KR102084489B1 - 열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도 - Google Patents

열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명의 제조법에 의해 무기 금속류의 철 나노콜로이드 분산체를 개발할 수 있다. 특히, 황산철의 입자경을 나노 크기 단위까지 감소시킴으로써 경구 투여 후 위장관에서의 흡수율을 증가시키는데 기여할 수 있다. 또한, 체내 흡수율이 증가될 경우 분변내 포함된 중금속에 의한 환경오염을 줄일 수 있다. 따라서, 본 발명은 미량으로 존재하는 동물 체내 철의 효과적인 공급에 크게 기여할 것이므로, 관련 산업에 매우 유용하다.

Description

열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도{Iron nano colloidal dispersion produced by hot-melting extrusion method and uses thereof}
본 발명은 열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도에 관한 것이다.
영양소는 비타민류와 통상적으로 미네랄 또는 금속염의 형태로 있는 일부 원소류를 포함하고, 특히 그 중에서도 원소류로는 칼슘, 인, 칼륨, 철, 아연, 구리, 마그네슘, 망간 및 요오드를 들 수 있다. 미량영양소는 일반적으로 소량으로, 즉 1㎎/일 미만으로 소비되고, 다수의 필수 원소는 촉매 기능을 갖는다. 미량영양소는 극미량으로 존재하는 경우가 많지만, 그 생체이용률은 생존, 성장, 건강 및 생식에 있어서 필수적이다. 미량영양소는 어린이 및 그외 새끼 동물에게 있어서 특히 급성장 시기일 때의 초기 발달기간 동안에 있어서 중요하다. 더욱이, 다수의 동물 신품종은 사료의 소비는 보다 적지만 더욱 빠른 속도로 성장하도록 능력이 개선되어 왔기 때문에, 미량영양소의 추가량이 요구된다. 이러한 집중적 성장은 더욱 큰 대사 스트레스를 부과하여, 비타민 결핍에 대한 감수성을 증가시킨다. 필요한 미량영양소는 식품 또는 사료 내 함유하고 있어서, 이들 영양소가 자연적으로 존재하든 또는 상업적으로 제조되었든 간에 충분한 양으로 존재하지 않는 경우가 많거나 또는 발견되지 않는다는 것은 잘 알려져 있다. 따라서, 사실상 동물의 사료배합 시 비타민 및 미네랄이 추가로 첨가된다. 상업적으로 동물에게 미량영양소를 공급하기 위해 첨가하는 양과 그 비용은 상당하다.
철분은 일반적으로 생물의 활동에 필수요소로서 혈액의 혈색소(헤모글로빈)를 구성하는 성분이며, 산소의 운반과 조직호흡에 관한 기능을 가지며, 또한 여러 대사과정에 직접적으로 관여하는 것으로 알려져 있다. 철분이 부족할 때에는 철분 결핍성 빈혈과 산화에 의한 세포 손상이 일어나게 된다. 철분 결핍성 빈혈은 철의 저장율의 고갈 및 트랜스 훼린에 의한 철분 이동율 감소, 그리고 생체 이용률 감소에 의해 나타나며 결과적으로 적혈구 생성도 감소하게 된다.
한편, 무기물 결정, 금속, 그리고 염은 소액성(친화성이 약한) 물질로 분류할 수 있다. 이들의 (물과 같은) 용매에서의 친화성은 매우 낮기 때문에, 이러한 물질들을 용매에 분산시키기 위해서는 열역학적 작업이 필수적이다. 금속을 나노 크기 입자로 개발하기 위한 다양한 제조법들이 개발되어 왔다. 열용융압출법은 쉽게 스케일-업 할 수 있는 반복적인 제조 공정이다. 재료는 압출기 안에 들어가 다이로 이동하여 회전하는 스크류에 의해 균일하게 섞이고, 다이에서 압출되어 나온 열용융압출 공정에서 배럴의 온도는 유리전이 온도와 용융 온도 이상으로 설계되고 고분자 첨가물과 약물은 고분자 매트릭스에 분자적 수준으로 분산된다.
한편, 한국등록특허 제1753222호에는 '용융압출하여 제조된 당귀-고체분산체 및 그 제조방법'이 개시되어 있으나, 본 발명의 '열용융압출법을 이용하여 제조된 철 나노콜로이드 분산체 및 이의 용도'는 어디에도 개시되어 있지 않다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 그동안 열용융압출법을 이용해 유기 물질이 포함된 약제학적 제형을 개발한 예는 많았지만, 무기 물질이 포함된 압출물에 대한 보고는 거의 없었기 때문에, 이중 스크류를 사용한 열용융압출법으로 계면활성제(Span 80 및 Tween 80) 및 가용화제(PEG 6000)와 함께 무기물(황산철 등)의 균일한 분산체를 제조하는 것이 시도되었다. 단일 스크류 압출기에 비해 이중 스크류 압출기는 다음과 같은 이점을 제공한다; 높은 분산성, 쉬운 재료 공급, 낮은 과열 위험성, 높은 공정 생산성, 공정 파라미터의 효과적인 조정.
