-amida de ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico) (Exemplo 84a) como material de partida e isolado (151 mg, 25%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 477,3 (M+H+). c) [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [1-(N-hidroxicarbamidoil)-2- metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 84b) como material de partida e isolado (132 mg, 72%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 501,4 (M+H+) . d) [2-metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-atil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico A uma solução de [2-metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil-[1,2, 4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-Bromo-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 84c, 60 mg, 120 pmol) em THF seco (0,5 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se tetraquis (trifenilfosfina)paládio(0) (13,8 mg, 12,0 pmol) seguindo-se uma solução de brometo de ciclopropilzinco (II) 0,5 M em THF (527 μΐ, 263 μπιοί) . A mistura reacional foi então agitada a 100 °C sob radiação de micro-ondas durante 90 minutos. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi extraída com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se o composto do título (5,9 mg, 11%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 463, 4 (M+H+) .
Exemplo 85 (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de 5-cloro- 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) 2-(3-amino-oxetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamida
Num tubo de micro-ondas adicionou-se 2-(3-aminooxetan-3-il)acetato de etilo (CAN 1207175-54-9, 470 mg, 2,95 mmol).
Adicionou-se tolueno (7,0 ml) e solução de 40% de dimetilamina em água (8,9 g, 10,0 ml, 79,0 mmol). O tubo foi vedado e a mistura reacional foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 7 dias. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e azeotropada várias vezes com 30 ml de tolueno. O sólido em bruto foi seco em vácuo elevado a 40 °C durante 3 horas obtendo-se o composto do titulo (405 mg, 87%). MS (ESI, m/z) : 159,1 (M+H+) . b) (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxilico (Exemplo 24c) e 2-(3-Amino-oxetan-3-il)-N,N-dimetil-acetamida como materiais de partida e isolado (4 mg, 5%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 396, 4 (M+H+) .
Exemplo 8 6
Terc-butilo-metil-amida de ácido 4-(3-cloro-fenil)-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 1, utilizando ácido 4-(3-clorofenil)picolinico (CAN 1207725-34-5) e N, 2-dimetilpropan-2-amina (CAN 14610-37-8) como materiais de partida e isolado (10 mg, 77%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 303, 4 (MH+) .
Exemplo 87 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 78h) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC guiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 462,4 (M+H+) .
Exemplo 88 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 78h) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 462,4 (M+H+) .
Exemplo 8 9 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-Cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 24c) e 2-ciclopropil-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (29 mg, 51%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 419,5 (M+H+) .
Exemplo 90 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78d) e 2-Ciclopropil-1-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (89 mg, 58%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 4 63, 4 (M+H+) . b) [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78h, utilizando [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 90a) como material de partida e isolado (30 mg, 33%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 476,5 (M+H+) .
Exemplo 91 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 90) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 476, 6 (M+H+) .
Exemplo 92 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 90) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 476, 6 (M+H+) .
Exemplo 93 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 89) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 419,4 (M+H+) .
Exemplo 94 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 89) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 419,4 (M+H+).
Exemplo 95 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5- (3,3-difluoro-azetidina-l—il)—4— (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78h, utilizando [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-Bromo-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 84c) como material de partida e isolado (8 mg, 10%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 514,4 (M+H+) .
Exemplo 96 [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero B)
a) 3-Bromo-4- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)- piridina
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78a, utilizando 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1) e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida e isolado (28 g, 82%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 270,4 (M+H+) . b) 1-óxido de 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78b, utilizando 3-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1- metil-etoxi)-piridina (Exemplo 96a) como material de partida e isolado (23 g, 70%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 286, 3 (M+H+) . c) 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78c, utilizando 1-óxido de 3-Bromo-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina (Exemplo 96b) como material de partida e isolado (5,4 g, 23%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 295, 4 (M+H+) . d) Ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi) -piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78d, utilizando 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 96c) como material de partida e isolado (3,24 g, 76%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 312,3 (M-H+) . e) (Metil-ciano-ciclopropil-metil)-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (metil-ciano- ciclopropilo-metil)-amida (Exemplo 96d) e 2-amino-2-ciclopropilpropanonitrilo (CAN 37024-73-0) como materiais de partida e isolado (650 mg, 84%) sob a forma de um óleo cor de laranja; MS (ESI, m/z) : 406,8 (M+H+) . f) [ 1-ciclopropil-l-(N-hidroxicarbamimidoil)-etil]- amida de ácido 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando ácido (metil-ciano-ciclopropil-metil)-amida de 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 96e) como material de partida e isolado (280 mg, 40%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 439, 5 (M+H+) . g) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- etil]-amida de 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [ 1-ciclopropil-l-(N- hidroxicarbamimidoil)-etil]-amida de 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 96f) como material de partida e isolado (230 mg, 79%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 463, 5 (M+H+) . h) [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)- etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero B)
A mistura de epimeros foi sintetizada em analogia com o Exemplo 78h, utilizando [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 96g) como material de partida, e foi isolada (230 mg, 79%) sob a forma de um óleo amarelo. A mistura de epimeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 476,2 (M+H+) . O epímero recolhido apresenta propriedades de dextrorotação de acordo com a atividade ótica observada medida durante a HPLC quiral preparativa.
Exemplo 97 [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) (1-ciano-l, 3,3-trimetil-butil)-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi )-piridina-2-carboxílico (Exemplo 78d) e 2-amino-2,4,4-trimetilpentanonitrilo (CAN 65260-84-6) como materiais de partida e isolado (643 mg, 87%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 422,3 (M+H+) . b) [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (1-ciano-l,3,3-trimetil-butil)-amida de 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 97a) como material de partida e isolado (375 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 455,1 (M+H+). c) [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando [ 1-(N-hidroxicarbamimidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amida de ácido 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridina-2-carboxílico) (Exemplo 97b) como material de partida e isolado (375 mg, 53%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 479, 0 (M+H+) . d) [1,3,3-trimeti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) - butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico A uma solução de [1-(N-hidroxicarbamidoil)-1,3,3-trimetil-butil]-amida de ácido 5-bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 97c, 0,175 g, 365 pmol) em tolueno (2 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se ciclopropiltrifluorobora de potássio (108 mg, 730 pmol), acetato de paládio (II) (4,1 mg, 18,3 pmol) , butildi-1-adamantililfosfina (13,1 mg, 36,5 pmol) e carbonato de césio (243 μΐ, 730 pmol) . A reação foi agitada a 125 2C durante 18 horas. A reação foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi diluído com acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (154 mg, 96%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 441,7 (M+H+) .
Exemplo 98 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-atil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 84d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Lux Cellulose, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 463, 6 (M+H+) .
Exemplo 99 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-atil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 84d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Lux Cellulose, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 463, 6 (M+H+) .
Exemplo 100 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epimero A)
a) (Metil-ciano-ciclopropilmetil)-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2, 2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 96d) e 2-amino-2-ciclopropilpropanonitrilo (CAN 37024-73-0) como materiais de partida e isolado (607 mg, 65%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 420,4 (M+H+) . b) [2-ciclopropil-l- (N-hidroxicarbamidoil)-1-metil-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (metil-ciano- ciclopropilmetil)-amida(Exemplo 100a) como material de partida e isolado (647 mg, 100%) sob a forma de uma goma amarela; MS (ESI, m/z) : 453,4 (M+H+) . c) [ 2-ciclopropil-l-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 78g, utilizando [2-ciclopropil-l-(N- hidroxicarbamimidoil)-1-metil-etil]-amida de 5-Bromo-4-( (S)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 100c) como material de partida e isolado (355 mg, 53%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 477,4 (M+H+) . d) [2-ciclopropil-l-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico;
A uma solução de [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de (5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 100c, 160 mg, 0, 335 mraol) em tolueno (4,8 ml) adicionou-se ácido ciclopropilborónico (43,2 mg, 0,503 mmol), complexo de diclorometano de dicloreto de 1,1'- bis (difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) (12,3 mg, 17 ymol) e solução aquosa 2 M de carbonato de sódio (335 pL, 0, 670 mmol). A reação foi agitada a 80 2C durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraída com água. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se a mistura de epímeros (151 mg, 100%) . A mistura de epímeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 439, 7 (M+H+) .
Exemplo 101 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo lOOd) foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 439,7 (M+H+) .
Exemplo 102 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5- (3, 3-difluoro-azetidina-l—il) -4«. ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero A)
a) (Metanossulfonilmetil-metil-ciano-metil)-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina- 2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78e, utilizando ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 96d) e 2-Amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a) como materiais de partida e isolado (690 mg, 50%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 458, 3 (M+H+) . b) [1-(N-hidroxicarbamidoil)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi) -piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando (metanossulfonilmetil-metil-ciano-metil)-amida de ácido 5-Bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 102a) como material de partida e isolado (512 mg, 70%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 491,6 (M+H+) . c) [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando amida [ 1-(N-hidroxicarbamimidoil)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-amida de ácido 5-Bromo-4-((S)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 102b) como material de partida e isolado (261 mg, 50%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 515,5 (M+H+) . d) [2-metanossulfonilo-l-metil-l-(5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-4- ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epímero A) A mistura de epímeros foi sintetizada em analogia com o Exemplo 78h, utilizando [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-bromo-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 102c) como material de partida, e foi isolada (101 mg, 7 6%) sob a forma de um óleo amarelo. A mistura de epímeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 528, 6 (M+H+) .
Exemplo 103 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-(ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (epimero A)
A mistura de epímeros foi sintetizada em analogia com o Exemplo lOOd, utilizando ácido [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-cromo-4- ((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 102c) como materiais de partida e foi isolada (101 mg, 7 6%) sob a forma de um óleo amarelo. A mistura de epímeros foi separada por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 477, 6 (M+H+) .
Exemplo 104 [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxilico (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 97d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 441,7 (M+H+) .
Exemplo 105 [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 97d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 441,7 (M+H+) .
Exemplo 106
Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e N-etil-2-metilpropan-2-amina (CAN 4432-77-3) como materiais de partida e isolado (9 mg, 4,5%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 317,6 (M+H+) .
Exemplo 107
Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e N-etil-2-metilpropan-2-amina (CAN 4432-77-3) como materiais de partida e isolado (50 mg, 47%) sob a forma de um sólido amarelo claro; MS (ESI, m/z) : 345, 7 (M+H+) .
Exemplo 108 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico
a) 1- (4-Cloro-piridin-3-il)-ciclobutanol
A uma solução de 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1, 1 g, 5,2 mmol) em THF seco (25,0 ml) arrefecida até -15 °C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio, solução 1,3 M de complexo de cloreto de lítio em THF (4,2 ml, 5,46 mmol) e a mistura reacional foi agitada a -15 °C durante 1 hora. À mistura reacional a -15 °C adicionou-se lentamente ciclobutanona (CAN 1191-95-3, 401 mg, 428 μΐ, 5,72 mmol) e a reação foi agitada a -15 °C durante 2 horas. A reação foi então deixada aquecer até 0 °C e agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi extinta por adição de
água e a mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 3,0 M de cloreto de amónio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do titulo (832 mg, 78%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 184,3 (MH+). b) 1-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-ciclobutanol
A uma solução de 1-(4-cloropiridin-3-il)ciclobutanol (Exemplo 108a, 0,83 g, 4,52 mmol) em DMF seca (20 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se 2,2,2-trifluoroetanol (CAN 75-89-8, 904 mg, 653 μΐ, 9,04 mmol) e terc-butóxido de potássio (533 mg, 4,75 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos e agitada a 90 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um heptano/(solução 3% Et3N em acetato de etilo) obtendo-se o composto do título (885 mg, 71%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 248,5 (M+H+) . c) 3-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina
A uma solução de 1-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-ciclobutanol (Exemplo 108b, 3,88 g, 15,7 mmol) em etanol (50 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se ácido sulfúrico a 97% (4,62 g, 2,51 ml, 47,1 mmol) e paládio (0) em carvão a 10% (384 mg, 3, 61 mmol) . O recipiente de reação foi pressurizado com hidrogénio a 2,5 bar e agitado a 50 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de um leito de celite e o bolo de filtração foi lavado duas vezes com etanol. O filtrado foi evaporado até à secura, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (3,05 g, 84%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z): 232,6 (M+H+) . d) 1-óxido de 3-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina
A uma solução de 3-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (Exemplo 108c, 3,81 g, 16,5 mmol) em diclorometano (100 ml) adicionou-se ácido 3-cloroperoxibenzoico (5,54 g, 24,7 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação e extraída com uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de sódio. As fases orgânicas foram recolhidas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (3,52 g, 82%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 248, 5 (M+H+) . e) 5-Ciclobutil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 1-óxido de 3-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina (Exemplo 108d, 3,5 g, 14,2 mmol) em diclorometano (55 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se cianeto de trimetilsililo (1,83 g, 2,47 ml, 18,4 mmol) seguindo-se adição de cloreto de dimetilcarbamoilo (CAN 7 9-44-7, 2,28 g, 1,95 ml, 21,2 mmol) . A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e extraída com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (2.95 g, 77%) sob a forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 257,5 (M+H+) . f) Ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico
Dissolveu-se 5-ciclobutil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)picolinonitrilo (Exemplo 108e, 2,95 g, 11,5 mmol) em solução aquosa a 25% de ácido clorídrico (66,0 g, 55 ml, 453 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 110 °c durante 3 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e o excesso de ácido clorídrico foi neutralizado por adição de grânulos de hidróxido de sódio até o pH ser básico. Posteriormente, o pH da solução foi ajustado para 1-2 por adição de solução aquosa 2,0 M de ácido clorídrico. Formou-se um precipitado que foi isolado Por filtração obtendo-se 0 composto do titulo (3,05 g, 96%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. MS (ESI, m/z) : 276, 4 (M+H+) . g) [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro- etoxi)-piridina-2-carboxílico O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 108f) e 1-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina (Exemplo 66d) como materiais de partida e isolado (57 mg, 45%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 439,6 (M+H+) .
Exemplo 109 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico
a) Ester benzilico de ácido (l-ciano-2- metanossulfonil-l-metil-etil)-carbâmico
A uma solução de 2-amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a, 5,01 g, 30,9 mmol) em THF seco (119 ml) adicionou-se DIEA (12,1 ml, 67,9 mmol) e carbonocloridrato de benzilo (CAN 501-53-1, 5,57 ml, 37,1 mmol) . A reação foi agitada a 45 2C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (8,12 g, 89%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 297,5 (M+H+) . b) Éster benzílico de ácido [1-(N-hidroxicarbamidoil)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-carbâmico
A uma solução de éster benzílico de ácido (l-Ciano-2- metanossulfonil-l-metil-etil)-carbâmico (Exemplo 109a, 3,07 g, 10,4 mmol) em etanol seco (58 ml) adicionou-se trietilamina (2,17 ml, 15,5 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (936 mg, 13,5 mmol). A mistura reacional foi posteriormente agitada a 60 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (2,04 g, 60%) sob a forma de um pó branco. MS (ESI, m/z) : 330,6 (M+H+). c) Éster benzílico de ácido[2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-carbâmico
A uma solução de éster benzílico de ácido [1-(N-hidroxicarbamidoido)-2-metanossulfonil-l-metil-etil]-carbâmico (Exemplo 109b, 2,04 g, 6,19 mmol) em DMF seco (30 ml), adicionou-se trietilamina (1,73 ml, 12,4 mmol) e cloreto de acetilo (572 pL, 8,05 mmol). A reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. A reação foi posteriormente agitada a 130 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em acetato de etilo e extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (1,21 g, 55%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 354,5 (M+H+) . d) 2-Metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-etilamina
A uma solução de éster benzílico de ácido[2- metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-carbâmico (Exemplo 109c, 0,085 g, 241 ymol) em CH2C12 seco (1 ml) sob atmosfera de árgon arrefecida a 0 °C adicionou-se lentamente uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (2 65 μΐ, 2 65 μτηοΐ) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 20 minutos e agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano e adicionou-se uma solução aquosa 2,0 M de carbonato de sódio. A mistura de duas fases foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos e foi vertida num funil de separação e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (21 mg, 40%) sob a forma de um óleo amarelo. MS (ESI, m/z) : 220,3 (M+H+) . e) [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 108f) e 2-metanos sulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etilamina (Exemplo 109d) como materiais de partida e isolado (62 mg, 45%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 477, 6 (M+H+) .
Exemplo 110 [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
a) 1- [4- ( (S)-2,2,2-Trifluoro-l-metil-etoxi)-piridin-3-il]-ciclobutanol
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108b, utilizando 1-(4-cloro-piridina-3-il)-ciclobutanol (Exemplo 108a) e (S)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida, e foi isolado (3,22 g, 57%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z): 262,3 (M+H+) . b) 3-Ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108c, utilizando 1-[ 4-( (S)-2,2,2-Trifluoro-l-metil-etoxi)-piridin-3-il]-ciclobutanol (Exemplo 110a) como material de partida e isolado (1,39 g, 82%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 246,3 (M+H+) . c) 1-óxido de 3-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108d, utilizando 3-Ciclobutil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro- 1-metil-etoxi)-piridina (Exemplo 110b) como material de partida e isolado (1,02 g, 64%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 262, 3 (M+H+) . d) 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108e, utilizando 1-óxido de 3-ciclobutil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina (Exemplo 110c) como material de partida e isolado (641 mg, 62%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 271,5 (M+H+) . e) Ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108f, utilizando 5-Ciclobutil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro- 1- metil-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo HOd) como material de partida e isolado (454 mg, 66%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z): 290,5 (M+H+). f) [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico 0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo
IlOe) e l-ciclopropil-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2- amina (Exemplo 66d) como materiais de partida e isolado (85 mg, 68%) sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 453,6 (M+H+).
