CN104693114B - 一种贝曲西班的改进的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及贝曲西班（图1）的一种改进制备方法。与现有技术相比，该制备方法克服了高腐蚀性氯化氢气体的使用、“三废”处理负担较重、产品不易精制纯化等不足。该制备方法的主要特征为：在非质子性溶剂中，使用金属有机化合物RMR’(M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基)与二甲胺或其盐反应；然后，将所得的反应液与式II化合物或其盐反应，制得贝曲西班。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及一种贝曲西班的改进的制备方法。
背景技术
贝曲西班（Betrixaban），化学名为：N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，结构如式I所示：
贝曲西班，一种口服小分子化合物，直接Xa因子抑制剂，最早由Millennium开发，后转让给美国Portola Pharmaceuticals。本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成和矫形外科术后的肺部栓塞，同时还能用于预防房颤导致的中风，此外还可作为心肌梗塞和中风的二线预防用药。目前国外正处于III期临床研究中。
专利文献CN1391555A、CN101595092A、CN102762538A等先后公开了贝曲西班的制备方法。
专利文献CN1391555A最早公开了如下制备方法（见方案1）：
如方案1所示，该工艺是以2-氨基-5-氯吡啶（VII）和5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（VI）为原料在三氯氧磷和吡啶条件下经酰胺化反应得到化合物V；化合物V经二氯化锡还原得到化合物IV；化合物IV与对氰基苯甲酰氯(III)发生酰胺化反应得到化合物II；其后，化合物II先在高浓度的氯化氢甲醇溶液中反应，然后脱去反应体系中的氯化氢，再与二甲胺反应，最后经柱层析分离纯化得到贝曲西班I。该制备工艺最后一步需使用和处理大量的高腐蚀性的氯化氢气体，对设备防腐要求高，且“三废”处理负担较重；另外，最后的柱层析分离纯化也不利于工业化的实施。
针对方案1工艺的不足，专利文献CN101595092A对工艺进行了改进，其中最为显著的是将最后一步的酸性反应条件替换成了碱性反应条件，即先在四氢呋喃中用正已基锂和二甲胺制成二甲胺基锂，然后二甲胺基锂与化合物II反应，经后处理分离得到贝曲西班I，收率可达77%，HPLC纯度约98%，但其中含式VIII所示的脱氯杂质约1%。（见方案2）。
如方案2所示，该方法不仅避免了强腐性气体氯化氢的使用，减少设备防腐和“三废”处理的负担；而且简化了后处理操作，有利于工业化应用。但是，该方法所使用的试剂正已基锂价格昂贵且运输贮存条件较为苛刻，导致产品的生产成本较高。另外，该方法制得的产品含有一些较难除去的杂质，如脱氯杂质含量达1%；进一步的，专利文献CN102762538A也指出，用该方法制备贝曲西班I时易生成两种副产物，即脱氯杂质VIII和脱甲基杂质IX，即使经过成盐纯化，它们的含量也可能分别高达0.25%，这些与贝曲西班I结构类似杂质的产生不利于贝曲西班的进一步纯化和精制收率的提高。
专利文献CN102762538A公开了贝曲西班的另一条制备路线（见方案3）。
如方案3所示，该工艺是经化合物X和化合物IV在偶联试剂存在下缩合制得高纯度的贝曲西班I。其中化合物X采用两种方法制得：方法一是在类似上述方案2中的碱性条件下将对氰基苯甲酸乙酯（XII-I）转化为化合物XI-I，然后化合物XI-I在氢氧化锂存在下水解得到化合物X；方法二是在类似上述方案1最后一步的酸性条件下将对氰基苯甲酸甲酯（XII-II）转化为化合物XI-II，然后化合物XI-II在氢氧化锂存在下水解得到化合物X。该方法采用汇聚式的路线制备贝曲西班，有利于制备周期的缩短。但其关键中间体化合物X采用类似上述方案一或方案二的方法制备，具有上述方法的不足。此外，化合物XI-I或化合物XI-II水解制备化合物X时，其分子结构中的脒基易水解为酰胺，导致较多的副产物XIII的生成，不利于反应收率的提高；另外，由于化合物X的极性大，水溶性好，当其由化合物XI-I或化合物XI-II在氢氧化锂水溶液中水解制得后，不易将其从反应水溶液中分离，导致分离收率较低；实验表明该步水解反应所得化合物X粗品对化合物XI-I或化合物XI-II分离收率约为50%。
