CN104644557B - 卟啉铁固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种卟啉铁固体分散体、其制备方法及含有该卟啉铁固体分散体的药物组合物，其中卟啉铁固体分散体中卟啉铁原料药与载体材料的重量比为1:1‑1:10。本发明的目的在于实现对卟啉铁血腥味的掩盖及其对消化道刺激的改善，且同时增加其溶解度，提高生物利用度。

Description

卟啉铁固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种包含卟啉铁作为活性成分的固体分散体、制备所述固体分散体的方法及包含所述固体分散体的固体制剂。

背景技术

铁是人体必需的重要营养元素。缺铁或铁利用不良将导致氧的运输、贮存、二氧化碳的运输及氧化还原等代谢过程的紊乱，影响生长发育，甚至发生贫血等各种疾病；机体若贮存铁或摄入铁不足，则会出现缺铁性贫血(Iron Deficiency Anemia,IDA)。IDA是指体内可用来制造血红蛋白的储存铁已被用尽，红细胞生成障碍时所发生的贫血，其是发病率最高的营养缺乏性疾病之一，且多见于儿童、妊娠妇女、哺乳妇女和慢性病患者。据WHO(WorldHealth Organization)的报告，全世界有10%-30%的人群存在不同程度的缺铁，男性发病率为约10%，女性发病率则大于20%。据调查，我国患有不同程度的贫血症状的人群高达3800万。

目前，缺铁性贫血的防治主要通过补铁剂来实现。常见补铁剂包括硫酸亚铁、氯化亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、琥珀酸亚铁和富马酸铁等，这些补铁剂虽然含铁量高，补铁效果较好，但它们具有特殊的金属铁锈味，难以长期服用。另外，它们在体内的利用率低、副作用大(容易出现难闻气味、恶心、胃胀、消化器官障碍、腹泻、便秘等症状)。此外，亚铁在胃肠道内不稳定，容易被氧化成三价铁，而包含在血红蛋白的血红素中的铁是以亚铁的形式存在，因此这也将造成它们在体内的利用率低。

卟啉铁(Porphyrins Iron)属于天然物质，一般从猪血中提炼而成。它是红细胞的主要成分，故又名“血红素”，是由卟啉和一分子亚铁构成的铁卟啉化合物。卟啉铁是公认较佳的补铁产品，并且它不受磷酸、碳酸、单宁酸、草酸、植酸等影响，且能直接被肠粘膜吸收进入血液，生物利用率比常规补铁剂稍高。

虽然卟啉铁的补血效果好，但由于它从猪血中提取而来，因此具有特殊的血腥味，口感很差。另外，由于卟啉铁的结构不稳定，易被氧化，并且对消化道具有一定的刺激作用，如胃部灼烧、反胃等，所以致使患者服用的依从性差。卟啉铁溶于氢氧化钠溶液、热醇或氨，微溶于热吡啶，不溶于水、稀酸、醚及氯仿等，因此较差的水溶性限制了其在胃肠道内的吸收。根据赵娣等的报道，(参见：使用外源性标记法研究氯高铁血红素在大鼠体内的铁吸收,《中国临床药理学与治疗学》,2012,17(6):639-643)，卟啉铁在小鼠体内的口服绝对生物利用度仅为0.93%。另一方面，卟啉铁在血红素中的铁含量极低，如上图所示，6个卟啉环与1个铁原子结合，由此在吸收时先要破坏6个卟啉环才能将亚铁离子释放。因此，为了提高补血效果，常需加大卟啉铁的剂量。但是，加大剂量会大大降低病人服药的依从性，致使补铁效果不佳。因此，这些缺点很大程度上限制了卟啉铁在食品、保健品中的开发和应用。

在目前市售的卟啉铁产品中，大部分为血腥味和消化道刺激无明显改善的卟啉铁普通胶囊。另外已开发了加入促进铁吸收的酪蛋白磷酸肽(Casein Phosphope Ptides,CPP)和维生素的卟啉铁口服液。该产品不仅未改善卟啉铁的血腥味，消化道刺激性及生物利用度，而且由于CPP有一定的致敏性，对一些牛奶或海鲜过敏体质者易引起过敏反应，所以更限制了其应用。

