CN104557878B - Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法 - Google Patents

Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104557878B
CN104557878B CN201310514121.3A CN201310514121A CN104557878B CN 104557878 B CN104557878 B CN 104557878B CN 201310514121 A CN201310514121 A CN 201310514121A CN 104557878 B CN104557878 B CN 104557878B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dissolved
reaction
added
dmf
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201310514121.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104557878A (zh
Inventor
王鹏
王欣
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nankai University
Original Assignee
Nankai University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nankai University filed Critical Nankai University
Priority to CN201310514121.3A priority Critical patent/CN104557878B/zh
Publication of CN104557878A publication Critical patent/CN104557878A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104557878B publication Critical patent/CN104557878B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

本发明涉及Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法，它们的化学结构为：

Description

Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及天然产物ThaxtominA和其三个立体异构体（S,S-Thaxtomin A;R,S-Thaxtomin A;R,R-Thaxtomin A;）的化学全合成方法。
背景技术：
Thanxtomin A(TA)是一种由微生物在植物体内代谢产生的哌嗪二酮链接的二肽植物毒素，学者King首次从感染了疥疮病菌的土豆切块中分离得到了Thaxtomin A，进行了结构鉴定并于1989年进行了报道。土豆斑点病，是全球范围内土豆最重要的疾病之一，仅澳大利亚每年由于土豆斑点病导致的土豆减产带来的经济损失达该产业的4%，而TA在此病的发病过程中扮演者非常重要的角色。荷兰赫尔辛基大学J.P.T.Valkonen教授课题组报道了在播种中TA可作为筛选剂进行耐受疥疮病的土豆品种筛选。此外，TA由于其新颖的除草剂模式，其也作为潜在的商业化除草剂广受关注。目前所报道的TA的制备方法均为通过生物发酵制备，该方法所得产品纯度低，纯化程序繁琐，尚不能实现较大量的纯化制备。目前TA仍未有化学合成的报道。
发明内容
本发明的目的是提供天然产物Thaxtomin A(TA)和其三个立体异构体（S,S-TA;R,S-TA;R,R-TA）的全合成方法。
本发明采用的技术方案为：
一种Thaxtomin A(TA)和S,S-Thaxtomin A(S,S-TA)的合成方法，
合成路线如下：
该方法包括的具体步骤为：
1)、将L-谷氨酸溶于无水甲醇(MeOH)中，冰浴下滴加Me3SiCl，搅拌反应，反应后再加入三乙胺(Et3N)和二碳酸二叔丁酯（(Boc)2O），搅拌反应得化合物L-1；
2)、将化合物L-1溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碘甲烷和Ag2O，搅拌反应得到化合物L-2；
3)、将化合物L-2溶于四氢呋喃(THF)中，-78℃的温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL)的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入PCC(吡啶和CrO3在盐酸溶液中的络合盐),反应得化合物L-3；
4)、将化合物4、化合物L-3及三乙烯二胺(DABCO)溶于DMF中，加入醋酸钯(Pd(OAc)2)，80℃搅拌反应得化合物L-5；
5)、将化合物L-5和MeNH2溶于甲醇，搅拌，浓缩后加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)，反应后蒸干，产物用甲醇重结晶得L-6；
6)、将化合物L-6、化合物L-7和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶于DMF，缓慢滴加丙基磷酸酐(T3P),反应得化合物L-8；
7)、将化合物L-8，MgBr2·Et2O和Et3N溶于MeOH中，室温搅拌，萃取，有机相干燥，浓缩，重结晶得到S,S-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重结晶得到TA。
本发明还提供了一种R,S-Thaxtomin A(R,S-TA)和R,R-Thaxtomin A(R,R-TA)的合成方法，
