CN108703956A - 一种含有波生坦的固体药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有波生坦的固体药物组合物，发明人通过制备肠溶制剂的方式，避免药物在胃部崩解，使其在小肠部位崩解并释放。如此，一方面解决了其在胃部崩解导致的胃部不良反应，另一方面由于小肠液pH值较高，制剂崩解并溶出后，原料药可以在pH较高的小肠液中溶解并吸收，缩短了药物溶出时间，有效提高药物达峰浓度，最终提高了药物制剂的生物利用度，最后，为确保药物在小肠部位由于高pH值的原因而溶解，在制剂中加入碱化剂碳酸氢钠。试验证明，所得肠溶制剂在小肠部位崩解并溶出良好，并且稳定性良好，工艺简单，易于放大，适合工业化生产。

Description

一种含有波生坦的固体药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有波生坦的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension，PAH)是由多种病因引起肺血管床受累而使肺循环阻力进行性增加，最终导致右心衰竭的一类病理生理综合征。肺动脉高压分为特发性PAH、家族性PAH和其它相关因素PAH，包括先天性心脏病、***病(硬皮病等)、慢性肺血栓栓塞、HIV感染、服用减肥药(anorexigen)等。国外报道严重肺动脉高压患病率为30～50/10万。根据国内文献资料判断，目前国内医院每年确诊的肺动脉高压约6.2～9.5万人，平均约8万人/年。2006年之前，我国特发性肺动脉高压的1年、2年、3年和5年生存率分别为68.0％、56.9％、38.9％和20.8％，与美国上世纪80年代的生存率相似。

肺动脉血管扩张剂治疗(靶向治疗)药物的使用明显改善了患者的临床症状，推迟临床恶化时间，提高生活质量，使得我国肺动脉高压患者的生存率有了显著提高。特发性肺动脉高压患者确诊后的平均生存时间仅为2.8年已成为历史，目前超过50％的患者生存时间大于5年，已接近于发达国家的水平。目前肺动脉高压治疗药物的研究集中在三条病理生物学途径：前列环素途径、一氧化氮途径、内皮素途径。

波生坦(Bosentan)是一种特异性、竞争性的双重内皮素受体阻滞剂，具有对ETA和ETB受体的亲和作用，与ETA受体的亲和力比与ETB受体的亲和力稍高。能降低血管压力，阻止心脏和血管增生，减轻肺纤维化和炎症，临床用于治疗休息或轻微运动时(功能状态评分为Ⅲ或Ⅳ级)出现呼吸困难症状的肺动脉高压患者，以及用于改善运动耐力及相关症状。

美国FDA于2001年11月20日批准艾可隆(ACTELION)药品公司的波生坦口服片剂(规格：62.5mg和125mg)上市，后陆续在澳大利亚、加拿大、希腊、芬兰、法国、德国、日本等国家上市，我国于2006年3月23日批准该片剂进口。

从FDA公开的本品说明书中得知，艾可隆公司的波生坦产品商品名为TRACLEER，剂型有普通薄膜衣片和分散片两种，其中波生坦普通薄膜衣片规格为125mg和62.5mg(此规格以无水波生坦计，若以一水合物计用量分别为64.54mg和129.08mg)，所用辅料为：玉米淀粉，预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，聚维酮，山嵛酸甘油酯，硬脂酸镁，羟丙甲纤维素，三醋酸甘油酯，滑石粉，二氧化钛，氧化铁，乙基纤维素。另有波生坦分散片，服用时先分散在水中形成混悬液后服用，其规格为32mg(此规格以无水波生坦计，若以一水合物计用量为33.045mg)，所用辅料为：微晶纤维素，无水磷酸氢钙，交联羧甲基纤维素钠，无水胶态二氧化硅，酒石酸，果味香精，阿斯巴甜，乙酰舒泛钾，硬脂酸镁，1.87mg L-苯丙氨酸。