상기와 같은 이중 스크류 시스템을 통해 생성되는 강한 힘은 FeSO4을 PEG 6000 기제에 균일하게 분산시킬 수 있고, 동시에, FeSO4의 나노 크기의 입자는 유기 고분자(PEG 6000 등)로 뒤덮이게 되고, FeSO4 입자 위의 PEG 6000 코팅은 표면 에너지와 응집체 발생을 감소시켰다. FeSO4 마이크로 크기 입자와 비교해서, FeSO4의 나노 크기 입자는 다음과 같은 이점을 가질 수 있다: 정맥투여 가능성, 효과적인 세포 내로의 이동, 향상된 점막투과성.
본 발명의 열용융압출 공정을 통해 제조된 철 나노콜로이드 분산체(FeSO4 HME)는 원래의 무기물 형태보다 이유자돈의 사양성적, 소화율 및 장내 효과 등에 있어서 개선되는 점을 확인하였고, 육계의 장내 효과 등을 확인하였다. 특히 적은 양이 분변으로 배출되는 것을 확인함으로써, 사양성적에 영향을 받지 않고 사료 내 첨가되는 FeSO4 HME의 함량을 줄일 수 있으며, 더 나아가 환경오염 문제도 개선시킬 수 있는 점을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 철, 계면활성제 및 가용화제를 혼합한 혼합물을 열용융 압출기를 이용하여 열용융 압출하는 단계를 포함하는 철 나노콜로이드 분산체를 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 철 나노콜로이드 분산체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 철 나노콜로이드 분산체를 유효성분으로 함유하는 철 흡수율 개선용 사료첨가제 조성물을 제공한다.
본 발명의 제조법에 의해 무기 금속류의 철 나노콜로이드 분산체를 개발할 수 있다. 특히, 황산철의 입자경을 나노 크기 단위까지 감소시킴으로써 경구 투여 후 위장관에서의 흡수율을 증가시키는데 기여할 수 있다. 또한, 체내 흡수율이 증가될 경우 분변 내 포함된 중금속에 의한 환경오염을 줄일 수 있다. 따라서, 본 발명은 미량으로 존재하는 동물 체내 철의 효과적인 공급에 크게 기여할 것이므로, 관련 산업에 매우 유용하다.
도 1은 FeSO4 HME 나노입자 분산액의 입자특성이다. 증류수에 분산된 FeSO4 HME 제형의 유체역학적 크기(A), 입도분포(B) 및 투과전자현미경사진(C)이다.
도 2는 (A) FeSO4, (B) FeSO4 HME의 X선 광전자 분광분석 결과이다.
도 3은 FeSO4 및 FeSO4 HME의 분말 X선 회절 양상 결과이다.
도 4는 FeSO4 및 FeSO4 HME의 푸리에 변환 적외선 분광분석 결과이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 철, 계면활성제 및 가용화제를 혼합한 혼합물을 열용융 압출기를 이용하여 열용융 압출하는 단계를 포함하는 철 나노콜로이드 분산체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 계면활성제는 Span 80 및 Tween 80으로 이루어질 수 있고, 상기 가용화제는 솔루플러스(Soluplus), PEG 400, PEG 1000, PEG 6000, PEG 8000 또는 PEG 20000일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 철, 계면활성제 및 가용화제는 18~22:15~17:62~66의 중량비로 혼합할 수 있고, 바람직하게는 중량 기준으로 20:16:64로 혼합할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 철은 바람직하게는 황산철(FeSO4)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 혼합물은 황산철(FeSO4), Span 80, Tween 80 및 PEG 6000으로 이루어진 혼합물일 수 있고, 바람직하게는, 황산철(FeSO4), Span 80, Tween 80 및 PEG 6000이 18~22:10~14:3~5:62~66의 중량비로 혼합될 수 있고, 바람직하게는 20:12:4:64의 중량비로 혼합될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 혼합물은 이온화제를 추가로 포함할 수 있으며, 바람직한 상기 이온화제는 아세트산 또는 오미자일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 오미자는 오미자 분말, 오미자 즙 또는 오미자 추출물을 의미하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 열용융 압출은 배럴 및 다이의 온도는 각각 50~60℃ 및 40~55℃로 유지되며, 스크류의 속도가 120~180 rpm이며, 압출 속도는 40~50g/min으로 수행하는 것일 수 있고, 바람직하게는 배럴 및 다이의 온도는 각각 55℃ 및 45℃이고, 스크류의 속도가 150 rpm이며, 압출 속도는 45g/min으로 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법에서, 상기 열용융 압출기는 이중 스크류를 포함하며, 직경이 0.8~1.2mm의 압출다이를 포함하는 것이 바람직하다. 단일 스크류 압출기에 비해 이중 스크류 압출기는 다음과 같은 이점을 제공한다; 높은 분산성, 쉬운 재료 공급, 낮은 과열 위험성, 높은 공정 생산성, 공정 파라미터의 효과적인 조정. 상기와 같은 이중 스크류 시스템을 통해 생성되는 강한 힘은 FeSO4을 PEG 6000 기제에 균일하게 분산시킬 수 있고, 동시에, FeSO4의 나노 크기의 입자는 유기 고분자(PEG 6000 등)로 뒤덮이게 되고, FeSO4 입자 위의 PEG 6000 코팅은 표면 에너지와 응집체 발생을 감소시켰다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 방법은 황산철(FeSO4), Span 80, Tween 80 및 PEG 6000이 18~22:10~14:3~5:62~66의 중량비로 혼합된 혼합물을 이중 스크류를 포함하고, 압출다이 직경이 0.8~1.2mm인 열용융 압출기를 이용하여 배럴 및 다이의 온도는 각각 50~60℃ 및 40~55℃이고, 스크류의 속도가 120~180 rpm이며, 압출 속도는 40~50g/min으로 열용융 압출하는 것이나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 철 나노콜로이드 분산체를 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에 따른 철 나노콜로이드 분산체에서, 상기 철 나노콜로이드 분산체의 크기는 50-500㎚일 수 있고, 바람직하게는 330-430㎚일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 철 나노콜로이드 분산체를 유효성분으로 함유하는 철 흡수율 개선용 사료첨가제 조성물을 제공한다.