已公开了较多有关卟啉铁的专利和文献，其中大部分集中在其提取和制备等方面，很少涉及改善其血腥味，减少消化道刺激的方面。

CN101254207A公开了一种含卟啉铁和/或无机铁的脂质体制剂及其制备方法，其采用旋转薄膜超声法制备脂质体，该脂质体的组成包括卟啉铁和/或无机铁、胆固醇和卵磷脂。该脂质体制剂提高了卟啉铁的稳定性和生物利用率，但该方法制备的卟啉铁脂质体包封率仅有30-36%，且处方中的卵磷脂易氧化、成本高。另外，脂质体本身的物理稳定性差，不利于储存和运输，工业化生产也较困难。

CN102726738A公开了一种具有补铁功能的油混悬型软胶囊制剂，其中包括铁原料(卟啉铁/富马酸亚铁)、维生素C、酪蛋白磷酸肽、大豆油、叶酸、蜂蜡及明胶胶囊壳等组分。虽然所述软胶囊可掩盖部分血腥味，且其中加入的维生素C和酪蛋白磷酸肽可促进人体对铁的吸收，但维生素C本身的性质很不稳定，易氧化，而CPP对一些牛奶或海鲜过敏体质者有引起过敏的风险。此外，该软胶囊本身即存在着较为突出的稳定性问题，囊壳的成分明胶易发生交联反应而引起老化，使胶囊壳的溶解性质改变，从而影响软胶囊的崩解速度。另外，胶囊壳中使用的丙二醇、山梨醇在储存过程中容易被氧化，形成一些低分子醛类物质，从而加速明胶的交联反应，进一步延迟软胶囊的崩解。

因此，仍需要研制出一种卟啉铁制剂，其不仅克服卟啉铁本身的缺点，并结合一些稳定、低成本、无过敏性的辅料，同时期望可以通过简单且易操作的处方工艺来获得在口感、消化道刺激、生物利用度和/或稳定性上改进的卟啉铁组合物。

发明内容

本发明一方面提供了一种卟啉铁固体分散体，其含有卟啉铁和载体材料，所述载体材料选自包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物、包含乙二醇单元的聚合物和纤维素或纤维素酯中的一种或多种。

在本发明的一个实施方案中，卟啉铁以分子水平分散于所述载体材料中。

在本发明的另一个实施方案中，所述包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物和乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。

在本发明的又一个实施方案中，所述包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物的K值为约10-95，优选为25-70。所述K值又称为Fikentscher K值，其是指本领域中常用的对包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物分子量的度量，并且可以如H.Fikentscher在Cellulose-Chemie,1932,13:58-64/71-74中所述的方法以1重量%水溶液进行测定。

在本发明的又一个实施方案中，所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物中的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，优选为约2:8-约8:2。

在本发明的又一个实施方案中，所述乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约4:6-约6:4。

在本发明的又一个实施方案中，所述包含乙二醇单元的聚合物是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。

在本发明的又一个实施方案中，所述纤维素或纤维素酯选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种，优选是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

在本发明的又一个实施方案中，所述醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯中的醋酸基含量为约8重量%-约12重量%，琥珀基含量为约6重量%-约15重量%，其基于所述醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯的重量。

在本发明的又一个实施方案中，所述卟啉铁固体分散体中的卟啉铁和所述载体材料的重量比为约1:1-约1:10，优选为约1:1-约1:4，更优选为约1:1-约1:3。

在本发明的又一个实施方案中，所述卟啉铁固体分散体还包含药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料选自表面活性剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

另一方面，本发明提供一种制备所述卟啉铁固体分散体的方法，该方法包括：

向预热至约120℃-约180℃的热熔挤出机中进料已混匀的重量比为1:1-1:10，优选为1:1-1:4，更优选为1:1-1:3的卟啉铁与载体材料和任选的药学上可接受的药用辅料的混合物或直接进料所述重量比的卟啉铁、载体材料和任选的药学上可接受的药用辅料；和

将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，由此得到卟啉铁固体分散体。

另一方面，本发明提供一种包含所述卟啉铁固体分散体的药物组合物，所述药物组合物是以散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。

在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料选自表面活性剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

具体实施方式

除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。

当以范围、优选范围、或者优选的数值上限以及优选的数值下限的形式表述某个量、浓度或其它值或参数的时候,应当理解相当于具体揭示了通过将任意一对范围上限或优选数值与任意范围下限或优选数值结合起来的任何范围，而不考虑该范围是否具体揭示。除非另外指出，本文所列出的数值范围旨在包括范围的端点，和该范围之内的所有整数和分数。