波生坦化学名为N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺一水合物，分子式为C₂₇H₂₉N₅O₆S·H₂O，分子量为569.64，结构式如下：

波生坦，为白色至黄色粉末，水溶性差(1.0mg/100ml)，在低pH值水溶液中溶解性差(0.1mg/100mL at pH 1.1and 4.0，0.2mg/100mL at pH 5.0)。随着pH值的增加，其溶解性增大(43mg/100mL at pH 7.5)，在固体状态下，波生坦原料药不吸湿，对光不敏感。

据FDA公开的波生坦药品说明书显示，其口服片剂的生物利用度仅约为50％。

波生坦在发挥治疗作用的同时，不可避免的存在一定的副作用，据“Pharmacological and Pharmaceutical Profile of Bosentan:A Review”(Md.SabirAzim等，American journal of pharmtech research，2012；2(4)，2249-3387)记载，波生坦引起的严重不良反应如下：

1)严重的出生缺陷：孕妇服用波生坦后，会对婴儿产生严重的出生缺陷；

2)脚踝和腿部的液体滞留和肿胀：波生坦(Tracleer)可能导致体内水分过多，并可能导致脚踝和腿部肿胀；降低***数量；红细胞水平低(贫血)；

3)波生坦引起最常见的不良反应如下：恶心、呕吐、发烧、不寻常的疲倦、胃部(腹部)疼痛、皮肤或眼黄白色(黄疸)。

现有技术中，发明专利CN101175484公开了一种波生坦分散片，通过分散崩解成含细小颗粒的悬浮液以便于儿童用药。其发明目的仅为提供一种便于儿童所用的波生坦口服片剂，未考虑或未从根本上解决波生坦低溶解性的问题，虽然解决了片子较快崩解分散问题，但本领域技术人员可知，药片崩解分散，不代表药物一定能有效溶出。

专利CN1001162A公开了包含波生坦、填充剂、粘合剂、崩解剂的组合物，并采用湿法制粒方式制得湿颗粒，干燥、加入润滑剂后装胶囊。该法因粘合剂采用粉末内加方式，制得颗粒过硬，影响波生坦溶出，降低了其生物利用度。

专利CN102114005公开了一种波生坦胶囊及其制备方法，该胶囊含波生坦原料药、固体分散体、填充剂、崩解剂、粘合剂及润滑剂，其中固体分散体采用聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000与聚乙烯吡咯烷酮的组合物。固体分散体也是提高溶出度常用方法，但其存在一些共性的问题，固体分散体易老化，长期贮存会影响溶出的均一性，甚至会阻碍溶出；另一问题就是产业化问题，目前大生产规模化运用固体分散体技术尚未成熟，大多处于实验室研究阶段。此外，就该发明虽然提高了波生坦胶囊的溶出度，但仍不理想，且导致产品杂质过高，存在药物安全性隐患。

专利CN103768068A公开一种波生坦组合物，其包含波生坦、稀释剂、崩解剂和粘合剂，不含固体分散体。该发明也是着眼于提高波生坦溶出，采用控制波生坦原料药粒径来达到增溶目的，如发明中控制活性成分波生坦的粒径小至D(0.9)为80μm以下，优选10-50μm。粒径越小，比表面积越大，与溶液(包括溶出介质、胃溶液等)接触面广，能有效增加药物的溶出度。但正如该专利所述，粒径也不能过小，不然会增加制备工艺复杂性，如粉碎工艺难度增加，若要再低于5μm以下，采用气流粉碎或球磨机也难以达到此粒径要求。另外，原料越细、质量越轻，流动性越差，需粘合剂越多，严重影响制剂和压片工艺的复杂性。此外，该发明未考虑原料再粉碎、研磨、喷雾干燥过程中是否会影响波生坦晶型的转变，粉碎、研磨、喷雾干燥通常伴随着高温、较强的剪切力或摩擦力，或是喷雾溶剂，此类因素通常会加速原料晶型的不稳定性。该发明虽然通过控制原料的粒径提高了制剂产品的溶出度，但制备过程增加了工序，如粉碎、研磨或喷雾干燥等，同时增加了这些工艺给原料药晶型稳定性带来的不利影响。该专利整个制备工艺相对复杂、成本及能耗相对高昂。