본 발명의 사료 첨가제 조성물은 이유자돈의 사양성적 및 소화율을 개선시킬 수 있다. 이유자돈의 사양성적, 소화율 및 장내 효과 등을 개선시킬 수 있고, 육계의 장내 효과 등을 개선시킬 수 있으며, 미량으로 존재하는 이유자돈 및 육계의 체내 철의 효과적인 흡수에 기여할 것이다.
본 발명의 일 구현 예에서, 상기 사료첨가제는 추가적으로 포유류 또는 양식 어류 등에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서는 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제, 항생물질, 항균제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 사료첨가제를 배합한 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현 예에서, 상기 사료첨가제는 사료 조성물 기준으로 1.5~4.5 중량%, 바람직하게는 3 중량% 배합되는 것일 수 있으나, 이제 제한되지 않는다. 또한, 본 발명은 상기 사료 조성물을 가축 또는 양식어류에게 급이하여 가축 또는 양식어류를 사육하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
재료 및 방법
1. 시약
FeSO4·H2O (FeSO4)는 티엠씨사(TMC Co., Ltd., Anyang, Korea)에서 구입한 것을 사용하였다. Span 80 및 Tween 80은 대정화학 및 메탈스 회사(시흥, 한국)에서 구입하였다. PEG 6000은 삼천 퓨어 화학 회사(평택, 한국)으로부터 구입하였다. 다른 모든 화학물질들은 분석 등급을 사용하였으며 화학 중개상에서 구입하였다.
2. FeSO 4 HME의 제조 및 입자특성 규명
FeSO4, Span 80, Tween 80 및 PEG 6000은 20:12:4:64의 중량비로 압출 직전에 섞어 압출기에 넣고 45 g/min의 속도로 압출하였다. 이 혼합물은 원형 사출구(1.0 mm 직경)를 가지는 이중 스크류 열용융 압출기(STS-25HS, Hankook E.M. Ltd., Pyoungtaek, Korea)로 제조하였다. 배럴 및 다이의 온도는 55℃ 및 45℃로 각각 유지되었고, 스크류의 속도는 150 rpm으로 하였다. 압출물은 실온에서 식힌 뒤 HBL-3500S 그라인더(Samyang Electronics Co., Gunpo, Korea)를 이용하여 분쇄하였다.
FeSO4 HME 분산체의 입자 특성은 DW에 녹여서 평가되었다. FeSO4 HME의 평균 직경, 다분산지수 및 제타 전위를 동적광산란법(dynamic light scattering, DLS)과 레이저 도플러법을 이용하여 제조사의 지침에 따라 측정하였다(ELS-Z1000; Otsuka Electronics, Tokyo, Japan). 고정된 1 mg/mL FeSO4 농도에서, 무기물 염 (FeSO4), 물리적 혼합물 (FeSO4:Span 80:Tween 80:PEG 6000 = 20:12:4:64, 중량비) 및 HME 제형의 분산체의 유체역학적 크기는 DLS 방법으로 측정되었다. DW에 녹인 FeSO4 HME 입자 형태는 투과전자현미경(JEM 1010; JEOL, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다. 5 mg/mL 농도의 FeSO4 HME 분산체의 분취량을 구리 격자 필름 상에 두고 10분간 건조시켰다. 건조된 샘플은 투과전자현미경(JEM 1010; JEOL, 도쿄, 한국)으로 관찰하였다. FeSO4 HME 제형에서 Fe의 함량이 ICP-OES(inductively coupled plasma-optical emission spectrometry; Optima 7300 DV, PerkinElmer, Inc., Waltham, MA, USA)에 의해 정량적으로 분석되었다. ICP-OES 분석 전에, FeSO4 HME 제형은 전처리를 위해 질산에 녹였다.