基于以上贝曲西班制备方法的不足，本发明人对其制备方法进行了研究，开发出了一种制备贝曲西班的改进新方法，该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种贝曲西班改进的制备的新方法。该改进新方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
为了实现上述发明目的，本发明采用了下述的技术方案：
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括：将RMN(CH3)2与式II化合物或其盐反应；
其中：
M选自Mg、Zn；R选自Cl、Br、I、烷基或芳基；其中当R为烷基时，优选C1-C7直链或支链烷基；当R为芳基时，优选苯基或取代苯基。在一实施方案中，RMN(CH3)2为RMgN(CH3)2,选自ClMgN(CH3)2(二甲胺基氯化镁)、BrMgN(CH3)2(二甲胺基溴化镁)、IMgN(CH3)2(二甲胺基碘化镁)等；在另一实施方案中，RMN(CH3)2为RZnN(CH3)2，选自CH3ZnN(CH3)2(二甲胺基甲基锌)、CH3CH2ZnN(CH3)2(二甲胺基乙基锌)、C6H5ZnN(CH3)2(二甲胺基苯基锌)等。
上述方法中，RMN(CH3)2由金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应得到；其中M和R的定义同上，R’选自烷基或芳基；其中当R’为烷基时，优选C1-C7直链或支链烷基；当R’为芳基时，优选苯基或取代苯基。在一实施方案中，金属有机化合物RMR’为RMgR’，选自正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丁基溴化镁、正戊基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁、正庚基溴化镁、邻甲苯基溴化镁、4-二苯基溴化镁、4-苯氧基苯基溴化镁、4-氟苯基溴化镁、4-氯苯基溴化镁、甲基碘化镁等，其中优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或正戊基溴化镁；在一实施方案中，金属有机化合物RMR’为RZnR’，选自二甲基锌、二乙基锌、二苯基锌等，其中优选二乙基锌。
二甲胺的盐是指二甲胺与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应的溶剂一般为非质子溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。
金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐的反应温度一般为-10℃至40℃，优选为0℃至30℃。
金属有机化合物RMR’与二甲胺的投料摩尔比一般为1:1至1:3，优选为1:1.1至1:1.5；如果二甲胺是以盐的形式投料，那么RMR’一般需过量投料来消除二甲胺盐引入的活泼氢的影响，过量部分的摩尔数一般不低于二甲胺盐中活泼氢的摩尔数。
金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐的反应完成后，可不经处理直接进行后续反应。
上述方法中，式II化合物或其盐可按照专利文献CN1391555A、CN101595092A等中公开方法制得。
上述方法中，式II化合物的盐是指式II化合物与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
上述方法中，式II化合物与RMN(CH3)2的投料摩尔比一般为1:1至1:7，其中优选1:2至1:6，如果式II化合物是以盐的形式投料，那么RMN(CH3)2一般需过量投料来消除式II化合物盐引入的活泼氢的影响，过量部分的摩尔数一般不低于式II化合物盐中活泼氢的摩尔数。
