CN117263940A - Fgfr抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用 - Google Patents

Fgfr抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用 Download PDF

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CN117263940A CN202210667176.7A CN202210667176A CN117263940A CN 117263940 A CN117263940 A CN 117263940A CN 202210667176 A CN202210667176 A CN 202210667176A CN 117263940 A CN117263940 A CN 117263940A
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左文
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杨思雨
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Abstract

本发明公开了一类FGFR抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用。其化合物结构如式I，还包含其立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物。该类FGFR抑制剂及其药物组合物对野生型及突变型FGFR具有高效的抑制作用，可用于制备与FGFR相关疾病的药物，所制备药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，应用广泛，并且具有优异的肝微粒体稳定性，体内半衰期长，生物利用度高，具有较好的类药性质。此外，该类化合物合成方法简便，易操作。

Description

FGFR抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用
技术领域
本发明涉及一种FGFR抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一种对耐药突变体FGFRV550L具有优异的特异性抑制活性的FGFR抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用。
背景技术
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)属于受体酪氨酸激酶(RTKs)家族。通过与其配体结合，即成纤维细胞生长因子(FGF)，FGFR可以在细胞膜上形成一个同源二聚体。这些二聚体可引起FGFR胞内关键酪氨酸残基的磷酸化，从而激活细胞内的一些下游信号传导通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存和分化中发挥着重要作用。FGFR信号转导途径的紊乱，包括配体和受体的表达增加、FGFR基因扩增和突变、缺失等改变，可以促进细胞的致癌转化，在肿瘤细胞增殖、耐药和血管生成中发挥重要作用。例如，在30％的肝癌中发现了FGFR4基因的扩增；在10％-20％的胆管癌发现了FGFR2基因的融合；在10％-60％的尿路上皮癌中发现了FGFR3基因的突变；在10％的非小细胞肺癌(NSCLC)中发现了FGFR1基因的扩增等改变等。由于FGFR在肿瘤的发生和发展过程中起着关键性的作用，开发新的具有高抑制活性和优异药代动力学性质的FGFR激酶抑制剂已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
截至目前，仅有三款靶向FGFR的小分子抑制剂(Erdafitinib、Infigratinib和Pemigatinib)上市，多款小分子抑制剂临床在研(如Futibatinib、Fisogatinib等)。临床试验表明，FGFR4选择性抑制剂Fisogatinib(BLU-554)对FGF19过表达的患者显示出了临床效益和肿瘤发生消退。Pemigatinib被美国FDA批准用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合/重排的局部晚期或转移性胆管癌患者。Infigratinib被美国FDA批准用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者。
尽管FGFR是经验证的治疗的癌症药物靶点和生物标志物，但是在上述药物在临床应用中存在一定比例的耐药现象。患者在使用Fisogatinib抑制剂治疗6个月后，观察到有29％的患者对这些小分子抑制剂的抗性。FGFR4耐药突变的频率与非小细胞肺癌中的EGFR和ALK突变的频率相当。其中最突出的耐药突变是门卫残基V550L和V550M。这种获得性突变极大降低了药物与靶点的亲和力，从而产生耐药性，并导致肿瘤复发或疾病进展。同样Pemigatinib与Infigratinib都存在门卫残基突变，产生获得性耐药的问题。
发明内容
发明目的：针对现有化合物对门卫残基发生突变的FGFR亚型抑制活性不足等问题，本发明旨在提供一种针对耐药突变体FGFRV550L具有显著特异性抑制作用的FGFR抑制剂及其制备方法、药物组合物和应用。
技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的FGFR抑制剂具有式I的结构，所述FGFR抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中，U选自CH或N；
V、W各自独立地选自C或N且不相同；
X选自O、NH、NCH3、NCN或NCF3；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自芳基或芳杂基；所述芳基选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基；所述芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
R1、R2、R3、R4、R6各自独立地选自H、卤素、CH2OH、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5烷基；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6烷基或3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
进一步地，上述FGFR抑制剂具有式IA或IB的结构：
其中A、X、Y、Z、R1～R6的定义如权利要求1所述。
优选，上述结构中：
