CN104619683B - 用于制备任选地取代的苯基和吡啶基吡咯烷类的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备任选地取代的芳基和吡啶基吡咯烷类的方法，所述吡咯烷类是用于制备某些生物活性化合物的有用中间体。

Description

用于制备任选地取代的苯基和吡啶基吡咯烷类的方法
本发明涉及用于制备任选地取代的芳基和吡啶基吡咯烷类的方法，所述吡咯烷类是用于制备某些生物活性化合物的有用中间体。
已知的是，某些芳基和杂芳基吡咯烷类可用于对抗在农业中和在非农业领域（诸如园艺）中或在兽医学领域中发生的有害害虫如昆虫、螨类、蠕虫和线虫(参见WO 2008/128711、WO 2010/124845、WO 2010/043315、WO 2011/080211)。
本发明涉及一种用于制备式(X)的化合物的方法
其中Z、X1、X2、X4和X5和Q是如本文中定义的。
根据本发明的方法包括下述步骤：
步骤(i): 任选地在有溶剂存在下、在有碱(例如叔丁醇钾)存在下和任选地在有添加剂存在下，使式(II)的三氟乙酰苯
与式(III)的化合物反应
以得到式(IV)的化合物，其包括式E-(IV)和Z-(IV)的异构体
步骤(ii):使式(IV)、E-(IV)或Z-(IV)的化合物
(ii-a)在有酸(例如CF3-CO2H)或氟化盐存在下，与式(V)的化合物反应；
或
(ii-b)在有甲醛或甲醛等效物(例如三噁烷、低聚甲醛)存在下和在有溶剂存在下，与式(Va)的化合物反应
在所述方法中，通过蒸馏(具体地使用Dean-Stark设备))从反应混合物除去在反应过程中形成的水(例如通过连续地除去共沸混合物(诸如甲苯和水))，
以得到式(VI)的化合物
通过以下步骤将其转化成式(I)的化合物
(步骤(iii-a))
任选地在有碱(例如三乙胺或碳酸钠)存在下，如果合适，在有溶剂(例如甲苯)存在下，加热式(VI)的化合物，其中m代表1 (步骤(iii-a-1))，
以得到式(VII)的化合物
对其进行催化氢化(例如在有甲醇中的炭载铂存在下和在有甲酸存在下使用气态氢)，或在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中使用氢化物源(例如硼氢化钠)进行还原反应(步骤(iii-a-2))，或，
(步骤(iii-b))
通过在有溶剂存在下和优选地在有金属盐存在下使式(VI)的化合物与元素金属反应，除去S(O)mR基团，其中m代表2；或，
(步骤(iii-c))
通过在有溶剂和任选的碱(例如三乙胺或碳酸钠)或酸(例如盐酸、乙酸)存在下进行催化氢化，从式(VI)的化合物除去S(O)mR基团，其中m代表0或1，和
步骤(iv)
用氢替代基团Q，以得到式(X)的化合物，
或
在有酸(例如CF3-CO2H)或氟化盐存在下，使式(IV)的化合物，其包括式E-(IV)和Z-(IV)的异构体
与式(V-1)的化合物反应(步骤(ii-aa))
以得到式(VIa)的化合物
通过以下步骤将其转化成式(X)的化合物
(步骤(iii-aa))
任选地在有碱(例如三乙胺或碳酸钠)存在下，如果合适，在有溶剂(例如甲苯)存在下，加热式(VIa)的化合物，其中m代表1 (步骤(iii-aa-1))，
以得到式(VIIa)的化合物
对其进行催化氢化(例如在有甲醇中的炭载铂存在下和在有甲酸存在下使用气态氢)，或在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中使用氢化物源(例如硼氢化钠)进行还原反应(步骤(iii-aa-2))。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(E-IV)、(Z-IV)、(V)、(V-1)、(Va)、(VI)、(VIa)(VII)、(VIIa)和(X)中，取代基或化学基团定义如下：
Z代表C-X3或氮原子；优选地Z是C-X3；
X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地是氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、C1-C12-烷氧基或C1-C12-卤代烷氧基；
优选地X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基或C1-C6-卤代烷氧基；
更优选地X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地是氢、氟、氯、溴、C1-C4-烷基(甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C1-C4-卤代烷基(尤其是CF2H、CF3、CH2CF3、CH2CHF2)、C1-C4-烷氧基(甲氧基、乙氧基、异丙氧基)或C1-C4-卤代烷氧基(尤其是OCF2H、OCF3)；最优选地X1、X2、X3、X4和X5彼此独立地是氢、氟、氯、三氟甲基或甲氧基；
R1选自C1-12-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；优选地R是甲基、乙基、苯基和苄基；
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-12-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；优选地R是甲基、乙基、苯基和苄基；
Q选自芳基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6)-烷基、C1-C6-烷基-(O-CH2)n和C2-C6-烯基；优选地Q选自苄基、C1-C6-烷氧基-(C1-C6)-烷基和C2-C6-烯基；更优选地Q选自苄基、甲氧基甲基和烯丙基；
Q1选自C1-C6-烷基-(O-CH2)n或者
R1和Q1与它们所连接的原子一起形成选自以下的环
其中虚线是与式(V-1)中的Si-原子相邻的碳原子的键；
T是阴离子稳定基团；优选地T是((C1-4)-烷基O)2P(O)、A- (C6H5)3P+、((C1-4)-烷基)3Si；更优选地T是(EtO)2P(O)、A- (C6H5)3P+或(CH3)3Si；
A- 是氯离子、溴离子或碘离子；
m是0、1或2；
n是1-10；优选地n是1-3；更优选地n是1；和
R是C1-12-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；优选地R是甲基、乙基、苯基和苄基。
式(I)或(X)的化合物可以用作中间体，以制备从例如WO 2012/35011 A1、US2012/129854 A1、WO 2011/80211 A1、WO 2010/43315 A1和WO 2008/128711 A1已知的生物活性化合物。
本发明进一步涉及一个实施方案[A]，其包括步骤(i)，随后是如下所述的步骤(i-a)，和任选的如下所述的步骤(i-b)，随后是步骤(ii)和(iii-a)或(iii-b)和任选的步骤(iv)。
步骤(i-a): 任选地在有催化剂（其可以是手性催化剂）存在下，使式(IVa)的化合物
与氧化剂(例如过氧化氢，在有乙酸或乙腈存在下)反应，以得到式(IVb)和/或(IVc)的化合物
。
本发明进一步涉及一个实施方案[B]，其包括步骤(i)，随后是如下所述的步骤(i-b)，随后是步骤(ii)和(iii-a)或(iii-b)和任选的步骤(iv)。
步骤(i-b): 使式(IVb)的化合物
与步骤(i-a)的氧化剂反应，以得到式(IVc)的化合物
。
在另一个实施方案[C]中，要在步骤(i)中采用的式(III)的化合物是式(IIIa)的所谓的“Wittig-盐”
其中
Ph代表苯基
R和m具有如上面定义的含义，且
A代表氯离子、溴离子或碘离子。
该实施方案[C]当然可以与实施方案[A]或[B]组合。
在另一个实施方案[D]中，要在步骤(i)中采用的式(III)的化合物是式(IIIb)的膦酸酯
其中
m和R具有上述含义，且两个R' 彼此独立地代表烷基、苯基或苄基。
