CN104540934A - 食品级鼠李糖乳杆菌细菌 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种食品级细菌菌株，其能够从水性环境中去除汞。

Description

食品级鼠李糖乳杆菌细菌
技术领域
本发明涉及一种用于改善解毒作用的食品级细菌。更具体地，本发明涉及一种食品级细菌或其提取物，其能够从食品级细菌所接触的水性环境中去除汞。
背景技术
通常，人类和动物会接触许多有毒化合物，这些有毒化合物污染环境、食物链、供水以及作为日常生活中一部分的各种东西。其数量、类型和接触范围为从牙膏和洗发水的成分到井水中的药物和病原体。在加拿大第一民族(Canadian First Nation)和因纽特人中，环境毒素是其它高流行性疾病(尤其是2型糖尿病)的风险因素(Sharp D.Environmental toxins,a potential risk factor fordiabetes among Canadian Aboriginals.Int J Circumpolar Health.2009；68(4):316-26)。巨大的非处方药消费者市场中已经出现了“排毒”的幌子(guise)，但大部分产品都没有理论或临床证据以支持其用途。排毒的概念对消费者具有很大的吸引力，这是源于健康意识和与媒体上越来越多的与毒性物质相关的污染和疾病的故事相关的其它内容。因此，在此领域内有切实存在的利益，几乎没有有效的产品并且需求在不断增长。
近期，在加拿大，通过施用益生菌补充或促进有益有机体已成为可能，并引起了消费者和医疗保健专业人士的巨大兴趣。实际上，益生菌是北美增长最快的食品领域(food segments)之一。然而，对天然微生物和外源益生菌影响受试者的机制的理解是有限的。
已证实益生菌乳酸杆菌和双歧杆菌有助于处理多种肠道病变。例如，美国专利6,641,808公开了乳酸杆菌用于治疗肥胖的用途；美国专利5,531,988公开了一种免疫球蛋白和细菌(如乳杆菌或双歧杆菌或其混合物)的混合物，可用于治疗腹泻、便秘和排气(gas)/痉挛；美国专利6,080,401公开了一种益生菌的组合物，其具有嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)和两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidus)和中草药制剂，以用于帮助减轻体重等。
虽然仅很少地研究了益生菌产品改善毒素的能力，但仍有一定的基础。例如，已发现乳杆菌和/或双歧杆菌能改变受试者的肠代谢特征(signature)(Ndagijimana,M.Laghi L,Vitali B,Placucci G,Brigidi P,Guerzoni ME.Effect ofsynbiotic food consumption on human gut metabolic profiles evaluated by 1H nuclearmagnetic resonance spectroscopy.Int J Food Microbiol.2009；134:147-153)；结合到黄曲霉毒素(乳杆菌属菌株)(Hernandez-Mendoza A,Garcia HS,Steele JL.Screening of Lactobacillus casei strains for their ability to bind aflatoxin B1.Food ChemToxicol.2009；47(6):1064-8)；和解毒或结合和中和其它的霉菌毒素(动物双歧杆菌(B.animalis))(Fuchs S,Sontag G,Stidl R,Ehrlich V,Kundi M,Knasmüller S.Detoxication of patulin and ochratoxin A,two abundant mycotoxins,by lactic acidbacteria.Food Chem Toxicol.2008；46(4):1398-407)。
总之，与毒性化合物有关的问题是真实存在的并受到消费者越来越多的关注。
重金属
重金属毒性是21世纪最大的健康风险之一。通过环境接触和饮食消耗铅和镉已经直接导致了不良的健康后果，这包括：神经功能受损和智商降低、骨质疏松症、肺癌和肾癌。
重金属如铅和镉存在于自然环境中，因此，许多细菌随时间推移发展出耐受这些金属的机制，其通常包括主动沉淀和螯合细胞内/外的金属或者将金属主动外排出细胞胞质。已经研究了非食品级的细菌在重金属的螯合和解毒方面的用途并已成功。
汞
