CN105237467A - 一种琥珀酸多西拉敏的制备方法 - Google Patents

一种琥珀酸多西拉敏的制备方法 Download PDF

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    • C07D213/30—Oxygen atoms

Abstract

本发明公开了一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，包括以下步骤：S1.将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于有机溶剂，高温下与二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应，反应完毕，经淬灭萃取分离得目标产物N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺；S2.将步骤S1.制备得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺与琥珀酸在有机溶剂中成盐，降温析晶得到成品N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐(即琥珀酸多西拉敏)。本发明工艺简单，安全可靠，制备的琥珀酸多西拉敏产率高，后处理简便易行，适合工业化放大生产。

Description

一种琥珀酸多西拉敏的制备方法
技术领域
本发明属医药领域，具体涉及一种琥珀酸多西拉敏的制备方法。
背景技术
琥珀酸多西拉敏属乙醇类抗组胺药物，具有抗组胺作用、抗胆碱作用和显著的镇静安眠作用，其适用于多种过敏性皮肤病、枯草热、过敏性鼻炎、哮喘性支气管炎等；由于其可通过抑制中枢神经***来产生睡意，因此也被用来作为***针对失眠的短期性治疗。
1978年10月FDA批准CHATTEM公司的琥珀酸多西拉敏25mg片剂上市，用于帮助减轻入睡困难。1979年成为OTC(非处方药)。1996年9月批准，2004年8月LNK公司作为仿制药正式上市。琥珀酸多西拉敏作为辅助治疗睡眠的OTC抗组胺药物，其临床安全有效、总体反应率高、耐受性好。
现有的琥珀酸多西拉敏的合成方法程序复杂，专利CN201310456159报导2-吡啶基苯基甲基甲醇、二甲氨基氯乙烷盐酸盐和氨基钠在甲苯或者二甲苯中回流8小时以上，氨基钠是无机超强碱，长时间在甲苯、二甲苯等高沸点溶剂中回流，对反应设备损伤大，二甲氨基氯乙烷盐酸盐为低沸点剧毒有机试剂，沸点仅50℃，在二甲苯中长时间回流，严重危害操作人员健康；反应的后处理需要柱层析或者利用产物和杂质pKa值的不同，调节pH进行萃取纯化，成本较高，操作复杂，不利于工业化放大生产。在成品琥珀酸多西拉敏成盐反应中，CN201310456159和CN201010275180等专利用丙酮做溶剂，N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺和琥珀酸成盐，但是琥珀酸多西拉敏在丙酮中溶解性较大，收率较低，每次析晶得率仅有80％左右，且需要多次结晶；成品纯度不高，单杂接近0.1％。因此开发新的合成工艺、简化操作步骤，降低成本，提高产率和纯度，对琥珀酸多西拉敏的合成具有重要意义。
发明内容
为了解决CN20131045619和CN201010275180等公开的合成路线中存在的不足，本发明对上述合成路线进行工艺优化，提供一种琥珀酸多西拉敏的优化制备工艺，该工艺简单、安全、高效，简化了合成操作，降低了成本，提高了产率，将终产品的HPLC纯度提高到至99.93％，单杂控制在0.03％以下。
本发明所采用的技术方案如下所述：
一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，包括以下步骤：
S1.N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备：
将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于有机溶剂，冰浴下加入氨基钠和二甲氨基氯乙烷盐酸盐，高温反应，反应完毕，冰浴冷却，经淬灭、萃取、干燥有机相、减压蒸馏溶剂，得目标产物2-吡啶基甲基甲醇；
S2.琥珀酸多西拉敏的制备：
将步骤S1.制备得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺溶于有机溶剂，在一定温度下加入琥珀酸，成盐后降温析晶，抽滤、有机溶剂洗涤得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐(即琥珀酸多西拉敏)。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备方法，S1.所述的具体步骤如下：冰浴0-5℃，2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于二甲苯中，氮气保护下，加入氨基钠，搅拌15-30分钟，加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5℃搅拌15-30分钟，缓慢升温至140℃，回流搅拌反应50min-70min。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备方法，S1.所述的具体步骤S1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇和氨基钠的摩尔比为1：(2-5)，优选1:3.5。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备方法，S1.所述的具体步骤S1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇和二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1：(4-8)，优选1:6。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备方法，S1所述的后处理包括以下步骤：反应体系降温至0-5℃，滴加20-30％氯化铵，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5％稀盐酸，充分混合，静置分层，弃有机相，水相加入20-30％碳酸钠水溶液和乙酸乙酯，充分混合后静置分层，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，抽滤减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐的制备方法，S2.所述的具体步骤如下：将N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺20-30℃溶于异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌加入琥珀酸，升温至50-60℃，回流反应0.5-1小时，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-5小时。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐的制备方法，S2所述的异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂的体积比为(0.5-2):1，优选1:1。
如上所述的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐的制备方法，S2所述的后处理包括以下步骤：在氮气保护下抽滤，滤饼分别用异丙醇和乙酸乙酯洗涤，p＞0.08、45-50℃减压干燥6-8小时，得到白色固体N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐。
综上所述本发明的有益效果：
本发明合成方法工艺简单，反应迅速，转化率高，反应副反应少，后处理简单，避免了柱层析等繁琐操作，成盐工艺得到的成品琥珀酸多西拉敏收率高，纯度好，仅一次结晶，纯度可以达到99.9％以上，单杂均小于0.05％，避免了文献工艺里需反复结晶，且收率和纯度都不高的状况，适合工业化大生产。
附图说明
图1为琥珀酸多西拉敏的质谱；
图2为琥珀酸多西拉敏的氢谱；
图3为琥珀酸多西拉敏的碳谱。
图4为实施例1工艺制备得到的琥珀酸多西拉敏的液相纯度图谱。
图5为实施例1工艺制备得到的琥珀酸多西拉敏的气相纯度图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述：
本发明工艺路线如下所示：
包括以下步骤：
S1.N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备：
将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于二甲苯中，氮气保护，加入氨基钠，搅拌，再加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐，140℃左右回流反应，反应完成后将体系降温并进行后处理，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺粗品。
S2：琥珀酸多西拉敏的合成