3. 고체 상태 분석
FeSO4 및 FeSO4 HME 제형 바깥층의 화학적 구성요소를 분석하기 위한 방법으로 X선 광전자 분광법(K-Alpha+, Thermo Fisher Scientific, East Grinstead, UK)을 사용하였다. X선 광전자 분광 분석으로 FeSO4 및 FeSO4 HME 제형의 Mg 1s, Fe 2p, O 1s, Ti 2p, N 1s, Ca 2p, C 1s 및 S 2p 및 O 1s, C 1s 및 S 2p 원자 분율을 확인할 수 있다. 초점 크기는 400 ㎛였다.
FeSO4 및 FeSO4 HME 제형의 X선 회절분석을 Philips X'Pert PRO MPD 회절분석기(PANalytical Corp., Almero, Netherlands)로 진행하였다. 개시 및 종점(2θ)은 10° 및 80°이었다. 스텝 크기 및 스캔 스텝 시간은 0.013°와 8.67 sec/단계였다. 샘플은 30 mA 및 40 kV인 제너레이터 컨디션에서 분석되었다.
FrontierTM FT-IR 분광계(PerkinElmer Inc., Buckinghamshire, UK) 장비에서 감쇠전반사(attenuated total reflectance, ATR) 기법을 이용하여 FeSO4 및 FeSO4 HME 제형의 적외선 분광 스펙트럼을 얻었다. 각 시료의 투과율(%)은 400에서 4,000 cm-1까지 스캔하였다.
4. 동물 실험
4-1. 이유자돈
총 200 마리의 이유자돈(요크셔×란드라스×듀록)을 초기 BW 평균 체중(6.76 ± 0.02 kg)을 기초로 4개의 처리구로 나누었다. 각 처리구는 반복 당 10 마리 돼지로 5 반복구(replicate pens)로 실험하였다. 돼지 사료의 Fe 레벨(무기물 FeSO4 100ppm 및 유기물 Fe 100ppm 및 FeSO4 HME 50ppm, 75ppm, 100ppm)에 따라 나누었다. 실험을 통해 2개의 사료 제형의 단계가 있다. 사료는 식이 형태로 준비하였고, 3,400 Kcal/kg 대사에너지 (ME) 및 22% CP (단계 1)와 3,350kcal/kg ME 및 20% CP (단계 2)가 포함되도록 하였다. 실험 사료는 NRC (2012)에 의해 제안된 영양소 요구량에 맞거나 또는 이를 초과하였다. 총 28일 동안 2 단계(0 ~ 14일은 단계 1, 15 ~ 28일은 단계 2)의 사료로 급이하였고, 사료의 배합비는 표 1에 나타내었다.
돼지의 체중은 실험을 개시할 때와 각 단계(phase)가 종료되는 시점에서 개별적으로 측정되었다. ADG(average daily gain, 일당증체량), ADFI(average daily feed intake, 일당사료섭취량) 및 G/F(gain to feed ratio, 사료효율)를 산정하기 위해, 사료 섭취량은 각 단계의 종료시 계산되었다. 소화율을 계산하기 위해, 불소화성 표시제로 사료에 2.5 g/kg 크롬을 첨가하였고, 사료는 각 단계의 마지막 7일 동안 돼지에게 급이하였다. 분변 샘플은 반복(pen) 당 4 마리의 돼지로부터 무작위로 각 단계의 마지막 3일 동안 수집하였다.
분변은 60℃에서 72시간 동안 에어 오븐에서 건조하였고, Wiley Mill (Thomas Model 4 Wiley Mill, Thomas Scientific, Swedesboro, NJ)로 분쇄하여 화학적 분석에 사용하였다. 급이 이후, 각 실험구(반복 당 2마리 돼지)로부터 돼지를 도살하였고, 돼지로부터 대정맥을 소듐 헤파린을 포함하는 튜브에 수집하고, 혈액 샘플 10 ml을 수집하였다. 혈청 샘플은 3,000 × g, 15분, 4℃에서 원심분리하여 수집하였고, 분석을 위해 -20℃에서 저장하였다. 분변은 멸균된 플라스틱 병에 모았고, 소장 샘플은 각 영역별로, 십이지장, 공장 및 회장은 내용물을 제거한 후 수집하여 식염수로 세척하고, 30 g/L 글루타르알데히드, 20 g/L 파라포름알데히드 및 15 g/L 아크롤레인을 포함하는 고정액(0.1 M 콜리딘 버퍼, pH 7.3)에 담가두었다.