上述方法中，式II化合物或其盐与RMN(CH3)2的反应溶剂一般为非质子溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。
上述方法中，式II化合物或其盐与RMN(CH3)2的反应温度一般为-10℃至40℃，优选为0℃至30℃。
上述方法中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理；例如，反应结束后，用酸(如盐酸、马来酸等)淬灭反应，再经过常规的浓缩、过滤、洗涤等操作分离得到贝曲西班或其盐。在一实施方案中，反应结束后，用酸(如盐酸等)淬灭反应，再经过浓缩、过滤、洗涤等操作分离得到贝曲西班I，对化合物II的收率大于80%，HPLC纯度大于98%；进一步的可通过重结晶等常规纯化方法对贝曲西班进行纯化，例如，可用N,N-二甲基乙酰胺/甲苯的混合溶剂对贝曲西班进行进一步重结晶纯化，其HPLC纯度可提高至99.0%或99.5%或99.7%以上。在另一实施方案中，反应结束后，用常用药用酸（如马来酸、盐酸等）淬灭反应，再经过常规的浓缩、过滤等操作分离得到贝曲西班的盐，对化合物II的收率大于80%，HPLC纯度大于98%；进一步的可通过重结晶等常规纯化方法对贝曲西班的盐进行纯化，例如，可用醇/水的混合溶剂对贝曲西班的盐进一步重结晶，其HPLC纯度可提高至99.0%或99.5%或99.7%以上。
上述方法中，可选的，将所得的贝曲西班进一步成盐。所成的盐一般是指贝曲西班与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自马来酸、乳酸、苯氧乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡萄糖酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、乙醇酸、萘-1,5-二磺酸、龙胆酸、苯磺酸、樟脑磺酸、α-羟基己酸、苯甲酸、葡萄醛酸、酮基戊二酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、肉桂酸等。成盐的方式一般包含两种：一种是在反应结束后，直接用适宜的酸淬灭反应同时成盐；另一种是将反应结束后，先分离得到的贝曲西班游离碱，然后再与适宜的酸成盐。成盐或所成盐的分离可采用本领域常规的方法进行。
在一实施方案中，本发明提供了一种式I化合物的制备方法，该方法包括：
(1)、将金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应；其中M选自Mg、Zn，R选自Cl、Br、I、烷基或芳基，R’选自烷基或芳基；
(2)、将步骤(1)所得的二甲胺反应液与式II化合物或其盐反应。
上述方法步骤(1)中，为了描述的方便，将金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应所得的反应液简称为“二甲胺反应液”。
上述方法步骤(1)中，当R或R’为烷基时，优选C1-C7直链或支链烷基；当R为芳基时，优选苯基或取代苯基。
上述方法步骤(1)中，当金属有机化合物RMR’为RMgR’时，选自正丙基氯化镁、异丙基氯化镁、环己基氯化镁、苯基氯化镁、苄基氯化镁、甲基溴化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、异丁基溴化镁、正戊基溴化镁、环戊基溴化镁、环己基溴化镁、正庚基溴化镁、邻甲苯基溴化镁、4-二苯基溴化镁、4-苯氧基苯基溴化镁、4-氟苯基溴化镁、4-氯苯基溴化镁、甲基碘化镁等，其中优选异丙基氯化镁、异丙基溴化镁或正戊基溴化镁；当金属有机化合物RMR’为RZnR’，选自二甲基锌、二乙基锌、二苯基锌等，其中优选二乙基锌。
上述方法步骤(1)中，二甲胺的盐是指二甲胺与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自草酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
上述方法步骤(1)中，反应溶剂一般为非质子溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。