综上所述，针对现有波生坦片剂生物利用度低，引起胃部不良的问题，现有技术并没有给出令人满意的技术方案。

发明内容

如上所述，波生坦原料药在低pH条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片和分散片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应。

为避免药物胃部不良反应，同时增加其水溶性，进而提高生物利用，发明人经过研究，将其制备成肠溶制剂。该制剂具体表现为一种含有波生坦的固体药物组合物，由主药波生坦，填充剂，碱化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，肠溶材料组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成肠溶制剂：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂，填充剂，崩解剂混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，包隔离衣，包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；

步骤六：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊；

其特征在于，所述碱化剂为碳酸氢钠，所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁，隔离衣为普通胃溶型包衣材料。

所述隔离衣为欧巴代85G。

所述肠溶包衣剂以尤特奇L100D-55为主要成膜材料。所述肠溶包衣材料为雅克宜，以素片片重计，肠溶包衣增重为15％-20％。

单位剂量波生坦(以无水物计)含量为62.5mg，125mg。

所述含有波生坦的固体药物组合物，肠溶片剂处方组成如下：

说明：波生坦原料药以一水合物形式投料，64.54mg波生坦一水合物折合无水物62.5mg，129.08mg波生坦一水合物折合无水物125mg，加入碱化剂的目的为增加肠溶制剂在肠道中崩解后的肠道溶液pH值，从而确保波生坦原料药在碱性环境下的完全溶出。

所述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂。

所述含有波生坦的固体药物组合物，肠溶胶囊处方组成如下：

所述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊剂。

通过如下实验进一步说明本发明专利申请。

针对波生坦原料药在低pH条件下水溶性较差，现有薄膜包衣片和分散片生物利用度低，并且存在一定的胃部不良反应的技术问题，现有技术并没有给出令人满意的答案。

发明人对此药物进行深入研究，发现现有薄膜包衣片或者分散片等普通胃溶型片剂，由于胃液pH值较低，导致波生坦原料药水溶性差，制剂崩解后，无法完全溶解，并且崩解后形成的粒子，受胃排空的影响，由胃部持续进入到小肠部，导致药物达峰浓度较低，进而降低生物利用度。同时现有制剂存在一定的胃部不良反应，如恶心，呕吐，胃部疼痛等。同样是由于制剂在胃中崩解导致其对胃部产生刺激所致。

为解决上述问题，发明人拟通过制备肠溶制剂的方式，避免药物在胃部崩解，使其在小肠部位崩解并释放。如此，一方面解决了其在胃部崩解导致的胃部不良反应，另一方面由于小肠液pH值较高，制剂崩解并溶出后，原料药可以在pH较高的小肠液中溶解并吸收，缩短了药物溶出时间，有效提高药物达峰浓度，最终提高了药物制剂的生物利用度，最后，为确保药物在小肠部位由于高pH值的原因而溶解，在制剂中加入碱化剂碳酸氢钠。

试验证明，所得肠溶制剂在小肠部位崩解并溶出良好，并且稳定性良好，工艺简单，易于放大，适合工业化生产。

实验一：辅料相容性试验

将波生坦原料药；波生坦原料药分别与填充剂微晶纤维素，甘露醇，玉米淀粉，碱化剂碳酸氢钠，碳酸钠，崩解剂交联羧甲基纤维素钠，薄膜包衣剂欧巴代85G，雅克宜肠溶包衣粉按重量比1:5，混合均匀，波生坦原料药与助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁按重量比20:1，混合均匀，分别置培养皿中摊成<5mm厚的薄层。样品编号分别为A，B，C，D，E，F，G，H，I，J，K。