실험 사료 및 분변 샘플은 건중량(dry matter, DM), 총에너지(gross energy, GE) 및 조단백질(crude protein, CP), 회분, 칼슘 및 인 함량을 분석하기 위해 3 반복구를 분석하였다. 사료 및 분변의 총 에너지는 봄베 열량계(Model 1261, Parr Instrument Co., Moline, IL, USA)로 측정하였고, 크롬 농도는 Fenton and Fenton (1979)의 방법(Fenton, T. W. and Fenton, M. 1979 Can. J. Anim. Sci.59(3):631-634)에 따라서 자동화된 분광광도계(Shimadzu, Japan)로 측정하였다. 사료, 분변 및 혈청에서의 Fe 농도는 ICP(inductively coupled plasma emission spectroscopy)를 이용하여 AOAC(2007)에 의해 준비된 회분으로 결정하였다. 본 연구에 사용된 사료 및 분변 샘플은 Fe 농도 결정을 위해 3 반복구에서 측정되었고, 분쇄한 사료 및 분변 샘플 1g은 600℃, 머플로(muffle furnace)에서 1시간 동안 건조된 회분으로 만들었다. 그 후 회분 샘플은 식혀서 10 ml 50% HCl (v/v)을 추가하여 녹이고, 뚜껑을 덮어 밤새 두었다. 각 샘플은 와트만 필터 페이퍼를 사용하여 100 ml 플라스크에서 2~3회 여과하였고, 탈염 이온수로 희석하고, Fe 농도를 ICP로 측정하였다. 1 ml 혈청 샘플은 자제 도가니에서 측정되고 105℃에서 4시간 동안 오븐건조되고 600℃에서 1시간 동안 머플로에서 회분으로 만들었다. 그 후 건조된 회분의 샘플은 10 ml 50% HCl (v/v)를 첨가하여 녹였고, 뚜껑을 덮어서 밤새 두었다. 샘플은 100ml 플라스크에서 와트만 필터로 2~3회 여과하였고, 탈염 이온수로 희석하고, Fe 농도를 ICP로 측정하였다.
각각의 장 샘플에 대한 3개의 단면을 스탠다드 파라핀 앰배딩 방법(Uni et al., Poult. Sci. 77:75-82)을 이용하여 azure A 및 eosin으로 염색한 후 준비하였다. 각각의 장의 단면을 분석하기 위해 3 반복구에서 잘 정렬된 크립트-융모 그룹(총 10개)이 선택되었다. CD(Crypt depth)는 인접한 융모 사이의 함입 깊이로 특정하였으며, VH(Villus height)는 융털 크립트 접합부에서 융모의 끝단까지로 결정하였다. 이미지 프로세싱 및 분석 시스템을 이용함으로써, 모든 형태학적 특징은 10㎛ 증가분(Media Cyber genetics, Optimus software version 6.5, North Reading, MA, USA)까지 CD 및 VH가 측정되었다. 14일 및 35일에서, 혈액 샘플은 각 처리구에서 동일한 8 마리 돼지로부터 EDTA를 포함하는 바이알로 수집되었다. 적혈구(RBC) 및 백혈구(WBC) 수는 Natt-Herrick 용액을 이용한 혈구계산판 방법으로 결정되었다; 헤마토크리트(HCT) 및 헤모글로빈(Hb) 수치는 마이크로헤마토크리트 및 사이안메타모글로빈 방법에 의해 각각 측정되었다(Kececi et al., 1998). MCV(mean corpuscular volume), MCH(mean corpuscular haemoglobin) 및 MCHC(mean corpuscular haemoglobin concentration)은 Campbell (1988)에 따라 계산되었다. 현재 실험 데이터의 통계 분석은 무작위의 블럭 디자인에서 SAS (SAS Inst. Inc., Cary, NC, USA)의 GLM 프러시져를 이용하여 수행되었다. 처리구간의 유의차는 Tukey's Honestly 유의차 테스트를 이용하여 구분하였다. 축사(pen)는 모든 파라미터의 분석에 대한 실험적 단위로 고려되었다. 0.05 미만의 확률은 유의적인 것으로 분석했다.
실험 사료의 배합비 구성
첨가물(%) 단계 1 (1-14 d) 단계 2 (15-28 d)
옥수수 41.05 45.14
어분 (60%) 5.00 3.00
훼이분말 20.00 20.00
대두박 25.25 24.83
Hamlet Protein 300 3.00 3.00
소이-오일 3.55 2.23
L-리신 (98%) 0.45 0.33
DL-메티오닌 0.21 0.10
콜린 (50%) 0.05 0.05
MCP 0.36 0.16
라임스톤 0.66 0.76
염 0.20 0.20
비타민 프리믹스1 0.03 0.03
미네랄 프리믹스2 0.15 0.15
DL-트립토판 (10%) 0.04 0.02
총 100.00 100.00
계산된 화학조성
대사에너지 (kcal/kg) 3,400 3,350
조단백질 (%) 22.00 21.00
유효 인 (%) 0.42 0.33
칼슘 (%) 0.80 0.70
SID 3 리신 (%) 1.35 1.23
SID 메티오닌 (%) 0.46 0.36
1)사료 1kg당 포함된 양: 45 mg 철, 0.25 mg 코발트, 100 mg 구리, 15 mg 망간, 0.35 mg 요오드, 0.13 mg 셀레늄
2)사료 1kg당 포함된 양:16,000 IU 비티민 A, 3,000 IU 비티민 D3, 40 IU 비티민 E, 5.0 mg 비티민 K3, 5.0 mg 비티민 B1, 20 mg 비티민 B2, 4 mg 비티민 B6, 0.08 mg 비티민 B12, 40 mg 판토텐산, 75 mg 니아신, 0.15 mg 비오틴, 0.65 mg 엽산.