合成路线如下：
该方法包括的具体步骤为：
1)、将D-谷氨酸溶于MeOH中，冰浴下滴加Me3SiCl，搅拌反应，反应后再加入Et3N和(Boc)2O，搅拌反应得化合物D-1；
2)、将化合物D-1溶于DMF中，加入碘甲烷和Ag2O，搅拌反应得到化合物D-2；
3)、将化合物D-2溶于THF中，-78℃的温度下滴加DIBAL的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入PCC(吡啶和CrO3在盐酸溶液中的络合盐),反应得化合物D-3；
4)、将化合物4、化合物D-3及DABCO溶于DMF中，加入Pd(OAc)2，80℃搅拌反应得化合物D-5；
5)、将化合物D-5和MeNH2溶于甲醇，搅拌，浓缩后加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)，反应后蒸干，产物用甲醇重结晶得D-6；
6)、将化合物D-6、化合物D-7和DIEA溶于DMF，缓慢滴加T3P,反应得化合物D-8；
7)、将化合物D-8，MgBr2·Et2O和Et3N溶于MeOH中，室温搅拌，萃取，有机相干 燥，浓缩，重结晶得到R,R-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重结晶得到R,S-TA。
本发明还保护一种Thaxtomin A(TA)的立体异构体，该立体异构体为S,S-TA或R,S-TA或R,R-TA：结构式如下：
本发明用化学方法合成分子Thaxtomin A和其三个立体异构体。本发明的合成路线特点是以L/D谷氨酸为起始原料，经选择性单甲基化得到化合物2，进而在经系列反应得到4-硝基色氨酸的衍生物6。在T3P催化条件下化合物7和6缩合得到关键中间体8，化合物8在Et3N,MgBr2·Et2O,MeOH条件下环化形成TA，S,S-TA，R,S-TA和R,R-TA。该合成方法的关键步骤是通过酰胺亲核进攻酮酰胺构筑碳羟基化的2,5-哌嗪二酮环。
本发明所具有的有益效果：
本发明合成路线的特点为高效，异构体的拆分可通过重结晶获得，有利于目标产物的大量制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物L-1、化合物D-1的制备：
L-谷氨酸(38g,0.26mol)溶于无水甲醇(450mL)，冰浴下滴加Me3SiCl(120mL,0.94mmol)，室温搅拌过夜。加入Et3N(230mL,1.66mol)和(Boc)2O(63.5g,0.3mol)室温搅拌3个小时，蒸干浓缩柱层析得化合物L-1(67.6g,95%)。
D-谷氨酸(38g,0.26mol)溶于无水甲醇(450mL)，冰浴下滴加Me3SiCl(120mL,0.94mmol)，室温搅拌过夜。加入Et3N(230mL,1.66mol)和(Boc)2O(63.5g,0.3mol)室温搅拌3个小时，蒸干浓缩柱层析得化合物D-1(67.6g,95%)。
实施例2：化合物L-2、化合物D-2的制备：
化合物L-1(7.6g,27.7mmol)溶于DMF(50mL)，加入碘甲烷(68.9mL,1108mmol)和Ag2O(19.25g,83.1mmol)。避光条件下室温搅拌24小时。反应液用Na2S2O3水溶液淬灭。乙酸乙酯和水萃取(200mL×3)。有机相用Na2SO4干燥。柱层析(PE/EtOAc3:1)得到化合物L-2(7.2g,90%)。
化合物D-1(7.6g,27.7mmol)溶于DMF(50mL)，加入碘甲烷(68.9mL,1108mmol)和Ag2O(19.25g,83.1mmol)。避光条件下室温搅拌24小时。反应液用Na2S2O3水溶液淬灭。乙酸乙酯和水萃取(200mL×3)。有机相用Na2SO4干燥。柱层析(PE/EtOAc3:1)得到化合物D-2(7.2g,90%)。
化合物L-2:TLC(PE:EtOAc,75:25v/v):Rf=0.60;[α]25 D=-35.0°(c=1.0,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(m,0.5H),4.73(m,0.5H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.80(d,J=18.4Hz,3H),2.33(m,1H),2.04(m,1H),1.45(d,J=14.4Hz,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,171.7,171.6,156.2,155.3,80.5,80.2,77.4,76.8,58.9,57.4,52.1,51.6,31.9,30.9,30.5,30.2,28.2,24.4;HRMS(ESI)m/z calcd for C13H23NO6(M+Na)+312.1418;found312.1415.
化合物D-2:TLC(PE:EtOAc,75:25v/v):Rf=0.60;[α]25 D=+35.0°(c=1.0,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.75(m,0.5H),4.73(m,0.5H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.80(d,J=18.4Hz,3H),2.33(m,1H),2.04(m,1H),1.45(d,J=14.4Hz,9H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.1,171.7,171.6,156.2,155.3,80.5,80.2,77.4,76.8,58.9,57.4,52.1,51.6,31.9,30.9,30.5,30.2,28.2,24.4;HRMS(ESI)m/z calcd for C13H23NO6(M+Na)+312.1418;found312.1415.