实施方案[D]当然可以与实施方案[A]或[B]组合。
另一个优选的实施方案[E]是步骤(iii-c)和(iv)在一锅反应中的组合。这可以通过催化氢化实现，尤其是如果Q是任选地被取代的苄基。
另一个优选的实施方案[F]是步骤(iii-a-2)和(iv)在一锅反应中的组合。这可以通过催化氢化实现，尤其是如果Q是任选地被取代的苄基。
在本发明的另一个方面，提供了式(I)和(X)的化合物的立体选择性的合成途径。
以得到选择性光学异构体，尤其是式(I*)的光学异构体
其中X1、X2、X4、X5、Z和Q具有上述含义，且
在步骤(ii)中采用式(E-IVb*)的化合物：
其中X1、X2、X4、X5、R和Z具有上述含义，
以得到式(VIb*)的化合物
其中X1、X2、X4、X5、R、Q和Z具有上述含义。
令人惊讶地发现，式(IVb*)的化合物的立体化学信息几乎完全转移至得到的式(VIb*)的化合物。可以以至少70%的光学纯度得到处于它们的期望立体化学形式的式(VI)的化合物。因此，对于具有下式圈中所描绘的立体化学的化合物的立体选择性合成而言，根据本发明的方法是特别有用的：
在反应路线图1中解释了根据本发明的立体选择性方法：
反应路线图1
通过施加根据步骤(iv)的反应条件，可以将式(I*)的化合物转化成式(X*)的化合物，由此保留式(I*)的化合物的立体化学。
式(II)的三氟乙酰苯是商购可得的，或可以通过本领域已知的方法来制备(参见WO2010/86820 A1; US6096926 A1; WO2003/99805 A1)。
式(III)的化合物是商购可得的，或可以通过本领域已知的方法来制备(关于式(IIIa)的化合物，参见US 4,173,463 B; Chemische Berichte 1983, 116, 1955-1962；关于式(IIIb)的化合物，参见WO 2010/99379 A1; US 2006/241057 A1；Synthesis 1990,10, 937-938; US 4,092,349)。
根据步骤(i)、(ii)、(iii)和(iv)的反应可以在减压(低于1巴)下、在真空(低于0.4巴)下、在增压(高于1巴)下或在常压(即约1巴)下进行。优选的是，在常压下进行反应。优选地在常压下或在增压下进行催化氢化。
根据步骤(i)的反应可以在没有或有溶剂存在下进行。优选的是，在有溶剂存在下进行根据步骤(i)的反应。合适的溶剂包括：脂族烃和芳烃(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)，其可以被氟或氯取代(例如亚甲基二氯、二氯甲烷、CCl4、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚类(例如***、二苯基醚、甲基-叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧杂环己烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氢呋喃)；腈类(例如甲基腈(乙腈、丁基腈或苯基腈)；和醇类(例如乙醇或异丙醇)。
关于式(IIIa)的Wittig-盐的反应(也参见实施方案[C])，优选的溶剂是苯、甲苯和二甲苯。关于式(IIIb)的膦酸酯的反应(也参见实施方案[D])，优选的溶剂是甲基腈、丁基腈、四氢呋喃(THF)和甲基四氢呋喃。
根据使用式(IIIa)的Wittig-盐的步骤(i)的反应(也参见实施方案[C])在有碱存在下，且任选地在有相转移催化剂或增溶剂存在下进行。在使用式(IIIa)的Wittig-盐的步骤(i)中可以使用的碱的例子包括：碱金属碱(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、叔丁基锂、三甲基甲硅烷基锂、六甲基二硅基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、醋酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾)，有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-叔丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)和咪唑)。优选的碱是叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠和碳酸钾。
在使用式(IIIa)的Wittig-盐的步骤(i)中可以使用的相转移催化剂或增溶剂的例子包括：季铵盐(例如四甲基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵)和聚醚类(例如18-冠醚-6、聚乙二醇)。优选的相转移催化剂或增溶剂是聚乙二醇。
使用式(IIIb)的膦酸酯的步骤(i)的反应在有碱存在下，且任选地在有路易斯酸存在下进行。在使用膦酸酯(IIIb)的步骤(i)中可以使用的碱的例子包括：碱金属碱(例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、叔丁基锂、三甲基甲硅烷基锂、六甲基二硅基氨基锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、醋酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾)，有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-叔丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)和咪唑)。对于不使用路易斯酸而言，优选的碱是叔丁醇钠和叔丁醇钾，对于使用路易斯酸而言，优选的碱是三乙胺、二异丙基乙胺和三丁胺。在使用式(IIIb)的膦酸酯的步骤(i)中可以使用的路易斯酸的例子包括：碱金属卤化物(例如氯化锂、溴化锂、氯化钾)、碱土金属卤化物(例如氯化镁、溴化镁、氯化钙)。优选的路易斯酸是氯化锂、溴化锂和氯化镁。
通过应用在US 2011/0015405 A1中公开的操作方法，可以进行步骤(i-a)以及步骤(i-b)。该文件通过引用并入本文。
合适的氧化剂是本领域已知的，并且是能够将硫化合物氧化成对应的亚砜和/或砜化合物的那些。在步骤(i-a)中以及在步骤(i-b)中可以使用的合适氧化剂是，例如，无机过氧化物如过氧化氢，或有机过氧化物，例如C1-C6-烷基氢过氧化物和芳基-(C1-C6)-烷基氢过氧化物。其它合适的氧化剂是高碘酸钠或过硼酸钠。优选的氧化剂是过氧化氢。如果在步骤(i-b)中将式(IVa)或(IVb)的化合物用作起始原料，那么氧化剂与所述化合物的摩尔比是在0.9: 1至4:1的范围内，优选1.0:1至2.5:1之间。
合适的手性催化剂是手性金属-配位体络合物，其中所述金属是过渡金属衍生物，且所述配位体是式(C-1)或(C-2)的手性化合物(在下式中，手性碳原子用星号(*)标记)，
其中
RC1和RC2彼此独立地选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基- (C1-C6)烷基，
RC3选自(C1-C6)-烷基、卤素-、氰基-、硝基-、氨基-、羟基-或苯基-取代的(C1-C6)-烷基、羧基、羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)- 烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、二-(C1-C6)- 烷氧基-(C1-C6)-烷基，
RC4选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、苯基-(C1-C6)-烷基，优选地选自叔丁基、异丙基、苄基、苯基；