汞是已知的对人类毒性最强的物质之一，其被受试者消耗导致不良的健康后果，这包括改变儿童的神经发育。然而，据估计，北美人和欧洲人每天会消耗6.7μg的无机汞和甲基汞(世界卫生组织，1991)。
汞存在于自然环境中，并且因此，许多细菌已经对其采取了耐受机制，通常此机制降低了周围环境中的汞水平。已经研究了许多非食品级细菌在螯合和解毒环境中的汞和汞化合物中的用途，但目前还未证实食品级细菌的应用。
砷
砷是一种非金属元素，通常其有两种氧化态：砷酸盐(As V)和亚砷酸盐(As III)。发现砷在地壳中呈全球性分布，其在水中高度可溶，并且以高浓度存在于地下水中。砷的毒性已导致许多的病例并已知会导致器官衰竭、癌症和死亡。接触的主要途径是通过饮食摄入，经常将受到砷污染的水用于农田灌溉将导致金属在植物和食物中积累。
农药(pesticides)
农药如马拉硫磷(malathion)和对硫磷(parathion)都属于有机磷类化合物，并作为胆碱酯酶的抑制剂。马拉硫磷是美国使用最广泛的农药之一，由于对硫磷的高毒性，近期限制了对硫磷的使用且在许多发达国家中不使用对硫磷。然而，在进口产品中，仍持续在产品上检测出了一定水平的对硫磷，其在一些罕见的情况下在北美使用。
公共接触的主要途径是经饮食消耗。如果未正确遵循安全协议，农业工人和工业工人在工作场所因吸收或吸入而增加接触的风险。
考虑到与任意上述毒性化合物的接触相关的问题，提供食品级细菌是有利的，其可自受试者的胃肠道吸收(sequester)毒性化合物(包括重金属、汞、砷、农药如马拉硫磷和对硫磷或其组合)，以减少可被受试者消耗的毒性化合物的量，同时毒性化合物的解毒直接降低了可被受试者消耗的毒性化合物的毒性。这需要细菌菌株具有改善的重金属(优选为汞)的去除能力。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于去除和/或中和食品级细菌所接触的环境或物质中的毒性产物的食品级细菌或其提取物，其解决了传统解毒处理中的固有缺陷。
本发明提供了一种有效的治疗，其用于去除和/或中和在动物内环境中发现的毒性产物、在动物所接触的环境中发现的毒性产物、在动物摄入的可避免不良副作用且价格合理的物质中发现的毒性产物，并且其可以有利于降低与所述毒性产物相关的疾病的风险。另外，本发明较易于制造并递送至受试者。
本发明的一个目的是提供食品级细菌或其提取物，以解毒和/或螯合(sequester)毒性化合物(包括重金属、汞、砷和农药)，用于降低受试者对毒性化合物的吸收。
本发明用鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)食品级细菌菌株(该菌株以编号I-4716保藏于CNCM)满足了达到上述目的的改良的细菌菌株的需要，尤其是用于去除汞。
本发明还涉及用于获得鼠李糖乳杆菌菌株的方法，其包含突变(mutagenesis)或遗传转化以编号I-4716保藏于CNCM的鼠李糖乳杆菌菌株的步骤。所得到的菌株可以称为“修饰的”菌株，其包括突变菌株和遗传转化菌株。
本发明还涉及一种通过上述方法获得的修饰的鼠李糖乳杆菌菌株。修饰的菌株通常能够从水性环境中去除汞。
本发明还涉及一种用于获得细胞级分(fraction)的方法，其包括以下步骤：
a)培养如上所述的鼠李糖乳杆菌菌株，和
b)从步骤a)中的培养物中回收细胞级分。
本发明还涉及一种通过上述方法获得的细胞级分。该细胞级分通常能够从水性环境中去除汞。
本发明还涉及一种包括如上所述的鼠李糖乳杆菌菌株的组合物。
在下文中，除非另有说明，食品级细菌是鼠李糖乳杆菌菌株，其是以编号I-4716保藏于CNCM的菌株或是其突变或遗传转化产物或其细胞级分。
相比于其它的鼠李糖乳杆菌菌株，菌株CNCM I-4716令人惊讶地提高了去除汞的能力。去除汞的能力较小的比较菌株的实例是下文表1中所列的菌株。
因此，在一个实施方式中，本发明提供了食品级细菌或其提取物，其用于从食品级细菌所接触的物质或环境中去除毒性化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种包括食品级细菌和合适载体的组合物，其中，组合物包含有效剂量的食品级细菌，以从食品级细菌所接触的物质或环境中去除毒性化合物。
在本发明的一个实施方式中，物质是可食用的或可饮用的物质。
在另一个实施方式中，物质是用于制造可食用的或可饮用的物质的原料。
在本发明的另一个实施方式中，环境是受试者的胃肠道。
在本发明的另一个实施方式中，环境是受试者生活的水性环境。
在本发明的一个实施方式中，在营养组合物中提供食品级细菌或其提取物，所述营养组合物包括食品级细菌或其提取物和富含碳水化合物的介质。
