CN104402880A - 一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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陈芳军
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Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明公开了一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种咪唑并吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法。
技术背景
化合物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛，结构式为：
本化合物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如图1所示。合成步骤如下：
(1)以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核反应得到2；
(2)把2进行还原反应，得到3；
(3)把3进行关环反应得到4；
(4)把4进行水解反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自碳酸钾；所述的还原反应制备化合物3所用的试剂选自氢气；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸。
在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自乙腈；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自乙醇；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自盐酸。
在一优选的实施方式中，所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶的合成
把30g 2-氯-3-硝基-5-氟吡啶加入到260ml乙腈中，加入21g碳酸钾和25g甲胺盐酸盐,加热回流搅拌过夜,加入水和乙酸乙酯萃取分液,收集滤液，浓缩，得到23g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶。
(2)5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺的合成
把22g 5-氟-3-基-N-甲基嘧啶-2-胺硝基吡啶加入到250ml甲醇中，加入1.1g 10％钯碳，通入氢气，室温搅拌4小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到16g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺。
(3)2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的合成
把15g 5-氟-N2-甲基吡啶-2,3-二胺加入到150ml无水乙醇中，再加入22g乙醇钠，加热回流搅拌12小时，把反应液缓慢倒入冰水中，加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得10g 2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。
(4)6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的合成
把10g 2-(二乙氧基甲基)-6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶加入到130ml盐酸中，加热回流搅拌过夜，用碳酸氢钠调成碱性，加入水和乙酸乙酯萃取，分液，收集有机相，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得到7g 6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛。

Claims (6)

1.一种制备咪唑并吡啶衍生物6-氟-3-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-甲醛的制备方法，以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核、还原、关环、水解反应得到目标产物5，合成路线如下。 
。
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是， 
(1)以2-氯-3-硝基-5-氟吡啶为起始原料，经过亲核反应得到2； 
(2)把2进行还原反应，得到3； 
(3)把3进行关环反应得到4； 
(4)把4进行水解反应得到5； 
。
3.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核反应制备化合物2所用的碱选自氢 氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、碳酸氢钠、吡啶、三异丙基胺、碳酸氢钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的试剂选自铁粉、锌粉、氢气、硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的试剂选自2,2-二乙氧基乙酸乙酯；所述的水解反应制备化合物5所用的试剂选自盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、醋酸、对甲基苯磺酸中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物。 
4.根据权利要求1-2的方法，其特征在于，所述的亲核反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈中的一种或几种的混合物；所述的还原反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的关环反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的水解反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、盐酸、水中的一种或几种的混合物。 
5.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。 
6.根据权利要求1-2的方法，其特征在于,所述的亲核反应制备化合物2所用的反应温度是溶剂的回流温度；所述的还原反应制备化合物3所用的温度是室温；所述的关环反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度；所述的水解反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度。 
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PB01 Publication
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C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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