实施例3：化合物L-3、化合物D-3的制备：
化合物L-2(7.2g,24.9mmol)溶于THF中(200mL)，-78℃下缓慢滴加DIBAL的环己烷溶液。反应5分钟，然后加水淬灭，室温搅拌半小时。反应液用二氯甲烷和水萃取，有机相MgSO4干燥浓缩所得产物溶于150mL二氯甲烷然后加入PCC，反应5个小时后抽滤，滤液浓缩柱层析得化合物L-3(5.5g,85%)。
化合物D-2(7.2g,24.9mmol)溶于THF中(200mL)，-78℃下缓慢滴加DIBAL的环己烷溶液。反应5分钟，然后加水淬灭，室温搅拌半小时。反应液用二氯甲烷和水萃取，有机相MgSO4干燥浓缩所得产物溶于150mL二氯甲烷然后加入PCC，反应5个小时后抽滤，滤液浓缩柱层析得化合物D-3(5.5g,85%)。
化合物L-3:TLC(PE:EtOAc,75:25v/v):Rf=0.55;[α]25 D=-18.4°(c=1.0,CHCl3);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.77(d,J=4.4Hz,1H),4.69(dd,J=10.4Hz,4.8Hz,0.5H),4.37(dd,J=10.0Hz,5.2Hz,0.5H),3.72(s,3H),2.81(s,1.5H),2.76(s,1.5H),2.51(m,2H),2.30(m,1H),2.03(m,1H),1.46(s,4.5H),1.42(s,4.5H);13C NMR R(100MHz,CDCl3)Mixture ofrotamersδ199.9,199.8,170.6,155.3,154.3,79.7,79.4,57.8,56.6,51.2,30.4,30.2,29.2,28.7,27.3,20.8,20.3;HRMS(ESI)m/z calcd for C12H21NO5(M+Na)+282.1312;found282.1313.
化合物D-3:TLC(PE:EtOAc,75:25v/v):Rf=0.55;[α]25 D=+18.4°(c=1.0,CHCl3);1HNMR(400MHz, CDCl3)δ9.77(d,J=4.4Hz,1H),4.69(dd,J=10.4Hz,4.8Hz,0.5H),4.37(dd,J=10.0Hz,5.2Hz,0.5H),3.72(s,3H),2.81(s,1.5H),2.76(s,1.5H),2.51(m,2H),2.30(m,1H),2.03(m,1H),1.46(s,4.5H),1.42(s,4.5H);13C NMR R(100MHz,CDCl3)Mixture ofrotamersδ199.9,199.8,170.6,155.3,154.3,79.7,79.4,57.8,56.6,51.2,30.4,30.2,29.2,28.7,27.3,20.8,20.3;HRMS(ESI)m/z calcd for C12H21NO5(M+Na)+282.1312;found282.1313.
实施例4：化合物L-5、化合物D-5的制备：
将化合物L-4(11.2g,42.4mmol)，化合物L-3(5.5g,21.2mmol)及DABCO(14.0g,63.6mmol)溶于DMF(100mL)，加入Pd(OAc)2(476mg,2.12mmol)80℃下搅拌过夜，乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩柱层析得到化合物L-5(6.4g,80%)。
将化合物D-4(11.2g,42.4mmol)，化合物D-3(5.5g,21.2mmol)及DABCO(14.0g,63.6mmol)溶于DMF(100mL)，加入Pd(OAc)2(476mg,2.12mmol)80℃下搅拌过夜，乙酸乙酯和水萃取，有机相浓缩柱层析得到化合物D-5(6.4g,80%)。
化合物L-5:mp128-130℃;TLC(PE:EtOAc,65:35v/v):Rf=0.30;[α]25 D=-155.4°(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,0.6),11.77(s,0.4),7.82(m,2H),7.53(s,1H),7.24(m,1H),4.81(m,1H),4.64(m,1H),3.70(s,1.8H),3.68(s,1.2H),3.51(m,1H),3.11(m,1H),2.63(m,1.8H),2.59(m,1.2H),1.10(s,3H),0.91(s,6H);13C NMR R(100MHz,(CD3)2SO)δ171.1,154.1,141.8,139.4,130.8,119.9,118.7,118.3.117.3,109.1,78.7,60.0,58.7,52.1,30.8,27.6,27.2,26.7,26.5;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H23N3O6(M-H)+376.1513;found376.1517.