在一个实施方式中，组合物包含两种或更多种不同种类的食品级细菌的组合。
在另一个实施方式中，本发明还提供了用于降低受试者对受试者所消耗的毒性化合物的吸收的方法。在一个实施方式中，此方法包括向受试者施用有效剂量的食品级细菌或其提取物，所述食品级细菌或其提取物能够螯合受试者所消耗的毒性化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种用于从被毒性化合物污染的物质中去除毒性化合物的方法，此方法包括用食品级细菌或其提取物接触物质，所述食品级细菌或其提取物能够从物质中去除毒性化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种用于降低毒性化合物在受试者中的毒性作用的方法，此方法包括：向受试者施用治疗有效量的表1的食品级细菌或其任意组合。
在本发明的方法的一个实施方式中，食品级细菌包括两种或更多种不同种类食品级细菌的组合。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括重金属。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括重金属，且食品级细菌包括死细菌。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括重金属，且食品级细菌包括活细菌。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括重金属，且食品级细菌包括死细菌和活细菌的混合物。
在本发明的另一个方面中，重金属是镉。
在本发明的另一个方面中，重金属是铅。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括汞。
在本发明的另一个方面中，汞是无机汞。
在本发明的另一个方面中，汞是有机汞。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括汞，且食品级细菌包括死细菌。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括汞，且食品级细菌包括活细菌。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括汞，且食品级细菌包括死细菌和活细菌的混合物。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括砷。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括砷，且食品级细菌包括死细菌。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括砷，且食品级细菌包括活细菌。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括农药。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括农药，且食品级细菌包括死细菌。
在本发明的一个方面中，毒性化合物包括农药，且食品级细菌包括活细菌。
在本发明的另一个方面中，农药选自马拉硫磷或对硫磷。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括内毒素。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括黄曲霉毒素。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括杂环芳族胺。
在本发明的另一个方面中，毒性化合物包括丙烯酰胺。
附图说明
通过此处所给出的详细说明和附图可以更充分地理解本发明，所述详细说明和附图仅用于解释而不限制本发明的预期范围。
图1A的图表表示了本发明的食品级细菌从每百万份(ppm)具有1份Hg2+接种物的溶液中去除Hg2+的能力(误差棒±SEM；*表示按非配对T检验的显著(p<0.05)差异)。
图1B的图表表示了本发明的食品级细菌从每十亿份(ppb)具有15份Hg2+接种物的溶液中去除Hg2+的能力(误差棒±SEM；*表示按非配对T检验的显著(p<0.05)差异)。
图2的图表表示了本发明的食品级细菌从溶液中去除有机汞的能力(误差棒±SEM；*表示按非配对T检验的显著(p<0.05)差异)。
图3的图表表示了本发明的活的和死的食品级细菌从溶液中去除有机汞的能力(误差棒±SEM；*表示按非配对T检验的显著(p<0.05)差异)。