上述方法步骤(1)中，反应温度一般为-10℃至40℃，优选为0℃至30℃。
上述方法步骤(1)中，金属有机化合物RMR’与二甲胺的投料摩尔比一般为1:1至1:3，优选为1:1.1至1:1.5；如果二甲胺是以盐的形式投料，那么RMR’一般需过量投料来消除二甲胺盐引入的活泼氢的影响，过量部分的摩尔数一般不低于二甲胺盐中活泼氢的摩尔数。
上述方法步骤(1)中，金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐的反应完成后，可不经处理直接用于步骤(2)的反应。
上述方法步骤(2)中，式II化合物的盐是指式II化合物与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自草酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
上述方法步骤(2)中，式II化合物与步骤(1)中金属有机化合物RMR’的投料摩尔比一般为1:1至1:7，其中优选1:2至1:6；如果式II化合物是以盐的形式投料，那么金属有机化合物RMR’和对应的二甲胺或其盐和对应的金属有机化合物RMR’一般需过量投料来消除式II化合物盐引入的活泼氢的影响，过量部分的摩尔数一般不低于式II化合物盐中活泼氢的摩尔数。
上述方法步骤(2)中，反应溶剂一般为非质子溶剂，选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷等或它们的混合溶剂，其中优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。
上述方法步骤(2)中，反应温度一般为-10℃至40℃，优选为0℃至30℃。
上述方法步骤(2)中，反应时间的确定可采用本领域常规的方法进行，如采用TLC、HPLC监控等。
上述方法步骤(2)中，在反应结束后，可进一步包括用本领域常规的方法对产物进行分离、纯化等后处理；例如，反应结束后，用酸(如盐酸、马来酸等)淬灭反应，再经过常规的浓缩、过滤、洗涤等操作分离得到贝曲西班或其盐。在一具体实施方案中，反应结束后，用酸(如盐酸等)淬灭反应，再经过浓缩、过滤、洗涤等操作分离得到贝曲西班I，对化合物II的收率大于80%，HPLC纯度大于98%；进一步的可通过重结晶等常规纯化方法对贝曲西班进行纯化，例如，可用N,N-二甲基乙酰胺/甲苯的混合溶剂对贝曲西班进行进一步重结晶纯化，其HPLC纯度可提高至99.0%或99.5%或99.7%以上。在另一具体实施方案中，反应结束后，用常用药用酸（如盐酸、马来酸等）淬灭反应，再经过常规的浓缩、过滤等操作分离得到贝曲西班的盐，对化合物II的收率大于80%，HPLC纯度大于98%；进一步的可通过重结晶等常规纯化方法对贝曲西班的盐进行纯化，例如，可用醇/水的混合溶剂对贝曲西班的盐进一步重结晶，其HPLC纯度可提高至99.0%或99.5%或99.7%以上。
上述方法步骤(2)中，可选的，将所得的贝曲西班可进一步成盐。所成的盐一般是指贝曲西班与适宜的无机酸或有机酸形成的盐；其中适宜的无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸或硫酸等；适宜的有机酸选自马来酸、乳酸、苯氧乙酸、丙酸、丁二酸、己二酸、抗坏血酸、樟脑酸、葡萄糖酸、柠檬酸、甲磺酸、富马酸、乙醇酸、萘-1,5-二磺酸、龙胆酸、苯磺酸、樟脑磺酸、α-羟基己酸、苯甲酸、葡萄醛酸、酮基戊二酸、丙二酸、扁桃酸、焦谷氨酸、肉桂酸等。成盐的方式一般包含两种：一种是在反应结束后，用直接用适宜的酸淬灭反应同时成盐；另一种是将反应结束后，先分离得到的贝曲西班游离碱，然后再与适宜的酸成盐。成盐或所成盐的分离可采用本领域常规的方法进行。
本发明提供的上述贝曲西班改进制备方法，与最接近的现有技术相比，在反应条件、产品质量、产品成本等方面都有改进效果。比如：
从上表对比可以看出，本发明提供的改进制备方法所使用的试剂安全性更好、价格更便宜，有利于产品生产成本的降低；而且该改进制备方法制得的产品纯度提高，其中较难除去的脱氯杂质VIII和脱甲基杂质IX显著降低，有利于药品级高纯度贝曲西班或其盐的制备。
总的说来，本发明提供的上述贝曲西班的改进制备方法原材料易得、反应条件温和、操作简便，产品质量优良，成本较低，更适合工业化大生产。
附图说明