RC5选自氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基苯基、苯基、卤素、氰基、硝基、氰基-(C1-C6)-烷基、羟基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)- 烷氧基羰基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)-烷基，
RC6和RC7彼此独立地选自氢、（C1-C6）-烷基、苯基，或RC6和RC7可以形成桥，例如由丁烷-1,4-二基或亚甲基(C1-C6)-烷基氨基亚甲基单元组成的桥。
一般而言，所述手性配位体是能够例如与过渡金属衍生物反应的手性化合物。这样的化合物优选地选自手性醇类。优选的手性配位体包括式(C-1)和(C-2)的希夫碱。这些希夫碱可以形成手性金属-配位体络合物。
过渡金属衍生物优选地是钒衍生物、钼衍生物、锆衍生物、铁衍生物、锰衍生物和钛衍生物，非常优选钒衍生物。这些衍生物可以以例如过渡金属(IV)卤化物、过渡金属(IV)醇盐或过渡金属(IV)乙酰基丙酮化物的形式使用。
通过单独地或在有式(IVa)或(IVb)的化合物（如果使用所述化合物作为起始原料）存在下使过渡金属衍生物和手性配位体反应，得到手性过渡金属络合物。
相对于式(IVa)的化合物（如果使用所述化合物作为起始原料）的量，手性金属-配位体络合物的量是在0.001-10 mol%的范围内，优选0.1-5 mol%，最优选1-4 mol%。可以使用更高的手性金属-配位体络合物的量，但是通常是经济上不可行的。
步骤(i-a)以及步骤(i-b)可以在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括：THF、二氧杂环己烷、***、二甘醇二甲醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、叔戊基甲基醚(TAME)、二甲醚(DME)、2-甲基-THF、乙腈、丁腈、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，醇类诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，卤代烃和芳烃，特别是氯代烃诸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；4-甲氧基苯、氟代的脂族和芳族化合物诸如三氯三氟乙烷、三氟甲苯、4-氯三氟甲苯、乙酸和水。使用溶剂的混合物也是可能的。
步骤(i-a)以及步骤(i-b)通常在-80℃至200℃之间、优选地在0℃至140℃之间、更优选地在10℃至60℃之间的温度和在至多100巴的压力、更优选地在标准压力和40巴之间的压力进行。
步骤(i-a)以及步骤(i-b)可以例如在如下表所提供的反应条件下进行，其中VO(acac)2是指乙酰丙酮氧钒，RT代表室温(即约20℃)，且Fe(acac)3是指乙酰丙酮铁(II)。在下表中描绘了过渡金属衍生物和手性配位体的优选组合(催化剂***)。
在步骤(ia)的一个优选的实施方案中，在有乙酰丙酮氧钒(VO(acac)2)和H2O2以及2,4-二叔丁基-6-[(E)-{[(2S)-1-羟基-3,3-二甲基丁-2-基]亚氨基}甲基]苯酚存在下，在适当的溶剂（优选乙腈）中，将式E-(IVa)的化合物转化成式E-(IVb)的化合物，如在反应路线图2中所示。
反应路线图2：
其中X1、X2、X4、X5、Z和R具有上述含义。
对于根据实施方案[B]中的步骤(i)的反应，优选的溶剂是甲基腈、丁基腈、四氢呋喃或甲基四氢呋喃或其混合物。
步骤(i-a)在有氧化剂存在下进行。合适的氧化剂是例如无机过氧化物如过氧化氢，或有机过氧化物，例如C1-C6烷基氢过氧化物和芳基-(C1-C6)-烷基氢过氧化物。过氧化氢在水中的溶液(35-50%)是优选的。
如果在没有手性催化剂的情况下在步骤(i-a)中使用过氧化氢作为氧化剂，那么优选的是，使用冰醋酸作为溶剂。
式(V)的化合物是商购可得的，或可以通过本领域已知的方法来制备(US2006/128789 A1, 2006; US2008/234280 A1, 2008; US2008/9619 A1, 2008; WO2009/87058A1, 2009)。式(Va)的化合物是商购可得的，或可以通过本领域已知的方法来制备(US5827881 A1, 1998; WO2006/130418 A1, 2006; US5071999 A1, 1991; WO2008/62182A1, 2008; WO2009/111997 A1, 2009)。
根据步骤(ii)的反应可以在没有或有溶剂存在下进行。优选的是，根据步骤(ii)的的反应在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括：脂族烃和芳烃(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)，其可以被氟或氯取代(例如亚甲基二氯、二氯甲烷、CCl4、氟苯、氯苯或二氯苯)；醚类(例如***、二苯基醚、甲基-叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧杂环己烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氢呋喃)；腈类(例如甲基腈、丁基腈或苯基腈)；和醇类(例如乙醇或异丙醇)。对于式(V)的化合物的反应，优选的溶剂是苯、甲苯、亚甲基二氯和甲基腈。对于化合物(Va)的反应，优选的溶剂是苯、甲苯和二甲苯。
根据使用式(V)的化合物的步骤(ii-a)的反应在有酸或氟化盐存在下进行。酸的例子包括羧酸(例如乙酸、甲酸)、卤代羧酸(例如三氯乙酸、三氟乙酸)、磺酸(例如甲基磺酸、苯基磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸)。三氟乙酸是优选的酸。
在使用式(V)的化合物的步骤(ii-a)中可以使用的氟化盐的例子包括碱金属氟化物(例如氟化锂、氟化钠、氟化铯)、烷基氟化铵(例如四甲基氟化铵、四乙基氟化铵和四丁基氟化铵)。优选的是四丁基氟化铵和氟化钠。
根据使用式(Va)的化合物的步骤(ii-b)的反应在有甲醛或甲醛等效物存在下进行。在使用式(Va)的化合物的步骤(ii-b)中可以使用的甲醛等效物的例子包括寡聚的或聚合的甲醛(例如1,3,5-三噁烷、多聚甲醛)。在所有情况下，除去在反应过程中产生的水。从反应物除去水的方法的一个例子是，使用Dean-Stark设备连续地共沸蒸馏甲苯和水。
要在步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)中用于催化氢化的合适催化剂包含周期表的8-10族中的一种或多种金属，特别是选自铁、钌、锇、钴、铑、铱、镍、钯和铂的一种或多种金属。除了它们的催化活性以外，合适的催化剂在选择的反应条件下是惰性的。所述金属可以以任何化学形式存在，例如以元素、胶体、盐或氧化物形式，与络合剂一起作为螯合物，或作为合金，在该情况下，合金还可以包括其它金属，例如铝，以及上面列出的金属。所述金属可以以支持形式存在，即被施加于任何支持物，优选无机支持物。合适的支持物的例子是炭(木炭或活性炭)、氧化铝、二氧化硅、二氧化锆或二氧化钛。根据本发明优选的催化剂含有在无机支持物上的、周期表的8-10族中的一种或多种金属。根据本发明特别优选的是这样的催化剂：其包括钯和铂，且任选地施加于无机支持物(例如炭)。这样的催化剂是，例如炭载铂、炭载氧化铂和炭载钯。
在根据步骤(iii-c)、步骤(iii-a-2)和步骤(iv)的催化氢化中，分别基于式(VI)的化合物和式(VII)的化合物，以约0.01至约30重量%的量使用催化剂。优选地以约0.1至约15重量%的浓度使用催化剂。
所述催化氢化可以在高压釜中在高压(即至多约200巴)下进行，或在氢气气氛中在标准压力下进行。特别是在高反应温度，在高压工作可能是有帮助的。通过供给惰性气体诸如氮或氩，可以实现(额外的)压力增加。优选地在约1至约30巴范围内的压力，更优选地在约5至约25巴范围内的压力，实现本发明的氢化。