化合物D-5:mp128-130℃;TLC(PE:EtOAc,65:35v/v):Rf=0.30;[α]25 D=+155.4°(c=1.0,CHCl3);1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.82(s,0.6),11.77(s,0.4),7.82(m,2H),7.53(s,1H),7.24(m,1H),4.81(m,1H),4.64(m,1H),3.70(s,1.8H),3.68(s,1.2H),3.51(m,1H),3.11(m,1H),2.63(m,1.8H),2.59(m,1.2H),1.10(s,3H),0.91(s,6H);13C NMR R(100MHz,(CD3)2SO)δ171.1,154.1,141.8,139.4,130.8,119.9,118.7,118.3.117.3,109.1,78.7,60.0,58.7,52.1,30.8,27.6,27.2,26.7,26.5;HRMS(ESI)m/z calcd for C18H23N3O6(M-H)+376.1513;found376.1517.
实施例5：化合物L-6、化合物D-6的制备：
化合物L-5(6.4g,33.9mmol)和MeNH2(300mmol)溶于甲醇(150mL)室温搅拌7天，浓缩后加入二氯甲烷(80mL)和三氟乙酸(20mL)搅拌半个小时后蒸干，产物用甲醇重结晶得化合物L-6(4.2g,90%yield)。
化合物D-5(6.4g,33.9mmol)和MeNH2(300mmol)溶于甲醇(150mL)室温搅拌7天，浓缩后加入二氯甲烷(80mL)和三氟乙酸(20mL)搅拌半个小时后蒸干，产物用甲醇重结晶得化合物D-6(4.2g,90%yield)。
化合物L-6:mp134-136℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,75:25v/v):Rf=0.40;[α]25 D=+124.0°(c=1.0,CH3OH); 1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),3.40(m,2H),3.12(m,1H),2.58(s,3H),2.40(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ26.0,31.6,33.9,66.5, 110.1,118.7,119.3,120.1,121.2,131.3,141.2,143.7,174.4;HRMS:Calcd for C13H16N4O3(M+H)+277.1295,found277.1293.
化合物D-6:mp134-136℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,75:25v/v):Rf=0.40;[α]25 D=-124.0°(c=1.0,CH3OH); 1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),3.40(m,2H),3.12(m,1H),2.58(s,3H),2.40(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ26.0,31.6,33.9,66.5,110.1,118.7,119.3,120.1,121.2,131.3,141.2,143.7,174.4;HRMS:Calcd for C13H16N4O3(M+H)+277.1295,found277.1293.
实施例6：化合物L-8、化合物D-8的制备：
化合物L-6(750mg,2.7mmol)，化合物L-7(730mg,4.1mmol)和DIEA(1.45mL,8.1mmol)溶于DMF(20mL)，缓慢滴加T3P(48%DMF溶液,2.6mL,4.1mmol)。室温搅拌过夜。反应液柱层析得产物化合物L-8(1190mg,80%yield)。
化合物D-6(750mg,2.7mmol)，化合物D-7(730mg,4.1mmol)和DIEA(1.45mL,8.1mmol)溶于DMF(20mL)，缓慢滴加T3P(48%DMF溶液,2.6mL,4.1mmol)。室温搅拌过夜。反应液柱层析得产物化合物D-8(1190mg,80%yield)。
化合物L-8:mp181-182℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,75:25v/v):Rf=0.25;[α]25 D=-92.4°(c=1.0,CH3OH); 1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.86(d,J=8.0Hz,0.5H),7.73(d,J=8.0Hz,0.5H),7.67(m,0.3H),7.57(m,0.3H),7.50(d,J=8.4Hz,0.5H),7.42(s,0.5H),7.35(d,J=8.0Hz,0.5H),7.23(s,0.5),7.20(t,J=8.0Hz,0.5H),7.13(s,1H),7.04(t,J=8.0Hz,0.5H),6.65(t,J=8.0Hz,0.5H),6.78(m,1H),6.67(s,0.5H),6.60(d,J=7.6Hz,0.5H),6.52(d,J=7.6Hz,0.5H),6.23(d,J=7.6Hz,0.5H),4.80(s,0.5H),4.55(s,0.5H),3.65(m,0.5H),3.73(m,0.5H),3.24(m,1.0H),2.95(m,0.8H),2.87(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.74(s,1.5H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ172.6,172.7,171.1,170.6,158.3,157.7,144.1,143.2,141.2,140.9,136.0,135.2,132.3,131.1,130.8,130.2,129.8,129.6,122.2,121.8,121.2,121.1,120.6,120.4,119.8,119.7,119.1,119.0,118.8,118.5,116.7,116.6,115.9,115.8,111.6,111.1,66.6,64.3,31.7,30.5,27.1,27.0,26.6,26.5;HRMS:Calcd for C22H22N4O6(M+Na)+461.1432;found.461.1441.