图1贝曲西班结构式
图2式II化合物结构式
具体实施方式
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
以下实施例中质谱分析是由安捷伦6120B单四极杆质谱仪的ESI离子源正模式测定的；核磁分析是在室温下，用BRUKER AVANCE III HD400核磁共振仪，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作测试溶剂，四甲基硅烷作内标测定完成的。
实施例1贝曲西班的制备
搅拌下，控温15～20℃，滴加2mol/L的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(可商业化购得)308ml（0.615mol，5eq）至2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(可商业化购得)339ml（0.677mol，5.5eq）中，得到二甲胺反应液。
搅拌下，控温15～20℃，将式II化合物50.0g（0.123mol，1eq）与四氢呋喃500ml混合，再滴加上述二甲胺反应液；滴加完毕后继续在25～30℃下搅拌反应，用HPLC监测反应进程。当反应结束后，在15～20℃下，将反应液加至约2mol/L盐酸水溶液700ml中，再用盐酸调节体系pH至2～3；减压浓缩蒸出有机溶剂，过滤浓缩液中析出的固体，滤饼用适量的水洗涤；将滤饼与丙酮500ml搅拌混合，用三乙胺调节体系pH至7～8；过滤；滤饼在40～45℃下减压干燥，得贝曲西班45.5g。收率：82.0%；HPLC纯度：98.9%，其中脱氯杂质VIII为0.05%，脱甲基杂质IX未检出。
取上述贝曲西班45.0g，在约70℃下搅拌溶于N,N-二甲基乙酰胺180ml中，滴加甲苯360ml；降温析晶，过滤，滤饼用适量丙酮洗涤，在40～45℃下减压干燥；所得贝曲西班HPLC纯度99.7%。
(+)LC-MS：m/z=452([M+H]+)。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ:2.96(s,6H),3.83(s,3H),7.06-7.09(dd,1H),7.55-7.59(m,3H),7.80-7.83(dd,1H),8.21-8.23(d,1H),8.27-8.30(d,2H),8.37-8.40(d,1H),8.41-8.43(d,1H),10.54(br.,2H)。
实施例2贝曲西班马来酸盐的制备
搅拌下，控温0～5℃，滴加2mol/L的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(可商业化购得)105ml（0.21mol，8.4eq）至二甲胺盐酸盐8.91g（0.11mol，4.4eq）的四氢呋喃60ml的悬浮液中，得到二甲胺反应液。
搅拌下，控温0～5℃，将式II化合物10.0g（0.025mol，1eq）与四氢呋喃100ml混合，再滴加上述二甲胺反应液；滴加完毕后继续在10～15℃下搅拌反应，用HPLC监测反应进程。当反应结束后，在10～15℃下，将反应液加至马来酸45g和水溶液100ml配成的溶液中；减压浓缩蒸出有机溶剂，过滤浓缩液中析出的固体，滤饼用适量的水洗涤。滤饼在40～45℃下减压干燥，得贝曲西班马来酸盐12.1g。收率：85.4%；HPLC纯度：98.6%，其中脱氯杂质VIII为0.03%，脱甲基杂质IX未检出。
取上述贝曲西班马来酸盐10.0g，在约70℃下搅拌溶于乙醇50ml与水25ml的混合溶剂中，滴加水150ml；降温析晶，过滤，滤饼在40～45℃下减压干燥；所得贝曲西班马来酸盐HPLC纯度99.9%。
1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ:3.25(s,3H),3.32(s,3H),3.87(s,3H),6.02(s,2H),7.19-7.21(dd,1H),7.44-7.45(1H),7.75-7.77(d,2H),7.97-9.98(d,2H),8.08-8.13(m,3H),8.44-8.45(d,1H),9.01(br.,1H),9.37(br.,1H),11.04(s,1H),11.13(s,1H).