将上述样品分别置60℃，RH20％±5％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测波生坦含量及有关物质。检测数据如下表所示：

表1波生坦原料药与待选辅料相容性实验结果(60℃，RH20％±5％)

从以上实验结果可以看出，所选辅料与原料药波生坦在RH20％±5％条件下经过60℃高温条件存储，与波生坦原料药相比，无明显变化。即波生坦与所选辅料相容性良好，可以在固态状态下组成组合物，并进一步制备成固体制剂，并且微晶纤维素比玉米淀粉更适合填充剂，碳酸氢钠比碳酸钠更适合做碱化剂。

实验二：处方筛选试验

根据经验设计如下处方组成：

制备工艺：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂。

试验结果分析：

上述处方1-3片剂成形性较好，其中以处方二最佳，该处方制粒所得颗粒粒度均匀，流动性好，压片无松片，粘冲，涩冲现象发生，片剂硬度可达5kg以上。适合包衣操作。

上述处方1-3所得片芯，崩解后，溶液pH随碳酸氢钠的用量增多而增加，但是最后达到平台，以处方2中碳酸氢钠用量最少，同时pH较高。利于主药波生坦的溶解。

实验三：最终片剂和肠溶胶囊剂处方和工艺确定

经过上述筛选，确定了一个规格(62.5mg)的波生坦片剂的处方及制备工艺，将此规格处方放大2倍得如下肠溶片剂处方：

上述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：

制备工艺：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂。

得到类似的肠溶胶囊剂的处方和制备工艺如下：

上述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊剂：

制备工艺：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊剂。

实验四：6个月加速稳定性实验

取2个规格片剂，胶囊剂(实施例1-4)及市售品全可利64.5mg(含包装)五组样品分别编号A-E分别置40℃±2℃，75％±5％RH条件下存储12个月，分别于0月，1月，3月，6月，12月，取样测定相关性质(溶出度测定方法同实施例5)，得到相应数据，如下表所示：

表2实施例1-4与市售片剂样品稳定性比较

由上表数据可以看出，依本发明所述实施例1-4所述处方和工艺所制备的波生坦肠溶片剂和肠溶胶囊剂，在40℃±2℃，75％±5％RH加速条件下，12个月存储后，其含量，有关物质均有所变化，但是含量均超过98.5％，最大单杂质小于0.1％，总杂质均低于0.5％，溶出度合格；与之相对应，市售波生坦片剂经过加速12个月存储后，其含量下降至约95％，最大单杂质增长至约0.6％，总杂质则超过4.0％。

基于如上分析，依本发明所述实施例1-4所述处方和工艺所制备的波生坦肠溶片剂和胶囊剂在加速条件下，存储12个月后的数据显示，其稳定性略好于市售片剂，并且其完全符合药典关于肠溶制剂的质量要求，可以有效增加其溶出度，进而增大达峰浓度和生物利用度。即通过本发明的处方和工艺使波生坦片剂和胶囊剂的生物利用度和稳定性得到了增强，从而使得本发明具有突出的实质性特点和显著进步，并具有实用性。

具体实施方式

通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。但并不局限于下述实施例，本领域的技术人员在本发明基础上所作的，不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。

实施例1 65.2mg规格波生坦肠溶包衣片制备(单位：g)

处方：

上述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：

制备工艺：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；

步骤六：取步骤五所得波生坦肠溶包衣片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例2 125mg规格波生坦肠溶包衣片制备(单位：g)

处方：

上述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：

制备工艺：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；

步骤六：取步骤五所得波生坦肠溶包衣片剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例3 62.5mg规格波生坦肠溶胶囊制备(单位：g)

处方：

所述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊剂；

步骤六：取步骤五所得波生坦肠溶胶囊剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例4 125mg规格波生坦肠溶胶囊制备(单位：g)