将步骤S1.制备得到粗品N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺常温下溶解于有机溶剂，之后加入琥珀酸，升温至60℃左右反应完全，经后处理得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐白色固体。
发明人对上述工艺路线中S1.步骤中反应时间进行监控，具体数据如表1所示，
表1S1.步骤中不同反应时间对主产物纯度的影响
根据表3数据可知，在反应1h以内，反应起始物料2-吡啶基苯基甲基甲醇，会随着反应时间的延长而降低，当反应超过1h，随着反应时间的延长，终产物会发生降解成起始物料；除起始物料以外的其它杂质，在反应1h时最少，随着反应时间的延长，杂质含量逐渐增加。所以在1h的时候，反应进行的最完全，反应液中杂质含量最低。
将工艺路线步骤S2中有机溶剂进行筛选，反应试验收率、纯度如下表所示。
表2S2.步骤中不同溶剂对琥珀酸多西拉敏成盐收率和纯度的影响
溶剂 收率(％) HPLC纯度(％)
丙酮 80 99.88
乙腈 78 99.81
四氢呋喃 86 99.75
乙醇 52 99.70
二氯甲烷 76 99.72
N,N-二甲基甲酰胺 65 99.65
异丙醇 85 99.92
乙酸乙酯 96 99.85
异丙醇：乙酸乙酯(1：1) 93 99.93
异丙醇：乙酸乙酯(1：2) 95 99.90
异丙醇：乙酸乙酯(3：2) 90 99.91
异丙醇：乙酸乙酯(2：1) 88 99.90
以下列举本发明较佳工艺具体操作步骤。
实施例1：
反应方程式如下：
S1：N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的合成
将200g的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于1L二甲苯中，通入氮气保护，0-5℃下加入222g氨基钠，搅拌15-30分钟，加入1.07kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5℃搅拌15-30分钟，缓慢升温至140℃，回流搅拌反应1h，反应完毕降温至0-5℃，滴加20-30％氯化铵500ml，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5％稀盐酸300ml，充分混合15分钟，静置分层，弃有机相，水相加入300ml，20-30％碳酸钠水溶液和1L乙酸乙酯，充分混合后静置分层，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，抽滤减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺黄色油状物266.3g，收率98％。
S2：琥珀酸多西拉敏的合成
将步骤S1.制备得到136g的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺于20-30℃溶于异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液中(体积比1:1)，搅拌加入59.5g琥珀酸，升温至60℃，搅拌反应0.5-1小时，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-5小时，在氮气保护下抽滤，滤饼分别用100ml异丙醇和200ml乙酸乙酯洗涤，滤饼在p＞0.08、45-50℃减压干燥6-8小时，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐白色固体181.8g，含量99.99％，，最大吸收波长262nM，收率93％，熔点105-106.5℃，总收率91％，如图4所示HPLC纯度99.93％，如图5所示GC纯度99.90％，质谱数据如图1所示，MS：271.2[M+H]+。
实施例2：
反应方程式如下：
S1：N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的合成
将200g的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于1L二甲苯中，通入氮气保护，0-5℃下加入254g氨基钠，搅拌15-30分钟，加入1.39kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5℃搅拌15-30分钟，缓慢升温至140℃，回流搅拌反应1h，反应完毕降温至0-5℃，滴加20-30％氯化铵500ml，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5％稀盐酸300ml，充分混合15分钟，静置分层，弃有机相，水相加入300ml，20-30％碳酸氢钠水溶液和1L乙酸乙酯，充分混合后静置分层，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，抽滤减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺黄色油状物269.0g，收率99％。
S2：琥珀酸多西拉敏的合成
将步骤S1.制备得到136g的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺于20-30℃溶于异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液中(体积比1:2)，搅拌加入59.5g琥珀酸，升温至60℃，搅拌反应1小时，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-5小时，在氮气保护下抽滤，滤饼分别用100ml异丙醇和100ml乙酸乙酯洗涤，滤饼在p＞0.08、45-50℃减压干燥6-8小时，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐白色固体185.8g，含量99.98％，，最大吸收波长262nM，收率95％，熔点105-106.5℃，总收率94％，HPLC纯度99.90％，GC纯度99.90％，质谱数据如图1所示，MS：271.2[M+H]+。
实施例3：
S1：N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的合成
将200g的2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于1L二甲苯中，通入氮气保护，0-5℃下加入190g氨基钠，搅拌15-30分钟，加入0.89kg二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5℃搅拌15-30分钟，缓慢升温至150℃，回流搅拌反应1h，反应完毕降温至0-5℃，滴加20-30％氯化铵500ml，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5％稀盐酸300ml，充分混合30分钟，静置分层，弃有机相，水相加入300ml、20-30％碳酸钠水溶液和1L二氯甲烷，充分混合后静置分层，无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，抽滤减压蒸馏除去二氯甲烷，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺黄色油状物263.8g，收率97％。
S2：琥珀酸多西拉敏的合成
将步骤S1.制备得到136g的N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺于20-30℃溶于异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液中(体积比3:2)，搅拌加入59.5g琥珀酸，升温至60℃，搅拌反应0.5小时，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-5小时，在氮气保护下抽滤，滤饼分别用50ml异丙醇和200ml乙酸乙酯洗涤，滤饼在p＞0.08、45-50℃减压干燥6-8小时，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐白色固体175.9g，收率90％，含量99.98％，，最大吸收波长262nM，熔点105-106℃，总收率87.3％，HPLC纯度99.91％，GC纯度99.91％，质谱数据如图1所示MS：271.2[M+H]+。琥珀酸多西拉敏氢谱核磁数据如图2所示：1H-NMR:(300MHz,DMSO):δ:10.82(br,2H),8.48-8.49(m,1H),7.75-7.79(m,1H),7.65-7.67(d,J＝4.8Hz,1H),7.37-7.39(d,J＝4.5Hz,2H),7.27-7.31(t,J＝4.6Hz,2H),7.18-7.24(m,2H),3.40-3.42(t,J＝3.4Hz,2H),2.79-2.81(t,J＝3.4Hz,2H),2.37-2.39(m,10H),1.93(s,3H).
碳谱核磁数据如图3所示，13C-NMR:(125MHz,DMSO):δ:174.4,164.3,148.3,145.4,136.7,128.0,126.8,126.1,122.0,120.2,81.8,59.6,58.0,44.6,30.0,23.5。