Exemplo 111 [2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 23b, utilizando ácido 5-ciclobutil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo
IlOe) e 2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 109d) como materiais de partida e isolado (77 mg, 57%) sob a forma de um sólido branco; MS (ESI, m/z) : 491,6 (M+H+) .
Exemplo 112 5-ciclopropil-4-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)—1-fenilmetoxipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N- (2-benziloxi-l-ciano-l-metil-etil)-2-metil-propano-2-sulfinamida
A uma solução de (E)-N-(1-(benziloxi)propan-2-ilideno)- 2-metilpropano-2-sulfinamida (CAN 393536-49-7, 3,1 g, 11,6 mmol) em THF seco (55 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se fluoreto de césio (1,94 g, 12,8 mmol), seguindo-se adição de cianeto de trimetilsililo (1,27 g, 1,71 ml, 12,8 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e vertida num funil de separação. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orqânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (2,53 g, 74%); MS (ESI, m/z): 295, 6 (M+H+) . b) 3-benziloxi-2-(terc-butilsulfinilamino)-N'-hidroxi-2-metil-propanamidina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 78f, utilizando N-(1-benziloxi)-2-cianopropan-2-i]_j ___ 2- metilpropano-2-sulfinamida (Exemplo 112a) como material ^ partida e foi isolado por cromatografia flash em sílica p0r eluição com um gradiente de diclorometano/metanol (3,22 α 3 r 57%); MS (ESI, m/z): 328,6 (M+H+). c) N-[2-benziloxi-l-metil-l-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol- 3- il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
A uma solução de (Z) -3-(benziloxi) -2-(1, dimetiletilsulfinamido)-N'-hidroxi-2-metilpropanimidamida (Exemplo 112b, 1,25 g, 3,82 mmol) em DMF seco (25 ml) adicionou-se carbonato de potássio (633 mg, 4,58 mmol) seguindo-se adição de anidrido acético (390 mg, 360 ul, 3,82 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois agitada a 120 °C durante 2 horas. DMF foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo que foi extraído com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (1,20 g, pureza: 80%, 72%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z): 352, 6 (M+H+) . d) 1-(benziloxi)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina
A uma solução de N-(1-(benziloxi)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-2-metilpropano-2-sulfinamida (exemplo 112c, 1,2 g, 2,73 mmol) em metanol (15 ml) adicionou-se uma solução 4,0 M de ácido clorídrico em dioxano (2,05 ml, 8,19 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (577 mg, 85%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z): 248,6 (M+H+). e) 5-ciclopropil-JV- [2- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1-fenilmetoxipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (exemplo 48c, 0,58 g, 2,22 mmol) em DMF seco (10 ml) adicionou-se trietilamina (270 mg, 371 μΐ, 2,66 mmol) e TBTU (713 mg, 2,22 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se a adição de 1-(benziloxi)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina(exemplo 112d, 577 mg, 2,33 mmole) e a reação foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante a noite. DMF foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e a fase orgânica foi recolhida. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (805 mg, 74%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 491,5 (M+H+) .
Exemplo 113 5-ciclopropil-N- [l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-ca rboxami da
A uma solução de 5-ciclopropil-JV-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-l-fenilmetoxipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (exemplo 112e, 570 mg, 1,16 mmol) em diclorometano seco (6 ml) arrefecida até 0 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se uma solução 1,0 M de tribrometo de boro em diclorometano (1,28 ml, 1,28 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 15 minutos, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano, extinta por adição de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e a mistura bifásica foi agitada durante 10 minutos. A mistura bifásica foi vertida num funil de separação e extraída. As fases orgânicas foram recolhidas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (394 mg, 85%). MS (ESI, m/z): 401, 6 (M+H+) .
Exemplo 114 (25)-1-[5-ciclopropil-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico (Exemplo 42c) e cloridrato de (R)-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 719267-96-6) como materiais de partida e isolado (160 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 366,2 (M+H+) .
Exemplo 115 (2S)-1-[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e (R)- 4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 719267-96-6) como materiais de partida e isolado (33 mg, 44%); MS (ESI, m/z) : 394,5 (M+H+) .
Exemplo 116 5-ciclobutil-W-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoretoxi)piridina- 2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 108g) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 439, 6 (M+H+) .
Exemplo 117 5-ciclobutil-W- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 108g) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 439, 6 (M+H+) .
Exemplo 118 5-ciclobutil-N- [2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-yl)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipyridina-2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 111) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 491,6 (M+H+) .
Exemplo 119 5-ciclobutil-Jí- [2- (5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]—4—[(2S)—1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 111) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 491,6 (M+H+) .
Exemplo 120 S-ciclobutil-W- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(25)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 110 Of) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 453, 6 (M+H+) .
Exemplo 121 5-ciclobutil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero B)
A mistura de epimeros (Exemplo 11 Of) foi separada nos seus epimeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 453, 6 (M+H+) .
Exemplo 122 (2R)-1-[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 48c) e (R) -4, 4-difluoropirrolidina-2-carboxamida (CAN 1315304-75-6) como materiais de partida e isolado (20 mg, 32%) ; MS (ESI, m/z) : 394,5 (M+H+) .
Exemplo 123 N—[1—ciclopropil—2—(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2, 2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 3-(4, 6-dicloro-3-piridil)oxetan-3-ol
A uma solução de 5-bromo-2,4-dicloropiridina (CAN 849937-96-8, 15 g, 66,1 mmol) em THF seco (300 ml) arrefecida até -15 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio, complexo de cloreto de litio (53,4 ml, 69,4 mmol) e a mistura foi agitada a -15 sq durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se oxetan-3-ona (5,24 g, 72,7 mmol) à mistura reacional arrefecida a -15 °C, agitou-se a mistura reacional e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta por adição de água e agitada durante 5 minutos. A reação foi diluída com acetato de etilo e foi transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e a fase orgânica foi recolhida. A fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (10,5 mg, 72%). MS (ESI, m/z) : 220, 4 (M+H+) b) 4-cloro-5-(3-hidroxioxano-3-il)piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 3-(4,6-dicloropiridin-3-il)oxetan-3-ol (exemplo 123a, 5,0 g, 22,7 mmol) em DMF seca (100 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se dicianeto de zinco (1,47 g, 12,5 mmol), DPPF (1,26 g, 2,27 mmol) e Pd2(dba)3 (1,04 g, 1, 14 mmol) . A mistura reacional foi posteriormente agitada a 100 °C durante duas horas. DMF foi removido em vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo e vertido num funil de separação. A fase orgânica foi extraída com uma solução saturada de cloreto de amónio (coloides formados e removidos por filtração num leito de celite) . A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do titulo (4,1 g, 86%); MS (ESI, m/z): 211,1 (M+H+) . c) 5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 4-cloro-5-(3-hidroxi-oxetan-3- il)piridina-2-carbonitrilo (exemplo 123b, 1 g, 4,75 mmol) em DMF seca (20 ml) sob uma atmosfera de árgon arrefecida até 0 °C adicionou-se 2,2,2-trifluoroetanol (570 mg, 412 μΐ, 5,7 mmol) seguindo-se adição de terc-butóxido de potássio (639 mg, 5,7 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos e depois agitada a 80 °C durante 2 horas. DMF foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orqânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (1,2 g, 92%); MS (ESI, m/z): 275,4 (M+H+) . d) Ácido 5-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
A uma solução de 5-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (exemplo 123c, 1,3 g, 4,74 mmol) em etanol (20 ml) adicionou-se uma solução aquosa 4 M de hidróxido de potássio (4,74 ml, 19,0 mmol). A mistura reacional foi agitada a 100 °C sob radiação de micro-ondas durante 60 minutos. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO para purificação direta por HPLC preparativa obtendo-se o composto do título (360 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 294,4 (M+H+) . e) N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-il]-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-hidroxi-oxetan-3-il)-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 112d) e 2-Ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (37 mg, 47%); MS (ESI, m/z) : 457,5 (M+H+) .
Exemplo 124 5-ciclobutil-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -2-metilsulfonil-etil]carbamato de benzilo (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 109c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiracel OD (OD-H), isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 354,5 (M+H+) . b) 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil- propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A)
Dissolveu-se N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]carbamato de benzilo (enantiómero A) (Exemplo 124a, 710 mg, 2,01 mmole) em 10 ml de ácido bromidrico 33% em ácido acético e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o residuo foi dissolvido em 1-2 ml de etanol. A solução em bruto adicionou-se uma mistura de diclorometano-heptano que originou um precipitado isolado por filtração (o precipitado é muito higroscópico) obtendo-se o composto do titulo (590 mg, 98%); MS (ESI, m/z): 220,0 (M+H+) . c) 5-ciclobutil-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
A uma solução de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxílico (Exemplo 108f, 40mg, 145 pmol) em DMF seco (1,00 ml) adicionou-se DIEA (76,2 μΐ, 436 μιηοΐ) e TBTU (49,0 mg, 153 pmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adição de 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b, 45,8 mg, 153 pmol) à mistura reacional, tendo esta sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O produto em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa sem qualquer processamento obtendo-se o composto do titulo (15 mg, 22%); MS (ESI, m/z) : 477,5 (M+H+) .
Exemplo 125 5-ciclobutil-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
a) N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -2-metilsulfonil-etil]carbamato de benzilo (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 109c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiracel OD (OD-H), isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 354,5 (M+H+) . b) 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B)
Dissolveu-se N- [ 1-metil-1- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]carbamato de benzilo (enantiómero B) (Exemplo 125a, 605 mg, 1,71 mmole) em 12 ml de ácido bromídrico 33% em ácido acético e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em 1-2 ml de etanol. A solução em bruto adicionou-se uma mistura de diclorometano-heptano que originou um precipitado isolado por filtração (o precipitado é muito higroscópico) obtendo-se o composto do título (466 mg, 91%); MS (ESI, m/z): 220,0 (M+H+) . c) 5-ciclobutil-N-[1-metil-l-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol- 3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
A uma solução de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 108f, 40m g, 145 pmol) em DMF seco (1,00 ml) adicionou-se DIEA (76,2 μΐ, 436 pmol) e TBTU (49,0 mg, 153 ymol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Adição de 2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b, 45,8 mg, 153 pmol) à mistura reacional, tendo esta sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O produto em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa sem qualquer processamento obtendo-se o composto do titulo (20 mg, 29%); MS (ESI, m/z) : 477,5 (M+H+) .
Exemplo 126 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)—1,1,1— trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 1-(4,6-dicloro-3-piridil)ciclobutanol
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123a, utilizando 5-bromo-2,4-dicloropiridina (CAN 849937-96-8) e ciclobutanona (CAN 1191-95-3) como materiais de partida e isolado (5,1 g, 76%); MS (ESI, m/z): 218,4 (M+H+) . b) 4-cloro-5-(1-hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123b, utilizando 1-(4,6-dicloro-3- piridil)ciclobutanol (Exemplo 126a) como material de partida e isolado (1,61 g, 33%); MS (ESI, m/z): 209, 2 (M+H+) . c) 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-(1- hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 126b) e (S)-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida e isolado (1,2 g, 92%) ; MS (ESI, m/z) : 287,5 (M+H+) . d) Ácido 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-[ (IS)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico
Uma suspensão de 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 126c, 2,7 g, 9,43 mmol) em solução aquosa 25% de ácido clorídrico (55 ml) foi agitada a 110 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e o pH foi ajustado para 10-12 por adição de grânulos de hidróxido de sódio. O pH da solução foi ajustado para 1-2 por adição de uma solução aquosa a 25% de ácido clorídrico e o precipitado formado foi isolado por filtração. Os sólidos foram novamente purificados por HPLC preparativa obtendo-se o composto do título (232 mg, 8%); MS (ESI, m/z) : 306, 1 (M+H+) . e) 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-hidroxiciclobutill)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 126d) e 2-metanossulfonil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 109d) como materiais de partida e isolado (28 mg, 42%); MS (ESI, m/z) : 507,5 (M+H+) .
Exemplo 127 5-(ciclobuten-l-il)—N—[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol—3-il)— 1- metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2- carboxamida
a) 3-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina
A uma solução de 1-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-piridin-3-il]-ciclobutanol (Exemplo 108b, 1,7 g, 6,88 mmol) em diclorometano seco (25,0 ml) numa atmosfera de árgon arrefecida até 0 °C adicionou-se DAST (1,36 ml, 10,3 mmol). A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A reação foi extinta por adição de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio e a mistura bifásica foi agitada durante 20 minutos. A mistura bifásica foi transferida para um funil de separação e a fase orgânica foi recolhida. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se o composto do titulo (1,68 g, 98%); MS (ESI, m/z): 250,4 (M+H+). O material em bruto foi utilizado sem qualquer purificação para o próximo passo. b) 3-(1-fluorociclobutil)-l-oxido-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-l-ium
A uma solução de 3-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi) piridina (Exemplo 127a, 1,68 g, 6,74 mmol) em diclorometano (40 ml) adicionou-se m-CPBA (3,49 g, 10,1 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação e extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. As fases orgânicas foram recolhidas e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título em bruto (1,68 g, 94%) que foi utilizado sem qualquer purificação para o passo seguinte; MS (ESI, m/z) : 266, 5 (M+H+) . c) 5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 3-(1-fluorociclobutil)-l-oxido-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-l-ium (Exemplo 127b, 1,65 g 6,22 mmol) em diclorometano (25 ml) adicionou-se trimetilsilanocarbonit rilo (945 mg, 1,19 ml, 9,33 mmol) e cloreto de dimetilcarbâmico (833 μΐ, 8,71 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi vertida num funil de separação e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (760 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 275,5 (M+H+). d) Ácido 5-(ciclobuten-l-il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 126d, utilizando 5-(1—fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 127c) como materiais de partida e isolado na forma de produto secundário (360 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 274,0 (M+H+). e) 5- (ciclobuten-l-il)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(ciclobuten-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 127d) e 2-
Metanos sulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 109d) como materiais de partida e isolado (25 mg, 14%); MS (ESI, m/z): 475,5 (M+H+) .
Exemplo 128 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 5-ciclopropil-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)-2-oxo-etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de 5-ciclopropil-N-[l-hidroxi-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 113, 0,1 g, 250 μτηοΐ) em diclorometano seco (2 ml) adicionou-se periodinano de Dess-Martin (111 mg, 262 μτηοΐ) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e extinta com uma solução aquosa 1,0 M de bicarbonato de sódio com 5% de tiossulfato de sódio. A mistura bifásica foi agitada durante 20 minutos e depois transferida para um funil de separação. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/solução de 3% Et3N em acetato de etilo) obtendo-se o composto do título (71 mg, 71%). MS (ESI, m/z) : 399,5 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de 5-ciclopropil-N-[1-metil-l-(5-metil-1, 2,4-oxadiazol-3-il)-2-oxo-etil]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 128a, 0,075 g, 188 μπιοί) em diclorometano (1 ml) adicionou-se cloridrato de 3, 3-difluoroazetidina (26,8 mg, 207 μπιοί) e trietilamina (21,0 mg, 28,9 μΐ, 207 μιηοΐ) . A mistura reacional foi submetida a sonicação para dissolver completamente os sólidos e a mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida de adição de triacetoxiboroidreto de sódio (59,9 mg, 282 μπιοί). A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (9,2 mg, 10%). MS (ESI, m/z) : 476, 5 (M+H+) .
Exemplo 129 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 5 - (1-hidroxiciclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-(1- hidroxiciclobutil)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 126b) e 2,2,2-Trifluoro-etanol (CAN 75-89-8) como material de partida e isolado (609 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 273,4 (M+H+) . b) Ácido 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 126d, utilizando 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 129a) como material de partida e isolado (125 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 292,4 (M+H+) . c) 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 129b) e 2-Metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (exemplo 109d) como materiais de partida e isolado (25 mg, 37%); MS (ESI, m/z): 493,3 (M+H+) .
Exemplo 130 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
A uma solução de 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2 S)- 1r 1r 1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (Exemplo 126e, 21 mg, 41,5 μιηοΐ) em diclorometano seco (200 μΐ) sob uma atmosfera de árgon arrefecida até 0 sg adicionou-se DAST (10,0 mg, 8,22 μΐ, 62,2 μιηοΐ) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 1 hora e extinta por adição de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A mistura bifásica foi agitada durante 15 minutos e a fase orgânica foi recolhida. A fase orgânica foi evaporada até à secura e o material em bruto foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se o composto do titulo (9,2 mg, 44%). MS (ESI, m/z): 509, 5 (M+H+) .
Exemplo 131 N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 4-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2- carbonitrilo
A uma solução de 4-cloro-5-(3-hidroxi-oxetan-3- il)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 123b, 2,0 g, 9,5 mmol) em diclorometano seco (50 ml) sob uma atmosfera de árgon arrefecida até -75 °C adicionou-se DAST (1,61 g, 1,32 ml, 9,97 mmol). A reação foi agitada a -75 °C durante 15 minutos, depois deixou-se aquecer até 0 °C e agitou-se a 0 °C durante 1 hora. A reação foi então extinta por adição de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A mistura bifásica foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, vertida num funil de separação e efetuou-se extração. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do titulo (1,81 g, 90%). MS (ESI, m/z): 213,0 (M+H+) . b) Ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
A uma solução de 4-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 131a, 1,15 g, 5,41 mmol) em 2,2,2-trifluoroetanol (18 ml, 249 mmol) adicionou-se uma solução aquosa 4 M de hidróxido de potássio (4,06 ml, 16,2 mmol) . A reação foi agitada a 100 °C durante 60 minutos sob radiação de micro-ondas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o material em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa obtendo-se o composto do título (345 mg, 22%). MS (ESI, m/z) : 296, 4 (M+H+) . c) N- [l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3—fluorooxetan-3-il) -4-(2, 2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 131b) e 2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (42 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 459,6 (M+H+).