图4的图表表示了一组鼠李糖乳杆菌属的食品级细菌在Hg2+梯度中汞耐受性的变化。
具体实施方式
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本领域技术人员所通常理解的意思一致。此外，除非另有说明，除权利要求之外，“或”的使用中包括“和”，反之亦然。非限制性术语不应当被解释为具有限制性，除非清楚地说明或者上下文另有明确地说明(例如“包括”、“具有”和“包含”通常表示为“包括但不限于”)。权利要求中所包含的单数形式如“一”、“一个”和“此”包括复数形式，除非清楚地另外说明。
表述“食品级细菌”是指对人体健康没有任何有害作用或具有GRAS(一般认为是安全的)状态的活细菌或死细菌。
本文所使用的术语“益生菌”是指以活性形式存在和存活时，对受试有机体具有有益功能的食品级细菌。
本文所使用的“用于食品生产的动物”用来描述任何被准备并用于人类消费的动物。用于食品生产的动物可以是但不限于反刍动物如肉牛(beef)和奶牛、猪、羊、鸡、火鸡或任何其它家禽，或包括用于人类消费的虾、龙虾或鱼的水生动物。
本文所使用的“受试者”或“受试者们”用来描述动物界的成员，包括用于食品生产的动物，以及人类。
鼠李糖乳杆菌食品级细菌菌株CNCM I-4716和修饰
根据布达佩斯条约，鼠李糖乳杆菌菌株于2013年3月5日保藏于CNCM(法国国家微生物保藏中心(Collection Nationale de Cultures deMicroorganismes),25rue du Docteur Roux,Paris(巴黎))，保藏号为CNCMI-4716。此菌株也被称为“DN 116-060”或R37。
此CNCM I-4716菌株具有下列特征：
-菌落形态(在固体中性MRS+半胱氨酸上，72h，37℃，CO2条件下厌氧)：不规则、有光泽、白色菌落2mm
-显微镜形态(在液体中性MRS+半胱氨酸中，16h，37℃，需氧条件下)：小的、薄的、双极棒、短链或簇
-发酵(和鉴定)下列底物(在API 50CH条上，在API MRS培养基中，37℃，48h)：D-核糖、D-半乳糖、D-葡萄糖、D-果糖、D-甘露糖、L-山梨糖、L-鼠李糖、肌醇(Inosotol)、D-甘露醇、D-山梨醇、甲基-αD-吡喃甘露糖苷、甲基-αD-吡喃葡萄糖苷、N-乙酰葡糖胺、苦杏仁苷、熊果素、七叶苷、水杨苷、D-纤维二糖、D-麦芽糖、D-乳糖、D-蔗糖、D-海藻糖、D-松三糖、龙胆二糖、D-松二糖、D-塔格糖、葡糖酸钾。
此菌株能够从水性环境中去除汞。
本文所用的术语“从水性环境中去除汞”指去除如下述实施例的至少一个所描述的所测试的汞。
本发明还包括从亲本菌株CNCM I-4716衍生的突变菌株或遗传转化菌株。这些突变或遗传转化的菌株可以是这样的菌株，其中一个或多个亲本菌株的内源基因已经被突变，例如以修饰它的一些代谢性质(如其发酵糖类的能力、其对酸度的耐受、其在胃肠道中转运的生存力、其后酸化性质或其代谢物的产量)。它们也可以是利用一个或多个目的基因遗传转化亲本菌株CNCMI-4716所得到的菌株，例如以赋予所述遗传转化菌株额外的生理特性，或以使其表达人们希望通过此菌株施用的治疗或疫苗目的的蛋白。可以自CNCMI-4716菌株，利用乳杆菌的随机或定点突变和遗传转化的常规技术手段来获得这些菌株，如Gury等人，(2004)或Perea Vélez等人，2007所述的技术，或通过被称为“基因组改组”的技术(Patnaik等人，2002和Wang等人，2007)。
本发明的主题还是细胞级分，其可以获取自如上所定义的鼠李糖乳杆菌菌株(优选菌株CNCM I-4716)。具体而言，其是获得自所述菌株的培养物的DNA制剂或细菌细胞壁制剂。其也可以是培养物上清液或这些上清液的级分。通过示例的方式，可使用从另一个鼠李糖乳杆菌菌株中获得无细胞上清液(CFS)的方法来获得菌株CNCM I-4716的CFS。
本发明的一个主题还是一种用于获得细胞级分的方法，其包括下述步骤：
a)培养如上所定义的保加利亚乳杆菌(L.bulgaricus)菌株，优选菌株CNCM I-4716，和
b)获得和/或回收步骤a)的培养物中的细胞级分。
在本发明的组合物中，所述菌株可以以整个细菌(可以是活的或死的)的形式使用。或者，所述菌株可以以细菌裂解物的形式或以细菌级分的形式使用；用于此用途的合适的细菌级分可以例如通过测试其从水性环境中去除汞的性质来进行选择。优选细菌细胞是活的、有活力的细胞。
用于去除毒性化合物的食品级细菌