3)이상적인 소화 기준(Standardized ileal digestible)
4-2. 육계
총 810 마리의 육계(로스 308)는 9개 사료 처리구로 체중에 기초하여 무작위로 나누었다. 각 처리구에 6 반복구가 있고, 각각의 반복(pen) 당 15 마리의 육계가 사육되었다. 실험 사료는 2 단계에서 35일 동안 (1-14일, 단계 I 및 15-35일, 단계 II) 가루 형태(mash form)로 급이되었다. 사료에는 Ross 308 nutrition specification (Aviagen, R. 2014)의 영양소 요구량에 맞추거나 이를 초과하기 위해 비타민, 미네랄 및 AA를 첨가하였다(표 2). 환경 원인에 대한 철 오염을 최소화하기 위해 플라스틱 물질의 급이 기구를 사용하였다. 계사의 온도는 첫주 동안은 34℃로 조절하였고, 그 다음주부터는 표준 육계 처리 실험에 따라 점차적으로 23℃까지 계사의 온도를 감소시켰고, 온도는 실험 내내 유지시켰다.
18~33일까지 분변 샘플의 수집을 용이하게 하기 위해 각 반복 당 두 마리의 육계를 각각의 케이지(2마리/케이지)에 가두었다. 소화되지 않은 성분으로 2.5 g/kg 크롬을 포함하는 사료가 급이되었다. 분변 샘플의 수집을 용이하게 하기 위해 각 반복구로부터 두 마리의 육계를 각각의 케이지(2마리/케이지)에 분리하여 가두었고, 분변 샘플은 7-14일 및 28-35일 동안 각각의 케이지로부터 개별적인 트레이를 사용하여 수집하였다. 분변 샘플은 60℃, 48시간 동안 열기건조기로 건조시켰고, 깃털 샘플은 분리하였고, Wiley mill (Thomas Wiley® Mill, Model 4, Thomas scientific, USA)에서 1mm 스크린으로 분쇄했다. 영양소 함량은 다음과 같이 계산했다: 영양소 함량(%) = 100 - [100 Х (사료 내 % Cr/분변 내 % Cr) Х (분변 내 % 영양소/사료 내 % 영양소)].
철 농도를 측정하기 위해, 35일째에 반복 당 무작위적으로 선발된 건강한 육계 2마리를 대상으로 항응고제로 소듐 헤파린(Becton Dickinson, NJ)을 포함하는 일회용 진공채혈기 튜브에 정맥으로부터 혈액 샘플(10 ml)을 수집하였다. 분변은 봄베 열량계를 이용하여 측정하였고, 반면 크롬 농도는 Fenton and Fenton (1979)의 방법에 따라서 자동화된 분광광도계 (Shimadzu, Japan)로 측정하였다. 분변에서 철 농도는 AOAC (2007) 방법에 의해 ICP(inductively coupled plasma emission spectroscopy)를 이용한 회분(dissolved ashes)로 결정하였다. 본 연구에 사용된 분변 샘플은 Fe 결정을 위해 3 반복구를 측정하였고, 분쇄한 분변 샘플 1g은 600℃에서 머플로(muffle furnace)에서 1시간 동안 회분으로 만들었다. 그 후 회분 샘플은 식혀서 10 ml 50% HCl (v/v)을 추가하여 녹이고, 뚜껑을 덮어 밤새 두었다. 각 샘플은 와트만 필터 페이터를 사용하여 100 ml 에서 2~3회 여과하였고, 탈염 이온수로 희석하고, Fe 농도를 ICP로 측정하였다.
14일 및 35일에서, 혈액 샘플은 각 처리구에서 동일한 8 마리 육계로부터 EDTA를 포함하는 바이알로 수집되었다. 적혈구(RBC) 및 백혈구(WBC) 수는 Natt-Herrick 용액을 이용한 혈구계산판 방법으로 결정되었다; 헤마토크리트(HCT) 및 헤모글로빈(Hb) 수치는 마이크로헤마토크리트 및 사이안메타모글로빈 방법에 의해 각각 측정되었다(Kececi et al., 1998). MCV(mean corpuscular volume), MCH(mean corpuscular haemoglobin) 및 MCHC(mean corpuscular haemoglobin concentration)은 Campbell (1988)에 따라 계산되었다. 현재 실험 데이터의 통계 분석은 무작위의 블럭 디자인에서 SAS (SAS Inst. Inc., Cary, NC)의 GLM 프로시져를 이용하여 계산되었다. 처리구 평균 사이의 유의차는 Tukey's Honestly 유의차 테스트를 이용하여 구분하였다. 축사(pen)는 사양성적에 대한 실험적 단위로 고려되었고, 육계는 소화가능한 영양소, 전체혈구계산 및 기관 유지를 측정하기 위한 실험적 단위로 고려되었다. 0.05 미만의 확률은 유의적인 것으로 분석했다.