当术语“约”用于描述数值或范围的端值时，所公开的内容应理解为包括具体值或所涉及的端值。

除非另外说明，本文中所有的百分比、份数、比值等均是按重量计。

本发明详述如下。

本发明提供了一种卟啉铁固体分散体，与现有技术相比，本发明的以分子水平分散的固体分散体具有改进的服用口感、消化道刺激性低、生物利用度高、稳定性高的优点，并且制备该固体分散体的处方工艺可采用本发明所述的热熔挤出工艺，简单且易操作。具体地，已发现一定比例的载体材料与卟啉铁经过本发明所述的热熔挤出工艺的处理即可制备成以分子水平分散的固体分散体。出人意料地发现以分子水平分散的固体分散体可掩盖卟啉铁的血腥味，大幅改善卟啉铁的口感，减少卟啉铁对消化道的刺激，例如胃部灼热或反胃等症状，同时显著提高卟啉铁的溶解度、体外溶出度及生物利用度。此外，所述热熔挤出工艺还可增加卟啉铁的化学稳定性，且处方工艺简单，重现性较好。

在本发明中，“分子水平分散”具有本领域技术人员所知晓的普通含义，特别是指卟啉铁以分子水平分散在所述载体材料中，形成单一成相的固体分散体或固体溶液。所得卟啉铁固体分散体的Tg值不同于载体材料的Tg值。

本发明提供了一种包含卟啉铁与载体材料的固体分散体，适用于本发明的载体材料包括但不限于包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物、包含乙二醇单元的聚合物和纤维素或纤维素酯中的一种或多种。

本发明适用作载体的包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物可选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物和乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。

聚乙烯基吡咯烷酮亦称为聚维酮(povidone)，其例如可通过乙烯基吡咯烷酮在水中或2-丙醇中的自由基聚合而进行制备。聚乙烯基吡咯烷酮的K值在约10-约95，其中K值的定义如上所述。本发明中适用的聚乙烯基吡咯烷酮可例如购自由InternationalSpecialty Products公司市售的产品K12、K17、K25、K29/32、K90或K90D、或由BASF公司市售的12PF、17PF、25、30或90F，但不限于此。

本发明中适用作载体的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物中的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约2:8-约8:2。所述混合物的K值为约50-约70。所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物可以例如通过将上述重量比的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯通过喷雾干燥进行物理混合而进行制备。所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物也可以是例如CN1227002C中公开的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:9-4:6的混合物。本发明中可使用的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物也可例如购自由BASF公司市售的产品SR，其是聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为2:8的喷雾干燥的物理混合物。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体是SR。

本发明中适用作载体的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物可例如通过在2-丙醇中将N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯进行自由基聚合而得到。所述乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物也可以是例如US5426163A中公开的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为15:85-40:60的共聚物。本发明中适用作载体的共聚物中的乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为约1:9-约9:1，更优选为约4:6-约6:4，所述共聚物的K值为约25-约70。本发明中可使用的该乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物也可例如购自由BASF公司市售的产品VA64和由International Specialty Products公司市售的产品S630(两者都是乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的重量比为6:4的共聚物)，但不限于此。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体是VA64。

本发明中适用作载体的包含乙二醇单元的聚合物可以例如是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物，其可例如购自由BASF公司市售的产品在本发明的一个优选实施方案中，所述载体是

本发明中适用作载体的纤维素可以例如是甲基纤维素(MC)、羟甲基纤维素(HMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)。本发明中适用作载体的纤维素酯可以例如是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体材料是醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯，其中醋酸基的含量为约8重量%-约12重量%，并且琥珀基的含量为约6重量%-15重量%，其基于所述醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯的重量，并且其可例如购自由Shin-Etsu公司市售的产品AQOAT AS-L、AS-M和AS-H。在本发明的一个优选实施方案中，所述载体是AQOAT AS-M。

除上述所使用的载体材料之外，还可考虑使用聚甲基丙烯酸及其盐、甲基丙烯酸酯共聚物、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物；和聚乙烯醇(PVA)等材料、它们的组合及它们与上述材料的组合作为本发明的载体材料。

本发明中采用的作为活性成分的卟啉铁和载体材料两者之间的比例没有特殊限制，可以根据实际需要进行调整。通常，卟啉铁与所述载体材料的重量比为约1:1-约1:10，优选为约1:1-约1:4，并且最优选为约1:1-约1:3。