实施例3贝曲西班的制备
搅拌下，控温25～30℃，滴加2mol/L的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液(可商业化购得)81ml（0.161mol，7eq）至2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(可商业化购得)121ml（0.242mol，10.5eq）中，得到二甲胺反应液。
搅拌下，控温25～30℃，将式II化合物盐酸盐10.0g（0.023mol，1eq）与四氢呋喃100ml混合，再滴加上述二甲胺反应液；滴加完毕后继续在25～30℃下搅拌反应，用HPLC监测反应进程。当反应结束后，在15～20℃下，将反应液加至约2mol/L盐酸水溶液210ml中，再用盐酸调节体系pH至2～3；减压浓缩蒸出有机溶剂，过滤浓缩液中析出的固体，滤饼用适量的水洗涤；将滤饼与丙酮90ml搅拌混合，用三乙胺调节体系pH至7～8；过滤；滤饼在45～50℃下减压干燥，得贝曲西班8.35g。收率：80.5%。HPLC纯度：98.7%，其中脱氯杂质VIII为0.03%，脱甲基杂质IX未检出。
实施例4贝曲西班盐酸盐的制备
搅拌下，控温15～20℃，滴加1mol/L的正戊基溴化镁四氢呋喃溶液(可商业化购得)75ml（0.075mol，3eq）至2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(可商业化购得)56ml（0.113mol，4.5eq）中，得到二甲胺反应液。
搅拌下，控温15～20℃，将式II化合物10.0g（0.025mol，1eq）与四氢呋喃100ml混合，再滴加上述二甲胺反应液；滴加完毕后继续在25～30℃下搅拌反应，用HPLC监测反应进程。当反应结束后，在15～20℃下，将反应液加至约2mol/L盐酸水溶液100ml中，再用盐酸调节体系pH至2～3；减压浓缩蒸出有机溶剂，过滤浓缩液中析出的固体，滤饼用适量的水洗涤。滤饼在40～45℃下减压干燥，得贝曲西班盐酸盐10.1g，收率：82.9%；HPLC纯度：99.0%，其中脱氯杂质VIII为0.02%，脱甲基杂质IX未检出。
取上述贝曲西班盐酸盐10.0g，在约70℃下搅拌溶于N,N-二甲基乙酰胺40ml中，滴加甲苯80ml；降温析晶，过滤，滤饼在40～45℃下减压干燥；所得贝曲西班盐酸盐HPLC纯度99.8%。
实施例5贝曲西班的制备
搅拌下，控温0～5℃，滴加1mol/L的二乙基锌的甲苯溶液(可商业化购得)50ml（0.050mol，2eq）至2mol/L的二甲胺四氢呋喃溶液(可商业化购得)28ml（0.055mol，2.2eq）中，得到二甲胺反应液。
搅拌下，控温0～5℃，将式II化合物10.0g（0.025mol，1eq）与四氢呋喃100ml混合，再滴加上述二甲胺反应液；滴加完毕后继续在5～10℃下搅拌反应，用HPLC监测反应进程。当反应结束后，在5～10℃下，将反应液加至约2mol/L稀盐酸水溶液70ml中，再用盐酸调节体系pH至2～3；减压浓缩蒸出有机溶剂，过滤浓缩液中析出的固体，滤饼依次用适量的水洗涤；将滤饼与丙酮100ml搅拌混合，用三乙胺调节体系pH至7～8；过滤；滤饼在40～45℃下减压干燥，得贝曲西班9.03g。收率：80.1%；HPLC纯度：99.0%，其中脱氯杂质VIII为0.02%，脱甲基杂质IX未检出。
制备例1式II化合物的制备
(1)N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺（化合物V）的制备
室温搅拌下，将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸（化合物VI，可商业化购得）250g（1.27mol，1eq）和2-氨基-5-氯吡啶（化合物VII）163g（1.27mol，1eq）悬浮于乙腈1700ml中，加入吡啶301g（3.81mol，3eq），然后滴加三氯氧磷231g（1.52mol，1.2eq）；搅拌反应1小时后加入水3500ml淬灭析晶；过滤，滤饼用水1700ml×2洗涤；减压干燥得化合物V349g。
(2)2-氨基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺（化合物IV）的制备
室温搅拌下，将N-(5-氯-吡啶-2-基)-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺（化合物V）300g（0.977mol，1.0eq）溶解于乙酸3000ml中，分批加入铁粉546g（9.77mol，10eq）；加完铁粉后继续搅拌反应3小时，然后加入乙酸乙酯6000ml和水3000ml，分液；分出的水相用乙酸乙酯3000ml×2萃取；合并有机相，依次用水、碳酸氢钠饱和水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物IV244g。
