CN104557674B - 一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法 - Google Patents

一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的制备方法，包括如下步骤：(1)3‑羟基哌啶同L‑樟脑磺酸铵进行氨置换；(2)将步骤(1)中的3‑羟基哌啶在乙醇‑甲基叔丁基醚(MTBE)体系中拆分制备(S)‑3‑羟基哌啶‑L‑樟脑磺酸晶盐(简称(S)‑晶盐)；(3)将步骤(2)中的(S)‑晶盐在氨水的催化下转化成(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶。基于本发明方法，3‑羟基哌啶手性拆分制备(S)‑N‑Boc‑3‑羟基哌啶的收率达29％以上，手性纯度达99.2％以上,GC纯度达99.1％以上，且在S‑晶盐上BOC保护基的过程中，从S‑晶盐中回收拆分剂的收率达95％以上，纯度达98％以上。

Description

一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
(S)-N-Boc-3-羟基哌啶是合成非天然药物抗充血性心力衰竭药卡莫瑞林(Bio.Med.Chem.2003,11,581–590)、布鲁顿酪氨酸激酶(BKT)抑制剂依鲁替尼、天然物质异白刺啉淋胺(isonitramine)和小果白刺碱(sibirine)等药物的重要中间体(TetrahedronLett.1989，30,2301–2304；J.Org.Chem.1984,49,1688–1691.)，具有广泛的应用前景。
(S)-N-Boc-3-羟基哌啶目前可以由化学合成和生物催化两种方法制备。生物催化法主要有以下途径：(1)以N-Boc-3-哌啶酮为原料，通过酮还原酶还原并引入手性中心，该法虽然可以最大限度地利用底物，并且手性纯度达99％以上，但是所用的酮还原酶、辅酶及其再生用的乳酸脱氢酶等价格高昂，且易失活，故此途径目前尚停留在实验室研发阶段；(2)以脂肪酶进行选择性拆分，可以分步获得(S)-和(R)-型的3-羟基哌啶，但脂肪酶拆分同化学拆分一样，获得(S)与(R)-3-哌啶醇的理论最高收率为50％，且产物的分离及纯化需要柱层析，工业化生产困难。酶拆分的另一缺陷是难以消旋化起始原料物来获得较高的收率，目前原料消旋化仍没有可行的简便方法，因而脂肪酶的拆分成本也居高不下。化学法主要分为两个途径：(1)以L-苹果酸、L-Glu或L-Asp等天然手性酸为原料，经缩合、还原等多步反应，工序复杂，且手性起始原料及还原试剂价格昂贵，难以工业放大；(2)以消旋的3-羟基哌啶为原料，经(2S,3S)-N-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丁酰胺酸、L-樟脑磺酸等拆分后，通过重结晶获得手性醇。化学拆分法相对简便，业已实现(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的工业化生产，但由于拆分收率低，且拆分剂价格较贵，导致产品成本相对较高。为此，需对化学拆分进行工艺优化以降低生产成本，而拆分剂的有效回收套用、拆分母液的综合利用是当前可以完善改进的两个方向。
专利WO2004064730A2中，采用L-樟脑磺酸拆分3-羟基哌啶，所得(S)-晶盐在NaHCO3的作用下，于二氯甲烷-水体系中转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶，由于NaHCO3在此体系中溶剂度较小，导致体系非均相，反应时间相对较长，且后处理时有机溶剂和水用量较大，后处理脱溶能耗高。最为重要的是，该法将拆分剂转化成L-樟脑磺酸钠，该钠盐由于具有亲水和疏水两性，分离纯化困难，且套用前需对其进行强酸酸化处理，导致回收率及纯度偏低，套用拆分效果差。为此需要选择一种便于拆分剂回收的拆分方法和上BOC保护基的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-羟基哌啶经L-樟脑磺酸铵手性拆分，在保证了拆分收率及手性纯度的前提下，解决了拆分剂回收困难、收率及纯度低、套用拆分效果不理想的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基哌啶同L-樟脑磺酸铵进行氨置换；
(2)将步骤(1)中的3-羟基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚体系中拆分制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐；
(3)将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐在氨水的催化下转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
所述的制备方法还包括(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶，按(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的质量与正已烷的体积比为1：2～3(g/mL)加入正已烷，加热回流分水2-4h，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶，固液分离后，采用正已烷淋洗固体，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干。
所述的制备方法还包括拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，即得L-樟脑磺酸铵，可直接套用在步骤(1)当中。
作为改进，步骤(1)中回流所用的溶剂为***、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷等非醇类、中低极性溶剂，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；且3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵加热回流置换氨的时间为0.5-4h，优选地为2-3h。
作为改进，步骤(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的过程中，所用的溶剂为无水乙醇和甲基叔丁基醚，其用量为m(3-羟基哌啶):V(乙醇)＝1：2，V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1：5～12，优选地V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝2：6～9；搅拌析晶时间为12～60h,优选地为24～48h；
作为改进，步骤(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的过程中，粗(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐重结晶所用的溶剂为无水乙醇，用量为m(粗晶盐):V(乙醇)＝1：0.8～2.5(g/mL)，优选地m(粗晶盐)：V(乙醇)＝1：0.8～1.5(g/mL)。
作为改进，步骤(3)中(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐上BOC保护基团，所用的溶剂二氯甲烷和水，配比为m(S-晶盐):V(二氯甲烷)：V(水)＝1：3：3(g/mL/mL)；所用氨水的用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1.5～5倍摩尔当量，优选地为2～3倍摩尔当量；所用BOC酸酐用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1.0～1.2倍摩尔当量，优选地为1.02～1.1倍摩尔当量。
作为改进，步骤(4)中(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制过程中，重结晶所用的溶剂为正已烷，用量为m[(S)-N-Boc-3-羟基哌啶]：V(正已烷)＝1：1～5(g/mL)，优选地为m[(S)-N-Boc-3-羟基哌啶]：V(正已烷)＝1：2～3(g/mL)，且回流过程中增加分水装置。
作为改进，步骤(5)拆分剂的回收套用中，水相需采用二氯甲烷洗涤，用量为V(水相)：V(二氯甲烷)＝1：2，分2～4次洗涤。
3-羟基哌啶经L-樟脑磺酸铵手性拆分制备(S)-N-Boc-3-羟基哌啶并回收拆分剂的工艺，具体包括以下工艺步骤：
(1)3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵进行氨置换：取3-羟基哌啶与0.5倍摩尔当量的L-樟脑磺酸铵溶于3倍体积的有机溶剂中，加热回流置换氨气并以盐酸吸收；然后减压蒸馏回收有机溶剂，得到浓缩油状物；
(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐：向步骤(1)中的浓缩物依次加入乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)有机溶剂，于15℃下搅拌析晶，并加入少量(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐作为晶种，搅拌析晶后，固液分离后，固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次洗涤液体积数与3-羟基哌啶质量数相等，洗毕烘干；然后粗晶盐采用乙醇溶解，加热回流1h后,于25℃下微搅拌析晶，固液分离后，固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，洗涤液的总体积数与粗晶盐的质量数相等，洗毕烘干；
(3)(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶：将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐溶于二氯甲烷-水体系中，以20％的氨水作为催化剂，于0-5℃下滴加BOC酸酐，滴毕，升至室温下搅拌2-4h后静置，分层后，二氯甲烷相采用等体积的饱和NaCl溶液分2次洗涤，脱溶后即得油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶；
(4)(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到正已烷中，加热回流分水2-4h，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶，固液分离后，采用正已烷淋洗固体，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干；
(5)拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，即得L-樟脑磺酸铵，可直接套用在步骤(1)当中。
有益效果：
1、所用的拆分剂为L-樟脑磺酸铵，拆分所得(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐是在氨水而非常规的NaHCO3、NaOH等无机碱催化下上BOC保护基团，这样可将拆分剂以L-樟脑磺酸铵的形式直接回收，且回收率达到95％以上，归避了NaHCO3、NaOH催化上BOC时，L-樟脑磺酸以其钠盐形式存在时带来的分离纯化困难、套用前需强酸酸化、回收率及纯度偏低、套用拆分效果差等弊端，保证了拆分收率及手性纯度。
2、在手性拆分过程中，利用了氨气的易挥发性及其在有机溶剂中的溶解度低的性质，进行氨置换，实行了L-樟脑磺酸与3-羟基哌啶成盐的拆分成盐过程。
3、拆分所得(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸手性晶盐，在二氯甲烷-水体系中以氨水作为催化剂，与BOC酸酐反应时体系呈均相，反应速率快，产物分离方便。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作诠释。(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐简称(S)-晶盐
实施例1
(1)3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵进行氨置换：取100mL的三颈烧瓶，加入3-羟基哌啶10.1g、L-樟脑磺酸铵12.47g、乙酸丁酯30mL，搅拌混合，加热回流，置换出的氨气通过冷凝管采用浓盐酸吸收；回流0.5h，降温至50℃、-0.1Mpa下减压蒸馏，回收乙酸丁酯至无馏分流出；然后升温至70℃，于-0.1Mpa下减压蒸馏脱去残留的乙酸丁酯；
(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐：取出步骤(1)中的浓缩物，转移至250mL的三颈烧瓶当中，然后加入无水乙醇20.2mL，搅拌使之溶解后加入101mL甲基叔丁基醚,并加入0.5g(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐作为晶种，15℃下搅拌析晶12h后，固液分离。所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次用量10mL,洗毕，抽干并真空干燥，得到粗S-晶盐11.57g；该晶盐采用9.3mL无水乙醇溶解，加热回流1h后,于25℃下微搅拌析晶12h，固液分离后，所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次6mL，烘干，洗毕，抽干并真空干燥，得到S-晶盐9.95g；
(3)(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶：将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐溶于30mL水中，然后加入30mL二氯甲烷，20％氨水3.8g,置入冰浴搅拌0.5h后，滴加BOC酸酐6.51g；滴毕转至室温下搅拌2h后静置，分层后，二氯甲烷相采用15mL的饱和NaCl溶液洗涤2次；有机相脱溶后即得油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶6.61g，GC纯度98.5％,手性纯度99.0％。
实施例2
(1)3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵进行氨置换：取250mL的三颈烧瓶，加入3-羟基哌啶30g、L-樟脑磺酸铵36.97g、乙酸乙酯90mL，搅拌混合，加热回流；回流2h后，降温至50℃、-0.1Mpa下减压蒸馏，回收乙酸乙酯至无馏分流出；然后升温至70℃，于-0.1Mpa下减压蒸馏脱去残留的乙酸乙酯；
(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐：取出步骤(1)中的浓缩物，转移至500mL的三颈烧瓶当中，然后加入无水乙醇60mL，搅拌使之溶解后加入360mL甲基叔丁基醚,并加入0.5g(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐作为晶种，15℃下搅拌析晶24h后，固液分离。所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次用量30mL,洗毕，抽干并真空干燥，得到粗S-晶盐34.68g；该晶盐采用35mL无水乙醇溶解，加热回流1h后,于25℃下微搅拌析晶12h，固液分离后，所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次17mL，烘干，洗毕，抽干并真空干燥，得到S-晶盐29.6g；
(3)(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶：将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐溶于90mL水中，然后加入90mL二氯甲烷，20％氨水15.1g,置入冰浴搅拌0.5h后，滴加BOC酸酐19.76g；滴毕转至室温下搅拌2h后静置，分层后，二氯甲烷相采用45mL的饱和NaCl溶液洗涤2次；有机相脱溶后即得油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶18.11g；
(4)(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到36mL正已烷中，加热回流分水2h后，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶12h后，固液分离后，采用正已烷淋洗后，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干，得(S)-N-Boc-3-羟基哌啶白色晶体17.4g，GC纯度99.5％,手性纯度99.4％；
(5)拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤2次，每次用量45mL，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，回收L-樟脑磺酸铵21.4g，纯度98.6％，从(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐中回收拆分剂的收率为95.3％。
实施例3
(1)3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵进行氨置换：取1L的三颈烧瓶，加入3-羟基哌啶200g、L-樟脑磺酸铵246.5g、三氯甲烷600mL，搅拌混合，加热回流，置换出的氨气通过冷凝管采用浓盐酸吸收；回流3h后，降温至40℃、-0.1Mpa下减压蒸馏，回收三氯甲烷至无馏分流出；然后升温至70℃，于-0.1Mpa下减压蒸馏脱去残留的三氯甲烷；
(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐：取出步骤(1)中的浓缩物，转移至5L的三颈烧瓶当中，然后加入无水乙醇400mL，搅拌使之溶解加入3600mL甲基叔丁基醚,并加入2g(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐作为晶种，15℃下搅拌析晶48h后，固液分离。所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次用量200mL,洗毕，抽干并真空干燥，得到粗S-晶盐249.6g；该晶盐采用375mL无水乙醇溶解，加热回流1h后,于25℃下微搅拌析晶12h，固液分离后，所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次125mL，烘干，洗毕，抽干并真空干燥，得到S-晶盐215.9g；
(3)(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶：将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐溶于650mL水中，然后加入650mL二氯甲烷，20％氨水165.1g,置入冰浴搅拌0.5h后，滴加BOC酸酐155.4g；滴毕转至室温下搅拌3h后静置，分层后，二氯甲烷相采用325mL的饱和NaCl溶液洗涤2次；有机相脱溶后即得油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶132.5g；
(4)(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到400mL正已烷中，加热回流分水3h后，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶12h后，固液分离后，采用正已烷淋洗后，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干，得(S)-N-Boc-3-羟基哌啶白色晶体125.3g，GC纯度99.3％,手性纯度99.2％；
(5)拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤2次，每次480mL，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，回收L-樟脑磺酸铵156.5g，纯度98.3％,从(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐中回收拆分剂的收率为95.4％。
实施例4
(1)3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵进行氨置换：在50L的玻璃反应釜中，依次投入3-羟基哌啶2.5kg、L-樟脑磺酸铵3.08kg、二氯甲烷7.5L，搅拌混合，加热回流，置换出的氨气通过冷凝管采用浓盐酸吸收；回流4h后，降温至40℃、-0.1Mpa下减压蒸馏，回收二氯甲烷至无馏分流出；然后升温至60℃，于-0.1Mpa下减压蒸馏脱去残留的二氯甲烷；
(2)拆分析晶制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐：将步骤(1)中的浓缩物加入无水乙醇5L，搅拌使之溶解加入60L甲基叔丁基醚,并加入30g(S)-3-晶盐作为晶种，15℃下搅拌析晶60h后，固液分离。所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次用量2.5L,洗毕，抽干并真空干燥，得到粗S-晶盐3.25kg；该晶盐采用8.1L无水乙醇溶解，加热回流1h后,于25℃下微搅拌析晶12h，固液分离后，所得固体采用V(乙醇)：V(甲基叔丁基醚)＝1:2的混合液洗涤2次，每次1.6L，烘干，洗毕，抽干并真空干燥，得到S-晶盐2.82kg；
(3)(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶：将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐转入到50L玻璃反应釜中，依次加入水、二氯甲烷各8.5L，并加入20％氨水3.6kg,置入冰浴搅拌0.5h后，滴加BOC酸酐2.21kg；滴毕转至室温下搅拌4h后静置分层，二氯甲烷相采用4.25L的饱和NaCl溶液洗涤2次；有机相脱溶后即得油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶1.73kg；
(4)(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的油状产物(S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到8.6L正已烷中，加热回流分水4h后，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶12h后，固液分离后，采用正已烷淋洗后，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干，得(S)-N-Boc-3-羟基哌啶白色晶体1.6kg，GC纯度99.2％,手性纯度99.3％；
(5)拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤3次，每次5.6L，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，回收L-樟脑磺酸铵2.07kg，纯度98.2％,从(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸中回收拆分剂的收率为96.3％。
可以知道，上述实施例仅为了说明发明原理而采用的示例性实施方式，然而本发明不仅限于此，本领域技术人员在不脱离本发明实质情况下，可以做出各种改进和变更，这些改进和变更也属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，包括以下步骤：
(1)3-羟基哌啶同L-樟脑磺酸铵进行氨置换；
(2)将步骤(1)中的3-羟基哌啶在乙醇和甲基叔丁基醚体系中拆分制备(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐；
(3)将步骤(2)中的(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐在氨水的催化下转化成(S)-N-Boc-3-羟基哌啶。
2.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括以下步骤：
(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的精制：取步骤(3)中的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶加入到正已烷当中，(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的质量与正已烷的体积比为1∶2～3(g/mL)，加热回流分水2-4h，逐渐降温至0-5℃，微搅拌析晶，固液分离后，采用正已烷淋洗固体，抽干，于30℃、-0.1Mpa下减压烘干。
3.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：所述的制备方法还包括以下步骤：
拆分剂的回收套用：取步骤(3)中的水相，采用二氯甲烷洗涤，洗毕水相于70℃、-0.1Mpa下减压脱水至浆料，然后于70℃、-0.1Mpa下减压烘干至含水量低于0.5％，即得L-樟脑磺酸铵。
4.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中采用的操作条件是：溶剂为***、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷；3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵加热回流置换氨的时间为0.5-4h。
5.根据权利要求4所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所用的溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷；3-羟基哌啶与L-樟脑磺酸铵加热回流置换氨的时间为2-3h。
6.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中采用的操作条件是：溶剂为无水乙醇和甲基叔丁基醚，其3-羟基哌啶的质量与乙醇的体积比为1∶2(g/mL)，乙醇与甲基叔丁基醚体积比为1∶5～12，搅拌析晶时间为12～60h。
7.根据权利要求6所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中无水乙醇与甲基叔丁基醚的体积比为2∶6～9；搅拌析晶时间为24～48h。
8.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(2)中粗(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐进行重结晶，重结晶所用的溶剂为无水乙醇，粗(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的质量与乙醇的体积比为1∶0.8～2.5(g/mL)。
9.根据权利要求1所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中采用的操作条件是：所用的氨水用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1.5～5倍摩尔当量；采用二氯甲烷和水为溶剂，(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的质量与二氯甲烷的体积与水的体积比为1∶3∶3(g/mL/mL)；采用BOC酸酐，BOC酸酐的用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1.0～1.2倍摩尔当量。
10.根据权利要求9所述的(S)-N-Boc-3-羟基哌啶的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所用的氨水用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的2～3倍摩尔当量；所用的BOC酸酐用量为(S)-3-羟基哌啶-L-樟脑磺酸晶盐的1.02～1.10倍摩尔当量。
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Application publication date: 20150429

Assignee: Nanjing Red Sun Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Assignor: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Contract record no.: X2022980010825

Denomination of invention: A preparation method of (s) -n-boc-3-hydroxypiperidine

Granted publication date: 20170616

License type: Common License

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