另一方面，本发明还提供制备本发明所述的卟啉铁固体分散体的制备方法，其包括但不限于热熔挤出法和喷雾干燥法。例如，热熔挤出法的具体步骤如下：

向预热至约120℃-约180℃的热熔挤出机中进料已混匀的上述重量比的卟啉铁和载体材料和任选的药学可接受的药用辅料的混合物或直接进料所述重量比的卟啉铁、载体材料和任选的药学可接受的药用辅料；和

将挤出后的固体分散物冷却，粉碎并过筛，由此得到卟啉铁固体分散体。

对于本发明的制备方法中所述的冷却方式没有特别限制，其可包括风冷、水冷、机械冷却等。

对于适用于本发明的挤出机的类型没有特别限制，其包括但不限于单螺杆或双螺杆型热熔挤出机。在本发明的一个实施方案中，用于制备本发明的卟啉铁固体分散体的挤出机是双螺杆型挤出机。在该情况下，对于螺杆转动的类型没有特别限制，其可包括但不限于同向双螺杆、异向双螺杆和双锥型螺杆转动模式。在本发明的一个实施方案中，用于制备本发明的卟啉铁固体分散体的挤出机是同向双螺杆型挤出机。

热熔挤出机设定的熔融温度为约120℃-约180℃，螺杆转速为约50-约500rpm。螺杆长度和直径的比例(L/D)可选取约15-约40。如果熔融温度过低，L/D过短，螺杆转速过慢，则热熔过程中热能和机械能提供不足，卟啉铁(或者载体材料)得不到熔融状，或者卟啉铁不能溶于熔融的载体材料。这样，卟啉铁与载体材料充分混合但不能得到形成分子水平分散单一成相的固体分散体(固体溶液)。如果熔融温度过高，L/D过长，螺杆转速过快，则热熔过程中热能和机械能提供过量，即使得到的是形成分子水平分散单一成相的固体分散体(固体溶液)，但会造成卟啉铁和/或载体材料不必要的降解。

另外，本发明还提供了含有卟啉铁固体分散体的药物组合物。在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物是以散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。

本发明的卟啉铁固体分散体还可包含药学上可接受的药用辅料。此外，本发明的药物组合物也可根据需要进一步与药学上可接受的药用辅料组合以制成各种固体剂型。

所述的药学上可接受的药用辅料包括但不限于表面活性剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。所述表面活性剂例如是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，例如泊洛沙姆；和聚乙二醇类共聚物，例如可购自BASF公司的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯产品TPGS。在本发明的一个优选实施方案中，所述卟啉铁固体分散体包含聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯作为表面活性剂。所述稀释剂可以是微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙中的一种或多种；所述崩解剂可以是低取代纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮中的一种或多种；所述粘合剂可以是羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素或羟丙甲纤维素的一种或几种；所述润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸、氢化植物油中的一种或多种。

附图说明

结合以下附图，本发明的以上和其他的目的和特征将会变得显而易见：

图1各配方的卟啉铁-VA64固体分散体的载体材料/原料药的重量比对卟啉铁溶解度的影响。

图2各配方的卟啉铁-VA64固体分散体的溶解度照片，其中A为配方1-1，B为配方1-2，C为配方1-4。

图3各配方的卟啉铁-VA64固体分散体的体外溶出曲线。

图4卟啉铁-VA64固体分散体的模拟体内条件的溶出曲线：图4a，模拟人体空腹条件的体外溶出曲线；图4b，模拟人体餐后的体外溶出曲线。

图5配方1-2的卟啉铁-固体分散体载体材料/原料药比对卟啉铁溶解度的影响。

图6各配方的卟啉铁-固体分散体的溶解度照片，其中A为配方2-1，B为配方2-2，C为配方2-3。

图7卟啉铁-HPMCAS固体分散体的载体材料/原料药的重量比对卟啉铁溶解度的影响。

图8各配方的卟啉铁-HPMCAS固体分散体的溶解度照片，其中A为配方3-1，B为配方3-2，C为配方3-3。

实施例

给出以下实施例以更详细地描述本发明。以下的实施例仅作为举例说明的目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将很容易地认识到各种非关键性的参数，并可改变或修改这些参数得到基本相同的结果。

卟啉铁-VA64固体分散体的制备

实施例1-1卟啉铁-VA64固体分散体的制备

各固体分散体配方的具体重量配比如表1-1所示。

表1-1固体分散体各配方的具体用量组成

制备方法：按表1-1中的配方量分别将卟啉铁和载体材料加入混合机中混合均匀，或者按表1-1中的配方量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内，将同向双螺杆挤出机的熔融温度控制在约120℃-约180℃之间，螺杆转速为约50-约500rpm，将挤出后的混合物冷却、粉碎、过筛而得到固体分散体。

