CN111943971A - 一种硼酸衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种邻羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：在‑0.1MPa的真空条件和0‑10℃的温度下，将邻烷氧基苯硼酸和酰氯化合物溶于第一有机溶剂，然后加入氯化铝，然后开始加热，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至30‑100℃，然后恒温反应1‑2h，得到中间体化合物，加碱调整体系pH值为9～11，将水层继续使用酸调节至pH为3～4，用第二有机溶剂萃取，收集有机层，浓缩，用第三有机溶剂重结晶，得到邻羟基苯硼酸。本发明的方法反应温度较为温和，且能明显降低反应时间，且催化剂的用量减少，具有较高的收率和纯度。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种硼酸衍生物的合成方法，更具体涉及一种羟基苯硼酸的合成方法。
背景技术
铃木反应是合成化学中用来构建各种类型的sp2型的C-C单键的重要方法之一，作为该反应的主要原料之一的有机硼酸，一直保持着比较旺盛的市场需求。羟基硼酸因可以方便地在分子中通过铃木偶合反应来引入苯酚结构单元,所以在日用化工及药物合成方面也被广泛使用。
现有技术中报道羟基苯硼酸的制备方法主要有以下几种：
(1)以苯硼酸为原料，经硝化反应、催化加氢反应、重氮化反应再经水解得到羟基苯硼酸，该方法的缺点是反应路线较长，经济成本高，且反应的选择性较差。
(2)以邻卤代苯酚为原料，低温下与正丁基锂反应，然后与硼酸酯反应，最后经水解得到羟基苯硼酸产物，该方法以邻溴苯酚为原料，成本较高，且需要加入大量的正丁基锂反应，不利于大规模生产。
(3)以间溴苯酚为原料，使用氢化钠将其转化成钠盐，在于正丁基锂反应，该方法用到了氢化钠和正丁基锂，操作不便，且粗品收率仅有58％，且并未记载纯化过程。
(4)以邻、间、对位取代的溴基苯酚异构体为原料,直接与2倍物质的量的BuLi的***溶液反应得溴基苯酚的二锂盐,再与硼酸酯反应得到苯基硼酸酯,经水解获得相应的羟基苯硼酸。此方法的缺点是:因未进行羟基的保护,需要2倍物质的量的BuLi,成本较高.另外,要用到BuLi的***溶液,而此溶液不稳定,需要现用现制,不安全也不方便。溴酚的二锂盐在己烷中溶解度小(该步反应结束时反应物呈混悬状态),阻碍了下一步与硼酸酯的交换.并且分离、精制困难.至少要重结晶三次,致使产率下降很多,对羟基苯硼酸的收率也仅为14％。
(5)以溴代苯酚为原料，将其酚羟基用硅醚类保护基保护后，制成格式试剂，再与硼酸酯反应并水解得到羟基苯硼酸产物，这种方法的总收率依然很低，只有30％，而且也采用溴代苯酚为原料，生产成本较高。
(6)用四氢吡喃进行酚羟基保护,与BuLi进行金属交换得到芳基锂,再与硼酸酯反应,最后经水解得到羟基苯硼酸，该方法得到产物杂质较多。
(7)以间羟基芳基溴(或间羟基芳基碘)和联硼酸频哪醇酯为原料，在钯催化剂作用下经偶联反应得到间羟基苯硼酸频哪醇酯，然后经水解得到间羟基苯硼酸，该方法的缺点是催化剂昂贵。
(8)以烷氧基(或烷基巯基)苯硼酸为原料，在氯化铝的作用下与乙酰氯反应，得到中间体，再碱化后酸化得到羟基苯硼酸，采用该方法可以将规模提高到公斤级，但是收率不超过80％。
发明内容
本发明的目的在于为了克服现有技术合成羟基苯硼酸存在的这一系列缺陷，提供制备一种羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：在-0.1MPa的真空条件和0-10℃的温度下，将烷氧基苯硼酸和酰氯化合物溶于第一有机溶剂，然后加入氯化铝，然后开始加热，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至30-100℃，然后恒温反应1-2h，得到中间体化合物，加碱调整体系pH值为9～11，将水层继续使用酸调节至pH为3～4，用第二有机溶剂萃取，收集有机层，浓缩，用第三有机溶剂重结晶，得到羟基苯硼酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，优选地，所述的羟基苯硼酸选自邻羟基苯硼酸、对羟基苯硼酸或间羟基苯硼酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的烷氧基苯硼酸中的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选地，所述的烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的酰氯化合物选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯或草酰氯，优选地，所述的酰氯化合物为乙酰氯。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯或二苯醚。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的第三有机溶剂选自烃类溶剂，优选庚烷或正己烷。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的酸选自盐酸或硫酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的对烷氧基苯硼酸、酰氯化合物和氯化铝的摩尔比为1:1～2:0.1～0.2。