通常有利的是，在有溶剂(稀释剂)存在下进行催化氢化。但是，还可以在不用溶剂的情况下进行催化氢化。有利地以在整个过程中可以有效地搅拌反应混合物的量使用溶剂。有利地，基于使用的化合物(VI)或(VII)，使用1-50倍量的溶剂，优选2-40倍量的溶剂，更优选2-30倍量的溶剂。
对于实现根据本发明的步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化而言有用的溶剂包括在反应条件下为惰性的所有有机溶剂，使用的溶剂的类型取决于反应操作方法的类型，更具体地取决于使用的催化剂的类型和/或氢源(气态氢的引入或原位产生)。还可以使用溶剂的混合物。
适合用于步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化的溶剂是：卤代烃，例如氯代烃，诸如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇类诸如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚类，诸如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、茴香醚、苯***、环己基甲基醚、二甲醚、***、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯***、以及环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；脂族烃、环脂族烃或芳烃诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工业级烃，其可以被氟和氯原子取代，诸如二氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、氟苯、氯苯或二氯苯；例如具有在例如40℃至250℃范围内的沸点的组分的石油溶剂油、伞花烃、在70℃至190℃的沸程内的石油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石油英(ligroin)、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、二甲苯；酯类诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸乙烯酯。另一种溶剂是水。
根据步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化可以任选地在有酸或碱存在下进行。适合用于催化氢化的酸是：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸；有机酸，诸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸和苯甲酸。适合用于催化氢化的碱是：无机碱，例如碱金属碳酸盐，诸如碳酸钠、碳酸钾；碱土金属碳酸盐，诸如碳酸钙；有机碱，例如烷基胺，诸如三乙胺和乙基二异丙基胺。
在根据本发明的步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化中，使用的溶剂优选地是醚类或醇类。
根据步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化可以在宽温度范围内(例如在约-20℃至约100℃的范围内)进行。优选的是，在约0℃至约100℃的温度范围内，特别是室温(即约20℃)，进行催化氢化。
根据步骤(iii-b)的反应在有金属存在下进行。金属的例子包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)和过渡金属(例如锌)。优选的金属是镁。
在根据本发明的步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化中，使用的溶剂优选地是醚类或醇类。
根据步骤(iii-a-2)、步骤(iii-c)和步骤(iv)的催化氢化可以在宽温度范围内(例如在约-20℃至约100℃的范围内)进行。优选的是，在约0℃至约100℃的温度范围内，特别是室温(即约20℃)，进行催化氢化。
根据步骤(iii-b)的反应在有金属存在下进行。金属的例子包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)和过渡金属 (例如锌)。优选的金属是镁。
根据步骤(iii-b)的反应任选地在有金属盐存在下进行。金属的例子包括碱金属卤化物(例如氯化锂)、碱土金属卤化物(例如氯化镁)和过渡金属盐(例如氯化锌)。优选的金属盐是氯化锂。
根据步骤(iii-b)的反应可以在没有或有溶剂存在下进行。优选的是，根据步骤(iii-b)的反应在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括：脂族烃和芳烃(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚类(例如***、二苯基醚、甲基-叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧杂环己烷、二甲基二醇、THF或甲基四氢呋喃)；腈类(例如甲基腈、丁基腈或苯基腈)、有机酸(例如乙酸)和醇类(例如乙醇或异丙醇)。优选的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、THF和乙酸。
根据步骤(iii-a-1)的反应在有碱存在下进行。合适的碱包括碱金属盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、醋酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾)，有机碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、4-叔丁基-N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环壬烯(DBN)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)和咪唑)。优选的碱是碳酸钠、碳酸钾和三乙胺。
根据步骤(iii-a-1)的反应可以在没有或有溶剂存在下进行。优选的是，根据步骤(iii-a-1)的反应在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括：脂族烃和芳烃(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚(例如***、二苯基醚、甲基-叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧杂环己烷、二甲基二醇、THF或甲基四氢呋喃)；腈类(例如甲基腈、丁基腈或苯基腈)、有机酸(例如乙酸)和醇类(例如乙醇或异丙醇)。优选的溶剂是苯、甲苯和二甲苯。
在根据步骤(iii-a-2)的反应中，通过在适当的溶剂中的催化氢化，还原式(VII)的化合物的双键。
可替换地，可以在步骤(iii-a-2)中使式(VII)的化合物与氢化物源反应以还原双键。氢化物源的例子包括氢化物(例如硼烷)、氢化物络合物(例如硼烷二甲硫醚络合物、硼烷四氢呋喃络合物)、混合的氢化物(例如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠)、和烷基氢化铝(例如二异丁基氢化铝[DIBAL])。优选的氢化物源是硼氢化钠和硼烷络合物。
根据步骤(iii-a-2)的反应可以在没有或有溶剂存在下进行。优选的是，根据步骤(iii-a-2)的反应在有溶剂存在下进行。合适的溶剂包括：例如脂族烃和芳烃(例如正己烷、苯、甲苯、二甲苯)；醚类(例如***、二苯基醚、甲基-叔丁基醚、异丙基乙基醚、二氧杂环己烷、二甲基乙二醇、THF或甲基四氢呋喃)；腈类(例如甲基腈、丁基腈或苯基腈)、有机酸类(例如乙酸)和醇类(例如乙醇或异丙醇)。优选的溶剂是THF、甲基四氢呋喃和甲基腈。
