CN104744463A - 6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 - Google Patents

6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 Download PDF

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韩猛
来新胜
曹惊涛
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Shandong You Bang Biochemical Technology Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明涉及一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。包括以下步骤：2-氨基-5-氯吡啶与N-溴代丁二酰亚胺在0-100℃反应，制得2-氨基-3-溴-5-氯吡啶中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应结束。反应结后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中。

Description

6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法
（一）        技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
（二）        背景技术
6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。本产品是新颖的医药中间体，有很大的医用价值，其合成困难，市场价格昂贵，缺少文献以及相关专利报道。
（三）        发明内容
    本发明需要解决的问题是针对现有技术，提供一种工艺简单合理、成本低，产品纯度高，适于工业化的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基-5-氯吡啶与N-溴代丁二酰亚胺在0-100℃反应，制得2-氨基-3-溴-5-氯吡啶中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应结束；
（2）反应结后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述2-氨基-5-氯吡啶与N-溴代丁二酰亚胺为原料，物质的量之比为1:0.5-5，2-氨基-5-氯吡啶与氯乙醛物质的量之比为1:0.5-5。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述的反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基-5-氯吡啶：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（1）中所述溶剂为乙腈、二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中所述溶剂为乙腈，乙醇，乙醇与水混合物，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
本发明的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
本发明6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成工艺及合成步骤如下：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等等优势条件，此工艺易于推广。
（四）        具体实施方式
实施例1：                                           
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺12.85g，***温度计开动磁力搅拌器，并加入12.85g的2-氨基-5-氯吡啶，加入8.9gN-溴代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.8g，在70℃搅拌下反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙腈中溶解，在氢氧化钾的作用下中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品9.26g,产率40%。核磁共振分析，1H NMR (CD3Cl) 300 MHz: δ 8.185 ppm (d, J=1.2Hz，1H); 7.716 ppm (d, J = 0.9Hz, 1H)：7.652 ppm (d, J=0.9Hz)：7.459 ppm (d, J = 1.2Hz, 1H)。
 实施例2：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入乙腈12.85g，***温度计开动磁力搅拌器，并加入12.85g的2-氨基-5-氯吡啶，加入8.9gN-溴代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应7小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.8g，在70℃搅拌下反应10小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，在氢氧化钾的作用下中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品11.57g,产率50%。核磁共振分析，1H NMR (CD3Cl) 300 MHz: δ 8.185 ppm (d, J=1.2Hz，1H); 7.716 ppm (d, J = 0.9Hz, 1H)：7.652 ppm (d, J=0.9Hz)：7.459 ppm (d, J = 1.2Hz, 1H)。
    实施例3：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺12.85g，***温度计开动磁力搅拌器，并加入12.85g的2-氨基-5-氯吡啶，加入35.6gN-溴代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液9.8g，在70℃搅拌下反应9小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，在氢氧化锂的作用下中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品13.89g,产率60%。核磁共振分析，1H NMR (CD3Cl) 300 MHz: δ 8.185 ppm (d, J=1.2Hz，1H); 7.716 ppm (d, J = 0.9Hz, 1H)：7.652 ppm (d, J=0.9Hz)：7.459 ppm (d, J = 1.2Hz, 1H)。
     实施例4：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺12.85g，***温度计开动磁力搅拌器，并加入12.85g的2-氨基-5-氯吡啶，加入35.6gN-溴代丁二酰亚胺,反应在15℃下反应6小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入40%的氯乙醛水溶液19.62g，在70℃搅拌下反应9小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在乙醇中溶解，在氢氧化钠的作用下中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品16.21g,产率70%。核磁共振分析，1H NMR (CD3Cl) 300 MHz: δ 8.185 ppm (d, J=1.2Hz，1H); 7.716 ppm (d, J = 0.9Hz, 1H)：7.652 ppm (d, J=0.9Hz)：7.459 ppm (d, J = 1.2Hz, 1H)。
实施例5：
在一100ml的圆底单口烧瓶中加入二氧六环10g，甲苯10g，***温度计开动磁力搅拌器，并加入12.85g的2-氨基-5-氯吡啶，加入35.6gN-溴代丁二酰亚胺,反应在95℃下反应0.4小时，TLC和GC确定反应完成。不需要提纯，加入35%的氯乙醛水溶液17g，在105℃搅拌下反应0.5小时。TLC和GC确定反应完成。反应结后抽滤，在N,N-二甲基甲酰胺中溶解，在氢氧化钾的作用下中和，抽滤，用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。干燥后得纯品19.22g,产率83%。

Claims (7)

1.一种6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）2-氨基-5-氯吡啶与N-溴代丁二酰亚胺在0-100℃反应，制得2-氨基-3-溴-5-氯吡啶中间体，该中间体不需提纯，在一定溶剂中，与氯乙醛在70-160℃反应结束；
（2）反应结后抽滤，在一定溶剂中溶解，在碱的作用下中和，抽滤，重结晶，抽滤，水洗，烘干直接得6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述2-氨基-5-氯吡啶与N-溴代丁二酰亚胺为原料，物质的量之比为1:0.5-5，2-氨基-5-氯吡啶与氯乙醛物质的量之比为1:0.5-5。
3.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述的反应物与溶剂的投料量为：m2-氨基-5-氯吡啶：m溶剂=1:1-5.5，为重量之比。
4.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述溶剂为乙腈、二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
5.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂为乙腈，乙醇，乙醇与水混合物，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
6.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
7.根据权利要求1所述的6-氯-8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法，其特征在于：步骤（2）中碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中至少一种。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104016909A (zh) * 2014-04-03 2014-09-03 定陶县友帮化工有限公司 一种2-氨基-3-溴-5-氯吡啶的合成方法
CN104105697A (zh) * 2011-11-03 2014-10-15 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二环哌嗪化合物

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