CN104557925A - 一种吡唑并吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种吡唑并吡啶衍生物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法，以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，经过格式反应、关环、上氯得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种吡唑并吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种吡唑并吡啶衍生物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法。
技术背景
化合物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，结构式为：
本化合物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种吡唑并吡啶衍生物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法，以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，经过格式反应、关环、上氯得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，经过格式反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行上氯反应得到4；
在一优选的实施方式中，所述的格式反应制备化合物2所用的试剂选自甲基碘化镁；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自水合肼；所述的上氯反应制备化合物4所用的试剂选自N-氯代丁二酰亚胺。
在一优选的实施方式中，所述的格式反应制备化合物2所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自乙醇；所述的上氯反应制备化合物4所用的溶剂选自二氯甲烷。
在一优选的实施方式中，所述的格式反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的上氯反应制备化合物4所用的温度是室温。
本发明涉及一种3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-乙酰基-2-氯吡啶的合成
把22g 2-氯-3-氰基吡啶加入到120无水四氢呋喃中，加入1M的甲基碘化镁120ml,加热回流搅拌3小时,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到27g3-乙酰基-2-氯吡啶。
(2)3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
把27g 3-乙酰基-2-氯吡啶加入到280ml无水乙醇中，加入100ml水合肼，加热搅拌12小时，冷却，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到21g 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。
(3)3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成
把20g 3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶加入到180ml二氯甲烷中，加入41gN-氯代丁二酰亚胺，室温搅拌2小时，加入水，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

Claims (6)

1.一种吡唑并吡啶衍生物3-(氯甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的制备方法，以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，经过格式反应、关环、上氯得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的3步反应是，
(1)以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料，经过格式反应得到2；
(2)把2进行关环反应，得到3；
(3)把3进行上氯反应得到4；
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的格式反应制备化合物2所用的试剂选自甲基氯化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的试剂选自水合肼；所述的上氯反应制备化合物4所用的试剂选自氯化氢、N-氯代丁二酰亚胺、氯气、三氯化磷、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的格式反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的上氯反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的格式反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是室温～溶剂的回流温度；所述的上氯反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的格式反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的上氯反应制备化合物4所用的温度是室温。
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