化合物D-8:mp181-182℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,75:25v/v):Rf=0.25;[α]25 D=+92.4°(c=1.0,CH3OH); 1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.86(d,J=8.0Hz,0.5H),7.73(d,J=8.0Hz,0.5H),7.67(m,0.3H),7.57(m,0.3H),7.50(d,J=8.4Hz,0.5H),7.42(s,0.5H),7.35(d,J=8.0Hz,0.5H),7.23(s,0.5),7.20(t,J=8.0Hz,0.5H),7.13(s,1H),7.04(t,J=8.0Hz,0.5H),6.65(t,J=8.0Hz,0.5H),6.78(m,1H),6.67(s,0.5H),6.60(d,J=7.6Hz,0.5H),6.52(d,J=7.6Hz,0.5H),6.23(d,J=7.6Hz,0.5H),4.80(s,0.5H),4.55(s,0.5H),3.65(m,0.5H),3.73(m,0.5H),3.24(m,1.0H),2.95(m,0.8H),2.87(s,1.5H),2.85(s,1.5H),2.81(s,1.5H),2.74(s,1.5H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ172.6,172.7,171.1,170.6,158.3,157.7,144.1,143.2,141.2,140.9,136.0,135.2,132.3,131.1,130.8,130.2,129.8,129.6,122.2,121.8,121.2,121.1,120.6,120.4,119.8,119.7,119.1,119.0,118.8,118.5,116.7,116.6,115.9,115.8,111.6,111.1,66.6,64.3,31.7,30.5,27.1,27.0,26.6,26.5;HRMS:Calcd for C22H22N4O6(M+Na)+461.1432;found.461.1441.
实施例7：TA，S,S-TA，R,S-TA和R,R-TA的制备：
化合物L-8(1190mg,2.7mmol)，MgBr2·Et2O(7.0g,27mmol)和Et3N(100mL)溶于MeOH(100mL)中，室温搅拌7天。乙酸乙酯和水萃取，有机相Na2SO4干燥，浓缩。甲醇重结晶得到S,S-TA(219mg).母液在Et3N(1mL)和MeOH(50mL)回流1小时，蒸干。甲醇重结晶 得到TA(165mg)。
化合物D-8(1190mg,2.7mmol)，MgBr2·Et2O(7.0g,27mmol)和Et3N(100mL)溶于MeOH(100mL)中，室温搅拌7天。乙酸乙酯和水萃取，有机相Na2SO4干燥，浓缩。甲醇重结晶得到R,R-TA(219mg).母液在Et3N(1mL)和MeOH(50mL)回流1小时，蒸干。甲醇重结晶得到R,S-TA(165mg)。
TA:mp227-229℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,95:5v/v):Rf=0.20;[α]33 D=+15.2°(c=0.5,CH3OH);1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.84(dd,1H,J1=7.9,J2=1.0),7.68(dd,1H,J1=8.1,J2=1.0Hz),7.23(t,1H,J=8.1Hz),6.95(s,1H),7.19(t,l H,J=8.0Hz),3.22(d,2H,J=13.6Hz),3.03(s,3H),2.81(s,3H),2.60(dd,1H,J1=14.1,J2=6.2),1.62(dd,1H,J1=14.2,J2=8.9Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.3,166.8,159.1,143.6,141.1,137.3,132.5,131.2,122.7,120.9,119.8,119.2,118.5,118.4,115.8,110.5,88.0,64.5,43.5,34.2,33.5,28.4;HRMS:Calcd for C22H22N4O6(M+H)+439.1612;found.439.1612.