在一个实施方式中，本发明涉及一种包括益生菌的食品级细菌或其提取物，其能够从食品级细菌所接触的环境中或从物质中去除或螯合毒性化合物。物质可以包括可食用的组合物，如基于植物的食品或基于动物的食品，并且还可以包括可饮用的溶液，包括水、奶、糖浆、提取物和其它饮料。物质还可以包括用于生产食品和可饮用溶液的原料农产品。因此，本发明还涉及使用本发明的食品级细菌防止受试者吸收毒性化合物的方法，或在受试者接触物质之前，将毒性化合物过滤出物质的方法。
食品级细菌可以是任何类型的细菌，其能够从被受试者消耗的食品或溶液中或从用于制造所述食品或溶液的组分中去除毒性化合物。表1包括了可以用于本发明的食品级细菌。在一个优选的方面中，食品级细菌可以是需氧、微需氧或厌氧生长的，并且可以选自表1的食品级细菌。对受试者施用食品级细菌或其提取物可以通过任何可能将有机体引入到受试者的胃肠道中的方法来实现。细菌可以与载体混合并施加到液体或固体饲料或饮用水中。载体材料对受试者应是无毒的。当与活的食品级细菌一起处理时，此载体材料对食品级细菌也应是无毒的。当与活的食品级细菌一起处理时，载体优选地可以包括在储存过程中促进细菌的活力的组分。食品级细菌也可以配制成接种浆(inoculant paste)直接注射进受试者的口中。制剂可包括添加的组分以改善适口性、提高货架期、赋予营养价值等。如果可再现的和经过测量的剂量是所期望的，食品级细菌可通过插管或注射施用。所施用的食品级细菌的量受影响功效的因素影响。当施用于饲料或饮用水中时，剂量可扩散数天或甚至数周。数天内所施用的低剂量的累积效果可大于其单个大剂量的效果。食品级细菌的一种或多种菌株可以一起施用。菌株的组合可能是有利的，因为个体受试者在给定个体中最持久的菌株可能是不同的。
本发明还涉及食品级细菌的提取物或组分(fragments)，其可以从物质或样品中去除或螯合毒性化合物。如本文所示，本发明人发现，死的食品级细菌可用于从样品中螯合汞。因此，本发明涉及能够结合发现于目标物质中的毒性化合物的食品级细菌组分。
应用
本发明的食品级细菌可以作为预防措施来施用，以防止目前未携带毒性化合物的受试者通过接触存在毒性化合物的消耗品或环境而获得毒性化合物。
治疗携带毒性化合物的受试者可以通过向携带毒性化合物的受试者施用食品级细菌或其提取物，以减少或消除受试者所携带的毒性化合物的量来实现。
无论是用于预防或治疗，施用食品级细菌的方法基本上都是相同的。通过向受试者定期施用有效的剂量，被不希望的毒素污染的风险可以通过预防和治疗的组合实质上降低或消除。
在一个实施方式中，可以在方法中使用本发明的食品级细菌，以使毒性化合物过滤出物质。在一个实施方式中，此方法可包括将食品级细菌与物质接触足够量的时间，并从样品中去除食品级细菌和毒素。为了完成这一从物质中过滤毒性化合物的过程，能结合毒性化合物的食品级细菌、所述食品级细菌的提取物或组分可以附着至过滤器或固体支持物，如亲和柱上，然后物质可以穿过过滤器或亲和柱。
根据本发明的另一个实施方式，食品级细菌也可以用于喂养水生动物如鱼和虾。在一个实施方式中，本发明的食品级细菌可以加入到含有水生动物的水箱和水池中。优选用于水生动物的食品级细菌可以是天然存在于淡水和海水环境中的细菌。
制备和施用
虽然本发明并不意图受限于申请的任何特定方式，优选口服施用组合物。一种食品级细菌可以单独施用或与第二种不同的食品级细菌一起施用。可以组合使用任何数目的不同食品级细菌。“一起施用”是指基本上同时或按顺序一起施用。例如，组合物可以以片剂、丸剂或胶囊的形式施用。一个优选的应用形式涉及包含本发明的组合物的冷冻干燥的胶囊的制备。另一个优选的应用形式涉及制备本发明的冷冻干燥的胶囊。另一个优选的应用形式涉及制备本发明的加热干燥的胶囊。
本文所使用的“有效量”是指在合理的医学判断范围内，食品级细菌或细菌如乳杆菌的量足够高，以显著地积极缓和被治疗的病症，但足够低以避免严重的副作用(处于合理的利益/风险比)。乳杆菌的有效量将随着所要达到的特定目标、受治疗的受试者的年龄和身体状况、治疗时间、并行治疗的性质和所使用的具体乳杆菌而变化。因此，乳杆菌的有效量将是提供期望的解毒作用的最小量。
一个明确的实际优势是食品级细菌如乳杆菌可以以便利的方式施用，如通过口服、静脉内(非活性)或栓剂(***或直肠)途径。依赖于施用途径，可将包含食品级细菌的活性成分用材料包被，以保护所述有机体免受可使所述有机体失活的酶、酸和其它自然条件的作用。为了通过除肠胃外给药之外的方式施用食品级细菌，其应当用材料包被或与材料一起施用以防止失活。例如，食品级细菌可以与酶抑制剂或在脂质体中共同施用。酶抑制剂包括胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFP)和抑肽酶(trasylol)。脂质体包括水包油包水P40乳剂以及常规的和专门设计的运输乳杆菌或其副产物至宿主受试者的内部靶的脂质体。