卟啉铁-VA64固体分散体的物理化学性质评价

试验例1-2固体分散体的玻璃化转换温度(Tg)的测定

分别精密称取大于3mg的卟啉铁原料药、VA64制备的空白挤出的材料与按表1-1中的配方制备的材料进行差示扫描量热分析检测(mDSC检测，TA Q2000差示扫描量热仪)，测试结果表明在40-180℃的温度范围下扫描卟啉铁原料药(晶体型)没有检测到任何熔融点或Tg值，这是由于晶体卟啉铁在没有达到熔融点前就已完全分解。VA64空白固体分散体的Tg值为98.73℃，配方1-2的Tg值为101.3℃，与空白固体分散体的Tg值相比，配方1-2的Tg值发生明显的偏移，并与卟啉铁的Tg值不同，这说明卟啉铁在固体分散体中是以分子分散的状态与载体辅料形成固体分散体或固体溶液。

试验例1-3固体分散体中的卟啉铁含量的测定

样品的制备：分别取适量的不同配方的固体分散体，溶于0.1N NaOH水溶液中，配成卟啉铁浓度约为50μg/ml含量的待测样品，通过HPLC法进样分析。含量测定分析方法如下，结果见表1-2。

表1-2各固体分散体配方含量测定结果

配方名称	配方1-1	配方1-2	配方1-3	配方1-4
					标示量(%)	93.3	95.7	97.1	96.5

由表1-2可知各配方在热熔挤出后的药物标示量均大于93%，说明热熔挤出工艺操作对该药物的稳定性影响不大。略微偏低的药物标示量是由于固体分散体本身含有大约3-6%的水含量造成的。

试验例1-4固体分散体的表观溶解度测定

样品的制备：分别称取过量的不同配方的卟啉铁固体分散体和卟啉铁与载体材料的物理混合物(按处方量称取原料药和载体辅料，简单混合后即得)放入适当容器中，分别加入约相当于容器体积2/3的pH6.8磷酸盐缓冲液后，将其置于37℃的摇床中震荡24h，将所得溶液用0.45μm滤膜过滤后收集续滤液，用适量的0.1N NaOH进一步稀释，并经过涡旋混合后以HPLC法进样分析，分析方法与实施例1-3固体分散体的含量测定方法相同，测定结果见表1-3。

表1-3各固体分散体配方的卟啉铁溶解度的测定结果

1)：“A”代表具有和B样品同样配比的物理混合物(非本发明固体分散体)；

2)：“B”代表本发明固体分散体。

3)：“_”代表无测定值。

由表1-3的溶解度测定结果可知，使用热熔挤出法进行制备的固体分散体各配方对卟啉铁都具有明显的增溶作用，说明VA64对卟啉铁的增溶效果较好。根据单一变量的设计实验(DOE)结果，发现固体分散体内的载体(VA64)和卟啉铁原料药的重量比和固体分散体中卟啉铁的溶解度具有一定的关系，如图1所示，特别是当载体和卟啉铁原料药的重量比为3:1时，固体分散体中的卟啉铁溶解度能达到最大。在图2中，所制备的不同配方的固体分散体在pH6.8缓冲液分散3min时溶液的颜色均明显深于物理混合物，这也表明用所述载体制成的卟啉铁以分子分散状态的固体分散体能大幅度提高卟啉铁的溶解度。

试验例1-5固体分散体体外溶出测试

溶出测试条件：

溶出样品分析方法：与实施例1-3固体分散体含量的测定方法相同。

固体分散体体外溶出结果如表1-4、表1-5所示。

表1-4各固体分散体配方在pH1.2溶出介质的溶出测试结果

“1)”：该物理混合物按配方1-2具体配比制备

表1-5各固体分散体配方在pH6.8溶出介质的溶出测试结果

“1)”：该物理混合物按配方1-2具体配比制备

由表1-4、表1-5可知，与物理混合物相比，以VA64为载体材料制备的固体分散体各配方均能大幅度提高卟啉铁在pH1.2和pH6.8的溶出浓度和溶出速度。图3是卟啉铁-VA64的各固体分散体配方和物理混合物在pH6.8的介质中的体外溶出曲线，其中物理混合物配方的各时间点的浓度均低于图中的虚线水平。