处方：

所述含有波生坦的固体药物组合物，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊剂；

步骤六：取步骤五所得波生坦肠溶胶囊剂，以PVC/铝箔为包材进行泡罩包装，得成品。

实施例5实施例1-4所得制剂与市售品溶出性质比较

分别取实施例1-4所得2个规格样品肠溶包衣片各6片，肠溶胶囊各6粒，市售品(全可利，62.5mg片剂)编号A～E，按照中国药典2015版四部溶出度与释放度测定法(附录0931第一法转蓝法)，采用肠溶制剂溶出度测定方法1，以盐酸溶液(9→1000mL)750mL为释放介质，溶出液温度为37±0.5℃，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟，取样检测，取样后，立即在酸液中加入预热至37℃的的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(调节溶液pH为6.8)，继续操作，经45分钟时，取样检测，结果如下表所示：

表3两个不同规格波生坦肠溶包衣片剂，胶囊剂溶出度(％)考察(n＝6)

如上表数据可以看出，市售品普通薄膜包衣片，在正常胃酸环境中(pH约为1.0)，溶出度仅为约30％。其在胃部崩解之后，随着胃排空进入小肠后，方可吸收，如此的吸收过程，无疑会造成制剂吸收受胃排空和食物影响，进而达峰浓度降低，最终生物利用度低下，并且由于在胃部崩解从而产生胃部不良反应，现有数据表明，普通薄膜包衣片的生物利用度仅为45％～50％。其在胃部崩解，但是并不溶解，而是随着胃排空逐渐进入肠道，进而溶解并吸收，明显延长了吸收时间，拉长吸收过程，降低了药物最大血药浓度。而将波生坦制备成肠溶制剂之后，在胃部不崩解，完全避免了其胃部的不良反应，在小肠部位由于pH值及制剂中碱化剂的影响，完全崩解并释放药物，药物在碱性pH条件下，水溶性增强，完全溶出，并被吸收，虽然推迟了吸收时间，进而推迟达峰时间，但是由于缩短了溶出和释放时间，明显增大了达峰浓度，即增加了最大血药浓度，从而显著增加了药物的生物利用度。

Claims (10)

1.一种含有波生坦的固体药物组合物，由主药波生坦，填充剂，碱化剂，崩解剂，助流剂，润滑剂，肠溶材料组成，该组合物通过如下步骤进一步制备成肠溶制剂：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂，填充剂，崩解剂混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂，润滑剂，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，包隔离衣，包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂；

步骤六：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊；其特征在于，所述碱化剂为碳酸氢钠，所述填充剂为微晶纤维素，崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为硬脂酸镁，隔离衣为普通胃溶型包衣材料。

2.如权利要求1所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，所述隔离衣为欧巴代85G。

3.如权利要求1所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，所述肠溶包衣材料为雅克宜，以素片片重计，肠溶包衣增重为15％-20％。

4.如权利要求3所述含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，单位剂量波生坦，以无水物计，含量为62.5mg，125mg。

5.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：

6.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：

7.如权利要求4-5所述任一含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，通过如下步骤进一步制备成肠溶片剂：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，压片，以欧巴代85G为隔离层，包薄膜衣，以雅克宜水分散体包肠溶衣，为波生坦肠溶片剂。

8.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：

9.如权利要求4所述含有波生坦的固体药物组合物，处方组成如下：

10.如权利要求4-5所述任一含有波生坦的固体药物组合物，其特征在于，通过如下步骤进一步制备成肠溶胶囊：

步骤一：取波生坦原料药粉碎，过200目筛，备用；

步骤二：取步骤一得到的波生坦原料，依次加入碱化剂碳酸氢钠，填充剂微晶纤维素，崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀；

步骤三：取步骤二所得物料，加入纯化水制软材，20目筛网制粒，干燥，24目筛网整粒，得载药干颗粒；

步骤四：取步骤三所得载药干颗粒，依次加入助流剂微粉硅胶，润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，为制剂中间体物料；

步骤五：取步骤四所得制剂中间体物料，装入肠溶胶囊壳中，为波生坦肠溶胶囊剂。