食品级有机体也可以胃肠外施用或腹膜内施用。也可以制备为如在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中以及在油中的分散体。
适于注射使用的药物形式包括用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌水溶液(水可溶的)或分散体和无菌粉末。在所有情况下，此形式必须是无菌的且必须是存在易注射性的流体。其在生产和储存条件下必须是稳定的。载体可以是溶剂或分散介质，其含有如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。可以保持适当的流动性，如通过使用包衣如卵磷脂、通过在分散体的情况下保持所需的粒径。在许多情况下，优选包括等渗剂如糖或氯化钠。可通过在组合物中使用延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶使得可注射的组合物延长吸收。
通过将所需量的食品级细菌加入到具有如上所列举的各种其它组分的合适溶剂中来制备无菌可注射溶液，如需要，随后进行过滤除菌。通常，通过将各种灭菌的食品级细菌加入到包含基础分散介质和如上所列举的所需的其它组分的无菌载体来制备分散体。在用无菌粉末制备无菌注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术提供了活性成分和之前的无菌过滤溶液中的任何另外所需组分的粉末。另外优选的制备方法包括但不限于冷冻干燥和加热干燥。
当如上所述适当地保护了食品级细菌时，活性化合物可以口服施用，如与惰性稀释剂或与可同化的可食用载体一起施用，或其可以包封于硬或软壳的明胶胶囊中，或其可以压制成旨在通过胃部的片剂(即肠溶包衣)，或其可以直接加入到饮食的食物中。对于口服治疗性施用，食品级细菌可加入到赋形剂中并以可摄取的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸等形式使用。
如上所述的片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以包含下述物质：粘合剂如黄蓍树胶、***胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖，也可以添加乳糖或糖精，或调味剂如薄荷，油或冬青或樱桃调味剂。当剂量单位形式是胶囊时，除上述类型材料外，其还可以包含液体载体。可以存在各种其它的材料作为包衣，或修饰剂量单位的物理形式。例如可以用虫胶、糖或两者包被在悬浮液中的片剂、丸剂或胶囊剂或乳杆菌。
糖浆剂或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂如樱桃味调味剂或橙味调味剂。当然，在制备任何剂量单位形式中所使用的任何材料应当是药学纯的且对于所使用的量而言实质上是无毒性的。此外，食品级有机体可加入到缓释制备物和制剂中。
特别有利的是，配制肠胃外组合物为便于给药和剂量均匀的单位剂量形式。本文所使用的剂量单位形式指适合作为用于待治疗的哺乳动物受试者的单一剂量的物理上不连续的单位；每个单位含有经计算的预定数量的食品级细菌，此数量与所需的药物载体组合以产生所需的预防或治疗效果。本发明的新剂量单位形式的规格可受制于且可直接取决于：(a)食品级细菌的特征和所要达到的特定的预防、解毒或治疗效果，和(b)本领域配制此类食品级细菌以建立和保持肠道内的健康菌群的固有限制。
为了方便和有效地施用，将有效量的食品级有机体与如上文所公开的剂量单位形式中的合适的药学上或食品上可接受的载体混合。单位剂量形式可以例如每ml包含数量为约109活性的或非活性的如乳杆菌的主要活性化合物。在组合物含有补充成分如益生元的情况下，通过参考所述成分的常规剂量和施用方式来确定剂量。
药学上可接受的载体可以是乳的形式或是其包括酸奶的部分的形式。也可以使用包含脱脂乳、脱脂奶粉、非乳或非乳糖的产品。将脱脂奶粉常规地悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，高压灭菌或过滤以消除蛋白质类和活的污染物，然后冷冻干燥(freeze dried)、加热干燥、真空干燥或冻干(lyophilized)。
一些可作为药物载体的其它物质的实例是：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍树胶；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；碳酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可的油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；蔓越莓提取物和磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及例如其它在药物制剂中使用的无毒相容的物质，如维生素C、***和紫椎菊。也可以存在湿润剂和润滑剂，如月桂基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。
因此，根据本发明，本发明主题可以是至少一种口服施用的治疗有效量的食品级细菌和药学上可接受的载体。
表1：鼠李糖乳杆菌菌株的比较
菌株编号1 菌株编号2
HN001
R37 DN 116-0060
R38 DN 116-0063
R22 DN 116-0009
R17 DN 116-0136
R29 DN 116-0064
R3 DN 116-0061
R10 DN 116-0032
R11 DN 116-0141
上述公开内容总体上描述了本发明。形式变化和等价替换都被认为是可暗示或直接得到的情况。尽管本文中使用了特定术语，这样的术语旨在进行描述而不是限制的目的。
实施例
所描述的实施例用于说明的目的，并不意图限制本发明的范围。
实施例1-从水性环境中去除无机汞的示例
将鼠李糖乳杆菌DN116-060的24小时培养物的1％接种物加入到含有HgCl2的de Man Rogosa Sharpe(MRS)液体培养基中，于37℃孵育24小时。孵育之后，5,000g离心去除细胞。通过冷蒸汽原子吸收光谱(CVAAS)分析上清液中的总汞浓度。如图1所示，乳杆菌去除了百万分之一(1ppm)的汞接种物的94.4％(图1A)和十亿分之(ppb)十五的接种物的85％(图1B)。通过非配对T检验，两个去除都认为是显著的(p<0.05)。
实施例2-从水环境中去除有机汞的示例
将鼠李糖乳杆菌DN116-060的24小时培养物的1％接种物加入到含有MeHgCl2的de Man Rogosa Sharpe(MRS)液体培养基中，于37℃孵育24小时。孵育之后，5,000g离心去除细胞。通过冷蒸汽原子吸收光谱(CVAAS)分析上清液中的总汞浓度。
图2示出了食品级细菌从1ppm MeHgCl2的起始接种物的溶液中去除MeHg2+的能力(误差棒±SEM)。如图2所说明，乳杆菌去除了1ppm的汞接种物的23.2％(p<0.05，通过非配对t检验)。
实施例3-通过活的和死的鼠李糖乳杆菌DN116-060去除无机汞
如上述实施例1所述，在500ppb的HgCl2中进行试验。将鼠李糖乳杆菌DN116-010的活性细胞与通过在80℃加热10分钟灭活的接种量等同于活性细胞最终细胞密度的细胞相比较。
图3说明了活的和死的鼠李糖乳杆菌DN116-060从500ppb的HgCl2的起始接种物的溶液中去除Hg2+的能力。如图3所示，活性细胞与热灭活的细胞相比，能够显著去除更多的汞(p<0.05，通过非配对t检验)，这表明存在汞的被动螯合以及潜在的代谢解毒。
实施例4-食品级鼠李糖乳杆菌细菌的汞耐受的变化
如上述实施例1所述，在一系列HgCl2浓度下进行试验。通过观察在600nm波长下培养物的光密度，测量37℃下24小时后的生长情况。在两个物种中，都观察到了对汞的抗性谱，这说明在食品级细菌中对汞的耐受是一个可变的特性。
图4示出了在37℃下培养24小时后通过OD 600所测定的Hg2+梯度下，40种不同的鼠李糖乳杆菌菌株的生长情况(包括表1中比较的菌株)。每组连接点代表着一个菌株。耐受是菌株可变的特性，产生了两个物种中的耐受曲线谱。图4说明了鼠李糖乳杆菌菌株DN 116-060(也被称为“R37”)与其它菌株(包括菌株HN001)相比，具有高得多的耐受性。

Claims (8)

1.一种鼠李糖乳杆菌食品级细菌菌株，其以编号I-4716保藏于CNCM。
2.一种用于获得鼠李糖乳杆菌菌株的方法，其包括将权利要求1的鼠李糖乳杆菌菌株突变或遗传转化的步骤。
3.一种修饰的鼠李糖乳杆菌菌株，其通过权利要求2的方法获得。
4.一种用于获得细胞级分的方法，其包括下列步骤：
a)培养权利要求1或3的鼠李糖乳杆菌菌株，和
b)从步骤a)的培养物中回收细胞级分。
5.一种细胞级分，其通过权利要求4的方法获得。
6.一种包括权利要求1或3的鼠李糖乳杆菌菌株或权利要求5的细胞级分的组合物。
7.如权利要求6所述的组合物，其进一步包含载体。
8.如权利要求6所述的组合物，其包含载体，此载体是基于乳的产品。
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