CN100494165C - D-对羟基苯甘氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，该方法以(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐为拆分剂，在2-硝基-苯甲醛催化和氮气保护下，拆分外消旋对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，本发明方法具有反应时间短、收率高，操作工艺简单、成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，更具体涉及一种通过不对称转换拆分DL-对羟基苯甘氨酸外消旋体来制取高纯度D-对羟基苯甘氨酸的方法。
背景技术
对羟基苯甘氨酸是一种通过化学合成方法制备的氨基酸。具有光学活性的对羟基苯甘氨酸具有重要的医药用途，手性对羟基苯甘氨酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。其中D-对羟基苯甘氨酸可用于合成羟氨苄青霉素、羟氨苄头孢、头孢哌酮、头孢罗奇及头孢羟胺唑等广谱抗生素，而L-对羟基苯甘氨酸具有辅助治疗缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病等疾病的作用。常规方法合成的对羟基苯甘氨酸是不具有手性的外消旋体，需要对DL-对羟基苯甘氨酸外消旋体进行拆分来制备手性对羟基苯甘氨酸。
目前报道的通过拆分DL-对羟基苯甘氨酸外消旋体来制取D-对羟基苯甘氨酸的方法主要包括晶种诱导拆分法和不对称转换法。晶种诱导拆分法指通过向过饱和的外消旋溶液中加入手性晶体的方法来拆分DL-对羟基苯甘氨酸，由于DL-对羟基苯甘氨酸在水、乙醇等溶剂中的溶解度不大，所以一般选择对羟基苯甘氨酸的盐或衍生物进行晶种法拆分。该方法的缺陷在于单程收率低、所得到的产品因混杂对映体而纯度不高。Yamada等将芳香族磺酸与DL-对羟基苯甘氨酸制成盐，然后用晶种进行诱导结晶，该方法的单程收率为22％～28％，旋光纯度为96.2％～98％。(Agric Biol Chem.，1978，42：1521-1526)
杨帆等报道，以(+)-3-溴樟脑磺酸铵盐为拆分剂，以水杨醛为催化剂，在适量冰醋酸存在下，采用不对称转换法得到D-对羟基苯甘氨酸复盐，复盐在甲醇溶剂中中和得到D-对羟基苯甘氨酸，总收率为70％，光学纯度达到99％(中国医药工业杂志，2005(4)：199-200)。该方法反应时间长达22个小时，存在反应时间长，收率较低等缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率高、反应时间短的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法以克服现有技术的不足。
本发明方法采用不对称转转法，以(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐为拆分剂，其特点在于采用2-硝基-苯甲醛作为催化剂，在氮气的保护下进行不对称转化反应，本发明方法包括以下步骤：
(1)在乙酸中加入摩尔比为1：1的(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐和DL-对羟基苯甘氨酸，在N2保护和连续搅拌的条件下，升温至60～90℃，滴加硫酸后加入2-硝基-苯甲醛，反应3-9小时，冷却至10℃，充分结晶后经过滤、洗涤、干燥得到D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐；
(2)将D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐溶于50％v/v乙醇水溶液后加入碳酸钾，50～55℃温度下反应2～4小时，冷却至20℃，过滤、洗涤、干燥得到D-对羟基苯甘氨酸。
上述方法中，DL-对羟基苯甘氨酸的纯度大于98％，采用一步法合成，具体操作参照文献方法(靳通收等，化学试剂，1997，19(2)：120～121)；以重量计，乙酸的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的9～10倍；以摩尔计，硫酸的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的0.5倍；以重量计，2-硝基-苯甲醛的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的3％～7％，其中优选5％；步骤(1)中优选的反应时间为4～6小时；以重量计，50％v/v乙醇水溶液的用量为D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐的2.5倍；D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐与碳酸钾的用量摩尔比为2∶1。
本发明方法制得的D-对羟基苯甘氨酸，纯度达到99.3％以上，产率高于90％。
根据本发明，还可以回收套用溶剂和拆分剂，从而降低成本。本发明的一个优选实施方式是回收步骤(1)分离得到的滤液，经蒸馏回收乙酸馏分后，可用作拆分溶剂循环使用。
本发明的另一个优选实施方式是回收步骤(2)分离得到的滤液，经过减压蒸馏，收集60～65℃馏分用作中和溶剂循环使用；釜底物经过滤、洗涤后，90～100℃下烘焙2小时得到固体(+)-3-溴-8-樟脑磺酸钾盐用作拆分剂循环使用。
有益效果
1、本发明方法采用氮气保护，减少了副反应的发生，产品纯度高达99.3％以上。
2.本发明方法以2-硝基-苯甲醛为催化剂，使反应时间缩短至3-9小时，收率提高到90％以上。
3.本发明方法拆分剂损耗量少，并可回收套用，同时避免使用贵重有机溶剂，使用无毒无害的亲水溶剂体系，价格低廉，易于回收。
4.本发明方法循环使用拆分母液，从而减少溶剂的使用量，降低生产成本。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明方法作进一步阐述，但不限制本发明：
下述实施例中采用高效液相色谱法分析D-对羟基苯甘氨酸的纯度，用旋光仪(wzz-2s型数字式自动旋光仪)测定其旋光度。液相色谱分析使用Aglient 1100型液相色谱仪，色谱柱为Chirosil SCA(-)手性柱(150*4.6mm，5um，100A)；分析方法参照文献方法(宋慧敏等，南京工业大学学报，2002(4)：97～99)，谱峰对应物质用标准物质来定性。
实施例1
在80ml冰醋酸中加入8.5克(0.05mol)DL-对羟基苯甘氨酸和16.9克(0.05mol)(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐，在N2保护和搅拌条件下，升温至70℃，形成白色悬浊液后缓缓滴加2.5g(0.025mol)硫酸，待硫酸滴加完毕后，加入0.4克2-硝基-苯甲醛，反应进行6小时后，缓慢降温至10℃，充分析出所形成的复盐。减压过滤得到24.58克白色结晶状的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸称复盐，收率为97％，用少量乙酸洗涤后，置于真空干燥箱中干燥。取滤液80克，加入到蒸馏瓶中，油浴升温，蒸馏温度控制在120℃～140℃之间，收集乙酸馏分，待基本无馏出物时蒸馏结束，共获得馏分约64克，回收得到乙醇溶剂。
称取24.5克干燥的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，溶于60ml50v/v％的乙醇水溶液中，然后加入3.6克碳酸钾，边搅拌边升温至50℃，反应2小时后，降温至20℃，减压过滤得滤液和白色沉淀物，白色沉淀物用少量乙醇洗涤，经真空干燥得到8.05克D-对羟基苯甘氨酸，收率为94.1％。
化学纯度为99.9％。
中和反应后的滤液78克加入到蒸馏瓶中，釜底温度控制在70℃～80℃之间，保持真空度不低于40Kpa，基本无馏出物时蒸馏结束，收集馏分约50克；瓶内物料降温到20℃，过滤，得到20克拆分剂(+)-3-溴-8-樟脑磺酸钾盐和碳酸铵的白色混和物，将该混合物置于马孚炉中100℃下烘焙2小时，回收得到17.6克(+)-3-溴-8-樟脑磺酸钾盐。
实施例2
在50ml冰醋酸中加入10.5克实施例1回收到的(+)-3-溴-8-樟脑磺酸钾盐和5克DL-对羟基苯甘氨酸混合，在N2保护和搅拌条件下，升温至70℃，形成白色悬浊液后缓缓滴加1.5g(0.015mol)硫酸，待硫酸滴加完毕后，加入0.24克2-硝基-苯甲醛，反应进行6小时后，缓慢降温至10℃，充分析出所形成的复盐。减压过滤得到14.3克白色结晶状的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，溶于35ml 50v/v％的乙醇水溶液中，然后加入2.1克碳酸钾，边搅拌边升温至50℃，反应2小时后，降温至20℃，减压过滤得滤液和白色沉淀物，白色沉淀物用少量乙醇洗涤，经真空干燥最后制得D-对羟基苯甘氨酸4.68克。收率93.8％。
化学纯度为99.3％。
实施例3
在80ml冰醋酸中加入8.5克(0.05mol)DL-对羟基苯甘氨酸和16.9克(0.05mol)(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐，在N2保护和搅拌条件下，升温至60℃，形成白色悬浊液后缓缓滴加2.5g(0.025mol)硫酸，待硫酸滴加完毕后，加入0.24克2-硝基-苯甲醛，反应进行9小时后，缓慢降温至10℃，充分析出所形成的复盐。减压过滤得到23.8克白色结晶状的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，收率为93.9％，用少量乙酸洗涤后，置于真空干燥箱中干燥。
称取23.8克干燥的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，溶于58ml 50v/v％的乙醇水溶液中，然后加入3.5克碳酸钾，边搅拌边升温至50℃，反应2小时后，降温至20℃，减压过滤得滤液和白色沉淀物，白色沉淀物用少量乙醇洗涤，经真空干燥后制得D-对羟基苯甘氨酸4.55克，收率91.2％。化学纯度为99.5％。
实施例4
在80ml冰醋酸中加入8.5克(0.05mol)DL-对羟基苯甘氨酸和16.9克(0.05mol)(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐，在N2保护和搅拌条件下，升温至90℃，形成白色悬浊液后缓缓滴加2.5g(0.025mol)硫酸，待硫酸滴加完毕后，加入0.56克2-硝基-苯甲醛，反应进行4小时后，缓慢降温至10℃，充分析出所形成的复盐。减压过滤得到24.1克白色结晶状的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，收率为94.8％，用少量乙酸洗涤后，置于真空干燥箱中干燥。
称取24.1克干燥的D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐，溶于60ml50v/v％的乙醇水溶液中，然后加入3.45克碳酸钾，边搅拌边升温至50℃，反应2小时后，降温至20℃，减压过滤得滤液和白色沉淀物，白色沉淀物用少量乙醇洗涤，经真空干燥后制得D-对羟基苯甘氨酸4.51克，收率90.7％。
化学纯度为99.3％。
Claims (10)
1.一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，以(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐为拆分剂，在催化剂的催化下，拆分外消旋对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，其特征在于催化剂采用2-硝基-苯甲醛，在氮气保护下进行反应，包括以下步骤：
(1)在乙酸中加入摩尔比为1:1的(+)-3-溴-8-樟脑磺酸铵盐和DL-对羟基苯甘氨酸，在氮气保护和连续搅拌的条件下，升温至60～90℃，滴加硫酸后加入2-硝基-苯甲醛，反应3-9小时，冷却至10℃，充分结晶后经过滤、洗涤、干燥得到D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐；
(2)将D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐溶于50％v/v乙醇水溶液后加入碳酸钾，50～55℃温度下反应2～4小时，冷却至20℃，过滤、洗涤、干燥得到D-对羟基苯甘氨酸。
2.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于以重量计，2-硝基-苯甲醛的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的3％～7％。
3.根据权利要求2所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于以重量计，2-硝基-苯甲醛的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的5％。
4.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于步骤(1)中反应时间为4～6小时。
5.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于以重量计，乙酸的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的9～10倍；以摩尔计，硫酸的用量为DL-对羟基苯甘氨酸的0.5倍。
6.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于以重量计，50％v/v乙醇水溶液的用量为D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐的2.5倍。
7.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于D-对羟基苯甘氨酸·(+)-3-溴-8-樟脑磺酸复盐与碳酸钾的用量摩尔比为2∶1。
8.根据权利要求1所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于回收套用溶剂和拆分剂。
9.根据权利要求6所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于回收步骤(1)分离得到的滤液，经蒸馏回收乙酸馏分后，用作拆分溶剂循环使用。
10.根据权利要求6所述的D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，其特征在于回收步骤(2)分离得到的滤液，经过减压蒸馏，收集60～65℃馏分用作中和溶剂循环使用；釜底物经过滤、洗涤后，90～100℃下烘焙2小时得到固体(+)-3-溴-8-樟脑磺酸钾盐用作拆分剂循环使用。
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