Exemplo 132 5-(3-fluorooxetan-3-il)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 131b) e 2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonil-propan-2-amina; bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (40 mg, 47%); MS (ESI, m/z) : 497,5 (M+H+) .
Exemplo 133 5-(3-fluorooxetan-3-il)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 131b) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (35 mg, 42%) ; MS (ESI, m/z) : 497, 6 (M+H+) .
Exemplo 134 N-(l-amino-2-metil-3-metilsulfonil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N- (l-ciano-l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-Amino-3-metanossulfonil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 80a) como materiais de partida e isolado (1,22 g, 98%); MS (ESI, m/ z) : 4 0 6, 6 (M+H+) . b) N-(l-amino-2-metil-3-metilsulfonil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 78f, utilizando N-(l-ciano-l-metil-2-metilsulfonil-etil)-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 134a) como material de partida e isolado como subproduto de uma reação secundária (226 mg, 17%); MS (ESI, m/z) : 424,2 (M+H+) .
Exemplo 135 N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 131c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 459, 3 (M+H+) .
Exemplo 136 N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 131c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 459,3 (M+H+) .
Exemplo 137 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
a) 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4- [ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (epimero A)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 126c) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1- metilsulfonil-propan-2-amina; bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (24 mg, 63%); MS (ESI, m/z): 507,5 (M+H+) . b) 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol- 3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 130, utilizando 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-[(IS)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (epímero A) (Exemplo 137a) como material de partida e isolado (13 mg, 65%); MS (ESI, m/z): 509,5 (M+H+).
Exemplo 138 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
a) 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[1-metil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]-4-[(IS)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (epímero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-hidroxiciclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 126c) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) ~1“ metilsulfonil-propan-2-amina; bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (13 mg, 40%); MS (ESI, m/z): 507,5 (M+H+) . b) 5-(1-fluorociclobutill)-N-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1, 1, 1_ trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 130, utilizando 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[1-metil-1-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metilsulfonil-etil]—4—[(IS)— 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (epímero B) (Exemplo 138a) como material de partida e isolado (3,1 mg, 24%); MS (ESI, m/z): 509, 5 (M+H+) .
Exemplo 139 N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 131b) e 1-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e isolado (45 mg, 39%); MS (ESI, m/z): 445, 5 (M+H+) .
Exemplo 140 5-ciclopropil-N-[l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 113) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 401,5 (M+H+) .
Exemplo 141 5-ciclopropil-N-[l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 113) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 401,5 (M+H+) .
Exemplo 142 Ν—[1—ciclopropil—2—(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1, 1, 1- trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-(3-fluorooxetan-3-il)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 131a) e (S)-1,1,1-Trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida e isolado (1,66 g, 61%); MS (ESI, m/z): 291,4 (M+H+) . b) Ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 123d, utilizando 5-(3—fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 142a) como material de partida e isolado (1,8 g, 70%); MS (ESI, m/z): 310,4 (M+H+) . c) N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)propan-2-il]-5-(3—fluorooxetan-3-il) -4-[(2S)-l,l,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 2-Ciclopropil-l-metil-l-(5-metil- [ 1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (31 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H+) .
Exemplo 143 N-(2-ciano-l-ciclopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooxetan- 3-il)-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 2-Amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 66a) como materiais de partida e isolado (27,5 mg, 26%); MS (ESI, m/z): 416,5 (M+H+) .
Exemplo 144 N-[1—ciclopropil—1—(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3—fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 1-Ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e isolado (32,6 mg, 37 %) ; MS (ESI, m/z): 459, 5 (M+H+) .
Exemplo 145 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2,4-dicloro-5-ciclopropil-piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 48a, utilizando 5-bromo-2,4-dicloropiridina (CAN 849937-96-8) como material de partida e isolado (7,4 g, 41%); MS (ESI, m/z) : 188,2 (M+H+) . b) 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo
A uma solução agitada de 2,4-dicloro-5-ciclopropil-piridina (Exemplo 145a, 2,2 g, 11,76 mmol) em DMF (10 ml) e purgou-se a mistura reacional de árgon durante 10 minutos. A esta reação adicionou-se dicianozinco (926 mg, 7,65 mmol) seguido por DPPF (520 mg, 1,02 mmol) e Pd2dba3 (535 mg, 0,58 mmol) a 25 °C e a mistura reacional foi novamente purgada com árgon durante 10 minutos. A mistura reacional foi aquecida a 100 2C durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração e a solução foi diluída com acetato de etilo. A fase orgamca foi vertida num funil de separação e extraída com salmoura, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (1 g, 50%). MS (ESI, m/z) : 179,2 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 145b), 2,2-Difluoro-etanol (CAN 359-13-7) como materiais de partida e hidreto de sódio como reagente. O composto do título foi isolado (508 mg, 81%) sob a forma de um sólido amarelo; MS (ESI, m/z) : 22 5,2 (M+H+) . d) Cloridrato de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
Dissolveu-se 5-ciclopropil-4-(2,2- difluoroetoxi)picolinonitrilo (3,77 g, 16,8 mmol) numa solução aquosa a 25% de ácido clorídrico (50 ml) . A reação foi agitada a 110 °C durante 14 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O excesso de ácido clorídrico foi neutralizado por adição de grânulos de hidróxido de sódio até se obter um pH 12-13. O pH foi ajustado novamente para 1-2 por adição de uma solução aquosa 2 M de ácido clorídrico e formou-se um precipitado que foi isolado por filtração. O precipitado recolhido foi seco em vácuo elevado obtendo-se o composto do título (4,12 g, 88%); MS (ESI, m/z): 244,3 (M+H+) . e) 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 145d) e 2-
Ciclopropi1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (66 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 407, 6 (M+H+) .
Exemplo 146 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida a)5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2- carbonitrilo
a) Cloridrato de ácido 5-ciclopropil-4-(2- difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 145b), 2-Fluoro-etanol (CAN 371-62-0) como materiais de partida e hidreto de sódio como reagente. O composto do título foi isolado (267 mg, 68%) sob a forma de um sólido amarelo; MS (ESI, m/z) : 207, 1 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxílico;cloridrato
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 145d, utilizando 5-ciclopropil-4-(2- fluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 146a) como material de partida e isolado (160 mg, 56%); MS (ESI, m/z): 226, 1 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 146b) e 2-
Ciclopropi1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (Exemplo 66e) como materiais de partida e isolado (90 mg, 93%); MS (ESI, m/z) : 389, 6 (M+H+) .
Exemplo 147 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de et ilo
A uma solução de éster etílico de ácido 2-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-propiónico (CAN168704-76-5, 0,5 g, 2,71 mmol) numa mistura de THF seco (15 ml)/DMF seco (4 ml) arrefecida até 0 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se lentamente uma solução de LiHMDS 1,0 M em THF (2,85 ml, 2,85 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 minutos seguida de adição de 0-(difenilfosforil)hidroxilamina (696 mg, 2,99 mmol). A suspensão resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada à temperatura ambiente durante a noite (formou-se uma suspensão branca). A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e o bolo de filtração foi lavado duas vezes com THF. 0 filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com 5 ml de Na2C03 aquoso 2 Μ. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (450 mg, 83%). MS (ESI, m/z): 200,2 (M+H+) . b) 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de etilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato (Exemplo 147a)c orno materiais de partida e isolado (508 mg, 86%); MS (ESI, m/z): 443,5 (M+H+). c) Ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l, 2,4- oxadiazol-3-il)propanoico
A uma solução de 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil] amino]-2-(5-meti1-1,2,4- oxadiazol-3-Il)propanoato de etilo (Exemplo 147b, 0,295 g, 667 pmol) numa mistura de THF (4 ml)/água (2 ml) adicionou-se monoidrato de LiOH (83,9 mg, 2,00 mmol). A mistura reacional foi submetida a sonicação durante alguns minutos para dissolver os sólidos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com um ácido clorídrico em solução aquosa 0,1 Μ. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título (280 mg, 100%) sob a forma de um óleo em bruto amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 415,5 (M+H+) . d) 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il) -2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 147c) e 3,3-Difluoro-azetidina; cloridrato (CAN 288315-03-7) como materiais de partida e isolado (18 mg, 24%); MS (ESI, m/z): 490, 5 (M+H+) .
Exemplo 148 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 147c) e oxalato de 2-oxa- 6-azaspiro[3.3]heptano (2:1) (CAN 1045709-32-7) como materiais de partida e isolado (8 mg, 10 %) ; MS (ESI, m/z) : 496, 5 (M+H+) .
Exemplo 149 5-ciclopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 147c) e metilamina;cloridrato como materiais de partida e isolado (5,9 mg, 16%); MS (ESI, m/z): 428,4 (M+H+) .
Exemplo 150 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N-(l-ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)-5-ciclopropil- 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-Amino-3-ciclopropil-2-metil-propionitrilo (Exemplo 66a) como materiais de partida e isolado (376 mg, 67%); MS (ESI, m/z): 368, 6 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(2H- tetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de N-(l-ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)- 5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 150a, 300 mg, 817 μτηοΐ) em DMF (4 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de amónio (218 mg, 4,08 mmol) , azida de sódio (265 mg, 4,08 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 120 °C sob radiação de micro-ondas durante 45 minutos. Após arrefecimento, a mistura reacional foi vertida numa mistura de água gelada (12 ml) e acetato de etilo (4 ml) . À mistura bifásica adicionou-se nitrito de sódio (231 mg, 3,35 mmol) (para decompor o excesso de azida de sódio), seguindo-se adição lenta de uma solução aquosa 4 M de ácido clorídrico (até pH=2) sob arrefecimento com gelo. A mistura bifásica foi então agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e posteriormente diluída com mais acetato de etilo e vertida num funil de separação. Após a extração, a fase orgânica foi recolhida e lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se o composto do título (239 mg, 71%) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z) : 411,5 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(2-metiltetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-l-metil-1- (2H-tetrazol-5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 150b, 100 mg, 0,244 mmol) em DMF seco (1,2 ml) adicionou-se carbonato de potássio (43,8 mg, 0,317 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, seguindo-se a adição de iodometano (30,5 μΐ, 0,487 mmol). A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluida com acetato de etilo e extraida com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se o composto do titulo (40 mg, 3 9%) e também um segundo subproduto como regioisómero (11 mg, 10,6%). MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 151 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(l-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]—4—(2,2,2-trifluoroetoxi) piridi.na-2-carboxamida
A uma solução de 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-l-metil-1- (2H-tetrazol —5-il)etil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 150b, 100 mg, 0,244 mmol) em DMF seco (1,2 ml) adicionou-se carbonato de potássio (43,8 mg, 0,317 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, seguindo-se a adição de iodometano (30,5 μΐ, 0,487 mmol). A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluida com acetato de etilo e extraida com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por HPLC preparativa obtendo-se o composto do titulo (11 mg, 11%) e também um segundo subproduto como regioisómero (40 mg, 39%) . MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 152 5-ciclopropil-N-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-metil-N-[4-(4-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il]propano-2-sulfinamida
Adicionou-se uma solução 2,0M de diisopropilamida de litio em THF (4 92 μΐ, 984 μιηοΐ) gota a gota a uma solução de 4-met ilt iazol (97,5 mg, 984 μτηοΐ) em THF seco (0,3 ml) arrefecido a -78 °C e, após a adição, a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C seguindo-se a adição de tolueno seco (0,6 ml) . A uma solução de 2-metil-N-(2H-piran-4 (3H,5H,6H)-ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μτηοΐ) em tolueno seco (1 ml) adicionou-se uma solução 2,0M de trimet ilaluminio em heptano (271 μΐ, 541 μτηοΐ) . A solução anterior foi posteriormente adicionada à mistura reacional arrefecida a -78 °C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e foi posteriormente diluída com acetato de etilo. A mistura bifásica foi vertida num funil de separação e extraída. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 303,5 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
Dissolveu-se 2-metil-N-(4-(4-metiltiazol-2-il)tetra-hidro-2H-piran-4-il)propano-2-sulfinamida (Exemplo 152a, 100 mg, 331 μιηοΐ) em dioxano (1,5 ml) à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (496 μΐ, 992 μιηοΐ) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Ά mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto de amina em bruto que foi utilizado sem purificação adicional para síntese do composto do título em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) como material de partida. 0 composto do título foi isolado (83 mg, 51%) por purificação preparativa por HPLC; MS (ESI, m/z): 442,4 (M+H+) .
Exemplo 153 5-ciclopropil-N-[4-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-metil-N-[4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4- il]propano-2-sulfinamida
Adicionou-se uma solução 2, OM de diisopropilamida de lítio em THF (492 μΐ, 984 μιηοΐ) gota a gota a uma solução de 5- metiltiazol (97,5 mg, 984 mol) em THF seco (0,3 ml) arrefecido a -78 °C e, após a adição, a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C seguindo-se a adição de tolueno seco (0,6 ml) . A uma solução de 2-metil-N-(2H-piran-4 (3H,5H,6H)-ilideno)propano-2-sulfinamida (CAN 861857-62-7, 100 mg, 492 μιηοΐ) em tolueno seco (1 ml) adicionou-se uma solução 2,0M de trimetilalumínio em heptano (271 μΐ, 541 μπιοί) . A solução anterior foi posteriormente adicionada à mistura reacional arrefecida a -78 °C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e foi posteriormente diluída com acetato de etilo. A mistura bifásica foi vertida num funil de separação e extraída. A fase orqânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatoqrafia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano-metanol obtendo-se o composto do título (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z) : 303, 5 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[4-(5-metil-l,3-tiazol-2-il) oxan-4-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
Dissolveu-se 2-metil-N-[4-(5-metiltiazol-2-il)tetrahidropiran-4-il]propano-2-sulfinamida (Exemplo 153a, 100 mg, 331 μιηοΐ) em dioxano (1,5 ml) à temperatura ambiente e adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (496 μΐ, 992 μπιοί) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto de amina em bruto que foi utilizado sem purificação adicional para síntese do composto do título em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) como materiais de partida. O composto do título foi isolado (68 mg, 52%) por purificação por HPLC preparativa; MS (ESI, m/z): 442,4 (M+H+) .
Exemplo 154 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 145e) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 407,6 (M+H+).
Exemplo 155 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 145e) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 407,6 (M+H+) .
Exemplo 156 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 146c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 389, 6 (M+H+) .
Exemplo 157 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4- oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 146c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 389, 6 (M+H+) .
Exemplo 158 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
Adicionou-se uma solução 2, OM de diisopropilamida de lítio em THF (745 μΐ, 1,49 mol) gota a gota a uma solução de 4-metiltiazol (148 mg, 1,49 mol) em THF seco (0,5 ml) arrefecido a -78 °C e, após a adição, a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C seguindo-se a adição de tolueno seco (1,5 ml) . A uma solução de (NE)-N-(2-ciclopropil-l-metil-etilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 μπιοί) em tolueno seco (1,5 ml), adicionou- se uma solução 2,0 M de trimetilaluminio em heptano (410 μΐ, 820 μπιοί) . A solução foi então adicionada à mistura reacional arrefecida a -78 °C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e foi posteriormente diluída com acetato de etilo. A mistura bifásica foi vertida num funil de separação e extraída. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto em bruto (198 mg) que foi dissolvido em dioxano (2 ml) e tratado com uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (948 μΐ, 1,9 mmol). A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto de amina em bruto que foi utilizado sem purificação adicional para síntese do composto do título em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) como materiais de partida. O composto do título foi isolado (74 mg, 24%) por purificação preparativa por HPLC; MS (ESI, m/z): 440,5 (M+H+) .
Exemplo 159 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(lH-tetrazol-5- il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150b, utilizando N-(l-ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 150a) como material de partida e isolado (239 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 411,6 (M+H+) .
Exemplo 160 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-[3-(benzilamino)tietan-3-il]acetato de etilo
Uma mistura de éster etílico de ácido tietan-3-ilideno-acético (CAN 1223573-30-5, 1,8 g, 11,4 mmol) e fenilmetanamina (CAN 100-46-9, 1,22 g, 1,24 ml, 11,4 mmol) foi agitada durante 14 horas à temperatura ambiente. O produto em bruto foi diretamente purificado sem qualquer protocolo de processamento. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica eluindo com gradiente de heptano-acetato de etilo obtendo-se o composto do titulo (2,4 g, 80%). MS (ESI, m/z) : 266,5 (M+H+) . b) 2-(3-(benzilamino)-1,1-dioxo-tietano-3-il]acetato de etilo
A uma solução de 2-(3-(benzilamino)tietan-3-il)acetato de etilo (exemplo 160a, 3,6 g, 13,6 mmol) em diclorometano (360 ml) adicionou-se isopropoxido de titânio(IV) (3,85 g, 3,97 ml, 13,6 mmol) e a solução foi arrefecida até 0 °C. Adicionou-se uma solução aquosa a 35% de peróxido de hidrogénio (2,63 g, 2,63 ml, 27,1 mmol), formando-se sólidos amarelo vivo. A mistura foi agitada vigorosamente durante 30 minutos a 0 °C e a mistura foi posteriormente agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. 0 filtrado foi vertido num funil de separação e extraído com água gelada. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (102 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 298,2 (M+H+) . c) 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-ilo)acetato de etilo
A uma solução de 2-[3-(benzilamino)-1,1-dioxo-tietan-3-il]acetato de etilo (Exemplo 160b, 0,5 g, 1,68 mmol) em EtOH (12,5 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se paládio em carvão 10% (p/p 10%) (50,0 mg, 470 μιηοΐ) . O balão de reação foi colocado sob uma pressão de 2,5 bar H2 e a mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 16 horas. O catalisador de paládio foi removido por filtração num leito de celite e o bolo de filtração foi lavado com etanol duas vezes. O filtrado foi evaporado até à secura obtendo-se o composto do titulo (350 mg, 100%) sob a forma de um produto em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 208,1 (M+H+) . d) 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietano-3-il)acetamida
Dissolveu-se 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-il)acetato de etilo (Exemplo 160c, 550 mg, 2,65 mmol) em amoníaco 7,0 M em metanol (9 ml, 63,0 mmol) e o balão de reação foi vedado (o tamanho do balão foi escolhido para minimizar o volume para expansão de gás para minimizar a evaporação de amoníaco). A reação foi agitada a 45 2C durante 2 dias. As matérias voláteis foram removidas em vácuo obtendo-se um material em bruto (523 mg) contendo uma proporção 4:1 de amida: éster metilico. 0 material em bruto foi utilizado sem qualquer purificação adicional; MS (ESI, m/z): 179,1 (M+H+) . e) N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotieto-3-il]-5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (130 mg, 43%); MS (ESI, m/z): 422,2 (M+H+) .
