CN104602674A - 用于缺铁病况的含铁固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于完全或相对缺铁的病况的基于铁的组合物。特别是，本发明涉及一种用于治疗与缺铁有关或由缺铁导致的病症或疾病的固体组合物，所述固体组合物优选为粉末或颗粒形式。本发明的组合物适用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人。最后，本发明涉及制备所述固体组合物的方法。

Description

用于缺铁病况的含铁固体组合物
本发明涉及一种用于完全或相对缺铁的病况的基于铁的组合物。具体而言，本发明涉及一种用于治疗与缺铁有关或由缺铁导致的病症或疾病的固体组合物，所述固体组合物优选为粉末或颗粒形式。本发明的组合物适用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人。最后，本发明涉及制备所述固体组合物的方法。
已知铁疗法是适合于身体完全或相对缺铁的病况(一般来说为缺铁性贫血)的基于铁的疗法(包括对孕妇补铁)。
铁疗法可以通过口服和胃肠外给药来进行，口服使铁通过小肠摄取而被吸收，而胃肠外给药则通过小肠摄取以外的途径进行吸收，例如肌肉内或静脉内。通过血化学分析(例如血像和铁蛋白)来进行铁疗法监测。
通常，通过口服途径来施用铁盐组合物(主要为硫酸亚铁或葡萄糖酸亚铁)。然而，铁盐组合物的口服(经口)施用具有几个限制和禁忌证，从而限制了其应用。
第一个限制是铁盐吸收较差。因此，为了避免吸收进一步降低，铁盐组合物不得不在两餐之间施用。然而，口腔铁摄入可导致便秘和上腹痛，因此需要在进食状况下施用基于铁的组合物，结果是不可避免地严重降低吸收。
第二个限制是经口施用的铁盐(特别是硫酸亚铁)的耐受性的特征是复发性胃肠(GI)副作用，这在多种情况下限制了其应用。
第三个限制是目前可商购获得的铁盐制剂具有降低的生物利用度。
因此，除了铁(铁(II)或铁(III))盐的吸收降低以外，还存在亚铁或铁离子本身的生物利用度降低的问题。因此，基于铁(铁(II)或铁(III))盐的疗法必须延长较长时间，通常为3至6个月，直至体内的铁储备成功地得到恢复。
上述限制仅代表了一些较常见和反复发生的情况。上述限制被认为取决于已知的基于铁(铁(II)或铁(III))盐的组合物的制备方式、组分的使用顺序和对其的选择。基本上，认为最佳制备方法还在探索中，以便在铁阳离子(铁(II)或铁(III))周围建立适当的化学-物理环境，从而产生方便且优异的组合物。
最后，由使用铁盐组合物引起的主要禁忌证是消化性溃疡、胃炎、溃疡性结肠炎和吸收不良。
根据以上内容可以理解，对铁盐类型(铁(II)盐或铁(III)盐)的选择、对配制所述盐和制备所述组合物所用的化合物或物质的选择、以及对制备组合物的方法的类型的选择起到了关键作用。
最好是使用以下基于铁(II)或铁(III)的组合物：其中，铁的生物利用度高，同时，从感官角度(味道、气味、颜色和长期稳定性)看没有任何限制或缺点，并且该组合物没有与例如其吸湿性、颗粒团聚、颜色改变和其溶解性有关的限制和缺陷。
然而，具有水溶性的生物可用的铁(II)盐，例如硫酸亚铁，往往会造成不可接受的颜色、味道、风味和气味的变化，特别是当所述盐与其它组分或成分混合形成最终的组合物时尤其如此。另一方面，铁(III)盐的水溶性和生物利用度低于铁(II)盐，例如焦磷酸铁。例如，焦磷酸铁的降低的生物利用度与其在稀酸(例如存在于胃液中的稀酸)中的中等溶解度相关。然而，铁(III)盐(例如焦磷酸铁)具有更加稳定的优点，因此，当将铁(III)盐与其它组分或成分混合形成最终组合物时，其气味、风味和味道或其颜色的改变要小得多。
最后，用于例如治疗缺铁的含焦磷酸铁的液体组合物或悬浮液受到所述铁(III)盐的水溶解度差的影响，由此阻碍了所述组合物的制备，这尤其是因为往往会形成不溶性盐的沉淀，这妨碍其给药和应用。
因此，理想的是获得新颖的铁(III)盐组合物，其没有目前市售的包含铁(II)盐和铁(III)盐的组合物中仍存在的那些限制和禁忌证。
特别而言，仍然需要制备铁盐组合物的方法，其有效地使铁(III)易于得到吸收和生物利用；所述方法能够制备下述基于铁(III)的组合物：该组合物耐受良好从而使其即使在禁食状况下也可以施用于包括孕妇在内的所有受试者类别，具有良好的适口性，并从化学-物理角度和感官的角度而言随时间稳定，即，没有颜色、气味、风味和味道的改变。
本发明的目的是提供一种包含铁(III)盐的组合物，所述组合物被配制和制备成使铁(III)盐容易以有效方式得到吸收和生物利用，铁(III)盐被身体良好耐受从而即使在禁食状况下也能施用于包括孕妇在内的所有受试者类别，该铁(III)盐具有良好的适口性，并从化学-物理角度和感官的角度而言长期稳定，即，没有颜色、气味、风味和味道的改变。
本发明的目的是一种用于治疗完全或相对缺铁的包含铁(III)盐的固体组合物，其具有所附权利要求中公开的特征。
本发明的目的是一种用于预防或治疗女性在妊娠期间和产后的贫血或缺铁的粉末或颗粒形式的固体组合物，其具有所附权利要求中公开的特征。
本发明的另一目的是一种制备所述固体组合物的方法，其具有所附权利要求中公开的特征。
本发明的另一目的是一种用于治疗完全或相对缺铁的液体或悬浮液形式的包含铁盐的组合物，其具有所附权利要求中公开的特征。
本发明的目的是一种用于预防或治疗女性在妊娠期间和产后的贫血或缺铁的液体或悬浮液形式的组合物，其具有所附权利要求中公开的特征。
本发明的另一目的是一种制备所述液体或悬浮液形式的组合物的方法，其具有所附权利要求中公开的特征。
根据以下详细描述，本发明的优选实施方式将更加明显。
本发明的组合物是固态组合物。固态是指本发明的组合物可以以颗粒或粉末形式存在。该颗粒或粉末状组合物随后与药物可接受的添加剂和赋形剂混合，从而提供最终产品，例如补充剂产品、医用器件或药物组合物。最终产品可以为药物形式，例如包、片剂、软锭剂或胶囊。
本发明的固态(例如颗粒或粉末)组合物的堆密度(通过本领域技术人员公知的设备和方法测定)为0.3至0.8g/ml、优选为0.4至0.7g/ml，铁(III)含量为60至140mg/g、优选为80至120mg/g、更优选为90至110mg/g。
片剂可以具有药物形式领域中已知的形状中的各种形状，例如圆柱形或球形形状。片剂的重量可为200至2000毫克。例如，凝胶胶囊可具有500毫克的重量，硬片剂可以具有800至1000毫克的重量，而咀嚼片可以具有1000至2000毫克的重量。胶囊可以由硬明胶或软明胶或软凝胶构成。
片剂可以包被有或涂膜有能够穿过胃屏障的一个或多个涂层或薄膜。该涂层通过使用蜂蜡溶液或糖类溶液来制备。
本发明的固体组合物用于口服，并且可以是补充剂产品、医用器件或药物组合物(简洁起见，简称为本发明的固体组合物)。
本发明的固体组合物包含铁盐或由铁盐组成。铁盐包含铁III盐(铁(III)盐)，或由铁III盐(铁(III)盐)组成。
有利的是，所述铁盐是铁(III)盐。有利的是，铁(III)盐包含焦磷酸铁盐，或由焦磷酸铁盐组成。
本发明的固体组合物包含含量(以重量计)为30％至70％、优选40％至60％、更优选50％至55％的铁(III)焦磷酸盐。在一个实施方式中，所用的焦磷酸铁{[Fe4(P2O7)3xH2O],CAS 10058-44-3,干分子量745.22}优选为微粉形式，并且铁含量为18重量％至24重量％，优选为20重量％至22重量％。
本发明的固体组合物还包含与铁(III)盐组合的卵磷脂。
卵磷脂是食品添加剂E322(95年2月20日的指令95/2/EC，公布于95年3月18日的O.J.No.L61)。卵磷脂由于其化学-物理特性而主要发挥乳化功能，并且由于其还在天然抗氧化物质中丰富存在而具有次要的抗氧化剂功能。2008年8月27日的指令2008/84/EC(公布于European Community O.J.No.L253，其建立了为了使卵磷脂被认定为具有食品级品质(E322)而必须满足的卵磷脂纯度标准：丙酮不溶物(主要是卵磷脂活性部分)：60％以上；湿度：2％以下；酸值：35以下；过氧化值：10以下；甲苯不溶物(基本为杂质)：0.3％以下。
从化学角度来看，卵磷脂是磷酸、胆碱、脂肪酸、甘油、糖脂、甘油三酯和磷脂的混合物。磷脂是其主要成分；磷脂源自甘油三酯结构，其中脂肪酸被磷酸基团替换，磷酸基团赋予该分子负电荷，并因此赋予该分子极性；所述分子统称为磷脂。更复杂的有机分子，通常是丝氨酸、胆碱、乙醇胺、肌醇，或者单个氢原子，通过酯键与磷酸基团结合，从而分别产生名为磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇或磷脂酸的磷脂。在卵磷脂的更严格的意义中，经常指的是磷脂酰胆碱。磷脂的特征在于良好地溶于水中的极性水溶性头部，而两个饱和脂肪酸则代表两个非极性的不溶于水的亲脂性尾部。这类分子被称为两亲性，并且在水和脂肪的存在下，它们自己排列在脂肪和水分子之间，从而将它们乳化。卵磷脂是天然乳化剂。
本发明的口服用固体组合物不含水解的卵磷脂且不含酶促水解的卵磷脂。
所用的卵磷脂是粉末状的未水解的卵磷脂，并且可选自向日葵或玉米或大豆卵磷脂。所用的卵磷脂是粉末状卵磷脂，其水含量为1.5％至4.5％，优选2％至4％，更优选2.5％至3.5％。有利的是，所用的卵磷脂是粉末状向日葵卵磷脂。
在一个实施方式中，向日葵卵磷脂的葡萄糖量按重量计为20％至60％，优选30％至50％，例如约45％，例如在Lecico GmbH公司(德国)的产品Lecico Sun CG 450中那样。
可用于本发明中的向日葵卵磷按重量计可具有以下组成(化学物理分析)：向日葵卵磷脂40％至50％，糖类40％至50％(例如约42％)，蛋白质6％至10％，灰分3％至8％，水分2％至5％，和助流剂等0.5％至1.5％。
卵磷脂在本发明的固体组合物中的含量按重量计为0.1％至1.5％，优选0.4％至1.0％，更优选0.50％至0.8％。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的铁(III)盐和卵磷脂(既未水解也未酶促水解)。有利的是，铁(III)盐是焦磷酸铁，并且卵磷脂来自向日葵和/或玉米。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的来自焦磷酸盐的铁(III)盐和向日葵卵磷脂(既未水解也未酶促水解)。
本发明的固体组合物还包含与上文公开的卵磷脂组合的蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯(Sucrester)。
蔗糖脂肪酸酯通过糖类(通常为蔗糖和其他多糖)的脂肪酸酯化或与脂肪酸甲酯的转酯而获得，因此它们也被称为脂肪酸蔗糖酯。这些化合物的化学-物理性质取决于酯化的脂肪酸的数量和类型。缩写E473表示蔗糖脂肪酸酯是由欧盟法规批准并由部级法令(M.D.1996)管理的食品添加剂。它们基本上是乳化剂，为了在水相和脂肪相之间获得更好的稳定性而添加。
蔗糖酯是蔗糖脂肪酸酯(E473)，并以约14～18的HLB值、有利的是以约15或16的HLB值用于本发明的组合物中，并作为乳化剂使用。
在一个实施方案中，蔗糖脂肪酸酯E473含有70％的单酯，通过用植物脂肪酸(硬脂酸和棕榈酸)酯化蔗糖而获得。
可用于本发明中的蔗糖脂肪酸酯按重量计可具有以下组成：总酯含量至少为90％；游离脂肪酸(例如油酸)的含量不大于3％；游离蔗糖含量不大于2％；水分不大于4％；酸值不大于5。例如，来自Chimab S.p.A公司(意大利)的蔗糖酯SP70。
蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯在固体组合物中的含量按重量计为10％至20％，优选12.5％至18.5％，更优选16％至18.0％。
本发明的用于口服的固体组合物不含脂肪酸酯且不含二甘油(二甘油脂肪酸酯)。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的铁(III)盐、卵磷脂E322(既未水解也未酶促水解)、和蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的来自焦磷酸盐的铁(III)盐、向日葵卵磷脂(既未水解也未酶促水解)、和蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473。
在优选的实施方式中，本发明的固体组合物还可包含植物淀粉。
植物淀粉选自稻米淀粉或玉米淀粉。有利的是，所述淀粉是稻米淀粉。有利的是，所述稻米淀粉是胶凝化(gelatinized)或预胶凝化(pregelatinized)的天然稻米淀粉。
可用于本发明中的预胶凝化的稻米淀粉可具有以下化学-物理性质：水分不大于7％；蛋白质含量不大于1％；灰分含量不大于1％；pH值(10％水溶液)为5.5至7.5；密度0.40g/cm3至0.48g/cm3；淀粉含量不小于97％，并且脂肪不大于0.1％。例如，Reire Srl公司(意大利)的预胶凝化的稻米淀粉AX-FG-P。
胶凝化或预胶凝化的植物淀粉在固体组合物中的含量为15重量％至40重量％，优选20重量％至35重量％，更优选25重量％至30重量％。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的铁(III)盐、卵磷脂E322(既未水解也未酶促水解)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473、和植物淀粉。
本发明的固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的来自焦磷酸盐的铁(III)盐、向日葵卵磷脂(既未水解也未酶促水解)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473、和预胶凝化的稻米淀粉。
本发明的目的是制备本发明固体组合物的第一方法。
本发明的第一方法涉及制备上述实施方式的包含以下成分或由以下成分组成的固体组合物：铁(III)盐，卵磷脂，和蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯。
在优选的实施方式中，所述第一方法还包括在铁(III)盐与卵磷脂和蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473接触时使用具有上述特性的胶凝化或预胶凝化的植物淀粉。
本发明的所述第一方法包括以下一系列步骤或由以下一系列步骤构成：通过这一系列步骤，所述铁盐包被有或包膜有或包封有所述卵磷脂和/或所述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯和/或所述植物淀粉。
固态铁(III)盐(有利的是焦磷酸铁)首先接触所述卵磷脂，然后接触所述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯和/或所述植物淀粉。
粉末或颗粒状的固态盐的含水量小于3重量％。
含铁(III)阳离子的铁盐的用量按重量计为50％至90％，优选60％至80％，更优选70％至75％。
有利的是，所述盐是铁(III)盐。有利的是，所述铁(III)盐是具有上述特性的焦磷酸铁。
所使用的卵磷脂具有上文所述的特性。各种组分之间的接触时间为1至60分钟，优选10至50分钟，更优选20至40分钟。
所使用的卵磷脂可选自向日葵或玉米或大豆卵磷脂。所用的卵磷脂是粉末状卵磷脂，其水含量为1.5％至4.5％，优选2％至4％，更优选2.5％至3.5％。有利的是，所述第一方法中使用的卵磷脂是粉末状向日葵卵磷脂E322。
在制备本发明的口服用固体组合物的所述第一方法中，不使用水解的卵磷脂或酶促水解的卵磷脂。
卵磷脂在本发明的固体组合物中的含量按重量计为0.1％至1.5％，优选0.4％至1.0％，更优选0.50％至0.8％。
卵磷脂在接触所述铁盐时使其自身在所述盐上均匀排列。
胶凝化或预胶凝化的植物淀粉选自稻米淀粉或玉米淀粉。有利的是，淀粉是稻米淀粉。有利的是，稻米淀粉是胶凝化或预胶凝化的天然稻米淀粉。植物淀粉具有上述特性。
淀粉在本发明的固体组合物中的含量按重量计为15％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30重量％。
有利的是，胶凝化或预胶凝化的淀粉形式的淀粉更具流动性且可流动，并且能够在不引起误差或重量偏差的情况下精确给药。此外，其使自身以更均匀和均一的方式排列。最终，预胶凝化的淀粉增强了盐的生物利用度，因此增强了包含于盐中的阳离子的生物利用度，因为所得到的化合物在15℃至30℃(压力1个大气压)、优选20℃至25℃、更优选18℃至23℃的温度下溶解得更好。
按照所述第一制备方法，获得了本发明的固体组合物，所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的铁(III)盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂(既未水解也未酶促水解)、和优选的预胶凝化的植物淀粉。
特别是，通过所述第一制备方法获得了本发明的固体组合物，所述组合物包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的来自焦磷酸盐的铁(III)盐、向日葵卵磷脂E322(既未水解也未酶促水解)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473、和预胶凝化的稻米淀粉。
申请人发现，为了进一步增强盐的生物利用度，并因此增强包含于盐中的阳离子的生物利用度，必须尽可能地降低用于制备本发明的固体组合物的方法中的卵磷脂的量(以重量计)。
此外，申请人发现，为了进一步增强盐的生物利用度，并因此增强包含于盐中的阳离子的生物利用度，重要的是使用特定量(以重量计)的蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯与降低的量(以重量计)的卵磷脂。
有利的是，蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯与卵磷脂的比例为25:1至20:1。在一个实施方式中，所述比例为20:1至15:1。
本发明的目的是制备本发明的固体组合物的第二方法。
本发明的第二方法涉及制备包含以下成分或由以下成分组成的固体组合物：铁盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、和胶凝化或预胶凝化的淀粉。
本发明的所述第二方法包括为了产生包围铁的涂层或包封物以提高阳离子的稳定性和生物利用度而开发的技术，或由该技术构成。
基本上，所述第二方法包括形成包含铁盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂和胶凝化或预胶凝化的淀粉的团块或颗粒。所有这些组分都具有上文描述的特性。
蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂通过增强盐的吸收、并因此增强包含于所述盐中的铁阳离子的吸收而起作用。与卵磷脂和淀粉的混合物导致形成了能够保护和屏蔽包含于盐中的铁阳离子免受胃酸影响的“嵌合”团块。
包含铁(III)阳离子的铁盐的用量以重量计为30％至70％，优选40％至60％，更优选50％至55％。
所用的铁盐具有上述特性。有利的是，所述盐是铁(III)盐。有利的是，所述铁(III)盐是焦磷酸铁。
加工时间为1至60分钟，优选10至50分钟，更优选20至40分钟。
蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯的含量以重量计为10％至30％，优选15％至25％，更优选16％至20％。
所用的卵磷脂是玉米或向日葵或大豆卵磷脂。所用的卵磷脂是粉末状卵磷脂，其水含量为1.5％至4.5％，优选2％至4％，更优选2.5％至3.5％。有利的是，所用的卵磷脂是粉末状向日葵卵磷脂。所用的粉末状卵磷脂具有上文所述的特性。
卵磷脂的量以重量计为0.1％至1.5％，优选0.4％至1.0％，更优选0.5％至0.8％。
当卵磷脂与所述颗粒或粉末接触时，其自身在颗粒或粉末的外表面上排列。
此后，使用胶凝化或预胶凝化的选自稻米淀粉或玉米淀粉的植物淀粉。有利的是，所述淀粉是稻米淀粉。有利的是，所述稻米淀粉是胶凝化或预胶凝化的天然稻米淀粉。所用的淀粉具有上文所述的特性。
淀粉在本发明的固体组合物中的含量以重量计为15％至40％，优选20％至35％，更优选25％至30重量％。
胶凝化或预胶凝化的淀粉根据本领域技术人员已知的设备和技术来制备。稻米粉的胶凝化过程是为了对其工艺性质进行改性，从而实现淀粉组分的分子重排：所述变化使得可以为混合物提供更大的塑性和粘性，并改善使用它们的产品的若干特性。通过稻米中所含的天然淀粉的胶凝化和后续的结构改变而获得的性质使得该过程能够赋予该粉更快的水合和更高的粘度。而且，胶凝化的淀粉强烈地使水结合至淀粉基质自身上，使得后者更不可用。因此，实现了更长的储存时间，以及微小的化学和酶促降解现象的影响。预胶凝化是一种改变淀粉性质的物理技术(因而它不考虑加入其它成分)，其基于对天然淀粉的水性悬浮液(即“粗”粉)的蒸煮和随后的干燥。预胶凝化的淀粉展现出吸收大量水的关键功能性质，因此它们在数种食品配方中被用作增稠剂和胶凝剂，特别是当(在稻米或玉米面粉的情况下)不存在谷蛋白部分时尤其如此。在汽锅中进行的蒸煮-挤出(即，在高温高压下的短暂处理)和干燥是实现预胶凝化的更常见的方法。此外，预胶凝化的淀粉类产品表现出良好的存储特性。这是因为所存在的水被强烈地结构化和捕获在预胶凝的淀粉基质中，因此变得更不可用于降解反应，而同时热处理破坏了一些酶(脂肪酶和脂氧合酶)的活性，这些酶活性经常在“粗”面粉及其衍生产品中促进氧化酸败现象。
在一个实施方式中，相对于本发明的最终固体组合物的重量，卵磷脂的用量以重量计为0.48％至0.62％，而蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯的用量以重量计为16.5％至18.5％。这些组合使得能够增强包含于所关注的盐中的阳离子的生物利用度。
按照所述第二制备方法获得了本发明的固体组合物，其包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的铁(III)盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂(既未水解也未酶促水解)、和预胶凝化的植物淀粉。
特别是，通过所述第二制备方法获得了本发明的固体组合物，其包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的来自焦磷酸盐的铁(III)盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473、向日葵卵磷脂(既未水解也未酶促水解)、和预胶凝化的稻米淀粉。
本发明的固体组合物的粒径(其应理解为通过可用的设备和技术测量的平均粒径)为8μm至16μm，优选10μm至14μm，更优选11μm至13μm。本发明的固体组合物的铁(III)含量为60mg/g至140mg/g，优选80mg/g至120mg/g，更优选90至110mg/g。
所获得的固体组合物用于完全或相对缺铁的病况，特别是用于治疗与缺铁有关或由缺铁导致的病症或疾病。
上述获得的本发明的固体组合物用于完全或相对缺铁的病况，特别是用于治疗与缺铁有关或由缺铁导致的病症或疾病。
有利的是，通过上述方法(所述第一和第二方法)制备本发明的包含铁(III)盐的组合物，从而使铁(III)盐容易以有效方式得到吸收和生物利用。另外，铁(III)盐表现出可被身体良好耐受。有利的是，即使在禁食状况下，也可以将本发明的组合物施用给包括孕妇在内的所有受试者类别。有利的是，在本发明的组合物中制得的铁(III)盐具有良好的适口性，并从化学-物理和感官的角度而言表现出长期稳定性，即，在进行稳定性测试时，铁(III)盐没有带来颜色、气味、风味和/或味道的改变。
本发明的目的是如下所述的用于治疗完全或相对缺铁的液体组合物。
本发明的口服用液体组合物可以以液体、悬浮液或糖浆的形式存在。本发明的液体组合物用于口服使用，并且可以是补充剂产品、医用器件或药物组合物(简洁起见，简称为本发明的液体组合物)。
本发明的液体组合物包含以下成分或由以下成分组成：水、铁(III)盐、上述卵磷脂、上述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、和瓜尔胶。所有这些组分都具有上文所述的特性和化学-物理性质。
本发明的液体组合物不含水解的卵磷脂且不含酶促水解的卵磷脂。
本发明的液体组合物不含脂肪酸酯且不含二甘油(二甘油脂肪酸酯)。
本发明的液体组合物的粘度(在标准条件下通过公知的设备和技术测定)为1.01至1.12g/ml，优选1.02至1.10g/ml，更优选1.03至1.08g/ml。
本发明的液体组合物包含具有如上所述的特性的铁盐。所述铁盐是铁III盐(铁(III)盐)。有利的是，所述铁(III)盐是焦磷酸铁。
本发明的液体组合物的铁盐的含量相对于液体组合物的重量为1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％，更优选4重量％至6重量％。
本发明的液体组合物还包含具有如上所述的特性的蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯。
本发明的所述液体组合物中，蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473的量相对于液体组合物的重量为0.10重量％至5重量％，优选0.5重量％至4重量％，更优选1重量％至3重量％。
本发明的液体组合物还包含具有如上所述的特性的卵磷脂。
所用的卵磷脂E322可选自向日葵或玉米或大豆卵磷脂。有利的是，所用的卵磷脂是向日葵卵磷脂。
在一个实施方式中，向日葵卵磷脂的葡萄糖含量以重量计为20％至60％，优选30％至50％，例如Lecico GmbH公司(德国)的产品Lecico Sun CG 450中的45％。
可用于本发明中的向日葵卵磷脂以重量计可具有以下组成(化学-物理分析)：向日葵卵磷脂40％至50％，糖类40％至50％(例如，糖类42％)，蛋白6％至10％，灰分3％至8％，水分2％至5％，和助流剂等0.5％至1.5％。
卵磷脂在所述液体组合物中的含量相对于液体组合物的重量为0.1重量％至4重量％，优选0.5重量％至3.5重量％，更优选1.5重量％至2.5重量％。
本发明的液体组合物还包含瓜尔胶。
瓜尔胶在本发明的所述液体组合物中的含量相对于液体组合物的重量为0.1重量％至5重量％，优选0.2重量％至4重量％，更优选0.4重量％至2重量％。
在一个实施方式中，瓜尔胶选自可商购获得的瓜尔胶，并且粘度(cPs,2小时)为3000～4500，优选3500～4000；不含淀粉；酸不溶性物质的含量为5至9，优选6至8，例如7；R.U.A为2.5％至4％，优选3％至3.5％；粒径为100至300，优选150至250，例如200。
本发明的目的是制备所述液体组合物的方法，所述方法包括能够根据所用的操作条件而产生随时间稳定的组合物或乳液或悬浮液的技术，或者由所述技术构成。所述方法提供了没有沉淀物(悬浮液中的沉淀或团块)且浓度随时间保持均匀不变的液体组合物。
在一个实施方式中，水的量以重量计为90％或92％或94％。在15℃至45℃(压力为1个大气压)、优选20℃至35℃、更优选25℃至30℃的温度下对水保持搅拌。
然后，以下述量加入蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、瓜尔胶和铁(III)盐(特性如上所述)。蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯的量相对于液体组合物的重量为0.10重量％至5重量％，优选0.5重量％至4重量％，更优选1重量％至3重量％。
水和蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯在15℃至45℃(压力为1个大气压)、优选20℃至35℃、更优选25℃至30℃的温度下形成清澈的溶液/悬浮液。
处理时间为1至60分钟，优选10至50分钟，更优选20至40分钟。
卵磷脂(特性如上所述)的用量相对于液体组合物的重量为0.1重量％至4重量％，优选0.5重量％至3.5重量％，更优选1.5重量％至2.5重量％。
水、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、以及卵磷脂在15℃至45℃(压力为1个大气压)、优选20℃至35℃、更优选25℃至30℃的温度下形成清澈的溶液/悬浮液。
瓜尔胶(特性如上所述)的用量相对于液体组合物的重量为0.1重量％至5重量％，优选0.2重量％至4重量％，更优选0.4重量％至2重量％。
水、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂和瓜尔胶在15℃至45℃(压力为1个大气压)、优选20℃至35℃、更优选25℃至30℃的温度下形成清澈的溶液/悬浮液。
所述铁盐(特性如上所述)的量相对于液体组合物的重量为1重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％，更优选4重量％至6重量％。
在处理结束时，获得了乳白色溶液或均质悬浮液。作业温度为15℃至45℃(压力为1个大气压)、优选20℃至35℃、更优选25℃至30℃。处理时间为1至60分钟，优选20至50分钟，更优选30至40分钟。
接下来，对液体组合物进行热处理，例如巴氏消毒处理。基本上，将温度为20℃至25℃的液体组合物加热到约110℃的温度，然后冷却至约25℃～30℃的温度。热处理步骤的进行时间为1至3分钟。
按照制备所述液体组合物的所述方法，获得了本发明的液体组合物，其包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的水、铁(III)盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂(既未水解也未酶促水解)和瓜尔胶。
特别是，通过所述制备方法，获得了本发明的液体组合物，其包含以下成分或由以下成分组成：上述量(以重量计)的水、来自焦磷酸盐的铁(III)盐、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473、向日葵卵磷脂(既未水解也未酶促水解)和瓜尔胶。
在本发明的实施方式中，在用以上公开的所述第一和第二方法获得的固体组合物中，可以添加水以及瓜尔胶，从而形成本发明的液体组合物。
有利的是，制备本发明的包含铁(III)盐的液体组合物，从而使铁(III)盐容易以有效方式得到吸收和生物利用。另外，铁(III)盐表现出可被身体良好耐受。有利的是，即使在禁食状况下，也可以将本发明的液体组合物施用给包括孕妇在内的所有受试者类别。有利的是，在本发明的液体组合物中制得的铁(III)盐具有良好的适口性，并从化学-物理和感官的角度而言表现出随时间的稳定性，即，在进行稳定性测试时，铁(III)盐没有产生颜色、气味、风味和/或味道的改变。另外，本发明的液体组合物不产生沉淀、团块或乳光，这是因为其非常稳定。
通过所述第一和第二方法获得的本发明的口服用固体组合物是固态(颗粒或团块或粉末)原料，随后将其与药物可接受的添加剂和赋形剂混合，从而提供口服用药物形式，例如片剂、软锭剂、胶囊、包。
将本发明的口服用液体组合物与药物可接受的风味剂、赋形剂和添加剂混合，从而形成口服用糖浆或悬浮液。
有利的是，包含上述任一实施方式的口服用固体或液体组合物的口服用补充剂产品或医用器件或药物组合物可成功地用于治疗小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人的与缺铁相关的病症或疾病，这是因为它们预防贫血并可用于提高血红蛋白和铁蛋白值。上述任一实施方式的固体或液体形式的所述补充剂产品或医用器件或所述药物组合物适合于施用1至5个月、优选2至4个月的时间。有利的是，用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人的固体或液体形式的所述补充剂产品或医用器件或所述药物组合物的适合剂量为10至40mg铁(III)/日，优选14至30mg铁(III)/日，更优选28mg铁(III)/日。
有利的是，本发明的固体和液体组合物适合于孕妇，这是因为它们增加新生儿的出生体重、预防母亲贫血、并高效影响血红蛋白和铁蛋白值。
在本发明的实施方式中，固体和液体组合物在整个妊娠期间施用、特别是在从第12周开始直至出生后(产后)6周的期间施用。推荐剂量为10至40mg/日，优选14至30mg/日，有利地为28mg/日。
实验部分
申请人进行了体内研究，以测试本发明的固体和液体组合物的性质，并将所述性质与其他市售的已知产品进行比较。
结果涉及致力于就大鼠的一些血液学参数来比较不同的含铁制剂的效果(4只动物/组)的研究步骤。
该研究利用重约250g～300g(平均重量275±3；n＝16)的雄性Sprague-Dawley大鼠进行。这些动物在恒温环境(22℃)中并在12小时的光照周期(从第6小时至第18小时)下圈养，可自由获取水和食物。
该研究遵照欧洲共同体指令(86/609/EEC)(***颁布的法规(LD 116/92；LD111/94-B))来进行，并得到了进行该研究的机构当地的伦理委员会的批准。该研究分两步进行。
在第一步中，在单次口服施用(0.5mg铁/Kg)测试产品后评价铁的血清水平。
在第二步中，以4个参数评价在30天期间每日口服施用(0.5mg铁/kg)测试产品的效果：血清铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比。
第一步:单次大丸剂施用(0.5mg铁/Kg)。
将大鼠分为4个实验组(4只动物/组)，并向大鼠施用以下制剂：
i)载剂(羧甲基纤维素1％；对照组)
ii)基于铁硫酸盐的产品
iii)本发明的液体组合物
iv)本发明的固体组合物
液体组合物(iii)包含(100ml)：纯水(94.297g)、焦磷酸铁(4.892g)、向日葵卵磷脂(1.854g)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯(1.236g)、和瓜尔胶(瓜尔豆(CyamopsisTetragonoloba))(0.721g)。密度等于1.03g/ml＝100ml(体积)和103g(质量)。
固体组合物(iv)包含(100g)：焦磷酸铁(53.71g)、预胶凝化的稻米淀粉(28.57g)、蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯(17.14g)、和向日葵卵磷脂(0.58g)。铁(III)含量为112.791mg。
对每组的各只动物进行8次采血(100～200μl/次采血)：时刻0(施用前)，施用制剂(i)-(iv)后30分钟和1、2、4、6、8及12小时。在各血样中通过原子吸收来测量血清铁水平。
结果表明从施用起30分钟至120分钟期间对照组的平均值为约1.50mg/ml。
施用后刚过30分钟，本发明的制剂(iii)和(iv)具有相对于对照组平均值超过35％的铁血清水平峰值。另外，该峰值在接下来的90分钟(从施用起共120分钟)都保持恒定值，而后才开始下降。这一趋势在制剂(ii)中不存在。
制剂(ii)在施用起30分钟之后具有低约30％(相对于制剂(iii)和(iv))的峰值，随后在后续30分钟后增加至低约20％(相对于制剂(iii)和(iv))的值，因此在另外60分钟后降低至低约25％(相对于制剂(iii)和(iv))的值。
因此，制剂(iii)和(iv)比制剂(ii)具有随时间更高和更恒定的峰。
第二步：在30天期间每日施用一次大丸剂(0.5mg铁/Kg)。将大鼠分为4个实验组(4只动物/组)，向大鼠施用制剂(i)-(iv)。
在时刻1(第一次施用大丸剂)和施用制剂(i)-(iv)15天和30天后，测量血清的铁、血红蛋白、铁蛋白和转铁蛋白饱和度百分比。在施用起1小时后，在第一步中观察到的铁的血液峰值时，进行采血。
在时刻1、处理的15天和30天采集样品(在施用大丸剂后1小时)并测试血清的铁(mg/l)、血红蛋白(g/dl)、铁蛋白(μg/l)和转铁蛋白饱和度百分比(％)的值，这些值表明制剂(iii)和(iv)产生了比制剂(ii)更高和更恒定的值。
申请人进行了体内实验，以评价不同的铁施用方案对孕妇的铁状态和妊娠进行过程的影响。
该研究的目的是评价不同的铁剂量和给药方案对妊娠进行过程和母体血液学参数的影响。
招募了怀孕第12至14周的80名非贫血孕妇(血红蛋白Hb>10.5g/dL)，并随机分为4组，每组20名受试者：对照组(C；n＝20)和另外3组，给予铁(II)30mg/日(FI；n＝20)，根据所述第一或第二方法制备的本发明的铁(III)固体组合物(14mg/日)，由Pharmanutra S.r.l公司(意大利)销售的名为的商售补充剂产品(LI 14；n＝20)，和根据所述第一或第二方法制备的本发明的铁(III)固体组合物(28mg/日)，由Pharmanutra S.r.l公司(意大利)销售的名为的商售补充剂产品(LI 28；n＝20)；所有组均治疗至产后6周。在募集期间、第20周、第28周和产后6周通过调查问卷、人体测量和血样采集的方式来收集受试者的数据和参数。
研究结果表明各组在母亲年龄(平均值30.2±1.2岁)和BMI(平均值22.8±1.6kg/m2)方面保持相似。
在28周和产后6周期间，LI 28组显示出显著高于对照组(p<0.01)和FI组(p<0.05)的Hb水平。
LI 28组在20周(p＝0.05)、28周和产后6周(p<0.01)的铁蛋白水平显著高于对照组。由于贫血而中途退出的为：C n＝6，FI n＝5，LI 14n＝5，LI 28n＝2。另外，LI 28组的出生体重显著高于对照组(3479±587vs 3092±469g,p<0.05)。而在所有组中，胎盘重量、出血和妊娠时间都相似。
所述数据表明本发明的固体组合物(28mg/日)增加了新生儿的出生体重，并预防了母亲贫血。此前用40mg/日的铁(II)类化合物获得了相似的已知结果。另外，本研究显示出LI 14组(14mg/日铁(III)——本发明的固体组合物)在血液参数方面产生了与FI组(30mg/日铁(II)——铁(II)类化合物)相同的结果，因此本发明的固体组合物可降低所要施用的铁的剂量和副作用。

Claims (13)

1.一种用于治疗与缺铁有关的病症或疾病的固体组合物，所述固体组合物包含以下成分或由以下成分组成：铁(III)盐，蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473，和卵磷脂。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物还包含胶凝化或预胶凝化的淀粉。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中，所述铁(III)盐是焦磷酸铁；所述铁(III)盐的量为30重量％至70重量％，优选40重量％至60重量％。
4.如权利要求1～3中任一项所述的组合物，其中，所述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯E473的量为10重量％至30重量％，优选15重量％至25重量％。
5.如权利要求1～4中任一项所述的组合物，其中，所述卵磷脂是卵磷脂E322，并且选自包含玉米卵磷脂、向日葵卵磷脂或大豆卵磷脂的组；所述卵磷脂的量为0.1重量％至1.5重量％，优选0.4重量％至1重量％。
6.如权利要求1～5中任一项所述的组合物，其中，在所述组合物中所述蔗糖酯或蔗糖脂肪酸酯与所述卵磷脂的重量比为25:1至20:1；优选重量比为20:1至15:1。
7.如权利要求1～6中任一项所述的组合物，其中，所述胶凝化或预胶凝化的淀粉选自包含稻米淀粉或玉米淀粉的组；所述淀粉的量为15重量％至40重量％，优选20重量％至35重量％。
8.如权利要求1～7中任一项所述的组合物，其中，焦磷酸铁的量为50重量％至55重量％；向日葵卵磷脂的量为0.5重量％至0.8重量％；蔗糖脂肪酸酯E473的量为16重量％至20重量％；胶凝化或预胶凝化的稻米淀粉的量为25重量％至30重量％。
9.如权利要求1～8中任一项所述的组合物，其中，用于口服的所述固体组合物的粒径为8μm至16μm，优选10μm至14μm；堆密度为0.3g/ml至0.8g/ml，优选0.4g/ml至0.7g/ml；并且铁(III)含量为60mg/g至140mg/g，优选80mg/g至120mg/g，更优选90mg/g至110mg/g。
10.一种用于口服的补充剂产品或医用器件或药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的用于口服的固体组合物，并用于治疗小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人的与缺铁有关的病症或疾病。
11.如权利要求10所述的补充剂产品或医用器件或药物组合物，其用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性和老人以预防贫血并增加血红蛋白和铁蛋白值；或用于孕妇以增加新生儿的出生重量、预防母亲贫血和在妊娠期间及分娩后增加血红蛋白和铁蛋白值。
12.如权利要求10或11所述的补充剂产品或医用器件或药物组合物，其用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性和老人1至5个月、优选2至4个月的时间；或用于孕妇以在整个妊娠期、特别是第12周至产后六周期间施用。
13.如权利要求10～12中任一项所述的补充剂产品或医用器件或药物组合物，其以10至40mg铁(III)/日、优选14至30mg铁(III)/日、更优选28mg铁(III)/日的剂量用于小儿受试者、青少年、运动员、男性、女性、孕妇和老人。
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