Claims (8)

1.一种琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺的制备：
将2-吡啶基苯基甲基甲醇溶解于有机溶剂，加入缚酸剂，在一定温度下与二甲氨基氯乙烷盐酸盐反应，反应完毕，经淬灭、萃取、干燥有机相、减压蒸馏溶剂，得目标产物2-吡啶基甲基甲醇；
S2.琥珀酸多西拉敏的制备：
将步骤S1.制备得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺溶于有机溶剂，在一定温度下加入琥珀酸，成盐后降温析晶，抽滤、有机溶剂洗涤得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐。
2.根据权利要求1所述琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S1.所述的具体方法：冰浴0-5℃，2-吡啶基苯基甲基甲醇溶于二甲苯中，氮气保护下，加入氨基钠，搅拌15-30分钟，加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐，0-5℃搅拌15-30分钟，缓慢升温至140-150℃，回流搅拌反应50min-70min。
3.根据权利要求2所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇和氨基钠的摩尔比为1：(2-5)。
4.根据权利要求2所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的2-吡啶基苯基甲基甲醇和二甲氨基氯乙烷盐酸盐的摩尔比为1：(4-8)。
5.根据权利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的后处理包括以下步骤：反应体系降温至0-5℃，滴加20-30％氯化铵，搅拌30分钟，静置分层，弃去水层，加入3-5％稀盐酸，充分混合，静置分层，弃有机相，水相加入20-30％碳酸钠、碳酸氢钠或者碳酸钾水溶液和乙酸乙酯或者二氯甲烷，充分混合后静置分层，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯或者二氯甲烷层，抽滤减压蒸馏除去乙酸乙酯或者二氯甲烷，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺。
6.根据权利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S2.所述的具体方法：将N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺20-30℃溶于一定比例的异丙醇和乙酸乙酯的混合溶液中，搅拌加入等摩尔当量的琥珀酸，升温至50-60℃，回流反应0.5-1小时，缓慢降温至0-5℃，搅拌析晶3-5小时。
7.根据权利要求6所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S2所述的异丙醇和乙酸乙酯混合溶剂的体积比为(0.5-2):1。
8.根据权利要求1所述的琥珀酸多西拉敏的制备方法，其特征在于，步骤S1所述的后处理包括以下步骤：在氮气保护下抽滤，滤饼分别用异丙醇和乙酸乙酯洗涤，p＞0.08、45-50℃减压干燥6-8小时，得到N,N-二甲基-2-[1-苯基-1-(2-吡啶)乙氧基]乙胺琥珀酸盐。
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