本发明相对于现有技术的主要贡献有以下几点：
(1)所述体系在真空条件下反应，利用真空快速脱除反应过程中产生的氯代烷烃气体，可以最大程度减少氯代烷烃对反应的影响，有效地提高反应速度、提高产物的收率和纯度。
(2)采用梯度升温，能够提高反应的平稳性，且能使反应更充分，减少反应过程中副产物的生成，提高产物的收率和纯度，且能减轻产物的后处理压力。
(3)采用本申请的方法，反应温度较为温和，且能明显降低反应时间，且催化剂的用量减少，具有较高的收率和纯度，取得了预料不到的技术效果。
具体实施方式
为使本公开实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本公开实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本公开的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本公开的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本公开保护的范围。
除非另外定义，本公开使用的技术术语或者科学术语应当为本公开所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本公开中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。
本发明提供制备一种羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：在-0.1MPa的真空条件和0-10℃的温度下，将烷氧基苯硼酸和酰氯化合物溶于第一有机溶剂，然后加入氯化铝，然后开始加热，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至30-100℃，然后恒温反应1-2h，得到中间体化合物，加碱调整体系pH值为9～11，将水层继续使用酸调节至pH为3～4，用第二有机溶剂萃取，收集有机层，浓缩，用第三有机溶剂重结晶，得到羟基苯硼酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，优选地，所述的羟基苯硼酸选自邻羟基苯硼酸、对羟基苯硼酸或间羟基苯硼酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的烷氧基苯硼酸中的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选地，所述的烷氧基选自甲氧基或乙氧基。
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根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的第三有机溶剂选自烃类溶剂，优选庚烷或正己烷。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的酸选自盐酸或硫酸。
根据本发明所述的一种羟基苯硼酸的制备方法，所述的对烷氧基苯硼酸、酰氯化合物和氯化铝的摩尔比为1:1～2:0.1～0.2。
实施例1
采用真空泵将反应釜抽真空至-0.1Mpa，将反应釜温度降到0℃，在反应釜中加入1.52kg(10mol)对甲氧基苯硼酸、1kg(12.7mol)乙酰氯、12L甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入1mol氯化铝，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至50℃，然后恒温反应1h(反应过程中产生的甲基氯气体经真空脱除至回收***)，得到中间体化合物，加碳酸钠溶液调整体系pH值为9，得到水层，将水层继续使用盐酸调节至pH为3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用庚烷重结晶，得到对羟基苯硼酸1.25kg，收率为90.6％，纯度98.8％。
实施例2
采用真空泵将反应釜抽真空至-0.1Mpa，将反应釜温度降到10℃，在反应釜中加入1.66kg(10mol)对乙氧基苯硼酸、1.57kg(20mol)乙酰氯、15L甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入2mol氯化铝，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至80℃，然后恒温反应2h(反应过程中产生的一氯乙烷气体经真空脱除至回收***)，得到中间体化合物，加碳酸钾溶液调整体系pH值为9，得到水层，将水层继续使用硫酸调节至pH为3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用庚烷重结晶，得到对羟基苯硼酸1.29kg，收率为93.5％，纯度99.1％。
实施例3
