CN104833673A

CN104833673A - 一种化工中间体中n-甲基哌嗪含量检测方法

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Publication number: CN104833673A
Application number: CN201510087636.9A
Authority: CN
Inventors: 韦红映; 安建华
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-02-26
Filing date: 2015-02-26
Publication date: 2015-08-12

Abstract

“N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原料，在生产过程中这种物质常与“二甲基亚砜”等溶剂混合作为中间原料使用，生产中常需要检测中间原料内的“N-甲基哌嗪”含量以为生产提供重要的指导和参考。本发明“N-甲基哌嗪”的含量检测主要思路是将“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的“N-甲基哌嗪”碱性相对增强，加醋酐除去冰醋酸和样品的水份，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸滴定液滴定，分析过程简便快捷、滴定终点明显、数据准确可靠。

Description

一种化工中间体中N-甲基哌嗪含量检测方法

技术领域

本发明涉及一种氧氟沙星类、左氟沙星类药物合成中间体的“N-甲基哌嗪”的含量检测，主要思路是将“N-甲基哌嗪”置于冰乙酸的介质下，使原本碱性较弱的 “N-甲基哌嗪”碱性相对增强，加醋酐除去冰醋酸和样品的水份，用结晶紫做指示剂，然后使用高氯酸滴定液滴定，分析过程简便快捷、滴定终点明显、数据准确可靠。

背景技术

“N-甲基哌嗪”是氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产过程中必不可缺少的一种原料，在生产过程中这种物质常与“二甲基亚砜”等溶剂混合作为中间原料使用（为方便叙述，暂将这种用于投料中间体命名母液A，回收中间体命名为母液B）。通过检测生产反应前后母液A 和B中“N-甲基哌嗪”含量（含量以质量百分比表示）的变化可以有效预知药物合成反应的程度并及时采取有效措施。另外由于母液B需要回收套用，所以检测母液B中“N-甲基哌嗪”的含量也为下一批投料需要补加多少量的“N-甲基哌嗪”提供了依据。对于母液A 和B中“N-甲基哌嗪”的含量检测，目前大部分的氧氟沙星、左氟沙星类原料药生产厂家采用的都是气相色谱法来完成，从操作方便性上来说，气相色谱确实有其优势，但是也存在几点问题：第一是无论采用GC-FID检测或则采用GC-TCD检测“N-甲基哌嗪”都需要使用外标法或其它方法进行数据校正，简单使用面积归一法数据偏离太大。第二由于母液中“N-甲基哌嗪”浓度较高（母液A和母液B中“N-甲基哌嗪”的含量在30-45%之间，其余55-70%为溶剂“二甲基亚砜”），如果使用毛细管柱子，由于毛细管柱的柱容量小，这样高浓度的样品不可避免存在含量超载的问题，具体表现为进样重复性不佳，需要多次进样后结果取平均值数据才可信；如果采用填充柱检测，重复性稍好，但是母液中“二甲基亚砜”是万能溶剂，随着时间推移会逐步溶解填充柱内色谱单体上涂渍的固定液，造成柱子失效，频繁使用的话一根填充柱的使用寿命也就2-3个月左右，到时候需要重新更换柱子，也是比较麻烦的。第三是气相色谱检测的误差较大，以“N-甲基哌嗪”含量为30-45%母液A和母液B为例，采用色谱外标检测结果和真值会存在±1-3%的绝对误差。如果想检测数据更准确，还有一个检测思路是酸碱滴定法，但由于“N-甲基哌嗪”的碱性较弱，用普通的酸碱滴定法滴定突跃点不够明显，结果也不准确。

发明内容

本发明另辟思路，采用高氯酸非水滴定的方法来分析母液中“N-甲基哌嗪”的含量，滴定突跃点非常明显（颜色由紫色突变到蓝绿色，参加附图1和2）、数据准确度也比色谱检测大大提高（以“N-甲基哌嗪”含量为30-45%母液A和母液B为例，本方法检测结果和真值的绝对误差可以控制在±0.3%以下）、而且一个样品只需要一次滴定分析，从而大大节约分析时间。

N-甲基哌嗪基本资料：化学结构式；分子式：C5H12N2；分子量：100.6；CAS NO：109-01-3；化学性质：无色液体。沸点138℃（140℃），相对密度0.903（20/4℃），折光率1.4378，闪点42℃，溶于水、***、乙醇，与水、甲醇等任意比互溶，在水溶液中呈弱碱性。