用于切割Q的方法(步骤(iv))描述在文献中(例如Philip J. Kocienski,Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005; Peter G. M. Wuts und Theodora W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,2006)。通过催化氢化(参见上面)或通过用氯甲酸1-氯乙酯并随后用甲醇处理化合物(操作方法参见WO2008/128711 A1, WO2012/35011 A1)，可以除去被取代的亚甲基苯基(苄基)基团。
通过下述实施例例证了本发明，但是不将本发明限于此。
使用下述缩写：MW = 分子量，MS = 质谱法，GC = 气相色谱法，NMR = 核磁共振。
已经使用下述仪器收集下面给出的分析数据：
NMR：Bruker Avance III (400 MHz)或BRUKER Avance III (600 MHz)，在300K测量；
MS：具有3100质量检测器的Waters Acquity UPLC。
GC：Perkin Elmer Autosystem XL，柱：HP5，载气：氦。
制备实施例1 (实施方案[C])
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚的制备
将三苯基[(苯基硫烷基)甲基]氯化鏻(50.0 g, 116 mmol)和碳酸钾(32.2 g, 纯度98%, 233 mmol)在惰性气体气氛(氩)下悬浮于甲苯(1 L)中并冷却至5℃。加入1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(29.5 g, 纯度96%, 116 mmol)和聚乙二醇(MW 1500, 8.76g, 5.82 mmol)，并将反应混合物在5℃搅拌5.5小时，并在温热至室温后搅拌另外2小时。加入水(500 mL)并分离各相。将水相用甲苯萃取，并将合并的有机相用水(2×)和盐水洗涤。经硫酸钠干燥、过滤和蒸发以后，将粗制的混合物用正庚烷(250 mL)处理，并在冰柜中放置过夜。将固体滤出，并蒸发滤液的溶剂。将该材料再次溶解于正庚烷(100 mL)中，并在冰柜中保持3天。过滤并蒸发溶剂，得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(41.6 g, 96%纯度, 99%收率; E/Z = 94/6 -通过GC确定)。
制备实施例1A
步骤(i) - [(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫烷基]苯的制备
使用2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(17.3 mmol)，根据制备实施例1合成[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫烷基]苯(4.69 g, 96%纯度, 93%收率; E/Z = 90/10 -通过GC确定，未指定)。
MS (EI+): m/z = 280.1 [M+]。
制备实施例1B
步骤(i) - 1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基]苯的制备
使用2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(14.7 mmol)，根据制备实施例1合成1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基]苯(4.69 g, 94%纯度, 94%收率;E/Z = 94/6 -通过GC确定，未指定)。
MS (EI+): m/z = 310.1 [M+]。
制备实施例1C
步骤(i) - 12-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚的制备
使用1-(4-氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(14.4 mmol)，根据制备实施例1合成2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(4.39 g, 91%纯度, 89%收率; E/Z = 91/9 -通过GC确定，未指定)。
MS (EI+): m/z = 314.1 [M+]。
制备实施例1D
步骤(i) - 1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基]苯的制 备
使用2,2,2-三氟-1-(3,4,5-三氯苯基)乙酮(17.1 mmol)，根据制备实施例1合成1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基] (6.71 g, 92%纯度, 94%收率; E/Z = 94/6 -通过GC确定，未指定)。
MS (EI+): m/z = 381.9 [M+]。
制备实施例2
步骤(i-a) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜的制备
将2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(1.00 g, 94%纯度,2.69 mmol)溶解在冰醋酸(5 mL)中，并一次性加入过氧化氢(0.54 mL, 35%的在水中的溶液，6:19 mml)。将反应混合物加热至50℃，并在该温度搅拌3小时。冷却后，加入甲苯和水并分离各相。将水相用甲苯萃取，并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次和用偏亚硫酸氢钠溶液(30%w/w水溶液)洗涤1次。经硫酸钠干燥、过滤和蒸发，得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(950 mg, 94%纯度, 91%收率, E/Z = 93/7)。
通过从丙烷-2-醇结晶，可以分离次要双键异构体(Z)。
制备实施例2A
步骤(i-a) - [(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亚磺酰基]苯的制备
使用[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)硫烷基]苯(1.68 mmol)，根据制备实施例2合成1[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亚磺酰基]苯(481 mg, 98%纯度, 95%收率;E/Z = 94/6 - 未指定)。
MS (EI+): m/z = 296.0 [M+]。
制备实施例2B
步骤(i-a) - 1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯的 制备
使用1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基]苯(1.51 mmol)，根据制备实施例2合成1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯(478mg, 95%纯度, 92%收率; E/Z = 96/4 - 未指定)。
MS (EI+): m/z = 326.1 [M+]。
制备实施例2C
步骤(i-a) - 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜的制备