采用真空泵将反应釜抽真空至-0.1Mpa，将反应釜温度降到10℃，在反应釜中加入1.52kg(10mol)邻甲氧基苯硼酸、1.57kg(20mol)乙酰氯、12L甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入2mol氯化铝，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至100℃，然后恒温反应1.5h(反应过程中产生的甲基氯气体经真空脱除至回收***)，得到中间体化合物，加碳酸钠溶液调整体系pH值为10，得到水层，将水层继续使用盐酸调节至pH为4，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用正己烷重结晶，得到邻羟基苯硼酸1.27kg，收率为92％，纯度99.3％。
实施例4
采用真空泵将反应釜抽真空至-0.1Mpa，将反应釜温度降到10℃，在反应釜中加入1.66kg(10mol)邻乙氧基苯硼酸、785g(10mol)乙酰氯、12L二甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入1.5mol氯化铝，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至100℃，然后恒温反应2h(反应过程中产生的一氯乙烷气体经真空脱除至回收***)，得到中间体化合物，加碳酸钠溶液调整体系pH值为10，得到水层，将水层继续使用盐酸调节至pH为4，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用庚烷重结晶，得到邻羟基苯硼酸1.31kg，收率为94.9％，纯度99.2％。
对比例1
常压下，将反应釜温度降到0℃，在反应釜中加入1.52kg(10mol)对甲氧基苯硼酸、1kg(12.7mol)乙酰氯、12L甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入1mol氯化铝，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至50℃，然后恒温反应1h(反应过程中产生的甲基氯气体经真空脱除至回收***)，得到中间体化合物，加碳酸钠溶液调整体系pH值为9，得到水层，将水层继续使用盐酸调节至pH为3，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用庚烷重结晶，得到对羟基苯硼酸1.01kg，收率为73.2％，纯度80.6％。
对比例2
采用真空泵将反应釜抽真空至-0.1Mpa，将反应釜温度降到10℃，在反应釜中加入1.52kg(10mol)邻甲氧基苯硼酸、1.57kg(20mol)乙酰氯、12L甲苯，混合搅拌至均匀，然后加入2mol氯化铝，加热升温至100℃，恒温反应1.5h，得到中间体化合物，加碳酸钠溶液调整体系pH值为10，得到水层，将水层继续使用盐酸调节至pH为4，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，浓缩，用正己烷重结晶，得到邻羟基苯硼酸1.07kg，收率为77.5％，纯度81.2％。
最后应说明的是：显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。
Claims (9)
1.一种邻羟基苯硼酸的制备方法，其特征在于包含以下步骤：在-0.1MPa的真空条件和0-10℃的温度下，将邻烷氧基苯硼酸和酰氯化合物溶于第一有机溶剂，然后加入氯化铝，然后开始加热，反应过程中每间隔15分钟升温10℃，直到升温至30-100℃，然后恒温反应1-2h，得到中间体化合物，加碱调整体系pH值为9～11，将水层继续使用酸调节至pH为3～4，用第二有机溶剂萃取，收集有机层，浓缩，用第三有机溶剂重结晶，得到邻羟基苯硼酸。
2.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的邻烷氧基苯硼酸中的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
3.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的酰氯化合物选自乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯或草酰氯。
4.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的第一有机溶剂选自甲苯、二甲苯或二苯醚。
5.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的第二有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。
6.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的第三有机溶剂选自烃类溶剂，优选庚烷或正己烷。
7.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的碱选自碳酸钠或碳酸钾。
8.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的酸选自盐酸或硫酸。
9.根据权利要求1所述的一种邻羟基苯硼酸的制备方法，所述的邻烷氧基苯硼酸、酰氯化合物和氯化铝的摩尔比为1:1～2:0.1～0.2。
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