(3)N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(4-氰基-苯甲酰基-氨基)-5-甲氧基-苯甲酰胺（化合物II）的制备
在10～20℃下，将式IV化合物200g（0.72mol,1.0eq）和三乙胺109g（1.08mol,1.5eq）溶于四氢呋喃2000ml中，向其中滴加对氰基苯甲酰氯（化合物III，可商业化购得）130g（0.79mol,1.1eq）和四氢呋喃1000ml配成的溶液，HPLC监测反应进程；反应结束后过滤，滤饼经适量乙醇洗涤，减压干燥得化合物II263g。HPLC纯度：98.7%。
(+)LC-MS：m/z=407([M+H]+)。1H NMR（400MHz，DMSO-d6）δ:3.85(s,3H),7.16-7.19(dd,1H),7.39-7.41(d,1H),7.93-7.96(d,2H),8.02-8.04(m,4H),8.13-8.14(d,2H),8.42-8.43(d,1H),11.06(br.2H)。
制备例2式II化合物盐酸盐的制备
在10～20℃下，将式IV化合物40.0g（0.14mol,1.0eq）溶于四氢呋喃400ml中，向其中滴加对氰基苯甲酰氯（化合物III，可商业化购得）24.8g（0.15mol,1.1eq）和四氢呋喃200ml配成的溶液，HPLC监测反应进程；反应结束后过滤，滤饼经适量乙醇洗涤，减压干燥得式II化合物盐酸盐。HPLC纯度：99.5%。
Claims (12)
1.一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于将RMN(CH3)2与式Ⅱ化合物或其盐反应；
所述RMN(CH3)2选自ClMgN(CH3)2、BrMgN(CH3)2、IMgN(CH3)2、CH3ZnN(CH3)2或CH3CH2ZnN(CH3)2。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述式Ⅱ化合物与RMN(CH3)2的投料摩尔比为1:1至1:7。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于所述式Ⅱ化合物与RMN(CH3)2的投料摩尔比为1:2至1:6。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述反应的温度为0℃至30℃。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述RMN(CH3)2是由金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应得到；所述金属有机化合物RMR’选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正戊基溴化镁、甲基碘化镁、二甲基锌或二乙基锌。
6.一种贝曲西班的改进的制备方法，其特征在于采用以下方法：
(1)、将金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐反应，所述金属有机化合物RMR’选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、正戊基溴化镁、甲基碘化镁、二甲基锌、二乙基锌；
(2)、将步骤(1)所得的二甲胺反应液与式Ⅱ化合物或其盐反应，
7.根据权利要求1、5或6任一所述制备方法，其特征在于所述反应的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、苯甲醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基甲烷、二噁烷、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、环己烷或它们的混合溶剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述反应的溶剂选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯。
9.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR’与二甲胺或其盐的反应温度为0℃至30℃。
10.根据权利要求5或6的制备方法，其特征在于所述金属有机化合物RMR’与二甲胺的投料摩尔比为1:1.1至1:1.5。
11.根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中式Ⅱ化合物与步骤(1)中金属有机化合物RMR’的投料摩尔比为1:2至1:6。
12.根据权利要求6的制备方法，其特征在于所述步骤(2)反应温度为0℃至30℃。
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