실험 사료의 배합비 구성
첨가물 단계 I (d 1-21) 단계 II (d 22-35)
함량 (%)
옥수수 50.67 57.71
대두박 40.05 28.37
옥수수글루텐박 - 5.00
동물성지방 5.23 5.02
염화콜린 (50%) 0.05 0.05
라임스톤 1.45 1.36
염 0.3 0.3
MDCP 1.45 1.33
비타민 프리믹스1 0.10 0.10
미네랄 프리믹스2 0.15 0.15
트레오닌 (98%) 0.13 0.10
라이신 (55%) 0.06 0.21
메티오닌 (80%) 0.31 0.25
피타제 0.05 0.05
총 100.00 100.00
계산된 화학조성
대사에너지 (kcal/kg) 3100 3200
조단백질 (%) 21.50 19.50
칼슘 (%) 0.89 0.79
유효 인 (%) 0.44 0.40
리신 (%) 1.15 1.03
메티오닌 (%) 0.56 0.51
아연 (mg/kg) 32.95 25.20
1)사료 1kg당 포함된 양: 9,000IU 비타민 A (팔미테이트), 1,800IU 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 30mg 비타민 E (dl-α-토코페릴아세테이트), 1mg 비타민 K3 (메나디온), 1mg 비타민 B1 (티아민), 10mg 비타민 B2 (리보플라빈), 4mg 비타민 B6 (피리독신), 0.02mg 비타민 B12 (시아노코발라민), 30mg 니아신, 12mg 판토텐산, 0.50mg 폴산, 0.20mg 비오틴.2)사료 1kg당 포함된 양: 80mg Fe, 20mg Cu, 120mg Mn, 1.40mg I, 및 0.30mg Se.
실시예 1. FeSO 4 HME의 제조 및 입자특성 분석
본 실험에서 경구투여를 위한 FeSO4의 나노 크기 입자는 열용융압출법에 의해 제조되었고, FeSO4, Span 80, Tween 80 및 PEG 6000는 중량비 기준으로 20:12:4:64로 혼합하여 열용융압출법을 수행하였다. FeSO4 (무기물) 분산체의 유체역학적 크기 및 의약품 부형제(Span 80, Tween 80 및 PEG 6000)와 FeSO4를 혼합한 물리적 혼합물 분산체의 평균 직경은 1㎛보다 더 컸다. DW에서 분산된 FeSO4 HME 분산체의 입자 직경은 5~50 mg/mL FeSO4 HME 제형 농도에서 352-402nm의 범위를 나타냈다(도 1A). DW에서 분산된 FeSO4 HME 입자의 단일 봉우리 입도분포(unimodal size distribution)가 관찰되었다(도 1B). FeSO4 HME의 등가의 입자 크기 및 원형 모양은 투과전자현미경 사진에서도 나타났다(도 1C). FeSO4 HME 제형에서 ICP-OES 분석으로 결정된 Fe의 함량은 7.25 ± 0.08%였다.
실시예 2. 고체 상태 분석
FeSO4 HME 제형에서 바깥층의 구성은 XPS 분석에 의해 결정되었다(도 2). FeSO4에서 Fe 2p, O 1s, 및 S 2p의 함량은 각각 6.17%, 58.02% 및 12.07%였다(도 2A). Mg 1s, Ti 2p, N 1s, Ca 2p 및 C 1s의 함량은 불순물임을 나타냈고, FeSO4 HME 제형 그룹에서 Fe 2p는 XPS 결과에서 검출되지 않았다(도 2B).
FeSO4 및 의약품 부형제(Span 80, Tween 80 및 PEG 6000)의 상호작용은 XRD 분석으로 조사되었다(도 3). FeSO4의 XRD 결과에서 구별되는 피크는 2θ의 18.24°, 18.50°, 25.83°, 27.01°, 28.70°, 34.72°, 35.44°및 40.36°에서 관찰되었다. 비록 FeSO4·H2O의 특징적인 피크가 FeSO4 HME XRD 결과에서 여전히 나타났고, 다른 회절 피크가 나타났다(도 3). 흥미롭게도 FeSO4 HME XRD 결과에서 2θ의 19.12° 및 23.23°에서 고강도 피크가 존재했다.
FeSO4 및 의약품 부형제(Span 80, Tween 80 및 PEG 6000)의 상호작용에 의해 유도된 기능적 작용기의 교체는 FT-IR로 조사되었다(도 4). 세 개의 SO4 밴드는 1075 cm-1에서 나타났고, 다른 SO4 밴드들은 815 cm-1 및 1493 cm-1에서 확인되었다. 그러한 피크들은 이동되었고, 투과율은 FeSO4 HME 제형 그룹에서 바뀌었다.
실시예 3. 사료내 열용융압출(HME, Hot Melt Extrusion) 제형으로 가공된 황산철(FeSO 4 HME)의 첨가가 이유자돈에 미치는 영향
3-1. 사양성적(Growth performance)
ADG(average daily gain, 일당증체량), ADFI(average daily feed intake, 일당사료섭취량) 및 G:F(gain to feed ratio, 사료효율)의 결과를 표 3에 나타내었다. ADG, ADFI 및 G:F은 단계 1에서는 효과가 없었다. 그러나, 무기물 또는 유기물 Fe이 첨가된 사료를 급이한 돼지와 비교하여 FeSO4 HME 100이 첨가된 사료를 급이한 돼지의 ADG는 개선되었다(p=0.037).