Exemplo 161 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-Amino-3,3-dimetil-butironitrilo (CAN 77425-86-6) como materiais de partida e isolado (782 mg, 90%); MS (ESI, m/z): 356, 2 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 161a) como material de partida e isolado (487 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 389, 2 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78 g, utilizando 5-ciclopropil-N-[1-[(Z)-Ν'-hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 161b) como material de partida e isolado (53 mg, 50%) ; MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 162 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(lH-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150b, utilizando N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 161a) como material de partida e isolado (143 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 399, 6 (M+H+) .
Exemplo 163 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5- il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150c, utilizando 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 162) como material de partida e isolado (58 mg, 43%); MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 164 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150c, utilizando 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(1H-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 162) como material de partida e isolado (30 mg, 22%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 165 N-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropilpropan- 2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-ca rboxami da
a) N-[(2Z)-2-amino-l-(ciclopropilmetil)-2-hidroximino-l-metil-etil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando N- (l-ciano-2-ciclopropil-l-metil-etil)-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 150a) como material de partida e isolado (132 mg, 61%); MS (ESI, m/z): 401,6 (M+H+) . b) N-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-ciclopropilpropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
Uma mistura de N-[(2 Z)-2-amino-l-(ciclopropilmetil)-2-hidroxiimino-l-metil-etil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 165a, 30 mg, 74,9 μιηοΐ) em piperidina-l-carbonitrilo (130 mg, 130 μΐ, 1,18 mmol) foi aquecida a 130 °C num tubo selado durante 2 horas. A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (21 mg, 67%). MS (ESI, m/z): 426, 6 (M+H+) .
Exemplo 166 N—[1—ciclopropil—1—(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 139) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 445,5 (M+H+) .
Exemplo 167 N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 139) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 445,5 (M+H+) .
Exemplo 168 N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)—1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN1155536-64-3) como materiais de partida e a mistura de epímeros foi isolada (72 mg, 40%) . A mistura de epímeros foi separada nos seus epímeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 459, 5 (M+H+) .
Exemplo 169 N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) etil]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e o racemato foi isolado (72 mg, 40%) . O racemato foi separado nos seus epímeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 459, 5 (M+H+) .
Exemplo 170 N—[1—ciclopropil—2—(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 142c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 473,5 (M+H+) .
Exemplo 171 N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 142c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 473,5 (M+H+) .
Exemplo 172 N-[(2S)-3,3-dimetil-l-(metilamino)-l-oxobutan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-met il-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e (S)-2-amino-3,3,N-trimetil-butiramida (CAN 89226-12-0) como materiais de partida e isolado (40 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 436, 6 (M+H+) .
Exemplo 173 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida
a) N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfonamida
A uma solução de 2-bromo-5-metil-l,3,4-oxadiazol (CAN 864750-58-3, 0,5 g, 3,07 mmol) em THF seco (8 ml) arrefecido até -15 °C sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se atmosfera de cloreto de isopropilmagnésio, complexo de cloreto de litio (2,36 ml, 3,07 mmol) . (Durante a adição, a temperatura foi mantida abaixo de -12 °C) . A reação foi então agitada a -15 °C durante 30 minutos seguindo-se adição lenta de uma solução de (Z)-N-(l-ciclopropilpropan-2-ilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 618 mg, 3,07 mmol) e uma solução 2M de trimetilaluminio em heptano (1,53 ml, 3,07 mmol) em tolueno seco (8 ml) . A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi arrefecida até 0 °C e extinta pela adição de água (adição lenta porque a reação é muito exotérmica) . O meio de reação foi diluído com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (521 mg, pureza: 90%, 54%). MS (ESI, m/z) : 286, 5 (M+H+) . b) l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan- 2-amina
A uma solução de N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (Exemplo 173a, 520 mg, 1,46 mmol) em MeOH (8 ml) adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (729 μΐ, 2,92 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi extinta por adição de carbonato de potássio e agitada durante 15 minutos. Os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (130 mg, 50%). MS (ESI, m/z): 182,2 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico (Exemplo 48c) e 1-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (Exemplo 173b) como materiais de partida e isolado (99 mg, 76%); MS (ESI, m/z) : 425, 6 (M+H+) .
Exemplo 174 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol- 2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2- il)propil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
A uma solução de 2-bromo-5-metil-l,3,4-oxadiazol (CAN 864750-58-3, 0,473 g, 2,91 mmol) em THF seco (8 ml) arrefecido até -15 °C sob uma atmosfera de árgon adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio, complexo de cloreto de litio (2,23 ml, 2,91 mmol) . (Durante a adição, a temperatura foi mantida abaixo de -12 °C) . A reação foi então agitada a -15 °C durante 30 minutos seguindo-se adição lenta de uma solução de (NE)-N-(2,2-dimetilpropilideno)-2-metil-propano-2- sulfinamida (CAN 917104-90-6, 500 mg, 2,64 mmol) em tolueno seco (8 ml) . A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de água. 0 meio de reação foi diluído com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (462 mg, 64%). MS (ESI, m/z): 274,5 (M+H+) . b) 2,2-dimetil-l-(5-meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-1- amina
A uma solução de N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4- oxadiazol-2-il)propil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (exemplo 174a, 462 mg, 1,69 mmol) em metanol (10 ml) adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (845 μΐ, 3,38 mmol) . A reação foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A reação foi então concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (165 mg, 58%). MS (ESI, m/z): 170,5 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2,2-dimetil-1-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-l-amina (Exemplo 174b) como materiais de partida e isolado (128 mg, 81%); MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 175 N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3—fluorooxetan-3-il)-4- [(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-l-amina (Exemplo 174b) como materiais de partida e isolado (70 mg, 47%); MS (ESI, m/z) : 461,5 (M+H+) .
Exemplo 176 N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan- 2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4- [(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (Exemplo 173b) como materiais de partida e isolado (70 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 473, 5 (M+H+) .
Exemplo 177 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metiltiazol-2-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
Adicionou-se uma solução 2, OM de diisopropilamida de litio em THF (745 μΐ, 1,49 mol) gota a gota a uma solução de 5-metiltiazol (148 mg, 1,49 mol) em THF seco (0,5 ml) arrefecido a -78 °C e, após a adição, a reação foi agitada durante 30 minutos a -78 °C seguindo-se a adição de tolueno seco (1,5 ml) . A uma solução de (NE)-N-(2-ciclopropil-l-metil-etilideno)-2-metil-propano-2-sulfinamida (CAN 1426426-70-1, 150 mg, 745 |imol) em tolueno seco (1,5 ml), adicionou- se uma solução 2,0 M de trimetilaluminio em heptano (410 μΐ, 820 μτηοΐ) . A solução anterior foi posteriormente adicionada à mistura reacional arrefecida a -78 °C. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e foi posteriormente diluída com acetato de etilo. A mistura bifásica foi vertida num funil de separação e extraída. A fase orgânica foi recolhida, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (123 mg, 55%). MS (ESI, m/z): 301,4 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de N-[2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metiltiazol-2-il)etil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (Exemplo 177a, 118 mg, 0,393 imole) em dioxano (2 ml) adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (2 ml, 4,0 mmol) . A mistura reacional foi posteriormente agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e a fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se um produto de amina em bruto que foi utilizado sem purificação adicional para sintese do composto do titulo em analogia com o Exemplo H2e, utilizando ácido 5-ciclopropil- 4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) como materiais de partida. 0 composto do titulo foi isolado (73 mg, 42%) por Purificação por HPLC preparativa; MS (ESI, m/z) : 440,5 (M+H+) .
Exemplo 178 5-ciclopropil-N-[2,2—dimetil—1—(5—metil—1,3, 4—oxadiazol— 2“ϋ) propil] —4— (2,2,2—trifluoroetoxi) piridina—2—carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 174c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 179 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol- 2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 174c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 180 N-[l-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-oxopropan- 2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2— carboxamida
Uma solução de 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilo)propanoato de etilo (Exemplo 147b, 0,05 g, 113 umol) em amoníaco 7N em MeOH (1,00 ml, 7,01 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o material em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa sem gualguer protocolo de preparação, obtendo-se o composto do título (32 mg, 69%). MS (ESI, m/z): 414,5 (M+H+) .
Exemplo 181 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-2- (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 147c) e cloridrato de dimetilamina como materiais de partida e isolado (23 mg, 51%); MS (ESI, m/z) : 442,5 (M+H+) .
Exemplo 182 N-[1-(azetidin-l-il)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-oxopropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 147c) e azetidina (CAN 503-29-7) como materiais de partida e isolado (23 mg, 51%); MS (ESI, m/z) : 454,5 (M+H+) .
Exemplo 183 5-(3-fluorooxetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-[(2S)—1,1,1— trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 2-[ [5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoato de etilo
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxilico (Exemplo 142b) e 2-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) propanoato de etilo (Exemplo 147a) como materiais de partida e isolado (283 mg, pureza: 86%, 57%); MS (ESI, m/z): 491,5 (M+H+) . b) Ácido 2-[ [5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico
A uma solução de 2-[ [5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propanoato (Exemplo 183a, 150 mg, 306 μπιοί) numa mistura de THF (2 ml)/água (1 ml) adicionou-se monohidrato de LiOH (25,7 mg, 612 |imol) . A mistura reacional foi submetida a sonicação para dissolver os sólidos. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraiu-se com 1 ml de solução aquosa 2 M de ácido trifluoroacético. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi dissolvido em tolueno e evaporado até à secura obtendo-se o composto do título (180 mg, 100%) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 463,5 (Μ+Η+) . c) 5- (3-fluorooxetan-3-il)-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-[(2S)-1, 1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propanoico (Exemplo 183b) e cloridrato de metamina como materiais de partida e isolado (42 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 476,5 (M+H+).
Exemplo 184 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 173c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425, 6 (M+H+) .
Exemplo 185 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 173c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425, 6 (M+H+) .
Exemplo 186 N-(l-amino-3-ciclopropil-2-metil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-[(E)-(4-clorofenil)metilenamino]-3-ciclopropil-2-metil-propanoato de terc-butilo
A um balão de fundo redondo (100 ml) sob uma atmosfera de árgon adicionou-se 2— [ (E) — (4 —
clorofenil)metilenamino]propanoato de terc-butilo (CAN 208927-33-7, 1,6 g, 5,97 mmol), ciclopropano de 1-bromometil (CAN 7051-34-5, 4,5 ml, 51,43 mmole) e cloreto de amónio tetrabutílico (0,166 g, 0,6 mmole). Uma mistura de hidróxido de potássio (1,67 g, 29,85 mmole)/carbonato de potássio (4,12 g, 29,85 mmole) foi finamente granulada utilizando uma argamassa e foi adicionada à mistura reacional. A mistura resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se diclorometano e filtrou-se a mistura reacional para remover insolúveis. Os sólidos foram lavados duas vezes com 40 ml de diclorometano e o filtrado foi evaporado até à secura num evaporador rotativo. O residuo foi retomado em éter (80 ml) e a solução orgânica foi lavada duas vezes com 80 ml de água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada em vácuo obtendo-se o composto do titulo (2,08 g) sob a forma de um óleo amarelo em bruto que foi utilizado sem purificação adicional; MS (ESI, m/z) : 322,3 (M+H+) . b) 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propanoato de terc- butilo
Num balão de fundo redondo de 250 ml, combinou-se 2-[(E)-(4-clorofenil)metilenoamino]-3-ciclopropil-2-metil-propanoato de terc-butilo (Exemplo 186a, 1,7 g, 5,28 mmol) e ácido cítrico (1,8 g, 9,37 mmol) com THF (30 ml) e água (5 ml) obtendo-se uma solução amarela. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura reacional foi vertida em 200 ml de acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa gelada 1 M de hidróxido de sódio e salmoura. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (452 mg, 43%). MS (ESI, m/z) : 200,1 (M+H+) . c) 3-ciclopropil-2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-metil-propanoato de terc-butilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-amino-3-ciclopropil-2-metil-propanoato (Exemplo 186b) como materiais de partida e isolado (105 mg, 31%); MS (ESI, m/z): 443, 6 (M+H+) . d) Ácido 3-ciclopropil-2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-metil-propanóico
A uma solução de 3-ciclopropil-2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-meti1-propanoato de terc-butilo (Exemplo 186c, 103 mg, 233 pmol) em diclorometano (0,5 ml) adicionou-se TFA (159 mg, 108 μΐ, 1,4 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido numa mistura de diclorometano e tolueno seguindo-se evaporação até à secura. O procedimento foi repetido duas vezes até formar um precipitado. O precipitado foi seco em alto vácuo obtendo-se o composto do título (95 mg) na forma de sólido em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 387,5 (M+H+) . e) N-(l-amino-3-ciclopropil-2-metil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o
Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-2-[[5- ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-metil-propanoico (Exemplo 186d) e cloreto de amónio como materiais de partida e isolado (16 mg, 32%); MS (ESI, m/z) : 386, 6 (M+H+) .
Exemplo 187 5-ciclopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 149) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 188 5-ciclopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 149) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 189 5-ciclopropil-N-[3-ciclopropil-2-metil-l-(metilamino)-1-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-2-metil-propanoico (Exemplo 186d) e cloridrato de metamina como materiais de partida e isolado (18 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 400, 6 (M+H+) .
Exemplo 190 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan—3—il)propan-2-il]-4-[(2S)1,1,1-trifluoropropan—2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) (NE)-2-metil-N-[l-metil-2-(oxetan-3-il)etilideno]propano-2-sulfinamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112a, utilizando l-Oxetan-3-il-propan-2-ona (CAN 1207175-39-0) como material de partida e isolado (860 mg, 57%); MS (ESI, m/z): 218,5 (M+H+) . b) 2-metil-N-[1-meti1-1-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2- (oxetan-3-il)etil]propano-2-sulfinamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 173a, utilizando (NE)-2-metil-N-[l-metil-2-(oxetan-3-il)etilideno]propano-2-sulfinamida (Exemplo 190a) como material de partida e isolado (246 mg, 36%); MS (ESI, m/z): 302,5 (M+H+) . c) 2- (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-amina
A uma solução de 2-metil-N-[1-metil-l-(5-metil-l, 3,4- oxadiazol-2-il)-2-(oxetan-3-il)etil]propano-2-sulfinamida (Exemplo 190c, 250 mg, 829 pmol) em metanol (8 ml) adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (415 μΐ, 1, 66 mmol) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título (168 mg) sob a forma de um óleo em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 198,3 (M+H+) . d) 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-il]—4—[(2S)—1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-amina (Exemplo 190c) como materiais de partida e isolado (36 mg, 22%); MS (ESI, m/z): 441,5 (M+H+) .
Exemplo 191 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2 — (5 — meti1-1,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-amina (Exemplo 190c) como materiais de partida e isolado (35 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 441,5 (M+H+) .
Exemplo 192 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 165b, utilizando 5-ciclopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 161b) como material de partida e isolado (17 mg, 19%); MS (ESI, m/z) : 414,5 (M+H+) .
Exemplo 193 N-(3-amino-l-ciclopropil-3-oxopropil)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e cloridrato de 3-amino-3-ciclopropilpropanamida (CAN 1354953-76-6) como materiais de partida e isolado (50 mg, 35%); MS (ESI, m/z) : 372,5 (M+H+) .
Exemplo 194 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2 - [ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoato de terc-butilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e éster terbutílico de ácido 2-amino-3,3-dimetil-butírico (CAN 99285-38-8) como materiais de partida e isolado (490 mg, 92%); MS (ESI, m/z) : 431, 6 (M+H+) . b) Ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico
A uma solução de 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoato de terc-butilo (Exemplo 194a, 0,47 g, 1,09 mmol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (3,73 g, 2,52 ml, 32,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o residuo foi dissolvido em tolueno seguindo-se evaporação até à secura. O procedimento foi repetido duas vezes obtendo-se o composto do titulo (432 g) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 373,5 (M- H+) . c) N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 194b) e cloreto de amónio como materiais de partida e isolado (490 mg, 92%); MS (ESI, m/z): 374,5 (M+H+) .
Exemplo 195 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 194b) e cloridrato de dimetilamina como materiais de partida e isolado (24 mg, 46%) ; MS (ESI, m/z) : 402, 6 (M+H+) .
Exemplo 196 N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 194b) e azetidina (CAN 503-29-7) como materiais de partida e isolado (29 mg, 54%); MS (ESI, m/z): 414, 6 (M+H+) .
Exemplo 197 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-ca rboxami da
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[ [5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 194b) e cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (CAN 288315-03-7) como materiais de partida e isolado (31 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 450,5 (M+H+) .