X选自O或NH；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自芳基或芳杂基；所述芳基选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基；所述芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、CN或C1-6烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、OCF3或C1-6烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R6选自H、卤素、CH2OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5烷基；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6烷基或3-8元杂环，所述3-8元杂环任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
进一步优选，上述结构中：
X选自O；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并异噁唑基；
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噻唑基；
R6选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6烷基或3-8元杂环，所述3-8元杂环任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
更进一步优选，上述结构中：
X选自O；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并异噁唑基；
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噻唑基；
R6选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；
R5选自
最优选，上述的FGFR抑制剂选自下列任一化合物：
/>
上述FGFR抑制剂药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、拧檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与下列碱形成的盐：碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。
作为本发明涉及的第二方面，上述FGFR抑制剂的制备方法选自下列任一方法：
(1)当U、W为N，V为C时，以溴代苯或溴代吡啶为起始原料，经过取代、卤代、酰化反应制备而成通式化合物IA，
(2)当U、W为N，V为C时，以溴代苯或溴代吡啶为起始原料，经过取代、卤代、酰化、取代反应制备而成通式化合物IA，
(3)当U、V为N，W为C时，卤代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为起始原料，经过两步取代、氧化、反应制备而成通式化合物IB，
其中，Y、Z、R1～R6的定义如前所述；
将上述方法制备而成的化合物IA或IB与相应的酸或碱成盐，即得其药学上可接受的盐。
作为本发明涉及的第三方面，上述FGFR抑制剂与药学上可接受的载体形成药物组合物，具体的制剂形式如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
作为本发明涉及的第四方面，上述FGFR抑制剂及其药物组合物应用于制备预防和/或治疗FGFR相关疾病的药物，具体为预防和/或治疗肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***、食道癌、肾癌、急性白血病、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤的药物。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
(1)该类FGFR抑制剂及其药物组合物可有效抑制野生型FGFR、突变型FGFR4V550L和HUH7细胞增殖，IC50值最优均低于50nM；
(2)该类FGFR抑制剂及其药物组合物具有优异的肝微粒体稳定性，体内半衰期长、清除率低，生物利用度高，AUC合适，具有较好的类药性质；
(3)该类FGFR抑制剂及其药物组合物应用广泛，可制备为治疗和/或预防与FGFR相关疾病的药物，尤其适用于对常规FGFR抑制剂耐药的各种肿瘤；所述药物在分子水平和细胞水平均可以发挥药效，并且治疗效果更优异，最优可达到十纳摩尔浓度级别水平；
(4)化合物制备方法简便、易操作。
附图说明
图1为化合物I-63的小鼠体内代谢结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
本发明具体实施例中使用的起始原料、反应试剂等均为市售。本发明可以采用本领域常用的成盐方法制备成盐的形式，例如：室温下，将化合物溶于盐酸乙醇中进行反应，生成盐酸盐；或者向其中加入苯磺酸进行反应生成苯磺酸盐。
实施例1：4-苄硫基苯并[d][1,3]二噁茂(I-26-2)
将4-溴苯并[d][1,3]二噁茂(I-26-1)(402mg,2mmol)、苄硫醇(298mg,2.4mmol)、LiHMDS(1M,3mL)和tBuBrettPhos Pd G3(20mg)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)，氮气氛下加热至85℃，反应2小时。旋干反应液，通过柱层析得白色固体361mg。[M+H]+：245.3。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.21(m,5H),6.81–6.73(m,3H),5.99(s,2H),4.13(s,2H).
采用与实施例1相似的操作，制得下列化合物：
实施例2：苯并[d][1,3]二噁茂-4-磺酰氯(I-26-3)
将4-苄硫基苯并[d][1,3]二噁茂(I-26-2)(488mg,2mmol)溶于乙腈与醋酸(3:1)的混合溶剂中，向其中缓慢加入NCS(1.07g,8mmol)。搅拌2小时后，加入碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，柱层析得无色液体352mg。[M+H]+：221.62
采用与实施例2相似的操作，制得下列化合物：
实施例3：N-(4-吗啉苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-1-5)
将6-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(307mg,2mmol)、4-吗啉苯胺(356mg,2mmol)与对甲苯磺酸(1.03g,6mmol)悬浮于正丁醇(6mL)中。封管，在140℃下反应24h。将反应液冷却至室温，向其中加入二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。搅拌，抽滤，干燥滤饼，得白色固体237mg。[M+H]+：296.35。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.71(d,J＝8.3Hz,1H),8.92(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),7.74–7.59(m,3H),7.03–6.93(m,2H),6.62(dd,J＝6.5,2.2Hz,1H),5.80(s,1H),3.86(dd,J＝7.5,4.8Hz,4H),3.16(dd,J＝7.6,4.9Hz,4H).
采用与实施例3相似的操作，制得下列化合物：
实施例4：N-(4-吗啉苯基)-7-苯磺酰基-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-1)
将N-(4-吗啉苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-1-5)(295mg,1mmol)溶解于DMF(3mL)中，冰浴下分批加入氢化钠(60％,48mg,1.5mmol)。当不再有气泡产生时，缓慢加入苯磺酰氯(I-1-4)(265mg,1.5mmol)。反应2小时后，将反应液倒入冰水中搅拌，乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层经过整层析纯化得白色固体191mg。[M+H]+：436.50。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.70(s,1H),8.19–8.01(m,2H),7.77–7.66(m,3H),7.64–7.52(m,3H),6.98(d,J＝9.1Hz,2H),6.72(d,J＝4.0Hz,1H),3.77(dd,J＝6.0,3.6Hz,4H),3.14–3.03(m,4H).
采用与实施例4相似的操作，制得下列化合物：
/>
/>
实施例5：3-(2-氯-5-硝基苯氧基)四氢呋喃(I-41-8)
将2-氯-5-硝基苯酚(347mg,2mmol)溶解于DMF(4mL)中，冰浴下缓慢加入氢化钠(60％,96mg,4mmol)，搅拌30分钟后，加入3-碘四氢呋喃(594mg,3mmol)，反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，经柱层析纯化，得黄色固体428mg。[M+H]+：244.64。
采用与实施例5相似的操作，制得下列化合物：
化合物 原料 ESI-MS m/z
1-氯-2-异丙氧基-4-硝基苯(I-42-8) 2-氯-5-硝基苯酚 216.63
4-(2-(2-氯-5-硝基苯氧基)乙基)吗啉(I-47-8) 2-氯-5-硝基苯酚 287.71
N,N-二甲基-2-(5-硝基-1H-吲唑-1-基)乙胺(I-48-8) 5-硝基-2H-吲唑 235.11
N,N-二甲基-2-(6-硝基-1H-吲唑-1-基)乙胺(I-49-8) 6-硝基-2H-吲唑 235.11
N,N-二甲基-2-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙胺(I-57-8) 4-硝基-1H-吡唑 185.1
N,N-二甲基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙胺(I-58-8) 4-硝基-1H-吡唑 189.11
实施例6：N1-(2-(二甲基氨基)乙基)-N1-甲基-1,4-苯二胺(I-14-7)
第一步，将对氟硝基苯(282mg,2mmol)，3-甲基-1-(哌嗪基)氮杂环丁-3-醇(1.7g,10mmol)溶解于乙腈(10mL)中，加热至80℃反应。反应完成后，旋干反应液，通过柱层析纯化，得到黄色固体中间体。第二步，将该固体溶解于乙醇(10mL)中，加入钯/炭催化剂，常压氢化。反应完成后，抽滤旋干得灰色油状物440mg。[M+H]+：263.35。
采用与实施例6相似的操作，制得下列化合物：
化合物 ESI-MS m/z 化合物 ESI-MS m/z
I-17-7 275.41 I-57-7 155.21
I-37-7 262.36 I-58-7 169.24
I-38-7 262.36 I-61-7 218.31
I-39-7 275.41 I-63-7 206.3
I-41-7 278.36 I-66-7 318.43
I-42-7 250.35 I-72-7 290.37
I-43-7 206.30 I-75-7 206.26
I-44-7 206.3 I-78-7 304.4
I-47-7 321.43 I-86-7 318.43
I-48-7 205.27 I-88-7 192.23
I-49-7 205.27 I-90-7 206.3
I-56-7 207.28 I-92-7 231.31
实施例7：7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(5-(4-甲基哌嗪)吡啶-2-基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-9)
将2-氯-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-2-6)(324mg,1mmol)、1-甲基-4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪(193mg,1mmol)与对甲苯磺酸(1.03g,3mmol)悬浮于异丙醇(3mL)中。封管，在130℃下反应24h。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠中和反应液，乙酸乙酯萃取，旋干通过柱层析得到黄色固体254mg。[M+H]+：480.55。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.73(s,1H),8.68–8.64(m,1H),8.59(s,1H),8.16–8.08(m,1H),7.72(dd,J＝2.6,1.7Hz,1H),7.66(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.50(dd,J＝9.2,3.0Hz,1H),7.44(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.1Hz,1H),7.08(ddd,J＝8.4,2.6,1.0Hz,1H),6.55(d,J＝4.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.32–3.20(m,4H),2.67(dd,J＝6.2,3.8Hz,4H),2.41(s,3H).采用与实施例7相似的操作，制得下列化合物：
/>
/>
/>
实施例8：N-(4-(2,7-二氮杂物[3.5]壬烯-7-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-66)
将2-氯-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-2-6)(323mg,1mmol)、7-(4-氨基苯基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(I-2-7)(380mg,1.2mmol)、碳酸铯(538mg,1.5mmol)和BrettPhos Pd G3(20mg)悬浮于1,4-二氧六环(8mL)，氮气氛下加热至90℃，反应2小时。旋干反应液，通过柱层析得到偶联产物。将该固体溶解于盐酸溶液(3M甲醇溶液,5mL)，搅拌30分钟后，旋干，溶解于甲醇(5mL)中，加入碳酸钾中和。抽滤旋干甲醇溶液得黄色固体252mg。[M+H]+：505.6。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.70(s,1H),8.79(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),8.32–8.24(m,1H),8.04(ddd,J＝8.3,1.9,1.2Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.50(t,J＝1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.4,7.8Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),6.99–6.85(m,3H),3.79(s,3H),3.47(dd,J＝7.9,5.1Hz,2H),3.29(dd,J＝7.9,5.2Hz,2H),2.87(d,J＝5.4Hz,2H),2.73(d,J＝5.5Hz,2H),2.28(p,J＝5.4Hz,1H),1.81(ddd,J＝9.7,7.9,5.1Hz,4H).
采用与实施例8相似的操作，制得下列化合物：
实施例9：7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烯-7-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-68)
将N-(4-(2,7-二氮杂物[3.5]壬烯-7-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-66)(252mg,0.5mmol)和碳酸钾(138mg,1mmol)悬浮于乙腈(3mL)中，加入碘甲烷(142mg,1mmol)搅拌，反应结束后，旋干反应液，通过柱层析纯化得黄色固体217mg。[M+H]+：519.63。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.70(s,1H),8.79(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),8.32–8.24(m,1H),8.04(ddd,J＝8.3,1.9,1.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.50(t,J＝1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),7.01–6.85(m,3H),3.79(s,3H),3.47(dd,J＝8.1,5.5Hz,2H),3.38(dd,J＝8.1,5.4Hz,2H),2.76(d,J＝10.9Hz,2H),2.68(d,J＝10.9Hz,2H),2.32(s,3H),1.79(dd,J＝8.1,5.3Hz,4H).
采用与实施例9相似的操作，制得下列化合物：
/>
实施例10：4-(4-硝基苯基)硫代吗啉(I-94-13)
以硫代吗啉为原料，依照实施例5第一步的合成方法同比例投料，得黄色固体316mg。[M+H]+：225.28。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.09–7.99(m,1H),7.06–6.96(m,1H),3.72(dd,J＝7.3,4.6Hz,2H),2.95(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H).
实施例11：1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉-1-氧化物(I-94-14)
将4-(4-硝基苯基)硫代吗啉(I-94-13)(224mg,1mmol)和碳酸铵(644mg,2mmol)，溶解于四氢呋喃(5mL)中，降温至0℃。再缓慢加入碘苯二乙酸(192mg,2mmol)，反应2小时后，旋干反应液，柱层析得到黄色固体173mg。[M+H]+：256.29。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.09–7.99(m,1H),7.06–6.96(m,1H),3.23(ddd,J＝10.2,7.6,0.6Hz,2H),2.80(ddd,J＝10.2,7.4,0.6Hz,2H).
实施例12：(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯(I-94-7)
将1-亚氨基-4-(4-硝基苯基)-1λ6-硫代吗啉-1-氧化物(I-94-14)(225mg,1mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中，降温至-78℃。再缓慢滴加LiHMDS(1M,2mL)，搅拌30分钟。再向其中加入二碳酸二叔丁酯(260mg,1.2mmol)。反应2小时后，将反应液升至常温，加入氯化铵饱和溶液，乙酸乙酯萃取，柱层析得到黄色固体。再将该固体依照实施例6第二步的合成方法同比例投料，得灰色油状物300mg。[M+H]+：356.41。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ8.09–7.99(m,2H),7.06–6.96(m,2H),3.23(ddd,J＝10.5,7.8,0.6Hz,4H),2.80(ddd,J＝10.5,7.8,0.6Hz,4H),1.44(s,9H).
实施例13：1-亚氨基-4-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-1λ6-硫代吗啉-1-氧化物(I-94)
以(4-(4-氨基苯基)-1-氧代-1λ6-硫代吗啉-1-亚基)氨基甲酸叔丁酯(I-94-7)与2-氯-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-2-6)为原料，依照实施例8的合成方法同比例投料，得白色固体217mg。[M+H]+：513.13。1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ9.49(s,1H),9.20(s,1H),8.79(dd,J＝2.2,0.5Hz,1H),8.32–8.24(m,1H),8.01(ddd,J＝8.5,1.9,1.1Hz,1H),7.86(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.51(t,J＝1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,7.8Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),7.04–6.90(m,3H),3.79(s,3H),3.67(dd,J＝10.3,7.6Hz,4H),2.82(ddd,J＝10.1,7.6,2.4Hz,4H).
实施例14：7-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪苯基))-2-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(I-64-12)
将7-溴-2-氨基-N-(4-(4-甲基哌嗪苯基))吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(I-64-10)(387mg,1mmol)、3-甲氧基苯硫酚(I-64-11)(280mg,2mmol)、碘化亚铜(20mg,0.1mmol)、乙二醇(0.3mL)与磷酸钾(637mg,3mmol)悬浮于DMF(6mL)中。封管，在120℃下反应48h。将反应液冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，旋干乙酸乙酯层，柱层析得到黄色固体311mg。[M+H]+：447.57。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.39–7.29(m,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝4.6Hz,1H),6.87–6.67(m,7H),3.74(s,3H),3.20(dd,J＝6.7,3.5Hz,4H),2.77–2.57(m,4H),2.41(s,3H).
实施例15：7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪苯基))-2-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(I-64)
将7-(3-甲氧基苯硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪苯基))-2-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(I-64-12)(223mg,0.5mmol)溶解于甲醇(5mL)中。向其中加入双氧水(30％,1mL)。反应2小时后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，再加入饱和硫代硫酸钠水溶液，搅拌30分钟。加入二氯甲烷萃取反应液，旋干二氯甲烷层，柱层析得到黄色固体220mg。[M+H]+：479.58。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),7.80–7.42(m,4H),7.34(d,J＝4.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.10–6.98(m,3H),6.91(s,1H),6.72(d,J＝4.9Hz,1H),3.50(s,3H),3.32–3.24(m,4H),2.87–2.57(m,4H),2.43(s,3H).
实施例16：生物学活性
1、激酶IC50测试实验方法
反应阶段：配制assay buffer，稀释化合物；准备5×激酶(终浓度0.3ng/μL、工作浓度1.5ng/μL)with assay buffer，每孔2μL；准备2.5×TK-Substrate-biotin/ATP withassay buffer，ATP终浓度100μM，底物终浓度500nM，每孔4μL；孔中加入4μL化合物with2.5％DMSO，阳性对照孔加入4μL assay buffer with 2.5％DMSO；化合物孔及阳性对照孔中加入4μL 2.5×TK-Substrate-biotin/ATP和2μL 5×FGFR4，无酶阴性对照孔加入4μL2.5×TK-Substrate-biotin/ATP和6μL assay buffer；室温孵育1.0h。
测定阶段：用detection buffer将Sa-XL665(储存浓度16.67μM)稀释至500nM，每孔加5μL；每孔加入5μL TK Antibody-Cryptate；孵育1h；读板。用GraphPad Prism 5.0软件计算各化合物的IC50值。
2、细胞IC50测试实验方法
细胞培养：37℃水浴解冻细胞，冻存管表面喷洒75％酒精后将细胞转移至预先加入10mL培养基的15mL离心管中，1000rpm离心5min。去掉上清后用1mL培养基重悬细胞，后将细胞悬液转移至加入适量培养基的培养皿中，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。待细胞汇合度达到90％，对细胞进行传代处理。将培养皿中的培养基去除，然后向培养皿中加入适量0.25％胰酶，置于37℃培养箱，待细胞变圆后取出，向培养皿中加入培养基重悬细胞，重悬的细胞置于15mL离心管中，1000rpm离心5min。用培养基将离心后的进行重悬，1:3-1:5进行传代，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。将汇合度达到90％的细胞，用0.25％胰酶进行消化，消化后的细胞悬液进行计数。向384板中分别种20μL(800cell/well)细胞，后将细胞板置于37℃，5％CO2培养箱中培养过夜。
化合物准备：10mM化合物储存溶液用DMSO稀释，制成浓度为2mM的化合物溶液。然后以2mM为起始浓度，用DMSO将化合物进行三倍梯度稀释，总计12个浓度点。
加化合物：将1μL的化合物梯度稀释DMSO溶液加至99μL的完全培养基中，配制成起始溶度为10μM，DMSO溶度为1％的化合物工作溶液。细胞培养过夜后，向细胞板中加入上述配制好的工作溶液20μL/孔。并继续培养72h。
读板：向细胞板中加入20μL/孔的cell Titer-Glo reagent，室温避光反应15min，然后用酶标仪读板。采用prism对数据进行处理，拟合计算出化合物的IC50值。
3、实验结果
表1是部分化合物的体外FGFR激酶活性及体外癌细胞活性测试结果。A代表IC50值小于50nM，B代表IC50值介于50nM至200nM之间，C代表IC50值大于200nM。
表1化合物的体外活性
/>
从表1可见，本发明的2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物对野生型FGFR、突变型FGFRV550L和HUH7细胞增殖均具有抑制作用，IC50值最优均低于50nM，其在分子水平和细胞水平均具有优异的活性，可为制备预防和/或治疗与FGFR相关疾病的药物以及为其它FGFR抑制疗法耐药后的治疗提供依据。
实施例17：药物代谢动力学实验
1、肝微粒体稳定性测试
在多种肝微粒体包括：RLM(大鼠肝微粒体)、DLM(犬肝微粒体)、CLM(猴肝微粒体)和HLM(人肝微粒体)对待测化合物进行代谢稳定性测定。向每个孔(T0、T5、T15、T30、T60和NCF60)中，加入待试化合物溶液或对照药溶液。再向每个孔板中加入80μL微粒体溶液后，将混合物在37℃下孵育10min。在NCF60中，每孔加入10μL 100mM磷酸钾缓冲液，在37℃下孵育1.0h。预热后。利用甲苯磺丁酰胺和拉贝洛尔的混合物(1:1)，在孵育后的5,15,30和60min以终止反应。将混合物涡旋5min，在4℃以4000rpm离心20min，并通过LC-MS分析上清液。通过一级动力学分析数据以计算“T1/2”和“CL”。
2、小鼠体内代谢分析实验
取正常小鼠和荷瘤小鼠组各30只，再随机分为6个时间组(2、4、10、15、30、60min)，禁食12h，尾静脉给药。各时间组小鼠分别于给药后的预定时间点取血样，处理为血浆备用；然后处死小鼠，取出肝脏和肿瘤组织，匀浆、离心后取上清液备用。取血浆及匀浆上清液，利用LC-MS进行分析，测定组织中的药物及其相关代谢物的含量，绘制药-时曲线(AUC)，用药代动力学相关软件进行处理，求出各主要药代动力学参数。考察药物在两组小鼠体内的半衰期、药代动力学参数及组织分布情况，以评价药物的成药性及其在肿瘤组织的靶向性。
选取6只8周左右雄性Sprague-Dawley老鼠禁食一夜之后，开始药物的静脉注射和口服吸收药代动力学测定。为了确定口服生物利用度，以1和10mg/kg的剂量分别通过单次静脉内(IV)快速推注或灌胃给药待试化合物。注射制剂：(DMSO:PEG200:盐水＝20:20:60,v/v/v，浓度为0.2mg/mL)。另外，将化合物混悬于含有0.5％CMC-Na和0.2％Tween 80的生理盐水中以获得口服制剂(浓度为1mg/mL)。对于血浆样品：取30μL样品的等分试样加入150μLACN，其中含有5ng/mL的维拉帕米和50ng/mL的格列本脲，用于蛋白质沉淀。将混合物涡旋振荡10min并以3700rpm离心10min。然后，向70μL上清液中加入70μL水，并涡旋10min。将等份的15μL混合物注入***，并使用Agilent Technologies6430LC-MS***进行LC-MS/MS分析。
3、实验结果
见表2～表3和图1。
表2肝微粒体稳定性
表3小鼠体内代谢分析实验
从表2～表3及图1可见，代表化合物I-63具有优异的肝微粒体稳定性；在小鼠体内具有较长的半衰期，较低的清除率。代表化合物I-63的生物利用度较高，AUC也处于合适范围，具有较好的类药性质。
本发明设计的化合物及其药学上可接受的盐具有FGFR抑制作用，可作为药物的有效成分，其制备的药物组合物可以用于制备预防和/或治疗FGFR有关的临床病症的药物，如肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***、食道癌、肾癌、急性白血病、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓增生异常综合症、间皮瘤等。

Claims (10)

1.一种FGFR抑制剂，其特征在于，具有式I的结构，所述FGFR抑制剂包含其立体异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中，U选自CH或N；
V、W各自独立地选自C或N且不相同；
X选自O、NH、NCH3、NCN或NCF3；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自芳基或芳杂基；所述芳基选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基；所述芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
R1、R2、R3、R4、R6各自独立地选自H、卤素、CH2OH、CF3、OCF3、CN、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成3-8元杂环，所述3-8元杂环任选地被C1-6烷基取代；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5烷基；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6烷基或3-8元杂环，所述3-8元杂环任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
2.根据权利要求1所述的FGFR抑制剂，其特征在于，具有式IA或IB的结构：
其中A、X、Y、Z、R1～R6的定义如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的FGFR抑制剂，其特征在于，所述结构中：
X选自O或NH；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自芳基或芳杂基；所述芳基选自苯基、萘基、苊基或四氢萘基；所述芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、喹唑啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基或苯并[1,3]二氧杂环戊烯基；
R1、R2各自独立地选自H、卤素、CN或C1-6烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、卤素、OCF3或C1-6烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自四氢呋喃基、吡咯烷基、1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R6选自H、卤素、CH2OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5烷基；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6烷基或3-8元杂环，所述3-8元杂环任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
4.根据权利要求3所述的FGFR抑制剂，其特征在于，所述结构中：
X选自O；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并异噁唑基；
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噻唑基；
R6选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；
R5选自-ORa、-(CH2)mORa、-NRaRb、-CONRaRb、-SO2NRaRb、-(SONH)NRaRb、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)mCON(CH3)2、-(CH2)mSO2N(CH3)2或3-10元杂环，所述3-10元杂环可任选地被1-3个R7取代；m＝1、2或3；
Ra、Rb各自独立地选自H、C1-6烷基、-COC1-5烷基或-SO2C1-5烷基，所述C1-6烷基、-COC1-5烷基、-SO2C1-5烷基任选地被-NRcRd、-CONRcRd或-SO2C1-5烷基取代；
Rc、Rd各自独立地选自H、C1-6烷基或-COC1-5烷基；
R7选自C1-6烷基、C3-8环烷基、-CONH2、-SO2NH2、-CH2COOH、-CH2SO3H、-CH2CN、-(CH2)2NRcRd、-NRcRd、-(CH2)nOH、-COOC1-6或3-8元杂环，所述3-8元杂环可任选地被C1-6烷基取代；n＝1、2或3。
5.根据权利要求4所述的FGFR抑制剂，其特征在于，所述结构中：
X选自O；
Y选自N或C；
Z选自N或CH；
A环选自苯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并吡唑基或苯并异噁唑基；
R1、R2各自独立地选自H、F、Cl、CN或C1-3烷氧基；
R3、R4各自独立地选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；或者R2、R3连接在一起形成5-6元单环烷基或5-6元单环芳杂基；所述5-6元单环烷基选自1,3-二噁茂基、1,3-噁唑烷基或哌啶基；所述5-6元单环芳杂基选自吡唑基、咪唑基、异噁唑基或噻唑基；
R6选自H、F、Cl或C1-3烷氧基；
R5选自
6.根据权利要求1～5任一所述的FGFR抑制剂，其特征在于，选自下列任一化合物：
N-(4-吗啉苯基)-7-苯磺酰基-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-1)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-吗啉苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-2)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(吡啶-3-磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-3)，
7-(苯并[d][1,3]二噁茂-5-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-4)，
7-(2-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-5)，
7-(4-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-6)，
7-(3-氟苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-7)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-三氟甲基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-8)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(5-(4-甲基哌嗪)吡啶-2-基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-9)，
N-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-10)，
2-(4-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑基)乙醇(I-11)，
7-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-12)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(6-(4-甲基哌嗪)吡啶-3-基)-7H-吡咯(2,3-d]嘧啶-2-胺(I-13)，
1-(1-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁-3-醇(I-14)，
N-(4-(4-异丙基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-15)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-16)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-(4-(4-(4-甲基哌嗪)哌啶基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-17)，
7-(2-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-(吡咯烷基)乙氧基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-18)，
7-(2,5-二甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-19)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-三氟甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-20)，
7-(2-氯苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-21)，
7-(2,6-二氯苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-22)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(2-三氟甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-23)，
2-(2-(4-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-磺酰基)苯腈(I-24)，
7-(5-氯-2-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-25)，
7-(苯并[d][1,3]二噁茂-4-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-26)，
7-(2,5-二氯苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-27)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-对甲苯基-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-28)，
N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-苯磺酰基-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-29)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((1R)-8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基-3-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-30)，
7-(2,4-二氯吡啶-3-磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-31)，
N-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-32)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯醇[2,3-d]嘧啶-2-胺(I-33)，
5-(7-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪)苯酚(I-34)，
(5-(((3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯嘧啶-2-基)氨基)-2-(4-甲基哌嗪)苯基)甲醇(I-35)，
1-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-4-(4-甲基哌嗪苯基)-6-氨基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(I-36)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-(四羟基-2H-吡喃-4-基)哌嗪基)苯基)-7H-吡咯(2,3-d]嘧啶-2-胺(I-37)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-硫代哌啶基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-38)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-(1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-39)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((1S4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-40)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)-3-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-41)，
N-(3-异丙氧基-4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-42)，
N-(4-((3R,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-43)，
N-(4-(二甲基氨基)吡咯烷基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-44)，
N-(4-(二甲基氨基)哌啶基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-45)，
7-(2,3-二甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-46)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)-3-(2-吗啉乙氧基)苯基)-7H-吡咯嘧啶-2-胺(I-47)，
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-5-基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯((3-甲氧基苯基)[2,3-d]嘧啶-2-胺(I-48)，
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲唑-6-基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-49)，
7-(3,5-二氟苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-50)，
7-(2-氯-5-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-51)，
7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-52)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-53)，
N-(4-乙基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-54)，