Figure 112018049089564-pat00001
3-2. 영양소 소화율
영양소의 ATTD(apparent total tract digestibility)에 대한 FeSO4 HME 첨가의 효과를 표 4에 나타내었다. 단계 1에서 무기물, 유기물 및 FeSO4 HME을 첨가한 사료를 급이한 돼지의 DM(dry matter), CP(crude protein) 및 GE(gross energy)은 효과가 없었다. 그러나, 단계 2에서 FeSO4 HME 100은 CP 및 GE의 ATTD를 개선시켰다.
Figure 112018049089564-pat00002
3-3. 혈액학적 변수( Haematological parameters, CBC )
단계 1에서 FeSO4 HME 100가 첨가된 사료를 급이한 돼지의 적혈구 세포(RBC) 및 헤모글로빈(Hb)의 수가 다른 처리구보다 더 높았다(표 5). 단계 2에서 적혈구 세포(RBC) 및 헤모글로빈(Hb)의 수는 다른 처리구와 비교하여 FeSO4 HME 100에서 가장 높았다.
Figure 112018049089564-pat00003
3-4. 분변, 혈청 및 사료에서 Fe의 농도
돼지에 급이하는 사료에 첨가된 Fe의 원료 및 농도에 따른 분변, 혈청 및 사료에서 Fe의 농도를 조사하였다(표 6). 원료에 상관없이 14일 및 28일에 사료에 첨가된 Fe는 분변, 혈청 및 사료에서 Fe 농도를 증가시켰다(P<0.05). FeSO4 HME 100이 첨가된 이유자돈 사료는 무기물의 100ppm 처리구와 비교하여 분변에서 유의적으로 낮은 Fe 농도를 나타내었으며(p<0.001), 이를 통해 사료를 통해 섭취된 FeSO4 HME이 이유자돈의 체내로 잘 흡수되었음을 알 수 있었다.
또한, 혈청 내 황산철 함량은 무기물의 100ppm 처리구 및 유기물의 100ppm 처리구에 비해 100 ppm 농도의 FeSO4 HME 처리구에서 증가하였고, 이를 통해 저농도의 FeSO4 HME을 섭취하여도 이유자돈의 황산철 흡수율을 증진시킬 수 있음을 알 수 있었다(표 6).
Figure 112018049089564-pat00004
3-5. 소장 형태
십이지장(Duodenum) 및 공장(Jejunum)에서 VH, CD 및 VH:CD 비율에 대한 FeSO4 HME의 효과는 있었다. FeSO4 HME 100이 공급된 돼지 급이 사료에서 십이지장 및 공장의 융털 길이(villus height, VH)는 증가되는 영향을 보였다(표 7).
Figure 112018049089564-pat00005
실시예 4. 사료내 열용융압출(HME, Hot Melt Extrusion) 제형으로 가공된 황산철(FeSO 4 HME)의 첨가가 육계에 미치는 영향
4-1. 혈액학적 변수( Haematological parameters, CBC )
Fe가 첨가된 사료를 급이한 육계의 백혈구(WBC), 적혈구(RBC), 헤모글로빈(Hb) 및 헤마토크리트(HCT)의 변화를 표 8에 나타내었다. 무기물, 유기물 및 FeSO4 HME를 첨가한 사료는 단계 1 및 2의 WBC, HCT에서 유의차가 없었다. 그러나, FeSO4 HME 30은 무기물, 유기물 및 FeSO4 HME 5, 10 및 20보다 적혈구 세포(RBC) 및 헤모글로빈(Hb)의 수에서 개선되는 점을 보였다.
Figure 112018049089564-pat00006
4-2. 분변에서 Fe의 농도
Fe가 첨가된 사료를 급이한 육계의 분변에서 Fe의 농도를 표 9에 나타내었다. Fe 원료에 상관없이 35일에 Fe가 첨가된 양에 따라 분변에서 Fe의 농도는 증가하였다(P<0.05). FeSO4 HME 30이 첨가된 육계 사료는 무기물의 30ppm 처리구 및 유기물의 30ppm 처리구와 비교하여 분변에서 유의적으로 낮은 Fe 농도를 나타내었으며(p=0.001), 이를 통해 사료를 통해 섭취된 FeSO4 HME이 육계의 체내로 잘 흡수되었음을 알 수 있었다(표 9).
Figure 112018049089564-pat00007

Claims (13)

  1. 황산철(FeSO4), Span 80, Tween 80 및 PEG 6000이 18~22:10~14:3~5:62~66의 중량비로 혼합된 혼합물을 이중 스크류를 포함하고, 압출다이 직경이 0.8~1.2mm인 열용융 압출기를 이용하여, 배럴 및 다이의 온도는 각각 50~60℃ 및 40~55℃이고, 스크류의 속도는 120~180rpm이며, 압출 속도는 40~50g/min으로 열용융 압출하는 단계를 포함하는 철 나노콜로이드 분산체를 제조하는 방법.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항의 방법에 의해 제조된 50-500㎚ 크기의 철 나노콜로이드 분산체.
  12. 삭제
  13. 제11항의 철 나노콜로이드 분산체를 유효성분으로 함유하는 철 흡수율 개선용 사료첨가제 조성물.
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