Exemplo 198 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanóico (Exemplo 194b) e 6-0xa-l-azaspiro[3.3]heptano, etanodioato (1:2) (CAN 1380571-72-1) como materiais de partida e isolado (27 mg, 46%); MS (ESI, m/z): 456, 6 (M+H+) .
Exemplo 199 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 2 - [ [5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoato de terc-butilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2 éster terbutílico de ácido 2-amino-3,3-dimetilbutírico (CAN 99285-38-8) como materiais de partida e isolado (526 mg, 87%); MS (ESI, m/z): 445, 6 (M+H+) . b) Ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico
A uma solução de 2-[ [5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoato (Exemplo 199a, 0,485 g, 1,09 mmol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (3,73 g, 2,52 ml, 32,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno seguindo-se evaporação até à secura. 0 procedimento foi repetido duas vezes obtendo-se o composto do título (44 6 mg) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 387,5 (M- H+) . c) N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[ (IS)- 2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e cloreto de amónio como materiais de partida e isolado (105 mg, 88%); MS (ESI, m/z): 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 200 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan- 2-il]—4—[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2— carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando 2-[[5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e cloridrato de metanamina como materiais de partida e isolado (28 mg, 54%) ; MS (ESI, m/z) : 402, 6 (M+H+) .
Exemplo 201 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[ (IS)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e cloridrato de dimetilamina como materiais de partida e isolado (31 mg, 57%) ; MS (ESI, m/z) : 416,6 (M+H+) .
Exemplo 202 N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[ (IS)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e azetidina (CAN 503-29-7) como materiais de partida e isolado (23 mg, 41%) ; MS (ESI, m/z) : 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 203 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[ (IS)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]— 3,3 — dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e cloridrato de 3,3- difluoroazetidina (CAN 288315-03-7) como materiais de partida e isolado (35 mg, 58%); MS (ESI, m/z) : 464, 6 (M+H+) .
Exemplo 204 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-[(IS)- 2.2.2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]-3,3- dimetil-butanoico (Exemplo 199b) e 6-Oxa-l- azaspiro[3.3]heptano, etanodioato (1:2) (CAN 1380571-72-1) como materiais de partida e isolado (23 mg, 38%) ; MS (ESI, m/z) : 470, 6 (M+H+) .
Exemplo 205 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 164) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 206 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 164) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 207 Ν-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropilpropan- 2-il]-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2— carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 165b) foi separado nos seus enantiómeros por cromatografia de fluidos supercríticos quiral preparativa (Chiralpak AD-H, 20% metanol+0,2% dietilamina) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 426, 5 (M+H+) .
Exemplo 208 N-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropilpropan- 2-il]-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 165b) foi separado nos seus enantiómeros por cromatografia de fluidos supercríticos quiral preparativa (Chiralpak AD-H, 20% metanol+0,2% dietilamina) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 426, 5 (M+H+) .
Exemplo 209 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 163) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 210 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 163) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 211 5—ciclopropil—Ν—[2,2—dimetil—1—(5—metil—1,2,4—oxadiazol- 3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 161c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 413,6 (M+H+) .
Exemplo 212 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)propil]-4—(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 161c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 413,6 (M+H+) .
Exemplo 213 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]- 5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida
a) N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-Amino-3,3-dimetil-butironitrilo (CAN 77425-86-6) como materiais de partida e isolado (2 g, 99%); MS (ESI, m/z) : 370, 6 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N- [ 1-[ (Z)-N'-hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4 -[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil- etoxi ]piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78f, utilizando N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4- [ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 213a) como material de partida e isolado (1,16 g, 89%); MS (ESI, m/z): 403,5 (M+H+) . c) N- [ 1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2- dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 165b, utilizando 5-ciclopropil-N-[1-[(Z)-N'-hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 213b) como material de partida e isolado (163 mg, 28%) ; MS (ESI, m/z) : 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 214 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 78g, utilizando 5-ciclopropil-N-[1-[(Z)-N'- hidroxicarbamimidoil]-2,2-dimetil-propil]-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 213b) como material de partida e isolado (340 mg, 55%) ; MS (ESI, m/z) : 427, 6 (M+H+) .
Exemplo 215 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-N-[2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]piridina-2-carboxamida
a) 2,4-dicloro-5-ciclopropil-piridina
Uma mistura de 5-bromo-2,4-dicloro-piridina (CAN 849937-4, 4 g, 17,63 mraol) , fosfato de potássio tribásico (11,21 g, 52,89 mmol), ácido ciclopropilborónico (5,2 g, 35,84 mmol) em tolueno (45 ml) e água (5 ml) foi desgaseifiçada com árgon durante 15 minutos. A esta mistura reacional adicionou-se acetato de paládio (II) (80 mg, 0,35 mmol) e triciclohexilfosfina (0,487 g, 1,74 mmol) a 25 °C e a mistura reacional foi novamente purgada com árgon durante 5 minutos. A mistura reacional foi posteriormente agitada a 100 °C durante 12 horas. A mistura reacional foi arrefecida para 25 °C e o catalisador foi removido por filtração através de um leito de celite e o leito de filtração foi lavado com acetato de etilo (3 x 50 ml) . O filtrado foi lavado com salmoura, seco com sulfato de sódio e evaporado até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se o composto do título (2 g, 61%) sob a forma de um óleo amarelo claro. MS (ESI, m/z) : 188,2 (M+H+) . b) 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo
Uma solução agitada de 2,4-dicloro-5-ciclopropilpiridina (Exemplo 215a, 2,2 g, 11,76 mmol) em DMF (10 ml) foi purgada com árgon durante 10 minutos. A esta mistura reacional adicionou-se dicianozinco (926 mg, 7,65 mmol) seguindo-se adição de DPPF (520 mg, 1,02 mmol) e Pd2dba3 (535 mg, 0,58 mmol) . A mistura reacional foi novamente purgada com árgon durante 10 minutos. A mistura reacional foi posteriormente agitada a 100 °C durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração num leito de celite e o filtrado foi diluído com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. 0 material em bruto obtido foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se o composto do título (1 g, 50%) sob a forma de um sólido cristalino branco. MS (ESI, m/z) : 179,2 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carbonitrilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-ciclopropil-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 215b), (3-metiloxetan-3-il)metanol (CAN 3143-02-0) como materiais de partida e isolado (1,73 g, 83%); MS (ESI, m/z): 245, 5 (M+H+) . d) Ácido 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3- il)metoxi]piridina-2-carboxílico
A uma solução de 5-ciclopropil-4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)picolinonitrilo (1,73 g, 7,08 mmol) em etanol (20 ml) num frasco para micro-ondas adicionou-se uma solução aquosa 4,0 M de hidróxido de potássio (6,2 ml, 24,8 mmol). o frasco foi vedado e a mistura foi agitada a 85 °C durante a noite. A reação foi arrefecida até 0 °C seguindo-se adição de ácido fórmico (1,14 g, 951 μΐ, 24,8 mmol) para acidificar a mistura reacional. A solução em bruto foi então evaporada até à secura e o material em bruto foi purificado diretamente por HPLC preparativa obtendo-se o composto do titulo (1,34 g, 72%) sob a forma de um sólido branco. MS (ESI, m/z) : 264,5 (M+H+) . e) 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-N—[2-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-((3-metiloxetan- 3-il)metoxi)picolinico (20 mg, 76,0 pmol) em diclorometano (1 ml) adicionou-se DIPEA (24,5 mg, 33,2 μΐ, 190 pmol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina-4-ium (23,1 mg, 83,6 pmol). A reação é agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguindo-se adição de 2-(5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-amina (CAN 68176-04-5, 15,4 mg, 76,0 pmol) e a mistura reacional foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A reação foi diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com uma solução aquosa 0,2 M de ácido clorídrico (3 x 10 ml) e salmoura (15 ml) . A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se o composto do título (24,3 mg, 71%) . MS (ESI, m/z) : 449, 7 (M+H+) .
Exemplo 216 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida
a) 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150b, utilizando N-(l-ciano-2,2-dimetil-propil)-5-ciclopropil-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metilo-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 213a) como material de partida e isolado (835 mg, 93%); MS (ESI, m/z): 413,5 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4 - [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida;
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150c, utilizando 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(lS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 216a) como material de partida e isolado (351 mg, 46%); MS (EST, m/z) : 427, 6 (M+H+) .
Exemplo 217 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(l-metiltetrazol-5— il)propil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-ca rboxami da
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 150c, utilizando 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2H-tetrazol-5-il)propil]-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 216a) como material de partida e isolado (143 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 427,6 (M+H+) .
Exemplo 218 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida (epimero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 213c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 219 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 213c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 428, 6 (M+H+) .
Exemplo 220 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 214) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 427, 6 (M+H+) .
Exemplo 221 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)propil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida (epímero B)
A mistura ou os epímeros (Exemplo 214) foram separados nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 427, 6 (M+H+) .
Exemplo 222 N-(3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 53e) e 2-(3-Amino-oxetan-3-il)-acetamida (CAN 1417638-25-5) como material de partida e isolado (31 mg, 36%); MS (ESI, m/z) : 397, 6 (M+H+) .
Exemplo 223 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 5-Bromo-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 78c, 587 mg, 2,09 mmol) em tolueno seco (10 ml) num tubo Schlenk adicionou-se cloridrato de 3,3-difluoroazetidina (298 mg, 2,3 mmol), carboneto de césio (1,36 g, 4,18 mmol), diacetato de paládio (46,9 mg, 209 ymol) e BINAP (130 mg, 209 pmol) . A mistura reacional foi agitada a 120 °C durante 1 hora. A mistura reacional foi filtrada num leito de celite e o filtrado foi diluido com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 1M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (480 mg, 78%). MS (ESI, m/z): 294,2 (M+H+) . b) Ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
A uma solução de 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 223a, 680 mg, 2,32 mmol) em EtOH (8 ml) num tubo de Schlenk adicionou-se uma solução aquosa 4 M de hidróxido de potássio (651 mg, 11,6 mmol) . A mistura reacional foi agitada a 105 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e vertida num funil de separação. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 1 M de ácido clorídrico. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura obtendo-se o composto do título (397 mg, 55%) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z) : 311,2 (M-H+) . c) N-[3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-5-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 223b) e 2-(3-amino-oxetan-3-il)-acetamida (CAN 1417638-25-5) como material de partida e isolado (42 mg, 31%) ; MS (ESI, m/z) : 425,5 (M+H+) .
Exemplo 224 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan- 2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(metilcarbamoil)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 2-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]-3,3-dimetil-butanoico (Exemplo 194b) e cloridrato de metanamina como materiais de partida e isolado (114 mg, 96%) como racemato; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero Ά)
0 racemato (Exemplo 224a) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 225 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan- 2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 224a) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 226 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero Ά)
0 racemato (Exemplo 192) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 414,6 (M+H+) .
Exemplo 227 N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 192) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 414,6 (M+H+) .
Exemplo 228 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(l-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 151) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,7 (M+H+) .
Exemplo 229 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciclopropil-butanoato de terc-butilo
A uma solução de acetato de terc-butilo (1,29 g, 1,48 ml, 11,1 mmol) em THF (20 ml) arrefecida a -78 °C adicionou-se uma solução 2 M de diisopropilamina de lítio em THF/n-heptano (5,55 ml, 11,1 mmol) durante 10 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 40 minutos a -78 °C seguindo-se adição de uma solução de (E)-N- (1-ciclopropiletilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (CAN 1426425-10-6, 1,6 g, 8,54 mmol) em THF (5 ml) à reação arrefecida a -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante 90 minutos e depois deixada a aquecer até 0 2C. Após agitação durante 1 hora a 0 °C, a reação foi extinta por adição de água. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (1,93 g, 75%) . MS (ESI, m/z) : 304,5 (M+H+) . b) 3-amino-3-ciclopropil-butanoato de terc-butilo
Dissolveu-se 3- (terc-butilsulfinilamino)-3-ciclopropil-butanoato de terc-butilo (Exemplo 229a, 1,93 g, 6,36 mmol) numa solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (4,77 ml, 19,1 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então diluída com acetato de etilo e vertida num funil de separação. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura obtendo-se o composto do título (1,08 g, 85%) sob a forma de um óleo em bruto que foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 200, 3 (M+H+) . c) 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]butanoato de terc- butilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 3-amino-3-ciclopropil-butanoato (Exemplo 229b) como materiais de partida e isolado (890 mg, 88%); MS (ESI, m/z): 443,6 (M+H+) . d) Ácido 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino] butanóico
A uma solução de 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]butanoato de terc-butilo (Exemplo 229c, 0,890 g, 2,01 mmol) em diclorometano (11 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (4,59 g, 3,1 ml, 40,2 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em tolueno seguindo-se evaporação até à secura. O procedimento foi repetido duas vezes obtendo-se o composto do título (1 g) sob a forma de um sólido em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 387,5 (M+H+) . e) 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino) -4- oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-3-[ [5- ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]butanoico (Exemplo 229d) e cloridrato de metanamina como materiais de partida e isolado (90 mg, 58%); MS (ESI, m/z): 400, 5 (M+H+) .
Exemplo 230 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-3-[ [5- ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]amino]butanoico (Exemplo 229d) e cloreto de amónio como materiais de partida e isolado (72 mg, 48%) ; MS (ESI, m/z) : 386, 6 (M+H+) .
Exemplo 231 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-(3-aminooxetan-3-il)-N-metil-acetamida
Uma solução de éster etílico de ácido (3-amino-oxetan-3-il)-acético (CAN 1207175-54-9, 0,3 g, 1,88 mmol) em solução aquosa a 41% de metanamina (1,86 g, 2,09 ml, 24,5 mmol) foi agitada durante a noite a 60 °C. A reação foi evaporada até à secura obtendo-se o composto do título (278 mg, 102%) na forma de sólido em bruto, que foi utilizado sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z) : 145,2 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan- 3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-(3-aminooxetan-3-il)-N-metil-acetamida (Exemplo 231a) como materiais de partida e isolado (25 mg, 43%) ; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 232 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-(3-aminooxetan-3-il)-N-metil-acetamida (Exemplo 231a) como materiais de partida e isolado (25 mg, 43%) ; MS (ESI, m/z) : 402, 6 (M+H+) .
Exemplo 233 5-(3,3-difluoroazetidina-l-il)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 223b) e 2-(3-aminooxetan-3-il)-N-metil-acetamida (Exemplo 231a) como materiais de partida e isolado (25 mg, 43%) ; MS (ESI, m/z) : 439, 5 (M+H+) .
Exemplo 234 5-ciclopropil-N-[3-(3-fluoropropilcarbamoil)pentan-3-il]-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico (CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 pmol) em diclorometano (4 ml) adicionou-se N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (210 mg, 283 μΐ, 1,62 mmol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina-4-ium (197 mg, 713 pmol). A reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguindo-se adição de cloridrato de 3-fluoropropan-l-amina (73,6 mg, 649 pmol) e a mistura reacional foi agitada a 35 °C durante a noite. A reação foi então diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com uma solução aquosa 0,2 M de cloridrato (3 x 10 ml) e salmoura (15 ml) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se um pó branco (128 mg) que foi dissolvido em diclorometano (1 ml) seguido da adição de uma solução 2,0 M de ácido clorídrico em éter dietílico (606 ul, 1,21 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e formou-se uma suspensão branca. As matérias voláteis foram removidas em vácuo obtendo-se uma amina bruta (43 mg) na forma de sal cloridrato, que foi utilizado sem qualquer purificação. A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)picolinico (Exemplo 215d, 20 mg, 76,0 pmol) em diclorometano (1 ml) adicionou-se N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (24,5 mg, 33,2 μΐ, 190 μτηοΐ) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolina-4-ium (23,1 mg, 83,6 pmol). A reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguindo-se adição de amina em bruto anterior (17,2 mg, 76,0 pmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com uma solução aquosa 0,2 M de ácido clorídrico (3 x 10 ml) e salmoura (15 ml) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (9,8 mg, 30%). MS (ESI, m/z) : 436,6 (M+H+) .
Exemplo 235 N-[3-[[3-cloro-2-fluoropropil]carbamoil]pentan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida
A uma solução de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-etilbutanoico (CAN 139937-99-8, 150 mg, 649 μιηοΐ) em diclorometano (4 ml) adicionou-se N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (210 mg, 283 μΐ, 1,62 mraol) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina-4-ium (197 mg, 713 μmol). A reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguindo-se adição de cloridrato de 3-fluoroazetidina (72,3 mg, 649 pmol) e a mistura reacional foi agitada a 35 °C durante a noite. A reação foi então diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com uma solução aquosa 0,2 M de cloridrato (3 x 10 ml) e salmoura (15 ml) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se um pó branco (72 mg) que foi dissolvido em diclorometano (1 ml) seguindo-se a adição de uma solução 2,0 M de ácido clorídrico em éter dietílico (999 ul, 2,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. As matérias voláteis foram removidas em vácuo obtendo-se uma amina em bruto na forma de sal de cloridrato (71 mg) que foi utilizado sem qualquer purificação e foi contaminado com um produto secundário em que o anel de azetidina tinha sido aberto por ácido clorídrico. A uma solução de ácido 5- ciclopropil-4-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)picolínico (exemplo 215d, 20 mg, 76,0 pmol) em diclorometano (1 ml) adicionou-se N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (24,5 mg, 33,2 μΐ, 190 μτηοΐ) e cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolina-4-ium (23,1 mg, 83,6 pmol). A reação foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente seguindo-se adição de amina em bruto anterior (17,2 mg, 76,0 pmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano (5 ml) e lavada com uma solução aquosa 0,2 M de ácido clorídrico (3 x 10 ml) e salmoura (15 ml) . A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (1,8 mg, 5%) sob a forma de um produto secundário. MS (ESI, m/z) : 470,7 (M+H+) .