试验例1-6模拟体内条件的溶出测试

人体在空腹时胃液的pH值约为1.2，肠液的pH值约为6.8，餐后由于食物的影响，胃液的pH值也可能低至1.2，肠液的pH值约为5.0，本试验例取溶解度最大的配方1-2进行模拟体内条件的溶出测试，测试条件如下所示：

溶出方法 USPⅡ法(浆法)

pH1.2→6.8的介质，将pH1.2的溶出介质800ml

在30min取样后立即加入配置好的缓冲液100

ml，使整体溶出介质的pH值为6.8。

溶出介质 pH1.2→5.0的介质，将pH1.2的溶出介质800ml

在30min取样后立即加入配置好的缓冲液100

ml，使整体溶出介质的pH值为5.0。

转速 100rpm

温度 37.5℃

测试剂量 60mg(卟啉铁)/杯

溶出样品分析方法：与实施例1-3固体分散体含量的测定方法相同。

固体分散体体外溶出结果如表1-6、表1-7所示。

表1-6配方1-2在pH1.2→6.8的介质转换的溶出测试结果

表1-7配方1-2在pH1.2→5.0介质转换的溶出测试结果

由表1-6、1-7和图4可知，配方1-2在模拟体内空腹(pH1.2→6.8介质转换)、餐后(pH1.2→5.0介质转换)条件下的溶出度均在80%以上，这表明不同pH的胃肠液转变对固体分散体配方1-2的溶出度影响不大。

试验例1-7固体分散体稳定性测试

取一定量的卟啉铁原料药和配方1-2固体分散体于30mL棕色玻璃瓶中，稳定性样品测试方法如同实施例1-3固体分散体的含量测定，测试结果如表1-8和表1-9所示。

表1-8卟啉铁-VA64固体分散体的稳定性考察含量测定结果表(敞开)

表1-9卟啉铁-VA64固体分散体的稳定性考察含量测定结果表(封口)

由表1-8和表1-9所知，卟啉铁原料药和卟啉铁-VA64固体分散体在25℃60%RH和40℃75%RH的条件下放置35天之后，卟啉铁的含量均在“实施例1-3固体分散体的含量测定”中所建立分析方法的置信区间96%-104%的范围内，略微偏低的药物标示量是由于固体分散体本身含有大约3%的水含量造成的。测试结果说明卟啉铁-VA64固体分散体中卟啉铁是非常稳定的。

卟啉铁-固体分散体的制备

实施例2-1卟啉铁-固体分散体的制备

配方：各固体分散体配方具体配比如表2-1所示。

表2-1各固体分散体配方的具体用量组成

制备方法：按表2-1中的配方量分别将卟啉铁和载体材料加入混合机中混合均匀，或者按表2-1中的配方量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内，螺杆挤出机的熔融温度控制在约120℃-约180℃之间，螺杆转速为约50-约500rpm，将挤出后的混合物冷却、粉碎、过筛而得到固体分散体。

卟啉铁-固体分散体的物理化学性质评价

试验例2-2固体分散体中的卟啉铁含量的测定

样品的制备：取适量的不同处方的固体分散体，溶于0.1N NaOH水溶液中，配成卟啉铁浓度约为50μg/ml含量的待测样品，通过HPLC法进样分析。含量测定分析方法如同实施例1-3固体分散体含量测定方法，结果见表2-2。

表2-2各固体分散体配方含量测定结果

配方名称	配方2-1	配方2-2	配方2-3
				标示量(%)	94.7	92.0	93.5

由表2-2可知各配方在热熔挤出后的药物标示量均在90%以上，说明热熔挤出工艺操作对药物稳定性影响不大。略微偏低的药物标示量是由于固体分散体含有大约3-6%的水含量造成的。

试验例2-3固体分散体的表观溶液度测定

样品的制备：分别称取过量的不同配方的卟啉铁固体分散体和卟啉铁与载体材料的物理混合物(按处方量称取原料药和辅料，简单混合后即得)放入适当容器中，分别加入约相当于容器体积2/3的pH6.8磷酸盐缓冲液后，将其置于37℃摇床中震荡24h，所得溶液0.45μm滤膜过滤后收集续滤液，用适量的0.1N NaOH进一步稀释，并经过涡旋混合后以HPLC法进样分析，分析方法如同实施例1-3固体分散体的含量测定方法。测定结果见表2-3。