S,S-TA:mp225-226℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,95:5v/v):Rf=0.22;[α]33 D=+49.8°(c=0.5,CH3OH);1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.75(d,1H,J=7.6Hz),7.70(d,1H,J=7.6Hz),7.18(t,2H,J=7.2Hz),7.03(t,1H,J=8.0Hz),6.66(m,1H),6.43(m,2H),3.55(m,1H),3.29(m,2H),3.13(d,1H,J=13.2Hz),2.99(d,1H,J=13.2Hz),2.79(s,3H),2.77(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.5,167.8,158.6,144.2,140.8,136.8,130.4,130.2,121.7,121.1,120.2,118.9,118.4,117.5,115.5,108.8,87.6,83.1,45.0,33.0,30.5,28.2;HRMS:Calcd forC22H22N4O6(M+H)+439.1612;found.439.1612.
R,S-TA:mp227-229℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,95:5v/v):Rf=0.20;[α]33 D=-15.2°(c=0.5,CH3OH);1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.84(dd,1H,J1=7.9,J2=1.0),7.68(dd,1H,J1=8.1,J2=1.0Hz),7.23(t,1H,J=8.1Hz),6.95(s,1H),7.19(t,l H,J=8.0Hz),3.22(d,2H,J=13.6Hz),3.03(s,3H),2.81(s,3H),2.60(dd,1H,J1=14.1,J2=6.2),1.62(dd,1H,J1=14.2,J2=8.9Hz);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.3,166.8,159.1,143.6,141.1,137.3,132.5,131.2,122.7,120.9,119.8,119.2,118.5,118.4,115.8,110.5,88.0,64.5,43.5,34.2,33.5,28.4;HRMS:Calcd for C22H22N4O6(M+H)+439.1612;found.439.1612.
R,R-TA:mp225-226℃;TLC(CH2Cl2:CH3OH,95:5v/v):Rf=0.22;[α]33 D=-49.8°(c=0.5,CH3OH);1H-NMR(CD3OD,400Mz)δ7.75(d,1H,J=7.6Hz),7.70(d,1H,J=7.6Hz),7.18(t,2H,J=7.2Hz),7.03(t,1H,J=8.0Hz),6.66(m,1H),6.43(m,2H),3.55(m,1H),3.29(m,2H),3.13(d,1H,J=13.2Hz),2.99(d,1H,J=13.2Hz),2.79(s,3H),2.77(s,3H);13C NMR(100MHz,CD3OD)δ168.5,167.8,158.6,144.2,140.8,136.8,130.4,130.2,121.7,121.1,120.2,118.9,118.4,117.5,115.5,108.8,87.6,83.1,45.0,33.0,30.5,28.2;HRMS:Calcd forC22H22N4O6(M+H)+439.1612;found.439.1612。

Claims (2)

1.一种Thaxtomin A(TA)和S,S-Thaxtomin A(S,S-TA)的合成方法，其特征在于：
合成路线如下：
该方法包括的具体步骤为：
1)、将L-谷氨酸溶于无水甲醇(MeOH)中，冰浴下滴加Me3SiCl，搅拌反应，反应后再加入三乙胺(Et3N)和二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)，搅拌反应得化合物L-1；
2)、将化合物L-1溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，加入碘甲烷和Ag2O，搅拌反应得到化合物L-2；
3)、将化合物L-2溶于四氢呋喃(THF)中，-78℃的温度下滴加二异丁基氢化铝(DIBAL)的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入吡啶和CrO3在盐酸溶液中的络合盐PCC，反应得化合物L-3；
4)、将化合物4、化合物L-3及三乙烯二胺(DABCO)溶于DMF中，加入醋酸钯(Pd(OAc)2)，80℃搅拌反应得化合物L-5；
5)、将化合物L-5和MeNH2溶于甲醇，搅拌，浓缩后加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)，反应后蒸干，产物用甲醇重结晶得L-6；
6)、将化合物L-6、化合物L-7和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)溶于DMF，缓慢滴加丙基磷酸酐(T3P),反应得化合物L-8；
7)、将化合物L-8，MgBr2·Et2O和Et3N溶于MeOH中，室温搅拌，萃取，有机相干燥，浓缩，重结晶得到S,S-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重结晶得到TA。
2.一种R,S-Thaxtomin A(R,S-TA)和R,R-Thaxtomin A(R,R-TA)的合成方法，其特征在于：
合成路线如下：
该方法包括的具体步骤为：
1)、将D-谷氨酸溶于MeOH中，冰浴下滴加Me3SiCl，搅拌反应，反应后再加入Et3N和(Boc)2O，搅拌反应得化合物D-1；
2)、将化合物D-1溶于DMF中，加入碘甲烷和Ag2O，搅拌反应得到化合物D-2；
3)、将化合物D-2溶于THF中，-78℃的温度下滴加DIBAL的环已烷溶液，反应后，加水淬灭，搅拌,之后将反应液萃取，有机相干燥浓缩后溶于二氯甲烷(DCM)后加入吡啶和CrO3在盐酸溶液中的络合盐PCC，反应得化合物D-3；