Exemplo 236 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) N-[2-hidroxi-2-metil-l- (metilcarbamoil)propil]carbamato de terc-butilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido de 2-terc-butoxicarbonilamino- 3-hidroxi-3-metil-butírico (CAN 105504-72-1) e cloridrato de metanamina como materiais de partida e isolado (486 mg, 38%); MS (ESI, m/z) : 247,2 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de N-[2-hidroxi-2-metil-l- (metilcarbamoil)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 236a, 760 mg, 1,94 mraol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (3,00 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até à secura e o resíduo em bruto foi dissolvido em tolueno. As matérias voláteis foram removidas em vácuo obtendo-se um sólido branco que foi seco em HV durante a noite obtendo-se a amina bruta (680 mg) na forma de sal de trifluoroacetato, que foi utilizado sem qualquer purificação. O sal de amina em bruto foi utilizado para sintetizar o composto do título em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2- carboxílico (Exemplo 48c) como materiais de partida e isolado (25 mg, 25%); MS (ESI, m/z): 390, 6 (M+H+) .
Exemplo 237 5-ciclopropil-N-[3-fluoro-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
A uma solução de 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 236b, 75 mg, 193 pmol) em diclorometano seco (2 ml) sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se DAST (38,8 mg, 31,8 μΐ, 241 μηηοΐ) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (25 mg, 33%). MS (ESI, m/z): 392, 6 (M+H+) .
Exemplo 238 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[(2S)—1,1,l-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida
A uma solução de N-[2-hidroxi-2-metil-l- (metilcarbamoil)propil]carbamato de terc-butilo (Exemplo 236a, 760 mg, 1,94 mmol) em diclorometano (3 ml) adicionou-se ácido trifluoroacético (3,00 ml) . A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi evaporada até à secura e o residuo em bruto foi dissolvido em tolueno. As matérias voláteis foram removidas em vácuo obtendo-se um sólido branco que foi seco em HV durante a noite obtendo-se a amina bruta (680 mg) na forma de sal de trifluoroacetato, que foi utilizado sem qualquer purificação. O sal de amina em bruto foi utilizado para sintetizar o composto do titulo em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) como materiais de partida e o composto do titulo foi isolado (76 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404, 6 (M+H+) .
Exemplo 239 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 199c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 240 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 199c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 241 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)—4— oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 229e) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 400, 6 (M+H+) .
Exemplo 242 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)—4— oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 229e) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 400, 6 (M+H+) .
Exemplo 243 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil- 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 230) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 386, 6 (M+H+) .
Exemplo 244 N-[4—amino—2—ciclopropil-4—oxobutan—2—il]-5-ciclopropil- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 230) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado na forma de óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 386, 6 (M+H+) .
Exemplo 245 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3- metiloxetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-metil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]propano-2-sulfinamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 174a, utilizando (NE)-2-metil-N-[(3-metiloxetan-3-il)metileno]propano-2-sulfinamida (CAN 1450658-44-2) como material de partida e isolado (1,23 g, 67%); MS (ESI, m/z): 288,5 (M+H+) . b) (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metanamina
A uma solução de 2-metil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]propano-2-sulfinamida (Exemplo 245a, 1,23 g, 4,28 mmol) em metanol (20 ml) adicionou-se uma solução 4 M de ácido clorídrico em dioxano (1,61 ml, 6,42 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com 5 ml de uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (179 mg, 23%). MS (ESI, m/z): 184,5 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il) -(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (exemplo 48c) e (5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metanamina (Exemplo 245b) como materiais de partida e isolado (25 mg, 35%); MS (ESI, m/z): 427,7 (M+H+) .
Exemplo 246 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e (5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3- il)metanamina (Exemplo 245b) como materiais de partida e isolado (31 mg, 44%); MS (ESI, m/z): 441,7 (M+H+).
Exemplo 247 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-[(IS) -2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]butanoato de terc-butilo
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 3-amino-3-ciclopropil-butanoato terbutílico (Exemplo 229b) como materiais de partida e isolado (467 mg, 56%); MS (ESI, m/z) : 457, 6 (M+H+) . b) Ácido 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]butanoico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 229d, utilizando 3-ciclopropil-3-[[5-ciclopropil-4-[(IS) -2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil] amino]butanoato terbutílico (Exemplo 247a) como material de partida e isolado (424 mg) sob a forma de um sólido em bruto; MS (ESI, m/z): 401,2 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-3-[ [5- ciclopropil-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonil]amino]butanoico (Exemplo 247b) e cloridrato de metanamina como materiais de partida e isolado (180 mg, 83%); MS (ESI, m/z) : 414,2 (M+H+) .
Exemplo 248 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 3-ciclopropil-3-[ [5- ciclopropil-4 - [ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonilo]amino]butanoico (Exemplo 247b) e cloreto de amónio como materiais de partida e isolado (150 mg, 72%); MS (ESI, m/z) : 400,2 (M+H+) .
Exemplo 249 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 247c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 414,3 (M+H+) .
Exemplo 250 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 247c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 414,3 (M+H+) .
Exemplo 251 N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5- ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero B)
a) N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida
A uma solução de (NE)-2-metil-N-[(3-metiloxetan-3-il) metileno]propano-2-sulfinamida (CAN 1450658-44-2, 1, 3 g, 6,39 mmole) em THF seco (35 ml) sob atmosfera de árgon adicionou-se fluoreto de césio (1,17 g, 7,67 mmol) seguido de cianeto de trimet ilsililo (761 mg, 1,03 ml, 7,67 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo seguida de diluição com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de acetato de etilo/heptano obtendo-se o composto do título (1,21 g, 82%) . MS (ESI, m/z) : 231,6 (M+H+) . b) 2-amino-2-(3-metiloxetan-3-il)acetonitrilo
A uma solução de N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (Exemplo 251a, 1,5 g, 6,51 mmol) em metanol (40 ml) arrefecida a 0 °C adicionou-se uma solução de ácido clorídrico em dioxano (2,44 ml, 9,77 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 2 horas. Adicionou-se trietilamina (1,32 g, 1,82 ml, 13,0 mmol) à mistura reacional que foi então concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado diretamente por cromatografia flash sobre sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (854 mg) sob a forma de um óleo amarelo que não era totalmente puro e foi utilizado sem qualquer purificação adicional. MS (ESI, m/z) : 127,1 (M+H+) . c) N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-5-ciclopropil-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-amino-2-(3-metiloxetan-3-il)acetonitrilo (Exemplo 251b) como materiais de partida e isolado (180 mg, 83%); MS (ESI, m/z) : 384, 6 (M+H+) . d) N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero B)
A uma solução de N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-5-ciclopropil-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxamida (Exemplo 251c, 0,17 g, 443 pmol) em etanol (3 ml) adicionou-se uma solução aquosa 4 M de hidróxido de sódio (554 μΐ, 2,22 mmol) e solução aquosa H202 a 35% (215 mg, 190 μΐ, 2,22 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então concentrada em vácuo e diluída com acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica eluindo com um gradiente de heptano-acetato de etilo obtendo-se a mistura de epímeros que foi então separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 402, 6 (M+H+) .
Exemplo 252 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[ (2S)—1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina—2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 238) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 404,3 (M+H+) .
Exemplo 253 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan—2—il]-4-[(2S)—1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina—2-carboxamida (epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 238) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 404,3 (M+H+) .
Exemplo 254 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
a) 2- (terc-butilsulfinilamino)-N1-hidroxi-2-(3- metiloxetan-3-il)acetamidina
A uma solução de N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-2-metil-propano-2-sulfinamida (Exemplo 251a, 680 mg, 2,95 mmol) em etanol (15 ml) adicionou-se carbonato de potássio (408 mg, 2,95 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (226 mg, 3,25 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se agitação a 50 °C durante a noite. A reação foi diluída com etanol e submetida a sonicação durante alguns minutos, seguindo-se remoção de insolúveis por filtração. 0 filtrado foi concentrado em vácuo até à secura obtendo-se uma goma amarela em bruto do composto do título (892 mg) que foi utilizada sem qualquer purificação. MS (ESI, m/z): 264,3 (M+H+). b) (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-(3-metiloxetan-3-il)metanamina
A uma solução de 2-(terc-butilsulfinilamino)-N'-hidroxi-2-(3-metiloxetan-3-il)acetamidina (Exemplo 254a, 0,25 g, 949 ymol) em isopropanol (5,00 ml) adicionou-se 1,1-dimetoxi-N,N-dimetiletanamina (506 mg, 3,8 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se uma solução de ácido clorídrico 4 M em dioxano (1,19 ml, 4,75 mmol) à mistura reacional arrefecida até 0 °C e a reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (35 mg, 20%) sob a forma de um óleo amarelo que não era totalmente puro e foi utilizado sem purificação adicional. MS (ESI, m/z): 184,1 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -(3- metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e (5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-(3-metiloxetan-3- il)metanamina (Exemplo 254b) como materiais de partida e isolado (47 mg, 55%); MS (ESI, m/z): 441,3 (M+H+) . d) 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epímero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 254c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 441,3 (M+H+) .
Exemplo 255 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida(epímero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 254c) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 441,3 (M+H+) .
Exemplo 256 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin—1—il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 223b) e 2-Amino-3,3-dimetil-butiramida; cloridrato (CAN 113582-42-6) como materiais de partida e isolado (32 mg, 47%); MS (ESI, m/z) : 425, 3 (M+H+) .
Exemplo 257 N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-ca rboxami da
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 53e) e 2-Amino-3,3-dimetil-butiramida; cloridrato (CAN 113582-42-6) como materiais de partida e isolados (58 mg, 83%); MS (ESI, m/z) : 397,3 (M+H+) .
Exemplo 258 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (epimero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 248) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux 5u Amylose-2, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 400,2 (M+H+) .
Exemplo 259 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-[ (2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida (epimero B)
A mistura de epimeros (Exemplo 248) foi separada nos seus epimeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux 5u Amylose-2, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 400,2 (M+H+) .
Exemplo 260 N-[l-amino-3,3-dimetil-l—oxobutan—2—il]—4— (ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 257) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 397,3 (M+H+) .
Exemplo 261 N-[l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 257) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 397,3 (M+H+) .
Exemplo 262 N-[l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 256) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 425,3 (M+H+) .
Exemplo 263 N-[l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 256) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 425,3 (M+H+) .
Exemplo 264 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 223b) e 2-(3-amino-l, l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (20 mg, 27%) ; MS (ESI, m/z) : 473,3 (M+H+) .
Exemplo 265 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxilico (Exemplo 142b) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolados (9,3 mg, 12%); MS (ESI, m/z): 470,3 (M+H+) .
Exemplo 266 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 68a) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (19,3 mg, 28%); MS (ESI, m/z) : 436, 3 (M+H+) .
Exemplo 267 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-ca rboxami da
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 4-ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidin-l-il)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 53e) e 2-(3-amino-l, l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (35 mg, 42%) ; MS (ESI, m/z) : 445,3 (M+H+) .
Exemplo 268 N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-amino-2-(3-metiloxetan-3-il)acetonitrilo (Exemplo 251b) como materiais de partida e isolado (105 mg, 85%); MS (ESI, m/z): 370,3 (M+H+) . b) N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxo-etil]-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 251d, utilizando N-[ciano-(3-metiloxetan-3-il)metil]- 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (Exemplo 268a) como material de partida e isolado (79 mg, 72%); MS (ESI, m/z): 388,3 (M+H+) . c) N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5- ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 268b) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 269 N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 268b) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 388, 6 (M+H+) .
Exemplo 270 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil- 4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) 3-(terc-butilsulfinilamino)-3-ciclopropil-butanoato de etilo
Para Um balão contendo zinco (Nota: o pó de zinco foi ativado por agitação de 10 gramas em 20 ml de solução aquosa 2,0 M de HC1 (precaução: ocorre exotermia forte)) (3,49 g, 53,4 mmol) e cloreto de cobre (I) (529 mg, 5,34 mmol) sob uma corrente de árgon, adicionou-se THF seco (10,0 ml), a suspensão foi agitada à temperatura de refluxo durante 30 minutos e depois o banho de aquecimento foi removido. Adição lenta de uma solução de 2-bromoacetato de etilo (1,78 g, 10,7 mmol, Eq: 2,0) em THF seco (5,00 ml) (precaução: reação exotérmica), quando a adição foi concluída, a suspensão foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, em seguida, durante 30 min a 50 °C. A reação foi então arrefecida até 0 °C e adicionou-se uma solução de (E)-N-(l-ciclopropiletilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1 g, 5,34 mmol) em THF seco (5,00 ml) à reação. A reação foi então agitada a 0 °C e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e o leito de filtração foi lavado duas vezes com acetato de etilo. O filtrado foi lavado com uma solução aquosa 0,25 M de ácido cítrico, uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com um gradiente de heptano/acetato de etilo obtendo-se o composto do título (1,16 g, 79%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 276,3 (M+H+) . b) 3- (terc-butilsulfinilamino)-3-ciclopropil-butanamida
Uma solução de 3-ciclopropil-3-(1,1- dimetiletilsulfinamido)butanoato de etilo (1,16 g, 4,21 mmol) em amoníaco 7N em metanol (20 ml, 140 mmol) num tubo selado com micro-ondas foi agitada a 45 °C durante a noite. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi purificado diretamente por cromatografia flash sobre sílica eluindo com um gradiente de diclorometano/metanol obtendo-se o composto do título (155 mg, 15%); MS (ESI, m/z) : 247,2 (M+H+) . c) 3-amino-3-ciclopropil-butanamida
A uma solução de 3-ciclopropil-3-(1,1- dimetiletilsulfinamido)butanamida (442 mg, 1,79 mmol) em metanol (8 ml) adicionou-se uma solução 4,0 M de ácido clorídrico em dioxano (1,35 ml, 5,38 mmol) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. As matérias voláteis foram removidas em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi extraída com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de diclorometano/(solução de 3% aq. NH3 em metanol) obtendo-se o composto do título (213 mg, 83%); MS (ESI, m/z): 143,1 (M+H+) . d) N—(3-amino-l-ciclopropil-l-metil-3-oxo-propil)—5— ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 146b) e 3-amino- 3- ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (65 mg, 56%); MS (ESI, m/z): 350, 3 (M+H+) . e) N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5- ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 270d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 350,3 (M+H+) .
Exemplo 271 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil- 4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 270d) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 350,3 (M+H+) . O enantiómero recolhido apresenta propriedades de levorotação de acordo com a atividade ótica observada medida durante a HPLC quiral preparativa.
Exemplo 272 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil- 4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) N-(3-amino-l-ciclopropil-l-metil-3-oxo-propil)-5- ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2- difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 145d) e 3- amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (55 mg, 52%) na forma de racemato; MS (ESI, m/z) : 368, 3 (M+H+) . b) n-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5- ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 272a) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 368,3 (M+H+) .
Exemplo 273 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil- 4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 272b) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 368,3 (M+H+) .
Exemplo 274 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2- difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 145d) e 2 — (3— amino-1,1-dioxo-tietano-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (51 mg, 59%); MS (ESI, m/z): 404,3 (M+H+) .
Exemplo 275 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3, 3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3- difluoroazetidin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il) - 4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 223b) e 3-amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (70 mg, 63%) como racemato; MS (ESI, m/z) : 437,3 (M+H+) . b) n-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3- difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O racemato (Exemplo 277a) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 437,4 (M+H+) .
Exemplo 276 N-[4—amino—2—ciclopropil—4—oxobutan—2—il]-5-(3, 3- difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 277a) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 437,4 (M+H+) .
Exemplo 277 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero A)
a) N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3- fluorooxetan-3-il)-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida;
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi] piridina-2-carboxílico (Exemplo 142b) e 3-amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (55 mg, 39%) ; MS (ESI, m/z) : 434,3 (M+H+) . b) N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3- fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero A)
A mistura de epímeros (Exemplo 277a) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 434,3 (M+H+) .
Exemplo 278 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero B)
A mistura de epímeros (Exemplo 277a) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 434,3 (M+H+) .
Exemplo 279 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)-N-[2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 146b) e 2-(5- metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (56 mg, 59%); MS (ESI, m/z) : 427,2 (M+H+) .
Exemplo 280 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 14 6b) e 2 — (5 — meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (59 mg, 62%); MS (ESI, m/z): 427,2 (M+H+) .
Exemplo 281 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 146b) e 2-(3- amino-1,1-dioxo-tietano-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (30 mg, 34%); MS (ESI, m/z) : 386, 2 (M+H+) .
Exemplo 282 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1,1— dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) 2-(3-amino-l,1-dioxo-tietan-3-il)-N-metil-acetamida
Dissolveu-se 2-(3-amino-l,1-dioxo-tietan-3-il)acetato de etilo (exemplo 160c, 548 mg, 2,64 mmole) numa solução de 2,0 mmol de metilamina em metanol (19,8 ml, 39,7 mmole) e a mistura reacional foi agitada a 45 °C durante a noite. Com a remoção de matérias voláteis em vácuo obteve-se o composto do titulo (505 mg, 99%) sob a forma de um óleo castanho claro em bruto que foi utilizado sem qualquer purificação adicional; MS (ESI, m/z): 193,1 (M+H+) . b) 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]-1, 1-dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 48c) e 2-(3-amino-1,1-dioxo-tietano-3-il)-N-metil-acetamida (Exemplo 282a) como materiais de partida e isolado (56 mg, 76%); MS (ESI, m/z) : 436, 3 (M+H+) .