N-(3-氯-4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-55)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((((1-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-56)，
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-57)，
N-(1-(二甲基氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-58)，
2-(4-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪基)乙醇(I-59)，
(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)(4-甲基哌嗪-1)甲酮(I-60)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-61)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((4-甲基哌嗪)甲基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-62)，
N-(4-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-63)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪苯基))-2-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(I-64)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-65)，
N-(4-(2,7-二氮杂物[3.5]壬烯-7-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-66)，
7-(5-异丙基吡啶-3-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-67)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烯-7-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-68)，
7-(5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-69)，
N-(4-((1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-70)，
7-(5-氟吡啶-3-磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-71)，
N-(((1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-72)，
7-(4-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2胺(I-73)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((1R4R)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-74)，
1-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-4-甲基-2-哌嗪酮(I-75)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-76)，
7-(2-氯-3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-77)，
N-(4-((1R)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-78)，
7-(3-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-79)，
1-(4-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌嗪基)乙酮(I-80)，
7-(2,6-二氯-3-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-81)，
N-(4-环丙基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-82)，
7-(2,6-二氯-3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-83)，
7-(3-甲氧基苯磺酰基)-N-(4-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬二酰基-2-基)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-84)，
7-(2,4-二氯-5-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-85)，
N-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烯-2-基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-86)，
7-(2,4-二氯-5-氟吡啶-3-磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-87)，
4-(4-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-2-哌嗪酮(I-88)，
7-(2-甲氧基吡啶-3-磺酰基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-89)，
N-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-90)，
7-(4-氯吡啶-3-磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-91)，
N-(4-((3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪基)苯基)-7-(3-甲氧基苯磺酰基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-92)，
7-(2-氯吡啶-3-磺酰基)-N-(4-甲基哌嗪)苯基)-2-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(I-93)，
1-亚氨基-4-(4-((7-(3-甲氧基苯磺酰基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)-硫代吗啉-1-氧化物(I-94)。
7.根据权利要求1～5任一所述的FGFR抑制剂，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、拧檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸、杏仁酸；还包括通式I化合物与下列碱形成的盐：碱性金属阳离子盐、碱土金属阳离子盐或铵阳离子盐。
8.一种权利要求1～7任一所述的FGFR抑制剂的制备方法，其特征在于：选自下列任一方法：
(1)当U、W为N，V为C时，以溴代苯或溴代吡啶为起始原料，经过取代、卤代、酰化反应制备而成通式化合物IA，
(2)当U、W为N，V为C时，以溴代苯或溴代吡啶为起始原料，经过取代、卤代、酰化、取代反应制备而成通式化合物IA，
(3)当U、V为N，W为C时，卤代吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为起始原料，经过两步取代、氧化、反应制备而成通式化合物IB，
其中，Y、Z、R1～R6的定义如权利要求1～6任一所述；
将上述方法制备而成的化合物IA或IB与相应的酸或碱成盐，即得其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1～7任一所述的FGFR抑制剂以及药学上可接受的载体。
10.一种权利要求1～7任一所述的FGFR抑制剂或者权利要求9所述的药物组合物在制备预防和/或治疗FGFR相关疾病药物中的应用，所述FGFR相关疾病选自肝癌、非小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、胆管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、***、食道癌、肾癌、急性白血病、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓增生异常综合症或间皮瘤。
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