表2-3各固体分散体配方的溶解度测定结果

1)：“A”代表具有和B样品同样配比的物理混合物(非本发明固体分散体)；

2)：“B”代表本发明固体分散体。

3)：“_”代表无测定值。

由表2-3和图5的溶解度测定结果可知，使用热熔挤出制备的固体分散体各配方对卟啉铁都具有明显的增溶作用。根据单一变量的设计实验(DOE)结果，发现固体分散体内的载体和卟啉铁的重量比和固体分散体中卟啉铁的溶解度具有一定的关系，如图5所示，固体分散体中的卟啉铁溶解度随着载体和卟啉铁重量比的增加而增大。对卟啉铁具有较好的增溶效果。在图6中，所制备的不同配方的固体分散体在pH6.8缓冲液分散3min时溶液的颜色均明显深于物理混合物，也表明用制成的卟啉铁以分子分散状态的固体分散体能大幅度提高卟啉铁的溶解度。

试验例2-4固体分散体体外溶出测试

溶出测试条件如同实施例1-5固体分散体体外溶出测试。

溶出样品分析方法如同实施例1-3固体分散体含量测定方法，结果如表2-4和表2-5所示。

表2-4各固体分散体配方在pH1.2溶出介质的溶出测试结果

表2-5各固体分散体配方在pH6.8溶出介质的溶出测试结果

由表2-4和表2-5所知，的各配方能提高卟啉铁的溶出浓度和速度。

卟啉铁-HPMCAS固体分散体的制备

实施例3-1卟啉铁-HPMCAS(AQOAT AS-M)固体分散体的制备

配方：各固体分散体配方具体配比如表3-1所示。

表3-1各固体分散体配方具体用量组成

制备方法：按表3-1中的配方量分别取卟啉铁和载体材料加入混合机中混合均匀，或者按表3-1中的配方量将其进料至同向双螺杆挤出机(印度Steer公司Omicron12)的加料斗内，螺杆挤出机的熔融温度控制在约120℃-约180℃，螺杆转速为约50-约500rpm，将挤出后的混合物冷却、粉碎、过筛而得到固体分散体。

卟啉铁-HPMCAS固体分散体的物理化学性质评价

试验例3-2固体分散体中的卟啉铁含量的测定

样品的制备：取适量的不同处方的固体分散体，溶于0.1N NaOH水溶液中，配成卟啉铁浓度约为50μg/ml含量待测样品，通过HPLC法进样分析。含量测定分析方法如同实施例1-3固体分散体含量测定方法，结果见表3-2。

表3-2各固体分散体配方含量测定结果

配方名称	配方3-1	配方3-2	配方3-3
				标示量(%)	95.6	85.5	91.7

由表3-2可知各配方在热熔挤出后药物标示量均在85%以上，说明热熔挤出工艺操作对药物稳定性影响不大。略微偏低的药物标示量是由于固体分散体含有大约3-6%的水含量造成的。

试验例3-3固体分散体的表观溶液度测定

样品的制备：分别称取过量的不同配方的卟啉铁固体分散体和卟啉铁与载体材料的物理混合物(按处方量称取原料药和辅料，简单混合后即得)放入适当容器中，分别加入约相当于容器体积2/3的pH6.8磷酸盐缓冲液后，将其置于37℃摇床中震荡24h，所得溶液0.45μm滤膜过滤后收集续滤液，用适量的0.1N NaOH进一步稀释，并经过涡旋混合后以HPLC法进样分析，分析方法如同实施例1-3固体分散体含量测定方法。测定结果见表3-3。

表3-3各固体分散体配方的溶解度测定结果

1)：“A”代表具有和B样品同样配比物理混合物(非本发明固体分散体)；

2)：“B”代表本发明固体分散体。

3)：“_”代表无测定值。

由表3-3和图7的溶解度测定结果可知，使用热熔挤出制备的HPMCAS固体分散体各配方对卟啉铁都具有增溶作用。根据单一变量的设计实验(DOE)结果，发现固体分散体内的载体和卟啉铁重量比和固体分散体中卟啉铁的溶解度具有一定的关系，如图7所示，固体分散体中的卟啉铁溶解度随着载体和卟啉铁比例增加而略微减低。在图8中，所制备的不同配方的固体分散体在pH6.8缓冲液分散3min时溶液的颜色均明显深于物理混合物，这也表明固体分散体技术能大幅度提高卟啉铁的溶解度。