Exemplo 283 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil—1,2, 4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida (enantiómero A)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico;cloridrato (Exemplo 145d) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (16 mg, 20%); MS (ESI, m/z): 445,3 (M+H+) .
Exemplo 284 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida (enantiómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxílico;cloridrato (Exemplo 145d) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (25 mg, 31%) ; MS (ESI, m/z) : 445,3 (M+H+) .
Exemplo 285 5-(1-fluorociclobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]- 1,1-dioxotieto—3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
a) Ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2- trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123d, utilizando 5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 127c) como material de partida e isolado (661 mg, 53%); MS (ESI, m/z): 294,2 (M+H+) . b) 5-(1-fluorociclobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2- oxoetil]-1,1-dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 285a) e 2-(3-amino-l,1-dioxo-tietano-3-il)-N-metil-acetamida (Exemplo 282a) como materiais de partida e isolado (15 mg, 19%); MS (ESI, m/z) : 468,3 (M+H+) .
Exemplo 286 N- [3- (2-amino-2-oxoet.il) -1, l-dioxotietan-3-il] -5- (1— fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(l-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 285a) e 2-(3-amino-l,1-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (16 mg, 21%); MS (ESI, m/z) : 454,3 (M+H+) .
Exemplo 287 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero A)
a) 3-bromo-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi)piridina
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108b, utilizando 3-bromo-4-cloropiridina (CAN 36953-42-1), 1-fluoropropan-2-ol (CAN 430-50-2) como materiais de partida e hidreto de sódio como reagente. O composto do título foi isolado (7,55 g, 62%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z): 235, 9 (M+H+) . b) 3-ciclopropil-4- (2-fluoro-l-metil-etoxi)piridina
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 48a, utilizando 3-bromo-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi)-piridina (Exemplo 287a) como material de partida. O composto do título foi isolado como bruto e utilizado sem qualquer purificação (6,2 g, 98%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z): 196,1 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi)piridina-2-carbonitrilo
A uma solução de 3-ciclopropil-4-(2 — fluoro-l-metil-etoxi)piridina (Exemplo 287b, 6,26 g, 32,1 mmole) em diclorometano (100 ml) adicionou-se m-cpba a 77% (10,8 g, 48,1 mmole) e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas até à secura. O intermediário de óxido-piridina em bruto (6,97 g) foi utilizado sem qualquer purificação. A uma solução de óxido de piridina em bruto (6,97 g, 33,0 mmole) em diclorometano (100 ml) adicionou-se cloreto de dimetilcarbamoílo (CAN 79-44-7, 5,32 g, 4,55 ml, 49,5 mmole) e cianeto de trimetilsililo (8,18 g, 10,3 ml, 82,5 mmole). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e a reação foi extinta por adição de uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A mistura bifásica foi vigorosamente agitada durante 10 minutos e depois vertida num funil de separação. A fase orgânica foi extraída e recolhida. A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de magnésio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se o composto do titulo (1,5 g, 21%). MS (ESI, m/z): 221,6 (M+H+) . d) 5-ciclopropil-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi)piridina-2-carbonitrilo (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 287c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z): 221,1 (M+H+) . e) Ácido 5-ciclopropil-4-[2-fluoro-l-metil- etoxi] piridina-2-carboxilico (enantiómero A)
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 126d, utilizando 5-ciclopropil-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi) piridina-2-carbonitrilo (enantiómero A) (Exemplo 287d) como material de partida e isolado (450 mg, 71%) na forma de sólido branco; MS (ESI, m/z) : 240,2 (M+H+) . f) 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero A)
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e, 0,08 g, 334 μπιοί) em DMF seco (2 ml) adicionou-se TBTU (113 mg, 351 |lmol) e trietilamina (102 mg, 140 μΐ, 1,00 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se adição de cloridrato de l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina (Exemplo 66e, 72,8 mg, 334 |imol) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se uma mistura de epímeros. Os epímeros foram então separados por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido (26 mg, 19%); MS (ESI, m/z): 403, 4 (M+H+) .
Exemplo 288 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero B)
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e, 0,08 g, 334 μιηοΐ) em DMF seco (2 ml) adicionou-se TBTU (113 mg, 351 |lmol) e trietilamina (102 mg, 140 μΐ, 1,00 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se adição de cloridrato de l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina (Exemplo 66e, 72,8 mg, 334 μτηοΐ) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluida com acetato de etilo e extraida com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraida com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. O material em bruto foi purificado por cromatografia flash em silica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se uma mistura de epimeros. Os epimeros foram então separados por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epimero recolhido (23 mg, 17%); MS (ESI, m/z): 403, 4 (M+H+) .
Exemplo 289 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero C)
a) 5-ciclopropil-4-(2-fluoro-l-metil-etoxi)piridina-2-carbonitrilo (enantiómero B)
0 racemato (Exemplo 287c) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Reprosil Chiral NR, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 221,1 (M+H+) . b) Ácido 5-ciclopropil-4-[2-fluoro-l-metil- etoxi] piridina-2-carboxílico (enantiómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 126d, utilizando 5-ciclopropil-4-(2 — fluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carbonitrilo (enantiómero B) (Exemplo 289a) como material de partida e isolado (385 mg, 54%) na forma de sólido branco; MS (ESI, m/z) : 240, 1 (M+H+) . c) 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4- oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero C)
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b, 0,08 g, 334 μιηοΐ) em DMF seco (2 ml) adicionou-se TBTU (113 mg, 351 μιηοΐ) e trietilamina (102 mg, 140 μΐ, 1,00 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se adição de cloridrato de l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina (Exemplo 66e, 72,8 mg, 334 μιηοΐ) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se uma mistura de epímeros. Os epímeros foram então separados por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido (12,5 mg, 9%); MS (ESI, m/z) : 403, 4 (M+H+) .
Exemplo 290 5-ciclopropil-N-(l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero D)
A uma solução de ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b, 0,08 g, 334 |imol) em DMF seco (2 ml) adicionou-se TBTU (113 mg, 351 |lmol) e trietilamina (102 mg, 140 μΐ, 1,00 mmol) . A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos seguindo-se adição de cloridrato de l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-amina (Exemplo 66e, 72,8 mg, 334 μιηοΐ) . A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etilo e extraída com uma solução aquosa 1 M de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa foi novamente extraída com acetato de etilo. As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio e evaporadas até à secura. 0 material em bruto foi purificado por cromatografia flash em sílica eluindo com gradiente de heptano e acetato de etilo obtendo-se uma mistura de epímeros. Os epímeros foram então separados por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido (12,4 mg, 9%); MS (ESI, m/z) : 403, 4 (M+H+) .
Exemplo 291 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4- [l-fluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tieto-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (37,5 mg, 56%); MS (ESI, m/z) : 400,3 (M+H+) .
Exemplo 292 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[l-fluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida (enantiómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b) e 2-(3-amino-l, l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (33,8 mg, 51%); MS (ESI, m/z) : 400,3 (M+H+) .
Exemplo 293 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (mistura de epimeros A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e) e 3-amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (80 mg, 75%); MS (ESI, m/z): 364,4 (M+H+) .
Exemplo 294 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4- (l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (mistura de epimeros B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1- fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b) e 3-amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (85,4 mg, 80%); MS (ESI, m/z): 364,4 (M+H+) .
Exemplo 295 5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)-N-(2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-11)picolinamida (estereoisómero A)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1- fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil- propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (37,5 mg, 51%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+) .
Exemplo 296 5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)-N-(2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida (estereoisómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero A) (Exemplo 287e) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (52,6 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441.4 (M+H+) .
Exemplo 297 5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)-N-(2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida (estereoisómero C)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero A) (Exemplo 124b) como materiais de partida e isolado (52,5 mg, 71%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H+) .
Exemplo 298 5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)-N-(2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida (estereoisómero D)
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-ciclopropil-4-(1-fluoropropan-2-iloxi)picolínico (enantiómero B) (Exemplo 289b) e 2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonil-propan-2-amina;bromidrato (enantiómero B) (Exemplo 125b) como materiais de partida e isolado (51,2 mg, 70%); MS (ESI, m/z): 441,4 (M+H+) .
Exemplo 299 N-[3- (2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-Ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico (Exemplo 108f) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietano-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (16,5 mg, 21%); MS (ESI, m/z): 436, 3 (M+H+) .
Exemplo 300 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 285a) e 3- amino-3-ciclopropil-butanamida (Exemplo 270c) como materiais de partida e isolado (55 mg, 49%); MS (ESI, m/z) : 418,4 (M+H+) .
Exemplo 301 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- (l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero A)
A mistura de epimeros (Exemplo 293) foi separada nos seus epimeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux Amylose, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o primeiro epimero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 364,3 (M+H+) .
Exemplo 302 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-0xobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero B)
A mistura de epimeros (Exemplo 293) foi separada nos seus epimeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux
Amylose, etanol/heptano) e o composto do título foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 364,3 (M+H+) .
Exemplo 303 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero C)
A mistura de epímeros (Exemplo 294) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux Amylose, etanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 364,3 (M+H+) .
Exemplo 304 N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(l-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida (estereoisómero D)
A mistura de epímeros (Exemplo 294) foi separada nos seus epímeros individuais por HPLC quiral preparativa (Lux Amylose, etanol/heptano) e o composto do titulo foi o segundo epímero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 364,3 (M+H+) .
Exemplo 305 N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-[(2S)-1,1,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
a) 4-cloro-3-(1-fluorociclobutil)piridina
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 127a, utilizando 1-(4-cloro-3-piridil)-ciclobutanol (Exemplo 108a) como material de partida e isolado (7 g, 65%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 186,1 (M+H+) . b) 4-cloro-3- (1-fluorociclobutil)-1-oxido-piridin-l-ium
0 composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108d, utilizando 4-cloro-3-(1- fluorociclobutil)piridina (Exemplo 305a) como materiais de partida e isolado (7 g, 77%) sob a forma de um sólido; MS (ESI, m/z) : 202,3 (M+H+) . c) 4-cloro-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonitrilo
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 108e, utilizando 4-cloro-3-(1-fluorociclobutil)-1-oxido-piridin-l-ium (Exemplo 305b) como material de partida e isolado (5 g, 42%); MS (ESI, m/z): 211,2 (M+H+) . d) 5- (1-fluorociclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo
O composto do titulo foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-(1-fluorociclobutil)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 305c) e (S)-1,1, 1-Trifluoro-propan-2-ol (CAN 3539-97-7) como materiais de partida e hidreto de sódio como reagente. O titulo foi isolado (1,23 g, 90%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z): 289,2 (M+H+) . e) Ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123d, utilizando 5-(1-fluorociclobutil)-4-[ (IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 305d) como material de partida e isolado (782 mg, 60%); MS (ESI, m/z): 308,2 (M+H+) . f) N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-(1- fluorociclobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4-[(IS)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi]piridina-2-carboxílico (Exemplo 305e) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (19 mg, 49%); MS (ESI, m/z): 468,3 (M+H+) .
Exemplo 306 N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)- 5-(1-fluorociclobutil)—4—(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida (enantiómero A)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 285a) e 1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e o racemato foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano). 0 composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido; MS (ESI, m/z) : 443, 3 (M+H+) .
Exemplo 307 N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida (enantiómero B)
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 5-(1-fluorociclobutil)-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxílico (Exemplo 285a) e 1- ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etilamina (CAN 1155536-64-3) como materiais de partida e o racemato foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, etanol/heptano). 0 composto do título foi o segundo enantiómero recolhido; MS (ESI, m/z) : 443,3 (M+H+) .
Exemplo 308 N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida
a) 4-(2,2-difluoroetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina- 2- carbonitrilo
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123c, utilizando 4-cloro-5-(1-fluorociclobutil)-piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 305c) e 2,2-Difluoro-etanol (CAN 359-13-7) como materiais de partida e hidreto de sódio como reagente. O título foi isolado (1 g, 83%) sob a forma de um óleo amarelo; MS (ESI, m/z) : 257,1 (M+H+) . b) Ácido 4-(2,2-difluoroetoxi)-5-(1- fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico
0 composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 123d, utilizando 4-(2,2-difluoroetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carbonitrilo (Exemplo 308a) como material de partida e isolado (600 mg, 55%); MS (ESI, m/z): 276, 1 (M+H+) . c) N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotieto-3-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxamida
O composto do título foi sintetizado em analogia com o Exemplo 112e, utilizando ácido 4-(2,2-difiortoetoxi)-5-(1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxílico (Exemplo 308b) e 2-(3-amino-l,l-dioxo-tietan-3-il)acetamida (Exemplo 160d) como materiais de partida e isolado (11,5 mg, 14%); MS (ESI, m/z): 436,3 (M+H+) .
Exemplo 309 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1- fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero A)
0 racemato (Exemplo 300) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o primeiro enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 418,3 (M+H+) .
Exemplo 310 N-[4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida (enantiómero B)
O racemato (Exemplo 300) foi separado nos seus enantiómeros por HPLC quiral preparativa (Chiralpak AD, isopropanol/heptano) e o composto do título foi o segundo enantiómero recolhido e isolado sob a forma de um óleo incolor; MS (ESI, m/z) : 418,3 (M+H+) .
Exemplo 311
Testes farmacológicos A fim de determinar a atividade dos compostos de fórmula (I), foram realizados os seguintes testes:
Teste de ligação ao radioliqando A afinidade dos compostos da invenção para os recetores canabinoides CBl foi determinada utilizando quantidades recomendadas de preparações de membrana (PerkinElmer) de células de rim embrionário humano (HEK) expressando recetores CNRl ou CNR2 humanos em conjunto com [3H] -CP-55, 940 1, 5 ou 2,6 nM (PerkinElmer) como radioligando, respetivamente. A ligação foi realizada em tampão de ligação (Tris 50 mM, MgC12 5 mM, EDTA 2,5 mM e BSA livre de ácidos gordos a 0,5% (p/v), pH 7,4, para o recetor CBl, e Tris 50 mM, MgCl2 5 mM, EGTA 2,5 mM e BSA livre de ácidos gordos a 0,1% (p/v), pH 7,4, para o recetor CB2) num volume total de 0,2 ml, durante 1 h sob agitação a 30 2C. A reação foi terminada por filtração rápida através de placas de microfiltração revestidas com polietilenimina a 0,5% (placa de filtro UniFilter GF/B, Packard). A radioatividade ligada foi analisada para Ki por análise de regressão não linear (Activity Base, ID Business Solution, Limited), com os valores de Kd para [3H]CP55,940 determinados a partir de testes de saturação. Os compostos de fórmula (I) apresentam uma excelente afinidade para o recetor CB2, com afinidades inferiores a 10 μΜ, mais particularmente de 1 nM a 3 μΜ, e mais particularmente de 1 nM a 100 nM.
Teste cAMP Células CHO expressando recetores CBl ou CB2 humanos são semeadas 17-24 horas antes do teste, 50.000 células por poço numa placa preta de 96 poços e fundo plano transparente (Corning Costar #3904), em DMEM (Inovitrogen n.2 31331), suplemento 1 x HT, com 10% de soro de vitelo fetal, e incubadas a 5% de C02 e 37 2C numa incubadora humidificada. O meio de crescimento foi trocado por tampão de bicarbonato Krebs Ringer com IBMX 1 mM, e incubado a 30 2C durante 30 min. Os compostos foram adicionados a um volume de ensaio final de 100 μΐ e incubados durante 30 minutos a 30 2C. Utilizando o kit de deteção cAMP-Nano-TRF, o ensaio (Roche
Diagnostics) foi interrompido pela adição de 50 μΐ de reagente de lise (Tris, NaCl, Triton X100 a 1,5%, NP40 a 2,5%, NaN3 a 10%) e 5 0 μΐ de soluções de deteção (mAb
Alexa700-cAMP 20 μΜ 1:1 e ruténio-2-AHA-cAMP 48 μΜ), e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. A transferência de energia resolvida no tempo é determinada com um leitor TRF (Evotec Technologies GmbH) equipado com um laser ND: YAG como fonte de excitação. A placa é medida duas vezes com excitação a 355 nm, e a uma emissão com um atraso de 100 ns e uma janela de aquisição de 100 ns, tempo de exposição total de lOs a 730 (largura de banda 30 nm) ou 645 nm (largura de banda 75 nm) , respetivamente. O sinal FRET é calculado da seguinte forma: FRET = T730-Alexa730-P (T645- B645) com P = Ru730-B730/Ru645-B645, em que T730 é o poço de ensaio medido a 730 nM, T645 é o poço de ensaio medido a 645 nm, B730 e B645 são os tampões de controlo a 730 nm e 645 nm, respetivamente. O teor de cAMP é determinado a partir da função de uma curva padrão no intervalo de 10 μΜ a 0,13 nM de cAMP .
Os valores de CE50 foram determinados utilizando a análise Activity Base (ID Business Solution, Limited). Os valores de CE50 para uma vasta gama de agonistas canabinoides gerados a partir deste ensaio estavam de acordo com os valores publicados na literatura científica.
Os compostos da invenção são agonistas do recetor CB2, tendo uma CE50 inferior a 1 μτη e uma seletividade relativamente ao CBl no ensaio correspondente de pelo menos 10 vezes mais. O composto específico da invenção são agonistas do recetor CB2, tendo uma CE50 inferior a 0,05 μΜ e uma seletividade relativamente ao CBl no ensaio correspondente de pelo menos 500 vezes mais.