4)、将化合物4、化合物D-3及DABCO溶于DMF中，加入Pd(OAc)2，80℃搅拌反应得化合物D-5；
5)、将化合物D-5和MeNH2溶于甲醇，搅拌，浓缩后加入二氯甲烷和三氟乙酸(TFA)，反应后蒸干，产物用甲醇重结晶得D-6；
6)、将化合物D-6、化合物D-7和DIEA溶于DMF，缓慢滴加T3P,反应得化合物D-8；
7)、将化合物D-8，MgBr2·Et2O和Et3N溶于MeOH中，室温搅拌，萃取，有机相干燥，浓缩，重结晶得到R,R-TA，母液在Et3N和MeOH回流，然后蒸干，再重结晶得到R,S-TA。
CN201310514121.3A 2013-10-25 2013-10-25 Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法 Expired - Fee Related CN104557878B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310514121.3A CN104557878B (zh) 2013-10-25 2013-10-25 Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310514121.3A CN104557878B (zh) 2013-10-25 2013-10-25 Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104557878A CN104557878A (zh) 2015-04-29
CN104557878B true CN104557878B (zh) 2017-07-25

Family

ID=53075049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310514121.3A Expired - Fee Related CN104557878B (zh) 2013-10-25 2013-10-25 Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104557878B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101677561A (zh) * 2007-04-09 2010-03-24 诺维信生物股份有限公司 使用Thaxtomin与Thaxtomin组合物控制藻类的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101677561A (zh) * 2007-04-09 2010-03-24 诺维信生物股份有限公司 使用Thaxtomin与Thaxtomin组合物控制藻类的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
美国科学家开发出全新天然除草剂;匿名;《杂草科学》;20121231;第30卷(第4期);4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104557878A (zh) 2015-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111646922B (zh) 一种2-（4-溴-2-氰基-6-氟苯基）乙酸的合成方法
CN111217729A (zh) 一种烯草酮中间体的制备方法及其应用
CN111170892B (zh) 一种n-甲基(2s)-2-n-芴甲氧羰基氨基-门冬氨酸（4-叔丁酯）的合成方法
US9771317B2 (en) Process for preparing lacosamide and related compounds
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN106748966B (zh) 一种雷米普利关键中间体的合成方法
CN103402973B (zh) 化合物及其生产方法，以及用于生产磷酸奥司他韦的方法
CN111995520A (zh) 一种4-甲酰基-2-（三氟甲基）苯甲酸的合成方法
CN104557878B (zh) Thaxtomin A及其立体异构体的合成方法
CN112939814B (zh) 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法
CN104016954A (zh) 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
CN110028409B (zh) 一种多取代萘衍生物及其制备方法
CN109320488B (zh) 一种3-羟基黄酮及其衍生物的水相一锅合成方法
CN112479967A (zh) 胆绿素类化合物及其制备方法和用途
JP2022547007A (ja) Ｋｒａｓ阻害剤である複素環式中間体に適用される合成方法
WO2011060624A1 (en) Process for preparing 2-methyl-4-amino-5-cyanopyrimidine
CN108299269B (zh) 一种mc-1568的合成方法
CN107089942B (zh) 替吉奥杂质bcb的制备方法
CN112624968B (zh) 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN109438349A (zh) 6-(α-氰基亚胺)基菲啶类化合物及其合成方法
CN109369553A (zh) 一种高效合成n-3-异恶唑氨基甲酸叔丁酯的方法
CN108299236B (zh) 一种α-氰基丙烯酸酯类化合物的合成方法
CN111171094B (zh) 一种香清兰苷中间体及其制备方法和应用
CN114736186B (zh) 一种由氨基甲酸叔丁酯合成维兰特罗中间体的方法
CN110590641B (zh) 一种3-羟基异吲哚-1-酮系列化合物的绿色制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170725

Termination date: 20211025

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee