IT202100005981A1 - Composizione a base di ferro per uso in un trattamento di una infiammazione gastrointestinale in soggetti sottoposti ad un trattamento di una deficienza di ferro - Google Patents

Composizione a base di ferro per uso in un trattamento di una infiammazione gastrointestinale in soggetti sottoposti ad un trattamento di una deficienza di ferro Download PDF

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Germano Tarantino
Elisa Brilli
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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?COMPOSIZIONE A BASE DI FERRO PER USO IN UN TRATTAMENTO DI UNA INFIAMMAZIONE GASTROINTESTINALE IN SOGGETTI SOTTOPOSTI AD UN TRATTAMENTO DI UNA DEFICIENZA DI FERRO?
La presente invenzione si riferisce a una formulazione a base di ferro, e a composizioni comprendenti la stessa, per uso in un metodo di trattamento di una infezione gastrointestinale in soggetti sottoposti ad un trattamento di una deficienza di ferro. Detto metodo di trattamento consente di ridurre gli effetti collaterali patologici, o l?aggravarsi degli stessi, quali i disturbi gastrointestinali, che insorgono in un soggetto sottoposto ad un trattamento, terapeutico o nonterapeutico, di una deficienza di ferro mediante somministrazione di detta formulazione di ferro. In particolare, detta formulazione di ferro, e le composizioni comprendenti la stessa, sono in grado di ridurre la quantit? di batteri patogeni (o mantenerla costante o contrastarne la crescita), preferibilmente appartenenti al phylum Proteobacteria, presenti nel microbiota intestinale del soggetto trattato. Inoltre, detta formulazione di ferro, e le composizioni comprendenti la stessa, sono in grado vantaggiosamente di incrementare la variet? del microbiota intestinale del soggetto trattato spostando l?equilibrio verso le specie benefiche all?organismo e, quindi, sono in grado di ridurre gli effetti collaterali che insorgono.
? noto che a seguito di una somministrazione di un integratore a base di ferro, scelto tra quelli attualmente disponibili sul mercato come ad esempio quelli a base di Fe (II), pu? verificarsi una prevalenza (o aumento o incremento) di batteri patogeni (e.g. di phylum Proteobacteria) nel microbiota (gastro)intestinale del soggetto trattato che assume detto integratore a base di ferro.
La disbiosi intestinale ? una condizione di squilibrio microbico causata da una crescita eccessiva di batteri cosiddetti ?cattivi? all?interno dell?intestino, che ne provocano l?irritazione. Il microbioma, l?insieme di batteri simbiontici che convivono nel nostro organismo, in particolare nell?intestino, ? in stretta relazione con il sistema immunitario, giocando cos? un ruolo molto importante nel regolare la tolleranza immunologica. Quando l?equilibrio del microbioma intestinale si altera si parla di disbiosi intestinale, un disturbo che pu? essere causato anche da una cattiva alimentazione ed ? correlata a malattie infiammatorie croniche, obesit?, tumori e colite.
Detto aumento di patogeni gastrointestinali, a seguito di una supplementazione di ferro, ? stata particolarmente evidenziata in aree geografiche o in soggetti in cui la presenza di patogeni gastrointestinali ? endemica (come ad esempio nei paesi sottosviluppati e/o in soggetti sottonutriti). La prevalenza di batteri patogeni gastrointestinali aumenta il rischio di infezioni gastrointestinali e di patologie e/o disturbi associati a dette infezioni intestinali, quali ad esempio infiammazioni intestinali, ulcere gastrointestinali, gastrite cronica, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, diarrea, vomito, nausea e dolori gastrointestinali.
In aggiunta, dette infezioni o disturbi gastrointestinali riducono l?assorbimento del ferro somministrato mediante detti integratori a base di ferro.
Inoltre, soggetti con carenza di ferro, anche lieve, presentano generalmente uno squilibrio del microbiota intestinale e, particolarmente, una diminuzione della diversit? del microbiota gastrointestinale con riduzione dei batteri benefici noti come produttori di acidi grassi a catena corta. Questo comporta che soggetti con carenze di ferro (non necessariamente anemici) possono contrarre infezioni gastrointestinali con maggiore facilit? rispetto soggetti non caratterizzati da una carenza di ferro.
Ad oggi in commercio sono presenti molti integratori a base di ferro che possono indurre effetti collaterali di natura gastrointestinale, quali diarrea, nausea, vomito e dolori addominali.
Inoltre, un eccesso di ferro libero nel lume intestinale pu? potenzialmente portare alla proliferazione di batteri patogeni nell?intestino a discapito del microbioma intestinale di base, causando disbiosi e aumentando il rischio di infezioni gastrointestinali.
In base a quanto detto sopra, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una composizione per la supplementazione di ferro che, oltre a operare un rifornimento di ferro, prevenga o riduca le infezioni o disturbi gastrointestinali, quali effetti collaterali patologici associati alla somministrazione dei comuni integratori a base di ferro.
In altre parole, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una composizione per la supplementazione di ferro che, oltre a operare un rifornimento di ferro, non provochi e/o prevenga un aumento di batteri patogeni (e.g. phylum Proteobacteria) nel microbiota (gastro)intestinale, e/o che sia attivo nel ristabilire un equilibrio e un?adeguata diversit? del microbiota (gastro)intestinale e che, conseguentemente, prevenga o riduca le infezioni o disturbi gastrointestinali, quali effetti collaterali patologici associati ai comuni integratori a base di ferro.
Inoltre, ? necessario poter disporre di una composizione per la supplementazione di ferro che non vada a esacerbare le condizioni endemiche di presenza di batteri patogeni (e.g. di phylum Proteobacteria) nel microbiota gastrointestinale, come in soggetti affetti da patologie che portano a una compromissione del microbiota intestinale (IBD, celiachia, etc.) o in soggetti aventi un apporto nutrizionale non adeguato o che vivono in condizioni igieniche scarse.
Ristabilire una adeguata diversit? del microbiota (gastro)intestinale consiste principalmente, ma non solo, nel ridurre o evitare l?incremento di batteri patogeni (phylum Proteobacteria) e nell?incrementare batteri in grado di produrre acidi grassi a corta catena.
La Richiedente, a seguito di una intensa attivit? di ricerca e sviluppo, affronta e risolve i problemi tecnici sopra riportati mettendo a disposizione, per il trattamento (terapeutico o non-terapeutico) di una deficienza di ferro, una formulazione in forma solida di ferro comprendente un sale di ferro (III), un fosfolipide e un sucrestere, secondo quanto descritto e rivendicato (in breve, formulazione di ferro secondo la presente invenzione o ferro sucrosomiale<?>).
Le formulazioni di ferro secondo la presente invenzione (ferro sucrosomiale<?>) hanno dimostrato di incrementare la diversit? del microbiota intestinale in modo maggiore rispetto a una composizione di confronto comprendente ad esempio solfato ferroso. In particolare, le formulazioni di ferro secondo la presente invenzione hanno dimostrato di avere un effetto positivo sulla riduzione dei batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria e sull?incremento dei batteri in grado di produrre acidi grassi a corta catena.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalla formulazione in forma solida di ferro della presente invenzione, e dalla relativa composizione, grazie alle caratteristiche tecniche riportate nella presente descrizione e rivendicate nelle unite rivendicazioni.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le Figure 1A-D sono una rappresentazione di peso corporeo (A), concentrazione di ferro epatico (B), ferro sierico (C) e saturazione della transferrina (D) nei 3 gruppi di topi (ID, FS e IS). Tutti i dati rappresentano la media ? SEM con 10 topi per gruppo (*** P <0,005). Le Figure 1A-D sono una rappresentazione di numero di globuli rossi (A), emoglobina (B), ematocrito (C) e volume corpuscolare medio (D). Tutti i dati rappresentano la media ? SEM con 10 topi per gruppo (* P <0,05, *** P <0,005).
La Figura 3 ? una rappresentazione di misura della composizione microbica mediante beta diversit? su campioni fecali raccolti da ciascun topo dopo due settimane con una dieta carente (A o baseline) e dopo due settimane con diete contenenti ferro in analisi (B o FS_B, ID_B, SI_B).
Le Figure 4A-B sono una rappresentazione di misura della diversit? microbica all'interno di un singolo campione: la Figura 4A mostra l'uniformit?, la ricchezza e l'indice di Shannon (Shannon Index) per ciascun gruppo di animali; Figura 4B mostra i cambiamenti nell'indice di Shannon (Shannon Index) e nella ricchezza in ciascun topo dopo due settimane con una dieta specifica di ferro (B) rispetto al basale (A).
Le Figure 5A e 5B sono una rappresentazione di differenze nella composizione microbica a livello di Phylum (Proteobacteria e Bacteroidota) nei topi alimentati con ferro sucrosomiale<? >(IS) o solfato ferroso (FS): cambiamenti direzionali che si verificano nel microbioma di ciascun topo dopo due settimane con la dieta specifica indicata (B) rispetto al basale (A).Le Figure 6A-6G sono una rappresentazione di differenze nella composizione microbica a livello di Amplicon Single Variant (Lachnospiraceae spp (asv33; asv24; asv72), Rikenellaceae RC9 (asv30; asv151), Faecalibaculum (asv90; asv18), Colidextribacter (asv124), Oscillibacter (asv163), Parasutterella (asv70) e Lactobacillus (johnsonii_asv2)) nei topi alimentati con ferro sucrosomiale<? >(IS) o solfato ferroso (FS): cambiamenti direzionali che si verificano nel microbioma di ciascun topo dopo due settimane con la dieta specifica indicata (B) rispetto al basale (A).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
La Richiedente ha constatato che quando un soggetto ? sottoposto ad una terapia a base di ferro, indipendentemente dai motivi che lo abbiano portato ad iniziare tale terapia (tali motivi potrebbero essere legati a una deficienza di ferro dovuta a una condizione patologica, oppure ad esempio al bisogno di reintegrare i livelli di ferro a causa di un?intensa attivit? sportiva) si verificano molto spesso due casi in funzione dello stato fisico e di salute del soggetto.
In un primo caso, si pu? essere di fronte a un soggetto che gi? di per s? soffre di un disturbo o condizione patologica gastrointestinale oltre che avere una deficienza di ferro, motivo per il quale si sottopone ad una terapia a base di ferro. In questa situazione, il soggetto che assume un qualsiasi prodotto integratore di ferro presente sul mercato, ad esempio a base di ferro (II), peggiora di molto la sua condizione patologica gastrointestinale a causa dell?assunzione di un ferro o un sale di ferro o uno ione di ferro in una forma non idonea.
In un secondo caso, si pu? essere di fronte a un soggetto in un buono stato di salute, ma che ha bisogno di reintegrare i livelli di ferro per motivi che non hanno una origine o natura patologica, come nel caso di uno sportivo. Anche in questa situazione, il soggetto che assume un qualsiasi prodotto integratore di ferro presente sul mercato, ad esempio a base di ferro (II), rischia di provocare una condizione patologica gastrointestinale a causa dell?assunzione di un ferro o un sale di ferro o uno ione di ferro in una forma non idonea.
La Richiedente ha trovato che la sua formulazione, e la composizione comprendente la stessa, contiene un ferro o un sale di ferro o uno ione di ferro in una forma speciale e idonea tale da non dare origine a modifiche o alterazioni del microbiota intestinale a favore di una prevalenza di specie patogene dannose. Questo effetto lo si ottiene a prescindere dal fatto che la formulazione della presente invenzione venga somministrata in presenza di un?infezione gastrointestinale o di una disbiosi.
Uno scopo della presente invenzione ? quello di fornire una formulazione in forma solida di ferro per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione gastrointestinale (i.e. un metodo per ridurre e/o prevenire effetti collaterali patologici) in un soggetto sottoposto a un trattamento terapeutico o nonterapeutico di una deficienza di ferro mediante somministrazione di detta formulazione in forma solida di ferro della presente invenzione.
Un ulteriore scopo della presente invenzione ? fornire una composizione di ferro per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione gastrointestinale (i.e. un metodo per ridurre e/o prevenire effetti collaterali patologici) in un soggetto sottoposto a un trattamento terapeutico o non-terapeutico di una deficienza di ferro, in cui detta composizione comprende detta formulazione in forma solida di ferro e almeno un additivo e/o eccipiente.
Un ulteriore scopo della presente invenzione ? fornire un metodo di trattamento di un disturbo gastrointestinale (i.e. un metodo per ridurre e/o prevenire effetti collaterali patologici) mediante somministrazione ad un soggetto di una quantit? terapeuticamente efficace di detta formulazione o composizione di ferro, somministrata al fine di trattare una deficienza di ferro.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione una formulazione in forma solida di ferro per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione gastrointestinale (e/o di una patologia e/o sintomo ad essa associate) dovuta, o meno, ad un?infezione, in un soggetto sottoposto a un trattamento terapeutico (soggetto patologico) o nonterapeutico (soggetto sano) di una deficienza di ferro mediante somministrazione di detta formulazione di ferro della presente invenzione, in cui detta formulazione di ferro riduce o mantiene costante la quantit? di batteri patogeni presenti nel microbiota intestinale del soggetto trattato, in cui detti batteri patogeni appartengono preferibilmente al phylum Proteobacteria, e in cui detta formulazione (in breve, formulazione della presente invenzione) comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) un ferro in forma di un sale di ferro o un complesso di ferro o un ossido di ferro, preferibilmente un sale di ferro;
(b) almeno un fosfolipide;
(c) un sucrestere o esteri di saccarosio.
Vantaggiosamente, detta formulazione in forma solida di ferro, oltre a ridurre o mantenere costante la quantit? di batteri patogeni presenti nel microbiota intestinale del soggetto trattato, inoltre incrementa la variet? del microbiota intestinale di detto soggetto trattato.
Detta formulazione in forma solida di ferro secondo la presente invenzione che comprende un fosfolipide, un sucrestere e un amido vegetale ? denominato commercialmente ferro sucrosomiale<? >(sucrosomiale<? >? un marchio registrato a nome di Pharmanutra S.p.A. e Alesco S.r.l.).
Inoltre, forma oggetto della presente invenzione una composizione per uso in un metodo di trattamento di un?infiammazione gastrointestinale e/o di una patologia e/o sintomo ad essa associate (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte nella presente invenzione), in un trattamento terapeutico o nonterapeutico di una deficienza di ferro mediante somministrazione ad un soggetto di detta composizione, in cui detta composizione (in breve composizione dell?invenzione) comprende o, alternativamente, consiste di detta formulazione di ferro della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, e almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
Detto metodo di trattamento di un?infiammazione gastrointestinale, preferibilmente detta infiammazione essendo dovuta ad un?infezione, prevede la somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace di detta formulazione o composizione di ferro della presente invenzione ad un soggetto per trattare una deficienza di ferro e, contemporaneamente, per prevenire l?insorgere o l?incremento, ove gi? presenti, di disturbi gastrointestinali, in particolare, di infezioni gastrointestinali e/o per ridurre detti disturbi gastrointestinali.
Dette infiammazioni gastrointestinali, o patologie o sintomi associati, possono essere selezionati dal gruppo consistente di: infiammazioni intestinali, ulcere gastrointestinali, gastrite cronica, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, diarrea, vomito, dolori gastrointestinali, nausea, costipazione.
Esempi di detti batteri patogeni presenti nel microbiota intestinale e appartenenti al phylum Proteobacteria, le cui quantit? vengono ridotte o mantenute costanti dalla somministrazione di detta formulazione o composizione di ferro secondo la presente invenzione, sono batteri patogeni selezionati nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Escherichia coli, Helicobacter pylori, Salmonella typhi, Vibrio cholerae, Streptococchi.
La formulazione o la composizione di ferro della presente invenzione sono vantaggiosamente per uso nel trattamento di infiammazioni gastrointestinali in un soggetto avente, o a rischio di avere, un?infezione o un disturbo gastrointestinale, quali ad esempio un soggetto selezionato nel gruppo consistente di: un soggetto con un apporto nutrizionale non adeguato, un soggetto che vive in condizioni igieniche non adeguate, un soggetto celiaco, un soggetto affetto da IBD, un soggetto sottoposto a chirurgia bariatrica, un soggetto affetto da gastrite, un soggetto affetto da gastrite atrofica, un soggetto affetto da reflusso gastroesofageo (o da malattia da reflusso gastroesofageo, MRGE o GERD).
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?non adeguato?, significa inferiore ai livelli minimi ritenuti dall?esperto del ramo necessari al soggetto per essere in una condizione di salute.
Dette formulazioni o composizioni di ferro dell?invenzione possono essere somministrate a detti soggetti per il trattamento di una deficienza di ferro, ad esempio una deficienza di ferro non patologica, una anemia (ad esempio soggetti con limiti di concentrazione dell?emoglobina inferiori rispetto ai limiti stabiliti dall?Organizzazione Mondiale della Sanit?, OMG), una sideropenia, una deficienza di ferro in donne durante la gravidanza o l?allattamento o ciclo mestruale, una deficienza di ferro in soggetti anziani, o una deficienza di ferro in soggetti aventi un?alterazione del sistema immunitario.
Dette formulazioni o composizioni di ferro dell?invenzione possono essere somministrate a detti soggetti sani per un trattamento non-terapeutico che porti ad un aumento di ferro nel sangue (ad esempio valori di sideremia, transferrina, ferritina) in soggetti sani al fine di incrementare una prestazione fisica (ad esempio sportivi) o una prestazione mentale (ad esempio per motivi di rendimento nell?apprendimento).
La formulazione per uso della presente invenzione pu? preferibilmente comprendere, oltre a (a) un sale o complesso di ferro, (b) almeno un fosfolipide e (c) un sucrestere, inoltre (d) un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato, preferibilmente amido di riso (Oryza sativa) o di mais, pi? preferibilmente amido di riso pregelatinizzato.
Detto (a) ferro presente nella formulazione della presente invenzione (formulazione comprendente (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d)) pu? essere un sale o complesso di ferro (II) o ferro (III), preferibilmente di ferro (III), scelto tra un sale di ferro organico o inorganico, quale cloruro, solfato, pirofosfato, citrato, bisglicinato, fumarato, gluconato, ascorbato, polimaltosato; preferibilmente detto ferro consiste di ferro pirofosfato (ferro (III) pirofosfato, Fe4(P2O7)3).
Nell?ambito della presente invenzione, per ?complesso di ferro? si intende un complesso di coordinazione formato da uno o pi? atomi di ferro e da uno o pi? atomi, ioni o molecole che lo circondano, almeno parzialmente, senza formare un legame ionico o covalente (leganti o ligandi).
Ad esempio, detta formulazione per uso secondo la presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) ferro pirofosfato, (b) un fosfolipide, preferibilmente una lecitina, (c) un sucrestere, e opzionalmente (d) amido di riso pregelatinizzato.
Detto (b) almeno un fosfolipide presente nella formulazione della presente invenzione (formulazione comprendente (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d)) pu? essere un fosfogliceride scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: 1,2-di-acilfosfolipidi, 1-alchil-2-acil-fosfolipidi e 1-alchenil-2-acil-fosfolipidi, preferibilmente 1,2-di-acilfosfolipidi, quali ad esempio una fosfatidilserina, fosfatidilcolina o lecitina, fosfatidiletanolammina, fosfatidilinositolo o acido fosfatidico.
Secondo una forma di realizzazione preferita, nella formulazione per uso secondo la presente invenzione (comprendente (a), (b), (c) e opzionalmente (d)) detto (b) almeno un fosfolipide ? una lecitina, preferibilmente una lecitina (e.g. E322) scelta nel gruppo consistente di: lecitina di girasole, lecitina di mais, lecitina di soia (ad esempio allergen free).
Ad esempio, detta formulazione per uso secondo la presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di: (a) ferro pirofosfato, (b) una lecitina, preferibilmente lecitina di girasole, (c) un sucrestere, e opzionalmente (d) amido di riso pregelatinizzato.
Detto (c) sucrestere presente nella formulazione della presente invenzione (formulazione comprendente (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d)) pu? essere un sucrestere E473, preferibilmente un sucrestere (E473) comprendente da 70% a 90% in peso, rispetto al peso totale del sucrestere, almeno un monoestere di saccarosio con un acido grasso di origine vegetale, preferibilmente in cui detto acido grasso consiste di acido stearico e/o acido palmitico, e opzionalmente (d) un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato, preferibilmente amido di riso pregelatinizzato.
Secondo un esempio preferito, la formulazione per uso secondo la presente invenzione comprende (a) un ferro pirofosfato, (b) una lecitina di girasole (e.g. E322), (c) un sucrestere E473, preferibilmente un sucrestere (E473) comprendente da 70% a 90% in peso, rispetto al peso totale del sucrestere, monoesteri di saccarosio di almeno un acido stearico e un acido palmitico, e (d) un amido di riso pregelatinizzato.
Secondo un aspetto, la formulazione per uso secondo la presente invenzione (comprendente (a), (b), (c) e opzionalmente (d)) comprende detto (c) sucrestere e detto (b) fosfolipide, preferibilmente una lecitina, in un rapporto in peso [(c):(b)] compreso da 50:1 a 10:1 (ad esempio circa 40:1, 35:1, 30:1, 25:1, 20:1, 17:1 o 15:1), preferibilmente da 35:1 a 15:1.
Secondo un esempio, la formulazione in forma solida di ferro della presente invenzione (comprendente (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d)) comprende ferro elemento (o ferro metallico o ferro (III)) in una percentuale in peso, rispetto al peso totale della formulazione, da 1% a 40% (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35%), preferibilmente da 5% a 20% (ad esempio circa 10%-12%, corrispondente a circa 44%-45% peso/peso di ferro pirofosfato).
Secondo un ulteriore esempio, la formulazione in forma solida di ferro della presente invenzione (comprendente (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d)) comprende i componenti nelle seguenti percentuali in peso rispetto al peso totale della formulazione:
(a) ferro elemento (o ferro metallico o ferro (III)) da 1% a 40% (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% o 35%), preferibilmente da 5% a 20% (ad esempio circa 10%-12%, corrispondente a circa 44%-45% peso/peso di ferro pirofosfato);
(b) fosfolipide, preferibilmente una lecitina (ad esempio lecitina di girasole solida (E322)) da 0,05% a 15% (ad esempio, 0,5%, 0,1%, 1%, 2%, 2,5%, 3%, 4%, 6%, 8% o 10%), preferibilmente da 0,1% a 2% (ad esempio circa 0,5?0,1% o 1,0?0,1%);
(c) sucrestere da 1% a 50% (ad esempio, 3%, 5%, 7%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%, 25%, 30%, o 40%), preferibilmente da 10% a 25%, ad esempio circa 17%-18%?1%); e opzionalmente,
(d) amido di origine vegetale, preferibilmente amido di riso pregelatinizzato, da 10% a 85% ad esempio, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 50% o 60%), preferibilmente da 25% a 50% (ad esempio circa il 37-38?1%).
Il termine lecitina indica una classe di composti chimici presenti nei tessuti animali e vegetali (in particolare nel tuorlo d'uovo). La lecitina ? un emulsionante naturale ed ha propriet? antiossidanti.
Dal punto di vista chimico, una lecitina consiste di una fosfatidilcolina ((R)-1-Oleoil-2-palmitoilfosfatidilcoline) o comprende, come componente principale, almeno un fosfolipide, preferibilmente una fosfatidilcolina. Una fosfatidilcolina ? un fosfogliceride in cui l'acido fosfatidico ? esterificato con la colina. Gli acidi fosfatidici rappresentano i pi? semplici fosfogliceridi prodotti formalmente dall'esterificazione del glicerolo in posizione 1 e 2 con acidi grassi e in posizione 3 con acido ortofosforico.
Detta (b) fosfatidilcolina o lecitina compresa nella formulazione della presente invenzione (unitamente a (a), (c) e opzionalmente (d)) ? preferibilmente selezionata da lecitina di girasole, lecitina di mais e lecitina di soia, pi? preferibilmente una lecitina in forma solida (e.g. polvere o granuli) quale una lecitina solida E322, ancora pi? preferibilmente un lecitina solida di girasole (e.g. E322), ad esempio una lecitina solida di girasole E322 allergen free (preferibilmente in polvere o granuli). Il termine ?allergen free? significa che non ha come residui allergeni. Il termine ?E322? definisce che la lecitina ? un additivo alimentare (emulsionante) permesso dalla legislazione europea e disciplinato dal decreto ministeriale italiano D.M.1996.
La Direttiva 2008/84/CE del 27 agosto 2008 (pubblicata sulla G.U. della Comunit? Europea nr. L253) stabilisce i requisiti di purezza che una lecitina deve avere per essere considerata di qualit? alimentare (lecitina E322): insolubile in acetone (i.e. componente attiva) 60% minimo; umidit?: 2% massimo; numero di acidit?: 35 massimo; numero di perossidi: 10 massimo; insolubile in toluene (i.e. impurit?): 0,3% max.
Una (b) fosfatidilcolina o lecitina in polvere o granuli (preferibilmente lecitina di girasole E322) compresa nella formulazione dell?invenzione pu? avere, ad esempio, un contenuto d?acqua in percentuale in peso compreso da 1,5% a 4,5% (ad esempio 2%, 2,5%, 3,5% o 4%) rispetto al peso della lecitina; e/o un contenuto di glucosio in una percentuale in peso compreso da 20% a 60% (ad esempio 30%, 40%, 45% o 50%) rispetto al peso della lecitina. Un esempio di (b) lecitina di girasole E322 (polvere o granuli) utilizzabile nel contesto della presente invenzione pu? avere la seguente composizione (analisi chimico-fisica, % peso/peso): lecitina di girasole da 40% a 50%, carboidrati da 40% a 50% (ad esempio circa 42%), proteine da 6% a 10%, ceneri da 3% a 8%, umidit? da 2% a 5% e un agente di scorrimento altro da 0,5% a 1,5%.
Secondo un aspetto, detta (b) lecitina compresa nella formulazione della presente invenzione (unitamente a (a), (c) e, opzionalmente, (d)) non comprende o, alternativamente, non consiste di una lecitina decomposta o idrolizzata, e non comprende o, alternativamente, non consiste di una lecitina enzimaticamente decomposta o idrolizzata (vale a dire, decomposta o idrolizzata per via enzimatica).
Il (c) sucrestere (o esteri di saccarosio o esteri di carboidrato di acidi grassi, quali termini sinonimi a sucrestere) compreso in una forma di realizzazione della formulazione della presente invenzione (unitamente ad (a), (b) e, opzionalmente, (d)) pu? essere un sucrestere E473, preferibilmente un sucrestere (E473) comprendente in percentuale in peso, rispetto al peso totale del sucrestere, da 50% a 95% (ad esempio 60%, 70%, 80%, 85% o 90%, preferibilmente da 70% a 90%) di monoesteri ottenuti per esterificazione del saccarosio con uno o pi? acidi grassi di origine vegetale, preferibilmente acido stearico e/o acido palmitico. La sigla ?E473? indica che il sucrestere ? un additivo alimentare (emulsionante) permesso dalla legislazione europea e disciplinato dal decreto ministeriale italiano D.M.1996. I sucresteri, in generale, si ottengono dalla esterificazione degli acidi grassi o dalla transesterificazione degli esteri metilici degli acidi grassi con carboidrati (detti anche saccaridi); i carboidrati utilizzati sono il saccarosio (monosaccaride) e i polisaccaridi (da cui il nome ?esteri di saccarosio degli acidi grassi?). Le propriet? chimico fisiche di questi composti dipendono dal numero e dal tipo di acidi grassi esterificati. I sucresteri sono essenzialmente emulsionanti e vengono aggiunti alle composizioni per aumentare la stabilit? di una fase idrofila con una fase lipofila.
Un esempio di (c) sucrestere (E473) utilizzabile nel contesto della presente invenzione ? un sucrestere avente un valore di HLB (hydrophilic-lipophilic balance, bilancio idrofilico-lipofilico) compreso nell?intervallo da 14 a 18 (ad esempio 15, 16 o 17) e/o avere la seguente composizione (% peso/peso): contenuto di esteri totali almeno del 90%, di cui almeno il 70% di monoesteri ottenuti per esterificazione del saccarosio con uno o pi? acidi grassi di origine vegetale, preferibilmente acido stearico e/o acido palmitico; contenuto di acidi grassi liberi (e.g. acido oleico) non superiore al 3%; contenuto di saccarosio libero non superiore al 2%; umidit? non superiore al 4%; valore di acidit? non superiore a 5. Un esempio di (c) sucrestere commerciale ? esteri di saccarosio SP70 della societ? Chimab S.p.A ?Italia.
Secondo un aspetto, detto (c) sucrestere compreso nella formulazione della presente invenzione (unitamente a (a), (b) e, opzionalmente, (d)), non comprende o, alternativamente, non consiste di un estere di poliglicerolo di un acido grasso (in inglese, polyglycerol fatty acid ester).
Detto (d) amido di riso pregelatinizzato, opzionalmente compreso nella formulazione della presente invenzione (unitamente a (a), (b) e (c) e opzionalmente (e)) pu? avere, ad esempio, le seguenti caratteristiche chimicofisiche: umidit? non superiore al 7%; contenuto di proteine non superiore a 1%; contenuto di ceneri non superiore a 1%; pH (soluzione 10%) compreso da 5,5 a 7,5, densit? 0,40-0,48 g/cm<3>; contenuto di amido minimo al 97% e di grassi non superiore a 0,1%. Un esempio di amido di riso pregelatinizzato commerciale utilizzabile nel contesto della presente invenzione ? AX-FG-P della societ? Reire Srl ?Italia.
I componenti (a), (b), (c) e (d) descritti nella presente invenzione possono essere preparati secondo tecniche e attrezzature note al tecnico del ramo e sono disponibili in commercio.
Detta composizione della presente invenzione pu? essere una composizione farmaceutica, una composizione per dispositivi medici (Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)), un integratore alimentare e/o un alimento a fini medici specialistici (AFMS).
Detto almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare, compreso nella composizione della presente invenzione unitamente alla formulazione in forma solida di ferro dell?invenzione, consiste in una sostanza priva di attivit? terapeutica idonea per uso farmaceutico o alimentare scelta tra le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo quali, ad esempio, diluenti, solventi, solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, anti-agglomeranti, riempitivi (fillers), agenti di carica, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele. Esempi non limitativi di tali sostanze sono idrossimetilcellulosa, colorante E171, stearato di magnesio vegetale, sali di magnesio degli acidi grassi, biossido di silicio, cellulosa microcristallina.
La composizione della presente invenzione, oltre alla formulazione di ferro della presente invenzione e additivi/eccipienti, pu? comprendere inoltre (e) almeno una vitamina, preferibilmente selezionata nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: (e-i) una vitamina C, (e-ii) almeno una vitamina del gruppo B, preferibilmente vitamina B6 e/o B9 e/o B12, (e-iii) una vitamina del gruppo D, preferibilmente vitamina D3, (eiv) una vitamina E, e loro miscele; preferibilmente (ei) vitamina C e/o (e-ii) almeno una vitamina del gruppo B.
Detta (e) almeno una vitamina, pu? essere presente nella composizione in una quantit? da 500% RDA a 300% RDA, ad esempio 100% RDA, 150% RDA, 200% RDA o 250% RDA (RDA: Recommended Dietary Allowance o dose giornaliera raccomandata).
Detta (e) almeno una vitamina compresa nella composizione della presente invenzione pu? essere una vitamina sucrosomiale<?>, vale a dire una formulazione in forma solida comprendente detta (e) almeno una vitamina, (b) un fosfolipide (ad esempio una lecitina), (c) un sucrestere, e opzionalmente (d) un amido vegetale (ad esempio amido di riso pregelatinizzato), in analogia a una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte per la formulazione in forma solida di ferro sucrosomiale<? >della presente invenzione.
Esempi di composizioni secondo la presente invenzione comprendenti un ferro sucrosomiale<? >e almeno una vitamina sucrosomiale<? >sono:
ferro e almeno una vitamina scelta da: vitamina C, vitamina D3, una vitamina B (preferibilmente B12), vitamina E, e una loro miscela; ferro e vitamina C; ferro e vitamina D3; ferro e vitamina C e vitamina D3; ferro e vitamina C e vitamina B12; ferro e vitamina D3 e vitamina B12; ferro e vitamina C e vitamina D3 e vitamina B12.
Le composizioni della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono preferibilmente formulate in forma solida, ad esempio in forma solida tal quale o in forma solida orosolubile (o orodispersibile, i.e. che si sciolgono nel cavo orale) o in forma solida orodispersibile (i.e. che si sciolgono in un liquido a base di acqua), quale ad esempio polvere, granuli, microgranuli, scaglie, compresse o capsule.
Alternativamente, le composizioni della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere in forma liquida, ad esempio una soluzione, una dispersione o una sospensione di un solido in un liquido, oppure in forma semi-solida, ad esempio di una crema, un gel o un softgel.
Le formulazioni o composizioni della presente invenzione sono preferibilmente formulate per somministrazione orale, ad esempio in forma solida tal quale o orosolubile o idrodispersibile.
Le composizioni dell?invenzione in forma di compressa possono avere un peso compreso nell?intervallo da 200 mg a 2000 mg, ad esempio una compressa dura da 800 mg a 1000 mg. Dette compresse possono essere rivestite o filmate con uno o pi? strati o film di rivestimento in grado di oltrepassare la barriera gastrica. Detto rivestimento pu? comprendere cera d?api o una soluzione a base di zuccheri.
Le composizioni dell?invenzione in forma di capsula pu? avere un peso compreso nell?intervallo da 100 mg a 1500 mg, pi? preferibilmente di circa 800 mg; detta capsula pu? essere di gelatina rigida o di gelatina morbida o soft-gel.
La formulazione di ferro della presente invenzione (ferro sucrosomiale<?>, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) pu? essere preparata in accordo a un primo procedimento come descritto nel documento brevettuale WO 2014/009806 A1 da pagina 7 linea 1 a pagina 8 linea 20 (incorporato nella presente domanda per riferimento) o in accordo a un secondo procedimento descritto nel documento brevettuale WO 2014/009806 A1 da pagina 8 linea 22 a pagina 10 linea 21 (incorporato nella presente domanda per riferimento). Ad esempio, un procedimento per la preparazione di una formulazione di ferro della presente invenzione comprende le fasi di: (1) predisporre un sale o complesso di ferro in forma di polvere o granuli; (2) miscelare detto sale o complesso di ferro con un fosfolipide, preferibilmente lecitina (ad esempio, lecitina di girasole) e con almeno un sucrestere, a dare una miscela di fase 2 o la formulazione dell?invenzione; vantaggiosamente detta lecitina non ? una lecitina idrolizzata o idrolizzata enzimaticamente; (3) opzionale, miscelare detta miscela di fase 2 con un amido di origine vegetale (ad esempio, amido di riso pregelatinizzato), a dare la formulazione dell?invenzione; (4) opzionale dopo fase 2 o dopo fase 3, setacciare, ad esempio con un setaccio avente una apertura nominale dei fori (nominal sieve opening) compresa da 150 ?m a 1400 ?m (ad esempio 180, 212, 250, 300, 355, 425, 500, 600, 710, 850, 1000, o 1180 micron), preferibilmente da 600 ?m a 850 ?m, ad esempio 710 ?m (25 US Mesh).
Preferibilmente, dette fasi 2 e/o 3 di miscelare vengono eseguite a temperatura ambiente (da 15?C a 30?C, preferibilmente a circa 25?C) per un tempo compreso da 10 minuti a 120 minuti, preferibilmente da 15 minuti a 60 minuti, ad esempio circa 30 minuti.
Secondo un aspetto preferito, dette fasi 2 e/o 3 di miscelare vengono eseguite in assenza di solvente (miscelazione a secco) e/o detto procedimento per preparare una formulazione di ferro della presente invenzione non comprende una fase di spray-dry.
Inoltre, detta fase 2 di miscelare il ferro con un fosfolipide e almeno un sucrestere pu? essere divisa in due sotto-fasi, in cui la prima sotto-fase prevede di miscelare il ferro con un fosfolipide e la seconda sotto-fase prevede di miscelare la miscela ottenuta dalla prima sotto-fase con detto almeno un sucrestere. Detto procedimento per preparare una formulazione di ferro della presente invenzione viene eseguito utilizzando le apparecchiature note al tecnico del ramo e, ad esempio, miscelando i componenti (a), (b), (c) e, opzionalmente, (d) secondo le percentuali in peso definite nel contesto della presente invenzione.
Detta almeno una vitamina sucrosomiale<? >opzionalmente compresa nella composizione della presente invenzione unitamente alla formulazione di ferro della presente invenzione, pu? venire preparate in accordo al procedimento per la preparazione di detta formulazione di ferro della presente invenzione come descritto nella presente descrizione, utilizzando detta almeno una vitamina al posto del ferro.
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani, uomini o donne, che includono, ad esempio, soggetti in et? pediatrica, adulti, soggetti in et? avanzata, soggetti con patologie e soggetti che abitualmente praticano un?attivit? sportiva.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di formulazione di ferro che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema o soggetto che viene ricercata e definita da un esperto del settore.
Se non diversamente specificato, l?espressione formulazione o composizione che comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detto componente pu? essere presente nella formulazione o composizione in tutte le quantit? esistenti tra gli estremi di detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Se non diversamente specificato, il contenuto di un componente in una formulazione o composizione si riferisce alla percentuale in peso di quel componente rispetto al peso totale della formulazione o composizione.
Se non diversamente specificato, l?indicazione che una formulazione o composizione ?comprende? uno o pi? componenti significa che altri componenti possono essere presenti oltre a quello o quelli specificamente indicati e l?indicazione che una formulazione o composizione ?consiste? di determinati componenti significa che ? esclusa la presenza di altri componenti.
Forme di realizzazione della presente invenzione FRn sono di seguito riportate.
FR1. Una formulazione di ferro per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione gastrointestinale o una patologia o un sintomo ad essa associate, in un soggetto sottoposto a un trattamento terapeutico o nonterapeutico di una deficienza di ferro mediante somministrazione a detto soggetto di detta formulazione di ferro,
in cui detta formulazione di ferro riduce la quantit? di batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria presenti nel microbiota intestinale del soggetto trattato, e
in cui detta formulazione di ferro comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) un sale o un complesso di ferro,
(b) almeno un fosfolipide,
(c) un sucrestere o esteri di saccarosio.
FR2. La formulazione per uso secondo la FR1, in cui detto metodo di trattamento ? di riduzione di detta infiammazione gastrointestinale; preferibilmente detta infiammazione ? dovuta a un?infezione.
FR3. La formulazione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detti batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria sono selezionati dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Escherichia coli, Helicobacter pylori, Salmonella typhi, Vibrio cholerae Streptococchi.
FR4. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR3, in cui detta formulazione di ferro incrementa o modifica la variet? del microbiota intestinale del soggetto trattato.
FR5. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR4, in cui detta formulazione comprende inoltre (d) un amido di origine vegetale gelatinizzato o pregelatinizzato; preferibilmente amido di riso o amido di mais; pi? preferibilmente amido di riso pregelatinizzato.
FR6. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR5, in cui detto (b) almeno un fosfolipide consiste di una lecitina; preferibilmente una lecitina (E322) scelta nel gruppo consistente di: lecitina di girasole, lecitina di mais, lecitina di soia e loro miscele.
FR7. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR6, in cui detto (c) un sucrestere o esteri di saccarosio consiste di sucrestere E473; preferibilmente un sucrestere (e.g. E473) comprendente da 30% a 95% in peso, preferibilmente da 50% a 85% in peso, rispetto al peso totale del sucrestere, almeno un monoestere di saccarosio con un acido grasso di origine vegetale, preferibilmente in cui detto acido grasso consiste di acido stearico e/o acido palmitico.
FR8. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR7, in cui detta formulazione comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) ferro pirofosfato,
(b) lecitina di girasole;
(c) sucrestere o esteri di saccarosio; e
(d) amido di riso pregelatinizzato;
preferibilmente, in cui un rapporto in peso tra detto (c) sucrestere o esteri di saccarosio e detto (b) fosfolipide o lecitina [(c):(b)] ? compreso da 50:1 a 10:1, preferibilmente da 40:1 a 10:1, pi? preferibilmente da 30:1 a 15:1.
FR9. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR8, in cui detta infezione gastrointestinale e/o patologia o sintomo ad essa associate sono selezionate nel gruppo consistente di:
infiammazioni intestinali, ulcere gastrointestinali, gastrite cronica, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, diarrea, vomito, dolori gastrointestinali, nausea, costipazione.
FR10. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR9, in cui detto soggetto ? un soggetto avente o a rischio di una infezione gastrointestinale; preferibilmente in cui detto soggetto avente o a rischio di una infezione gastrointestinale ? selezionato nel gruppo consistente di: soggetto con un apporto nutrizionale non adeguato, soggetto che vive in condizioni igieniche non adeguate, soggetto celiaco, soggetto affetto da IBD, soggetto sottoposto a chirurgia bariatrica, soggetto affetto da gastrite, soggetto affetto da gastrite atrofica, soggetto affetto da reflusso gastroesofageo (GERD).
FR11. Una composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR1- FR10, in cui detta composizione comprende o, alternativamente, consiste di:
la formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, e
almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
ESEMPI
Di seguito sono riportati alcuni esempi di formulazione in forma solida di ferro secondo la presente invenzione.
Tabella A.1
Tabella A.2
Tabella A.3 PARTE SPERIMENTALE
1. SCOPO DELLO STUDIO
Determinare l'effetto del ferro sucrosomiale<? >anche denominato Sideral<? >RM (ferro (III) secondo la presente invenzione, secondo Tabella A.1) sul microbioma intestinale dei topi e confrontarlo con l'effetto del solfato ferroso FeSO4 (ferro (II) di confronto). Il confronto ? stato fatto a parit? di ferro elemento nel sale utilizzato (ferro in forma ionica come Fe(III) in un caso e Fe(II) nell?altro).
2. METODOLOGIA
Trenta topi maschi C57BL/6 a quattro settimane di et? sono stati sottoposti a una dieta carente di ferro (basata su la dieta per roditori AIN-93G, ~ 1 mg kg di ferro). Tutti i topi sono stati allevati nello stesso ambiente (QIMR Berghofer Animal Facility) per ridurre al minimo la variabilit? intrinseca nel microbioma tra i singoli topi.
A sei settimane di et? (i.e. a due settimane con una dieta carente di ferro), le feci sono state raccolte per l'analisi del microbioma. Questo era il campione di controllo per ogni topo e rappresenta il microbioma di base di quel particolare animale quando il lume ? carente di ferro. A questo punto (sei settimane di et?, due settimane con una dieta carente), si presume che i topi abbiano ridotto le riserve di ferro ma non sono anemici, evitando cos? qualsiasi potenziale effetto aggiuntivo dell'anemia sul microbioma, in quanto ci? potrebbe complicare l?analisi.
Dopo la raccolta fecale a sei settimane di et?, i topi sono stati passati da una dieta carente di ferro a una dieta contenente 50 mg/kg di ferro come solfato ferroso (ferro (II) solfato) o come ferro sucrosomiale<? >(dieci topi per ciascun gruppo).
I restanti dieci topi erano un gruppo di controllo che ? rimasto sulla dieta carente.
Campioni fecali sono stati quindi raccolti da ciascun topo a otto settimane di et? (i.e. due settimane con diete contenenti ferro), i topi sacrificati e i tessuti prelevati per l'analisi. Campioni di fegato e siero sono stati raccolti da ciascun animale dopo l'eutanasia e conservati a -80?C. I parametri ematologici sono stati valutati immediatamente dopo l'eutanasia utilizzando un analizzatore ematologico ?Coulter Ac?T diff Hematology Analyzer? (Beckman Coulter, Gladesville, NSW, Australia). I parametri del ferro sierico, analizzati utilizzando il kit Iron/TIBC Reagent Kit (Pointe Scientific, Canton, MI), e i livelli di ferro nei tessuti sono stati determinati come descritto in precedenza [Frazer, D. M., et al. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 3, 410-421 (2017)]. Per l'analisi del ferro e dei parametri ematologici, le differenze statistiche tra i gruppi sono state calcolate utilizzando l'ANOVA unidirezionale seguito dal test post hoc di Tukey per i gruppi con uguale varianza o dal test post-hoc Games-Howell per quelli con varianza disuguale. Differenze significative nella varianza sono state identificate utilizzando il test di Levene. Dai campioni fecali ? stato estratto il DNA e determinato il profilo microbico (QIMR Berghofer Medical Research Institute).
Gruppi di topi in studio:
ID: gruppo di controllo, mantenuto a dieta carente di ferro (circa 1 mg/kg di ferro).
FS: gruppo alimentato con dieta contenente 50 mg/kg di ferro in forma di solfato ferroso (FS abbreviazione di ferrous sulfate) - Fe(II).
SI: gruppo alimentato con dieta contenente 50 mg/kg di ferro in forma di ferro sucrosomiale<? >(SI abbreviazione di sucrosomial iron) - Fe(III).
3. RISULTATI
3.1 Lo stato del ferro dei topi alimentati con diete a base di ferro sucrosomiale<? >o solfato ferroso.
Prima di determinare l'effetto sul microbioma, ? stato analizzato lo stato del ferro nei tre gruppi di ratti in analisi come identificati al paragrafo 2 (ID, FS e SI). Dopo essere stati sacrificati all?et? di otto settimane, sono stati esaminati i livelli di ferro nel fegato e nel siero, nonch? i parametri ematologici dei topi dei tre gruppi in analisi (ID, FS e SI). Tutti i dati delle Figure 1A-D rappresentano la media ? SEM con 10 topi per gruppo (* P <0,05, *** P <0,005).
Non sono state registrate differenze significative nel peso corporeo nei tre gruppi (ID, FS e SI; Figura 1A).
Non sono state registrate differenze significative nella concentrazione di ferro nel fegato, nei livelli sierici di ferro, nella saturazione della transferrina, nella conta dei globuli rossi, nell'emoglobina, nell'ematocrito o nel volume corpuscolare medio tra i gruppi trattati con ferro sucrosomiale<? >e solfato ferroso (Figure 1B-D, 2A-D). Tuttavia, in ogni caso, la media per il gruppo carente di ferro (ID, gruppo di controllo) era significativamente inferiore ai gruppi con diete contenenti ferro (FS e SI) (Figure 1B-D, 2A-D). Questi animali (ID, gruppo di controllo) avevano seguito una dieta carente di ferro per quattro settimane, quindi non ? inaspettato che avrebbero mostrato segni di carenza di ferro.
Avendo stabilito che lo stato del ferro era simile nei gruppi trattati con ferro (ferro sucrosomiale<? >(SI) o solfato ferroso (FS)), sono state esaminate le modifiche al microbioma in questi animali.
3.2. Composizione microbica complessiva - diversit? beta La diversit? beta confronta la composizione microbica complessiva tra i campioni, ovvero mostra come i diversi campioni si basano sul loro profilo microbico identificato. Principal Coordinates Analysis (PCoA) ordina i campioni in base alla loro comunit? microbica complessiva in uno spazio bidimensionale. Ogni simbolo nella Figura 3 rappresenta un campione con la forma che indica la dieta e il punto temporale (cio? la linea di base o dopo altre due settimane sulle diete specifiche).
I campioni di riferimento sono quelli prelevati da ciascun topo dopo le prime due settimane di dieta carente di ferro (linea di base). La distanza tra ciascun campione mostra quanto siano simili / dissimili i campioni rispetto agli altri campioni (cio? pi? sono separati pi? sono dissimili). I dati mostrano che campioni prelevati da topi alimentati con una delle diete ricche di ferro (solfato ferroso (FS) o ferro sucrosomiale (IS)) sono in gran parte raggruppati insieme e sono stati in grado di essere distinti dai campioni prelevati da topi su diete carenti di ferro (ID). Ci? dimostra che le diete contenenti ferro sono state in grado di modificare la diversit? microbica complessiva. ? stato osservato sia un effetto gabbia (cage effect, cio? quegli animali alloggiati insieme avevano microbiomi pi? simili) sia un effetto topo (mouse effect, cio? ? stato osservato che il microbioma cambia nel tempo nello stesso topo anche con una dieta carente di ferro). Questi effetti non sono insoliti quando si tratta di topi e sono stati corretti in qualsiasi analisi successiva.
3.3. Composizione microbica complessiva - diversit? alfa La diversit? alfa misura la diversit? microbica all'interno di un singolo campione. Per misurare la diversit? del campione vengono utilizzati numerosi parametri. La ricchezza si riferisce al numero di diverse sequenze microbiche rilevate ed ? una stima del numero di ceppi batterici nel campione. L'uniformit? ci dice quanto uniformemente i batteri sono distribuiti in un campione, cio? se una specie domina. L'indice di Shannon ? costituito da una combinazione della ricchezza e dell'uniformit? di ogni campione. ? generalmente accettato che un aumento dell'indice di Shannon sia migliore per la salute. Nei nostri campioni, la diversit? ? cambiata in modo significativo utilizzando statistiche non appaiate (ANOVA). I campioni di riferimento (baseline) avevano la ricchezza pi? bassa, seguiti dal gruppo carente di ferro (ID) e dalle diete ricche di ferro (FS e SI). L?indice di Shannon era pi? basso nei topi alimentati con solfato ferroso e pi? alto nei topi alimentati con ferro sucrosomiale (Figura 4A). Ci? dimostra che la salute microbica intestinale complessiva ? stata migliorata con la dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(SI) rispetto alla dieta carente di ferro (ID) e con quella contenente solfato ferroso (FS). Nell'analisi di regressione a effetti misti con indici di diversit? (Shannon, ricchezza, chao1 (un altro indicatore di ricchezza), uniformit?), come risultato con ?topi? e ?gabbia? come effetti casuali, ?dieta? come variabile indipendente e ?tempo? come effetto fisso, ? stata quindi eseguita la variazione dovuta all'eterogeneit? individuale del microbiota intestinale (Figura 4B). Abbiamo riscontrato un aumento significativo nell'indice di Shannon con il passaggio alla sola dieta contenente ferro sucrosomiale, suggerendo ancora una volta che questa dieta produce un microbioma intestinale pi? sano.
3.4. Cambiamenti a livello di Phylum
Sebbene gli indici di diversit? misurino la salute generale del microbioma, ? utile esaminare i tipi di batteri presenti. Sebbene molte sequenze ottenute con il sequenziamento 16S non siano ancora state assegnate a una particolare specie batterica, ? possibile raggruppare molti degli amplicons in classifiche tassonomiche che forniscono informazioni sui cambiamenti in atto. Le classifiche tassonomiche si basano su una gerarchia di classificazione tassonomica, con i ranghi superiori (ad es. phylum) molto generali e i ranghi inferiori (ad es. genere) molto specifici. Per tutte le seguenti analisi, i valori di P sono stati ottenuti da un modello di regressione a effetti misti con abbondanza di taxon come risultato, ?topi? e ?gabbia? come effetti casuali, ?dieta? come variabile indipendente e ?tempo? come effetto fisso. I valori di P sono stati aggiustati utilizzando la correzione Bonferroni per evitare falsi positivi. Un valore P inferiore a 0,05 ? stato considerato significativo.
A livello di phylum, i Proteobatteri erano significativamente diminuiti nel gruppo con dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(SI), ma non nel gruppo con dieta carente di ferro (ID) o nel gruppo con dieta contenente solfato ferroso (FS) (Figura 5). I Proteobatteri sono un phylum che contiene molti patogeni come Escherichia, Enterobacter e Salmonella. Precedenti studi hanno dimostrato che gli integratori di ferro possono aumentare la prevalenza di patogeni gastrointestinali nelle aree in cui detti patogeni sono endemici. Sebbene tali patogeni non fossero presenti nei nostri animali, la diminuzione dei Proteobatteri nel gruppo del ferro sucrosomiale<? >(SI) implica un effetto protettivo a livello intestinale di questo integratore di ferro e suggerisce che il ferro sucrosomiale<? >? un'opzione migliore rispetto a altri integratori di ferro nelle aree in cui i patogeni intestinali sono endemici.
I membri del phylum Bacteroidota erano significativamente ridotti nei topi alimentati con la dieta contenente solfato ferroso (FS), ma sono rimasti invariati nella dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(SI) (Figura 5). Sono stati osservati aumenti significativi nella dieta carente di ferro. Sebbene le ragioni di questi cambiamenti non siano chiare, i Bacteroidota sono uno dei principali phyla che abitano l'intestino e sono coinvolti nella produzione di acidi grassi a catena corta. Le riduzioni di Bacteroidota sono state collegate all'obesit?.
3.5. Modifiche a livello di Amplicon Single Variant (ASV)
Gli ASV rappresentano l'amplicon effettivo sequenziato. A causa della complessit? del microbioma, molti non sono stati completamente caratterizzati a livello di specie. Diversi ASV sono aumentati nel gruppo alimentato con la dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(SI), tra cui Lachnospiraceae spp, Rikenellaceae RC9, Faecalibaculum, Colidextribacter e Oscillibacter (Figure 6A-6E). Questi gruppi batterici sono generalmente associati a un microbioma sano grazie alla loro capacit? di produrre acidi grassi a catena corta.
? stato dimostrato che il Faecalibaculum ha un effetto protettivo contro i tumori intestinali. Ci? ? interessante poich? studi sui roditori hanno dimostrato che il solfato ferroso (FS) pu? promuovere lo sviluppo del tumore intestinale.
Al contrario, i batteri del genere Parasutterella sono diminuiti nel gruppo del ferro sucrosomiale<? >(IS) (Figura 6F). I ceppi di batteri appartenenti a questo genere sono considerati membri normali del microbioma intestinale, sebbene le specie Parasutterella siano anche associate alla sindrome dell'intestino irritabile e all'infiammazione intestinale cronica.
Lactobacillus ? diminuito a livello di genere solo negli animali trattati con ferro sucrosomiale<? >(SI) (Figura 6G). Sebbene le specie Lactobacillus siano considerate benefiche, questa diminuzione non dovrebbe essere considerata un effetto negativo del ferro sucrosomiale, poich? questo genere rappresenta uno dei pochi gruppi di organismi che non richiedono ferro per la sopravvivenza. Pertanto, i risultati probabilmente rappresentano un aumento proporzionale delle specie Lactobacillus durante le prime due settimane di dieta carente di ferro, quando la crescita di altri batteri che richiedono ferro verrebbe soppressa. Il passaggio a una dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(SI) consentirebbe la proliferazione di altre specie batteriche, aumentando la diversit? e la salute complessive del microbioma intestinale. Il conseguente aumento della concorrenza ridurrebbe il Lactobacillus a un livello pi? normale.
L'osservazione che non c'? stata una diminuzione simile del Lactobacillus negli animali che seguono una dieta a base di solfato ferroso (FS) riflette probabilmente la mancanza di diversit? in questo gruppo, con una minore concorrenza che consente ai livelli di Lactobacillus di rimanere alti.
La mancanza di diversit? indica un microbioma meno sano.
4. CONCLUSIONI
Nel complesso, i cambiamenti nel microbioma intestinale indotti da una dieta contenente ferro sucrosomiale<? >(IS) sono favorevoli, con un aumento della diversit? microbica rispetto a una dieta contenente solfato ferroso (FS) o una dieta carente di ferro. Si ritiene generalmente che un aumento della diversit? microbica produca un microbioma pi? sano. Pi? comunemente, un aumento della diversit? ? associato a una diminuzione dei batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria.
In accordo con ci?, ? stato osservata una diminuzione di detto phylum Proteobacteria nella dieta del ferro sucrosomiale? (SI). La diminuzione di Proteobacteria, un phylum contenente molti ceppi batterici patogeni, con la dieta a base di ferro sucrosomiale<? >? potenzialmente di beneficio, poich? ? stato dimostrato che gli integratori a base di ferro aumentano il rischio di infezioni intestinali, riducendone l'efficacia nelle aree in cui i patogeni intestinali sono endemici.
Il ferro sucrosomiale<? >(IS) ha anche favorito la crescita di batteri benefici noti per la produzione di acidi grassi a catena corta.
In base a quanto sopra riportato, i risultati suggeriscono che il ferro sucrosomiale<? >ha effetti pi? benefici sul microbioma intestinale rispetto al solfato ferroso (FS) in un modello murino.

Claims (11)

RIVENDICAZIONI
1. Una formulazione di ferro per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione gastrointestinale o una patologia o un sintomo ad essa associate, in un soggetto sottoposto a un trattamento terapeutico o nonterapeutico di una deficienza di ferro mediante somministrazione a detto soggetto di detta formulazione di ferro,
in cui detta formulazione di ferro riduce la quantit? di batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria presenti nel microbiota intestinale del soggetto trattato, e
in cui detta formulazione di ferro comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) un sale o un complesso di ferro,
(b) almeno un fosfolipide,
(c) un sucrestere o esteri di saccarosio.
2. La formulazione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto metodo di trattamento ? di riduzione di detta infiammazione gastrointestinale; preferibilmente detta infiammazione ? dovuta a un?infezione.
3. La formulazione per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detti batteri patogeni appartenenti al phylum Proteobacteria sono selezionati dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Escherichia coli, Helicobacter pylori, Salmonella typhi, Vibrio cholerae Streptococchi.
4. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta formulazione di ferro incrementa o modifica la variet? del microbiota intestinale del soggetto trattato.
5. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta formulazione comprende inoltre (d) un amido di origine vegetale gelatinizzato o pre-gelatinizzato; preferibilmente amido di riso o amido di mais; pi? preferibilmente amido di riso pregelatinizzato.
6. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto (b) almeno un fosfolipide consiste di una lecitina; preferibilmente una lecitina (E322) scelta nel gruppo consistente di: lecitina di girasole, lecitina di mais, lecitina di soia e loro miscele.
7. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto (c) un sucrestere o esteri di saccarosio consiste di sucrestere E473; preferibilmente un sucrestere (e.g. E473) comprendente da 30% a 95% in peso, preferibilmente da 50% a 85% in peso, rispetto al peso totale del sucrestere, almeno un monoestere di saccarosio con un acido grasso di origine vegetale, preferibilmente in cui detto acido grasso consiste di acido stearico e/o acido palmitico.
8. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta formulazione comprende o, alternativamente, consiste di:
(a) ferro pirofosfato,
(b) lecitina di girasole;
(c) sucrestere o esteri di saccarosio; e
(d) amido di riso pregelatinizzato;
preferibilmente, in cui un rapporto in peso tra detto (c) sucrestere o esteri di saccarosio e detto (b) fosfolipide o lecitina [(c):(b)] ? compreso da 50:1 a 10:1, preferibilmente da 40:1 a 10:1, pi? preferibilmente da 30:1 a 15:1.
9. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti,
in cui detta infezione gastrointestinale e/o patologia o sintomo ad essa associate sono selezionate nel gruppo consistente di:
infiammazioni intestinali, ulcere gastrointestinali, gastrite cronica, atrofia gastrica, diverticoli intestinali, diarrea, vomito, dolori gastrointestinali, nausea, costipazione.
10. La formulazione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detto soggetto ? un soggetto avente o a rischio di una infezione gastrointestinale;
preferibilmente in cui detto soggetto avente o a rischio di una infezione gastrointestinale ? selezionato nel gruppo consistente di: soggetto con un apporto nutrizionale non adeguato, soggetto che vive in condizioni igieniche non adeguate, soggetto celiaco, soggetto affetto da IBD, soggetto sottoposto a chirurgia bariatrica, soggetto affetto da gastrite, soggetto affetto da gastrite atrofica, soggetto affetto da reflusso gastroesofageo (GERD).
11. Una composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, in cui detta composizione comprende o, alternativamente, consiste di:
la formulazione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, e
almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare.
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