方法原理：“N-甲基哌嗪”的属于弱碱，在水溶液中用强酸滴定突跃点不显著，也难以掌握滴定终点。但是如果用冰醋酸做溶剂，可以使得 “N-甲基哌嗪”碱性相对增强，再加醋酐除去溶剂和样品中水份，用结晶紫做指示剂，高氯酸滴定液滴定至蓝绿色，从而使在水中不能进行完全的滴定反应能够顺利进行。本方法反应原理是利用“N-甲基哌嗪”分子环上的“N-H”位与高氯酸成盐，反应式为：C5H12N2+HCLO4= C5H12N2·HCLO4。

方法所需试剂：1.高氯酸滴定液（0.1mol/L)；2. 结晶紫指示液； 3. 无水冰醋酸；4. 醋酐；5. 基准邻苯二甲酸氢钾。

方法所需设备和器具：1.万分之一天平；2. 10 mL全自动滴定管；3. 100ml滴定锥形瓶；4. 玻璃刻度移液管。

高氯酸滴定液（0.1mol/L)的配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%)8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。高氯酸滴定液（0.1mol/L)的标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1-2滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L)相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。滴定液浓度计算公式为：

F= m×10³/［（ V_1 －V₂）×20.42］

式中：m —— 基准邻苯二甲酸氢钾的称取量，g；

V₁—— 滴定所耗高氯酸滴定液的体积，ml；

V₂—— 空白试验所耗高氯酸滴定液的体积，ml；

20.42—— 为与每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当的以mg表示的邻苯二甲酸氢钾的质量。

注意事项：

一、由于冰醋酸随温度升高而膨胀，体积变化较大，当溶液使用时，如与标定温度有差别时，则应重新标定或作浓度校正。若温度相差在10℃内，可以根据下式将滴定液的浓度加以校正： F= F₀/［1+0.0011（ t_1 － t₂）］

式中 F₀：标定时的浓度换算值，mol/L；

t₁：滴定时的温度，℃；

t₂：标定时的温度，℃；

0.0011：冰醋酸的膨胀系数；

二、若本液在使用时与标定时温度相差在10℃以上或放置在1个月以上，使用时应重新标定。三、高氯酸滴定液放置房间温度尽量控制在20-25℃之间，低于20℃冰醋酸容易结晶。

贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。

结晶紫指示液：:取结晶紫0.5g，加冰醋酸100mL使溶解，即得。

样品分析过程：用移液管取母液A 或B 0.15-0.20g置于锥形滴定瓶内（由于母液中二甲基亚砜结晶点为18.4℃，在寒冷季节会形成结晶，所以这种情况下需要将样品放于水浴中加热溶解后才能移取），用万分之一的分析天平精密称定，加冰醋酸20ml，结晶紫指示液1-2滴，醋酐2-3 ml除去冰醋酸和样品中水份，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色（终点参见附图2），并将滴定的结果用空白试验校正。

母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量计算：

X= ［F×（ V_1 －V₂）×10^-3×100.6 / m］×100

式中：

X——母液A 或B中“N-甲基哌嗪”的含量，（%）；

F——高氯酸滴定液浓度，mol/L；

m —— 母液A 或B分析称样质量，g；

V1 —— 滴定所耗高氯酸滴定液的体积，ml；

V2 —— 空白试验所耗高氯酸滴定液的体积，ml。

本方法精密度和准确度：使用“N-甲基哌嗪”含量为20.1%、35.2%、50.2%三个浓度母液样品各做7次精密度和准确度实验，，相对平均偏差分别为0.67%、0.20%、0.28%。7次滴定结果平均值为20.1%、35.1%、50.0%，本方法在此浓度范围内绝对误差不超过±0.3%。

附图说明

附图1是滴定前溶液颜色图；附图2是滴定后溶液颜色图。

Claims

1.使用高氯酸滴定液（0.1mol/L）通过非水滴定的方法来检测二甲基亚砜中“N-甲基哌嗪”的含量。

2.“N-甲基哌嗪”滴定范围为20%-50%（质量百分比，溶剂为二甲基亚砜）。

3. 分析过程中样品母液A或B（即“二甲基亚砜”和“N-甲基哌嗪”混合物）称样量为0.15-0.20g。

4.滴定所使用的滴定管为10 mL全自动滴定管。

5.样品溶剂为冰醋酸，加入的量为20ml。

6.祛除冰醋酸和样品中的水份，醋酐加入量为2-3 ml。

7.滴定终点为蓝绿色。