使用2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(1.49 mmol)，根据制备实施例2合成2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(509 mg, 90%纯度, 93%收率; E/Z = 95/5 - 未指定)。
MS (EI+): m/z = 330.0 [M+]。
制备实施例2D
步骤(i-a) - 1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯 的制备
使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基硫烷基)丙-1-烯-2-基] (7.34 mmol)，根据制备实施例2合成1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯(3.00 g, 94%纯度, 92%收率; E/Z = 98/2 - 未指定)。
MS (EI+): m/z = 397.9 [M+]。
制备实施例3
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜的制备
将[(苯基亚磺酰基)甲基]膦酸二乙酯(5.00 g, 96%纯度, 17.4 mmol)溶解在甲苯(20 mL)中并冷却至0℃。向该溶液中一次性加入叔丁醇钾(2.05 g, 18.2 mmol)。在0℃历时45分钟将该溶液加入1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(4.26 g, 99%纯度, 17.4mmol)在甲苯中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌另外15分钟，然后历时30分钟温热至室温。将溶液倒在盐酸(3.6%)上并分离各相。将水相用甲苯萃取，并将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发溶剂。得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(6.26 g, 94%纯度, 93%收率, E/Z = 38/62)。
关于E-立体异构体的NMR迁移和MS，参见制备实施例2。
制备实施例4
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜的制备
在氩气氛下将氯化镁(干燥的, 2.19 g, 23.0 mmol)放入烧瓶中，并加入干燥的乙腈(38 mL)。将混合物在室温搅拌5分钟。加入[(甲基亚磺酰基)甲基]膦酸二乙酯(4.75g, 89%纯度, 19.7 mmol)。搅拌10分钟以后，氯化镁几乎溶解。加入三乙胺(3.44 mL, 24.7mmol)，并在室温10分钟以后，得到浅黄色溶液。然后，历时15分钟加入1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(4.10 g, 98%纯度, 16.4 mmol)，显示显著的放热行为。4小时以后，加入甲基叔丁基醚(MTBE, 40 mL)和水(25 mL)并分离各相。用MTBE (15 mL)萃取水相以后，将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(5.22 g, 93%纯度, 82%收率, Z/E = 75/25)。为了进一步增加纯度至超过99%，可以使粗制物质从正庚烷中结晶。
制备实施例5
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基砜的制备
在氮气氛下将氯化镁(干燥的, 241 mg, 2.53 mmol)放入烧瓶中，并加入乙腈(3.5 mL)。将混合物在室温搅拌5分钟。加入[(甲基磺酰基)甲基]膦酸二乙酯(500 mg,2.17 mmol)。搅拌10分钟以后，氯化镁几乎溶解。加入三乙胺(378µL, 2.72 mmol)，并在室温10分钟以后，得到浅橙色溶液。然后，加入1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(468 mg,94%纯度, 1.81 mmol)。30分钟以后，加入水(10 mL)和甲苯(10 mL)并分离各相。用甲苯(10mL)萃取水相以后，将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基砜(540 g, >98%纯度, 78%收率, E/Z (未指定) = 56/44)。
制备实施例6
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基砜的制备
在氮气氛下将氯化镁(干燥的, 3.16 g, 33.2 mmol)放入烧瓶中，并加入乙腈(100 mL)。将混合物在室温搅拌5分钟。加入[(苯基磺酰基)甲基]膦酸二乙酯(10.0 g, 89%纯度, 30.4 mmol)。搅拌5分钟以后，氯化镁几乎溶解。加入三乙胺(5.01 mL, 35.9 mmol)，并在室温10分钟以后，得到黄色溶液。然后加入1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(6.89mg, 98%纯度, 27.7 mmol)。搅拌1小时以后，加入另外的氯化镁(0.1当量)和三乙胺(0.1当量)，并将混合物搅拌另外30分钟。然后，加入另外的三乙胺(0.1当量)。加入水(100 mL)和乙酸乙酯(200 mL)，并分离各相。将水相用乙酸乙酯(100 mL)萃取2次以后，将合并的有机相用水(100 mL)洗涤3次，用饱和碳酸氢钠溶液(100 mL)洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。使黄色油从正庚烷中重结晶。得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基砜(10.5 g, 97%纯度, 98%收率, E/Z (未指定) = 64/36)。
制备实施例7
步骤(i) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚的制备
使用1-(3,5-二氯苯基)-2,2,2-三氟乙酮(40.9 mmol)，根据制备实施例1合成2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚(10.9 g, 97%纯度, 90%收率; E/Z =86/14)。
制备实施例8
步骤(i-a) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基亚砜的制备
使用(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基硫醚(3.36 mmol)，根据制备实施例2合成2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基亚砜(933 mg, >99%纯度,92%收率; E/Z = 92/8)。
制备实施例9
步骤(i-a) - 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基砜的制备
将2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基硫醚(2.00 g, 94%纯度,5.38 mmol)溶解在乙酸(10 mL)中，并一次性加入过氧化氢(2.17 mL, 35%的在水中的溶液，24.7 mmol)。将反应混合物搅拌8小时，然后在室温静置2天。然后将反应物加热至50℃，但是没有发生进一步转化。在冷却后，白色固体沉淀出来。将混悬液用水(10 mL)稀释，并将固体滤出，用水洗涤2次，并在40℃在真空下干燥过夜。得到2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基砜(1.82 g, 81%纯度, 72%收率)。使产物的一小部分从正庚烷中结晶，得到分析纯的样品(96%纯度)。