试验例3-4固体分散体体外溶出测试

溶出测试条件同实施例1-5固体分散体体外溶出测试。

溶出样品分析方法如同实施例1-3固体分散体含量测定方法，结果如表3-4和表3-5所示。

表3-4各固体分散体配方在pH1.2溶出介质的溶出测试结果

表3-5各固体分散体配方在pH6.8溶出介质的溶出测试结果

由表3-4、表3-5所知，HPMCAS固体分散体各配方能够提高卟啉铁在pH6.8介质里的溶出浓度和速度，由于HPMCAS是肠溶性材料，所以在pH1.2介质中的各配方溶出量很少。

实施例4卟啉铁固体分散体的临床口感及胃肠道刺激测试

为了考察卟啉铁固体分散体的口感及胃肠道刺激，选择6名健康志愿者，对实施例中的配方1-1、配方1-2、配方1-4、配方2-2、配方3-2及卟啉铁非固体分散体等样品进行口感及胃肠道刺激测试，测试结果汇总于表4-1。

口感及胃肠道刺激测试方法：选择6名无吸烟、喝酒等不良嗜好且有一定感官品评基础的健康志愿者。每人于每天上午10:00将其中一个样品放入口腔并用温水送服，20分钟后记录真实感受。连续6天，每个受试者逐一服用所有样品。

表4-1卟啉铁固体分散体口感及胃肠道刺激测试结果

表4-1的结果表明，将卟啉铁与VA64、及HPMCAS制备成固体分散体后，可有效掩盖和去除卟啉铁的血腥味及不良异味，大幅降低或者避免了卟啉铁的胃部灼热感和反胃感，由此可增加患者的依从性。

Claims (21)

1.一种卟啉铁固体分散体，其含有卟啉铁和载体材料，所述载体材料选自包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物、包含乙二醇单元的聚合物和纤维素或纤维素酯中的一种或多种；

其中，卟啉铁和所述载体材料的重量比为1:1-1:10。

2.权利要求1的卟啉铁固体分散体，其中卟啉铁和所述载体材料的重量比为1:1-1:4。

3.权利要求1的卟啉铁固体分散体，其中卟啉铁和所述载体材料的重量比为1:1-1:3。

4.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物选自聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物和乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的一种或多种。

5.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物的K值为10-95。

6.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述包含乙烯基吡咯烷酮单元的聚合物或其混合物的K值为25-70。

7.权利要求4的卟啉铁固体分散体，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物中的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为1:9-9:1。

8.权利要求4的卟啉铁固体分散体，其中所述聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的混合物中的聚乙烯基吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的重量比为2:8-8:2。

9.权利要求4的卟啉铁固体分散体，其中所述乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯的重量比为1:9-9:1。

10.权利要求4的卟啉铁固体分散体，其中所述乙烯基吡咯烷酮与醋酸乙烯酯的共聚物中的乙烯基吡咯烷酮单元与醋酸乙烯酯的重量比为4:6-6:4。

11.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述包含乙二醇单元的聚合物是聚乙二醇/乙烯基己内酰胺/醋酸乙烯酯共聚物。

12.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述纤维素或纤维素酯选自甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基乙基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸纤维素酞酸酯中的一种或多种。

13.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中所述纤维素或纤维素酯是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

14.权利要求12的卟啉铁固体分散体，其中所述醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯中的醋酸基的含量为8重量％-12重量％，并且琥珀基的含量为6重量％-15重量％，其基于所述醋酸羟丙基纤维素琥珀酸酯的重量。

15.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其还包含药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料选自表面活性剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。

16.权利要求1-3中任一项的卟啉铁固体分散体，其中卟啉铁以分子水平分散于所述载体材料中。

17.一种制备权利要求1-16中任一项的卟啉铁固体分散体的方法，该方法包括：

向预热至约120℃-约180℃的热熔挤出机中进料已混匀的重量比为1:1-1:10的卟啉铁与载体材料和任选的药学上可接受的药用辅料的混合物或直接进料所述重量比的卟啉铁、载体材料和任选的药学上可接受的药用辅料；和

将挤出后的混合物冷却，粉碎并过筛，由此得到卟啉铁固体分散体。

18.权利要求17的方法，其中卟啉铁与载体材料的重量比为1:1-1:4。

19.权利要求17的方法，其中卟啉铁与载体材料的重量比为1:1-1:3。

20.一种包含权利要求1-16中任一项的卟啉铁固体分散体的药物组合物，所述药物组合物是以散剂、颗粒剂、丸剂、胶囊或片剂的形式。

21.权利要求20的药物组合物，其还包含药学上可接受的药用辅料，所述药用辅料选自表面活性剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂中的一种或多种。