Por exemplo, os seguintes compostos apresentaram os seguintes valores de CE50 para ser humano no ensaio funcional com cAMP descrito atrás:
151 0,0198 >10 307 0,0034 0,032 152 0,1854 >10 308 0,073 >10 153 0,0407 >10 309 0,002 0,475 154 0,0037 >10 310 0,0154 2,437 155 0,0058 >10 156 0,0047 >10
Exemplo A
Podem ser fabricados de maneira convencional comprimidos revestidos com película contendo os seguintes ingredientes:
0 ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. 0 granulado é posteriormente misturado com glicolato de amido de sódio e estearato de magnésio e é comprimido obtendo-se núcleos de 120 ou 350 mg, respetivamente. Os núcleos são laçados com uma solução/suspensão aquosa do revestimento de película atrás referido.
Exemplo B
Podem ser fabricadas de modo convencional cápsulas contendo os seguintes ingredientes:
Os componentes são peneirados, misturados e introduzidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
As soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
0 ingrediente ativo é dissolvido numa mistura de polietilenoglicol 400 e água para injeção (parte) . O pH é ajustado a 5,0 por adição de ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml por adição da quantidade residual de água. A solução é filtrada, introduzida em frascos utilizando uma tampa adequada e esterilizada.
Lisboa, 28 de Setembro de 2017.

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de fórmula (I)
    caracterizado pelo facto de R1 ser halogénio, cicloalquilalcoxi, halofenilalquilo, oxetaniloxi, haloalcoxi, halofenilalcoxi ou alquiloxetanilalcoxi; R2 ser halogénio, cicloalquilo, haloazetidinilo, halopirrolidinilo, cicloalquenilo, halocicloquetilo ou halooxetanilo; um de R3 e R4 ser hidrogénio ou alquilo e o outro ser - (cr5r6) - (cr7r8) n-R9; ou R3 e R4, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem 2-oxo-5-azaspiro[3.4]octilo, haloazetidinilo ou halopirrolidinilo; R5 e R6 serem independentemente selecionados entre hidrogénio, alquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilalquilo, fenilalcoxialquilo, hidroxialquilo, haloazetidinilalquilo, haloazetidinilcarbonilo, 2-oxa-6-azaspiro[3,3] heptanilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminocarbonil, azetidinilcarbonilo, oxetanilalquilo e alquiloxetanilo; ou R5 e R6, em conjunto com o átomo de nitrogénio ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo, oxetanilo, oxanilo ou dioxotietanilo; R7 e R8 são selecionados independentemente entre hidrogénio, alquilo e cicloalquilo; ou R7 e R8, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formarem cicloalquilo; R9 ser alquilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, aminocarbonilo, ciano, piridinilo, alquilaminocarbonilo, tiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, 5-alquil- [1.2.4] oxadiazol-3-il, alquiltetrazolil, alquiltiazol-2-il, lH-tetrazolil, 5-amino-[1,2,4]-oxadiazol-3-il, 5-alquil- [1.3.4] -oxadiazol-2-il, azetidinilcarbonilo, haloazetidinilcarbonilo, 6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptanilo, 5-fenil-[1, 3, 4]-oxadiazol-2-il ou haloalquilaminocarbonilo; e n ser 0 ou 1; desde que, quando R3 e R4 são alquilo ao mesmo tempo, R1 e R2 não sejam halogénio ao mesmo tempo; ou um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R1 ser haloalcoxi.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de R1 ser trifluoroetoxi, trifluoropropiloxi, difluoroetiloxi, fluoroetiloxi ou fluoropropiloxi.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de R2 ser cicloalquilo ou haloazetidinilo.
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo facto de R2 ser ciclopropilo, ciclobutilo ou difluoroazetidinilo.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de um de R3 e R4 ser hidrogénio e o outro ser - (CR5R6) - (CR7R8) n-R9 ·
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem selecionados independentemente entre alquilo, cicloalquilalquilo, alquilsulfonilalquilo e cicloalquilo, ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formarem dioxotietanil.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de R5 e R6 serem independentemente selecionados entre metilo, ciclopropilmetilo, metilsulfonilmetil e ciclopropilo, ou R5 e R6 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formar dioxotietanil.
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo facto de R9 ser 5-alquilo-[1,2,4]oxadiazol-3-il ou aminocarbonilo.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo facto de R9 ser 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il ou aminocarbonilo.
  11. 11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que R7 e R8 são independentemente selecionados entre hidrogénio, metilo e etilo, ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopentilo ou ciclohexilo.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, em que R7 e R8 são hidrogénio ao mesmo tempo.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de n ser 0.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, selecionado a partir de éster metilico de ácido 2-[(5-cloro-4-iodo-piridina-2-carbonil)-amino]-2-metil-propiónico; ((S)-l-carbamoil-2-ciclopropil-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-ciclopentil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-hidroximetil-l-3-metil-butil)-amida de 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (ciano-dimetil-metil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5-bromo- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-l-hidroximetil-2-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropimetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclobutilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1-hidroximetil-butil)-amida de 5-cloro-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-l,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxilico; ((R)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (3-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; [1-(2-hidroxi-etil)-2-metil-propil]-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (l-ciclopropil-3-hidroxi-propil)-amida de ácido 5-cloro- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de 5-cloro-4-ciclopropimetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxilico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro- 4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((S)-1-hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-l-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-hidroximetil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; 3- ({ [5-cloro-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-il]carbonil}amino)-2,3-dimetilbutanoato de metilo (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropimetoxi-piridina-2-carboxílico; ((R)-1,1-dimetil-2-metilcarbamoil-propil)-amida de 5- cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (3-oxazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4- ciclopiropropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-1-hidroximetil-l-metil-butil)-amida de ácido 5-cloro-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5- cloro-4-(oxetan-3-iloxi)-piridina-2-carboxílico; ((S)-2, 2, 2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de 5-cloro-4-(4—fluoro-benziloxi)-piridina-2-carboxílico; ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-piridina-3-il-etil)-amida de ácido 5-cloro-4-(4-fluoro-benzil)-piridina-2-carboxílico; (3-tiazol-2-il-oxetan-3-il)-amida de 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-et il]- amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (1-etil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2,2,2-trifluoro-l-piridin-2-il-etil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5- Ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; ((S)-2,2-dimetil-l-metilcarbamoil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (2,2-dimetil-l-tiazol-2-il-propil)-amida de ácido 5-cianopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (2,2,2-trifluoro-l-piridina-2-il-etil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; ((S)-l-carbamoil-3-metil-butil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-ciclopropil)-amida de ácido 4- ciclopropilmetoxi-5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-piridina-2-carboxilico; (1-etil-l-hidroximetil-propil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroximetil-ciclohexil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; (1-hidroxi-ciclopentilmetil)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxilico; (1-hidroxi-ciclohexilmetil)-amida de 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-butil)-amida de 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; (2-hidroxi-2-metil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) - piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (3-carbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5- ciclopropil-4 - ( (S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; ((R)-1-carbamoilmetil-3-metil-butil)-amida de 5- ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-2-ciclopropil-l-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; [(S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]- amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; Terc-butilamida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(2-oxa-5-azaspiro[3.4]oct-5-il)-metanona [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]amida de ácido 5-ciclopropil-4-((R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)- piridina-2-carboxílico; [(S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [ 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-il]-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-metanona; (1-carbamoil-l-metil-propil)-amida de ácido 5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2- trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; 1 [ciclopropil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]- amida de ácido 5-(3,3-difluoro-pirrolidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-( (S)-2,2,2-trifluoro-l- metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (1-carbamoil-l,3-dimetil-butil)-amida de ácido 5-Ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (2-metanossulfoni1-1-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; (3-dimetilcarbamoilmetil-oxetan-3-il)-amida de ácido 5-cloro-4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(S)-1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il) -4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-l,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3- il)-etil]-amida de ácido (5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)- 4- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi) -piridina-2-carboxílico; [ (S)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-cloro-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [1-ciclopropil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il) -etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico [1,3,3-trimetil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro- etoxi) -piridina-2-carboxílico; [(S)-2-metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil- [1.2.4] oxadiazol-3-il)-etil)-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(R)-2-metanossulfonil-l-metil-1-(5-metil- [1.2.4] oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-ciclopropil-l-metil-l-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3- il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; [ 2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropiI-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il)-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluorol-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [(R)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [(S)-1,3,3-trimetil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-butil]-amida de 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico ; Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4- ciclopropilmetoxi-piridina-2-carboxílico; Terc-butil-etil-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-met il-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [ 2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-met i1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol- 3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico. 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-fenilmetoxipropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-caxboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; (2S)-1-[5-ciclopropil-4-(ciclopropilmetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirolidina-2-carboxamida; (2 S)-1-[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N- [2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; (2R)-1-[5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carbonil]-4,4-difluoropirrolidina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-hidroxioxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2S)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclobutil-N-[(2R)-2-(5-memil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazoI-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1, 1, 1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(ciclobuten-l-il)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadazol-3-il)- 1- metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2- carboxarnida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifiuoro-emoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(1-hidroxiciclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]]—4—(2,2,2 — trifluoroemoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S) -1,1, 1- trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(3-fluorooxetan-3-il)-N-[(2 S)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(3-fluorooxelan-3-il)-N-[(2R)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-metilsulfonilpropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroemoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-2-rnetil-3-metilsulfonil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [ (2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5- (1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1, 1- trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]-4-[(2S)-1,1, 1- trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-rnetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (2S)-l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-hidroxi-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroctoxi)piridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2 — i1]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan- 2- il]oxipiridina-2-carboxamida; N- (2-ciano-l-ciclopropilpropan-2-il)-5-(3-fluorooxetan- 3- il) -4-[(2S)-1, 1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) -1-(2-oxa-6-azaspiro [3.3]heptan-6-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(2-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(1-metiltetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[4-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[4-(5-metil-l,3-tiazol-2-il)oxan-4-il]- 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-melil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(lH-tetrazol-5-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopiropropil-N-[2,2-dimetil-l-(lH-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropilpropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IR)-1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5 - ( 3-fluorooxican-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [ (IS)-1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5 - (3-fluorooxetan-3-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-((2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N- [l-ciclopropil-2-(5-rnetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)—4—[(2S)—1, 1, 1 — trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[(2S)-3,3-dimetil-l-(metilamino)-l-oxobutan-2-il]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-5- (3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 3-tiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (IR)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l,3, 4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l, 3, 4-oxadiazol-2-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[l-amino-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-oxopropan-2 — i1]-5-ciclopropil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-2-(5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1- oxopropan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroctoxi)piridina-2-carboxamida; 5-(3 — fluorooxetan-3-il)-N-[1-(metilamino-2-(5-metil- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-[(2 S)-1, 1, 1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2 S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-txifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3-ciclopropil-2-metil-l-oxopropan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-1-(metilamino)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-l-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-ciclopropil-2-metil-l-(metilamino)-1-oxopropan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-il]—4—[(2S)1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxarnida; 5-ciclopropil-N-[2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-1-(oxetan-3-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroctoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dirnetilpropil]- 5-ciclopropil-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(3-amino-l-ciclopropil-3-oxopropil)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-tififluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroemoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoretoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3,3-dimeti1-1-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxibrato; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(dimetilamino)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(azetidin-l-il)-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[1-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-3, 3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2- il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3,3-dimetil-1-(6-oxa-l-azaspiro[3.3]heptan-l-il)-l-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-l,l,l-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(1-metil-tetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (IS)-2,2-dimetil-l-(1-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-1-ciclopropil-propan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [ (2S)-2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il) -Ιοί clopropilpropan-2-il ]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IR)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [1- (5-amino-l,2,4-oxadiazoI-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]-N-[2 - (5-fenil-1,3,4-oxadiazoI-2-il)propan-2-il]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(2-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dirnetil-l-(l-metiltetrazol-5-il)propil]-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimctilpropil]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimctil-l-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina- 2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2,2-dimetil-l-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol- 3- il)propil]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N- [3-(2-arnino-2-oxoetil)oxetan-3-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-3,3-dimemil-l-(metilamino)-1- oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-3,3-dimetil-l-(metiiamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [ (IR)-1-(5-amino-l,2,4-oxadiazoI-3-il)-2,2-dimetil-propil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IS)-1-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilpropil]-5-ciclopropil-4-(2,212-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2R)-l-ciclopropil-2-(1-metiltetrazol-5 — i1)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoretoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metiiamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-txifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopiropropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metiiamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metiiamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]—4 — [ (2S)—1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-N-[3-[2-(metiiamino)-2-oxoetil]oxetan-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-(3-fluoropropilcarbamoil)pentan-3- il]-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida; N- [3 - [ [3-cloro-2-fluoropropil]carbamoil]pentan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropiI-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,212-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-fluoro-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-[ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (2R)-2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-(2,2,2-txifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2 S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)rnetil]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,3,4-oxadiazoI-2-il)-(3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-4-(metilamino)-4-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridin-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[2-ciclopropil-(metilamino)-4-oxobutan-2 — i1]-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hidroxi-3-metil-l-(metilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-hickoxi-3-metil-l-(memilamino)-1-oxobutan-2-il]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-3-metiloxetan-3-il)metil]-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(5-memil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-(3- memiloxetan-3-il)metil]-4-[(2S)-l,l,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridima-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il) -4-(ciclopropilmetoxi)-5- (3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il] oxipiridina-2- carboxamida; N-[(2R)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)Piridina-2-carboxamida; N-[(2 S)-l-amino-3,3-dimetil-l-oxobutan-2-il]-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [3- (2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-(3,3 — difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; Ν-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-4-(ciclopropilmetoxi)-5-(3,3-difluoroazetidin-l-il)piridina-2-carboxamida; N-[(IR)-2-amino-l-(3-metiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(IS)-2-amino-l-(3-memiloxetan-3-il)-2-oxoetil]-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N- [ (2S> 4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5- ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4- (2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropiI-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3— difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(3,3— difluoroazetidin-l-il)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(3-fluorooxetan-3-il)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2-R)-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)- l-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-4-(2 — fluoroetoxi)-N-[(2 S)-2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-l-metilsulfonilpropan-2-il]piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]~l, 1-dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida; (S)-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-II)picolinamida; (R)-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetoxi)-N-(2-(5-metil- 1.2.4- oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-II)picolinamida; 5-(1-fluorociclobutil)-N-[3-[2-(metilamino)-2-oxoetil]- 1,l-dioxotieto-3-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-((R)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4- oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((R)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-N-((S)-l-ciclopropil-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il)-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1-fluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxotil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4-[(2R)-1-fluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N- (4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- ( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; 5-ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida. 5-ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((R)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida; 5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2- il)picolinamida; 5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((R)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazoI-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-[(2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)-5- (1-fluorociclobutil)piridina-2-carboxamida; (S)-N- (1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)picolinamida; (R)-N-(1-ciclopropil-l-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)etil)-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-Trifluoroetoxi)picolinamida; N-((S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il) -5-ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-( (S)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-((R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-((R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-( (R)-1-fluoropropan-2-iloxi)picolinamida; N-[(2S)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2- carboxamida; e N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-(1-fluorociclobutil)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo facto de ser selecionado entre [(R)-2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclopropil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxilico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-(3,3-difluoro-azetidina-l-il) -4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido 5-ciclobutil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi) -piridina-2-carboxílico; [2-ciclopropil-l-metil-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de ácido de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2- trifluoro-l-metil-etoxi)-piridina-2-carboxílico; [2-metanossulfoni1-1-meti1-1-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-etil]-amida de 5-ciclobutil-4-((S)-2,2,2-trifluoro-l-metil-etoxi )-piridina-2-carboxílico; 5-ciclopropil-N- [l-ciclopropil-2-(5-metil-l, 2,4- oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2, 2-difluoroemoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2, 4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2 — fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2,2-difluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N- [ (2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)propan-2-il]-4-(2-fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil)-1,1-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4 - (2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina- 2-carboxamida; 5-ciclopropil-N-[(2S)-l-ciclopropil-2-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)propan-2-il]-4-(2,2,2-trifluoroetrixi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-cipropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4-[(2 S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-(4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il)-5-ciclopropil- 4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[3-(2-amino-2-oxoetil])-1,l-dioxotietan-3-il]-5-ciclopropil-4- [ (2S)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]oxipiridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5- ciclopropil-4- (2 — fluoroetoxi)piridina-2-carboxamida; N-[(2R)-4-amino-2-ciclopropil-4-oxobutan-2-il]-5-ciclopropil-4-(2,2-difluoroetiloxi)piridina-2-carboxamida; e 5-ciclopropil-4-((S)-1-fluoropropan-2-iloxi)-N-((S)-2-(5-meti1-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1-(metilsulfonil)propan-2-il)picolinamida.
  16. 16. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de compreender a reação de um composto de fórmula (B)
    na presença de NHR3R4, um aqente de acoplamento de amida e uma base, caracterizado pelo facto de R1 a R4 serem conforme definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo facto de ser para utilização como substância terapeuticamente ativa.
  18. 18. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e um veiculo terapeuticamente inerte.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizado pelo facto de se destinar a uma utilização no tratamento ou profilaxia de dor, aterosclerose, degeneração macular relacionada com a idade, retinopatia diabética, glaucoma, oclusão da veia retiniana, retinopatia da prematuridade, síndrome ocular isquémica, atrofia geográfica, diabetes mellitus, inflamação, doença inflamatória intestinal, lesão de isquemia/reperfusão, insuficiência hepática aguda, fibrose hepática, fibrose pulmonar, fibrose renal, fibrose sistémica, rejeição aguda do aloenxerto, nefropatia crónica do aloenxerto, nefropatia diabética, glomerulonefropatia, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca, isquemia miocárdica, enfarte do miocárdio, esclerose sistémica, lesão térmica, queimadura, cicatrizes hipertróficas, queloides, gengivite, pirexia, cirrose ou tumores hepáticos, regulação da massa óssea, neurodegeneração, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório ou uveíte. Lisboa, 28 de Setembro de 2017.
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