制备实施例10
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡 咯烷的制备
将三氟乙酸(9µL, 128µmol)加入(1E)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(1.00 g, 93%纯度, 2.56 mmol)在甲苯(1.28 mL)中的溶液中。在室温历时1小时加入N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(911 mg, 3.84 mmol)在甲苯(8.75 mL)中的溶液。将反应混合物的溶剂除去，并将粗产物溶解于异丙醇中，并将pH用3.6%盐酸调至3。2小时后，将形成的晶体滤出。得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷鎓氯化物(1.17 g, 95%纯度, 86%收率)。将盐酸盐悬浮于氢氧化钠水溶液(2 N, 5 mL)中，并加入乙酸乙酯。将混合物搅拌，直到形成2个澄清相。将有机相分离，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该操作方法产生1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(1.07 g, 95%纯度, 80%收率)。
制备实施例10A
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-苯基-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷的制备
使用[(3,3,3-三氟-2-苯基丙-1-烯-1-基)亚磺酰基]苯(1.54 mmol)，根据制备实施例10合成1-苄基-3-苯基-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(433 mg, 97%纯度,63%收率)。
制备实施例10B
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡 咯烷的制备
使用1-甲氧基-4-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯(1.23mmol)，根据制备实施例10合成1-苄基-3-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(161 mg, >98%纯度, 28%收率)。
制备实施例10C
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(4-氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷 的制备
使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯(1.27mmol)，根据制备实施例10合成1-苄基-3-(4-氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(502 mg, 94%纯度, 80%收率)。
制备实施例10D
步骤(ii-a) - 1-苄基-4-(苯基亚磺酰基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-3-(三氟甲基) 吡咯烷的制备
使用1,2,3-三氯-5-[3,3,3-三氟-1-(苯基亚磺酰基)丙-1-烯-2-基]苯(683µmol)，根据制备实施例10合成1-苄基-4-(苯基亚磺酰基)-3-(3,4,5-三氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(203 mg, 92%纯度, 58%收率)。
制备实施例11
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡 咯烷的制备
将三氟乙酸(61µL, 816µmol)加入2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基(5.22 g, 95%纯度, 16.3 mmol)在甲苯(17 mL)中的溶液中。在室温历时1小时加入N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(5.81 g, 24.5 mmol)在甲苯(70 mL)中的溶液。在室温搅拌3小时以后，在减压下蒸馏出甲苯以得到粗产物，其在静置后缓慢地结晶。将粗产物的诸部分(5 g)溶解在2-丙醇中，并使用2N盐酸将pH调至3。将固体沉淀物滤出，得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(2.45g, 86%纯度, 52%收率)。
制备实施例12
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯 烷的制备
将三氟乙酸(38µL, 513µmol)加入(1E)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基苯基亚砜(4.00 g, 98%纯度, 10.3 mmol)在甲苯(20 mL)中的溶液中。在室温历时2小时加入N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(3.65 g, 15.4 mmol)在甲苯(18 mL)中的溶液。另外2小时以后，加入另外的N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(0.2当量)，并将反应物搅拌另外1小时。将反应混合物的溶剂除去，并将粗产物溶解于正庚烷中。将形成的晶体滤出。得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷鎓氯化物(4.40 g, >99%纯度, 83%收率, E/Z [未指定] =53/47)。
制备实施例13
步骤(ii-a) - 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯 烷的制备
将三氟乙酸(6µL, 78µmol)加入2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基甲基砜(500 mg, 1.57 mmol)在甲苯(3 mL)中的溶液中。在室温历时10分钟加入N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(558 mg, 2.35 mmol)在甲苯(2 mL)中的溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后加入另外的N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(74.4 mg, 313µmol)。将反应混合物搅拌另外2小时，然后静置过夜。加入水，并在搅拌一会以后，分离各相，并将水相用甲苯萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥和蒸发。将粗产物溶解于温异丙醇(1 mL)和10%盐酸(0.5 mL)中，并加入一滴甲醇。将形成的晶体滤出。将盐酸盐悬浮于水和氢氧化钠中，并加入叔丁基甲基醚。将有机相分离，并将水相用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该操作方法得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(302 mg, 99%纯度, 42%收率)。
制备实施例14
步骤(iii-a-1) 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯
在氮气氛下将1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(2.00 g, 95%纯度, 4.13 mmol)溶解在甲苯(40 mL)中，并加入碳酸钠(1.31 g, 12.4mmol)。将反应混合物加热至回流保持150分钟，并冷却至室温。加入水(20 mL)，将混合物搅拌5分钟，并分离各相。将水相用甲苯(20 mL)萃取，并将合并的有机相的溶剂在真空下蒸发。将粗制物质溶解在温正庚烷中，且在静置和冷却以后，将形成中的晶体滤出，得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯(972 mg, 95%纯度, 60%收率)。
制备实施例15 (步骤iii-a) -通式(I)的化合物的制备
步骤(iii-a-1) 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯
在氮气氛下将1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基亚磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷鎓氯化物(1.00 g, 82%纯度, 1.53 mmol)悬浮于甲苯(3 mL)中。加入碳酸钠(810 mg,7.65 mmol)，并将混合物加热至回流保持2.5小时。冷却以后，加入水，分离各相，并将水相用甲苯萃取2次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。使残余物从正庚烷中重复结晶，得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯(198 mg, 89%纯度, 31%收率)。
分析数据与在制备实施例14中得到的那些相同。
步骤(iii-a-2) 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷
替代方案1
在氩气氛下将1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯(200mg, 82%纯度, 440µmol)溶解在甲醇(5 mL)中。加入甲酸(200µL, 5.30 mmol)和炭载铂(5w/w%Pt/C, ~60%H2O, 42.9 mg, 4.4µmol)，并给烧瓶充入氢气(气舱)。将反应物在室温搅拌6小时，然后静置过夜。加入炭载铂(0.5 mol%)和甲酸(1 mL)以后，将反应混合物温热至40-50℃保持6小时，然后在室温静置。将混合物回流另外3小时，并在1小时以后加入更多的炭载铂(1.0 mol%)，导致完全转化。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(5 mL)稀释，经硅藻土过滤，用饱和的碳酸氢钠和盐水溶液洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(163 mg, 97%纯度, 96%收率)。
分析数据与在WO 2008/129811 A1中报道的光谱数据相同。
替代方案2
在室温，将1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯(100mg, 90%纯度, 242µmol)溶解在四氢呋喃(2 mL)中，并加入硼氢化钠(26.0 mg, 677µmol)。在室温30分钟以后，将反应混合物用盐酸(3.6%)酸化并用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。该操作方法得到1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(80.0 mg, 79%纯度, 70%收率)。
分析数据与在WO 2008/129811 A1中报道的光谱数据相同。
制备实施例16 -(步骤iii-a) -通式(I)的化合物的制备
步骤(iii-b) 1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷
在氩气氛下将镁(47.3 mg, 1.94 mmol)、氯化锂(41.2 mg, 972µmol)和1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-4-(苯基磺酰基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(500 mg, 972µmol)放入烧瓶中。加入甲醇(5 mL)，并将反应物搅拌4.5小时，并在加入更多的镁(2当量)以后搅拌另外1小时。静置过夜后，将反应物加热至45℃保持7小时，在2和5小时以后加入镁(各1当量)。静置过夜后，再次加入镁(1当量)，并将反应物加热至45℃保持3小时。加入水(2 mL)和甲醇。冷却至室温后，加入氢氧化钠溶液(10%)。将沉淀物滤出，溶解在乙酸乙酯和甲醇中，用盐酸(10%)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂。使粗制的1-苄基-3-(3,5-二氯苯基)-3-(三氟甲基)吡咯烷(308 mg, 69%纯度, 59%收率)从异丙醇中结晶(111 mg, 95%纯度, 29%收率)。
分析数据与在WO 2008/129811 A1中报道的光谱数据相同。

Claims (4)

1.用于制备式(X)的化合物的方法
其中
Z代表C-X3或氮原子，
X1、X3和X5彼此独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、C1-C12-烷氧基和C1-C12-卤代烷氧基；
X2和X4彼此独立地为卤素，
所述方法包括
步骤(i)：任选地在有溶剂存在下、在有碱存在下和任选地在有聚乙二醇或氯化镁存在下，使式(II)的化合物
其中
X1、X2、X4、X5和Z具有上述含义，
与式(III)的化合物反应
其中
T是((C1-4)-烷基O)2P(O)或A- (C6H5)3P+，其中A-是氯离子、溴离子或碘离子；
R是C1-12-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基或苯基-C1-6-烷基；
m是1或2；
以得到式(IV)的化合物,
其中
X1、X2、X4、X5、R、m和Z具有上述含义，
步骤(ii): 使式(IV)的化合物
(ii-a)在有酸存在下与式(V)的化合物反应
其中
R1选自C1-12-烷基、C1-6-卤代烷基、苯基和苯基- C1-6-烷基；
R2、R3和R4彼此独立地选自C1-12-烷基、C1- 6-卤代烷基、苯基和苯基-C1-6-烷基；
Q选自苄基、甲氧基甲基和烯丙基；
以得到式(VI)的化合物
其中
X1、X2、X4、X5、R、m、Q和Z具有上述含义，
通过以下步骤将所述式(VI)的化合物转化成式(I)的化合物
其中
X1、X2、X4、X5、Q和Z具有上述含义，
(步骤(iii-a))
任选地在有碱存在下，如果合适，在有溶剂存在下，加热式(VI)的化合物，其中m代表1(步骤(iii-a-1))，
以得到式(VII)的化合物
其中
X1、X2、X4、X5、Q和Z具有上述含义，
对其进行催化氢化，或在适当的溶剂中使用氢化物源进行还原反应(步骤(iii-a-2))，或，
(步骤(iii-b))
通过在有溶剂存在下和在有氯化锂存在下使式(VI)的化合物与镁反应，除去S(O)mR基团，其中m代表2；和
步骤(iv)
用氢替代基团Q，以得到式(X)的化合物。
2.式(IV)的化合物
其中X1、X2、Z、X4、X5和R如权利要求1所定义，且m是0、1或2。
3.式E-(IV)的化合物
其中X1、X2、Z、X4、X5和R如权利要求1所定义，且 m是0、1或2。
4.式Z-(IV)的化合物
其中X1、X2、Z、X4、X5和R如权利要求1所定义，且 m是0、1或2。
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