CN104540825A

CN104540825A - 氮杂吲哚啉化合物

Info

Publication number: CN104540825A
Application number: CN201380042809.4A
Authority: CN
Inventors: J.H.霍格; R.F.凯斯特; W.梁; W.云
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2033-10-08
Also published as: WO2014056871A1; MA38009B1; CL2015000886A1; ES2623304T3; EA201590656A1; JP2015534570A; JP6333826B2; PE20150965A1; CA2880324A1; IL237115A; EP2906559B1; PH12015500399A1; CR20150148A; AU2013328870A1; KR20150067182A; US20150266879A1; HK1206738A1; SG11201501314TA; MA38009A1; MX2015004525A

Abstract

本发明公开了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴如本申请所述，以及使用该化合物治疗癌症的方法。

Description

氮杂吲哚啉化合物

发明领域

本发明涉及氮杂吲哚啉化合物，其作为SMAC蛋白结合细胞凋亡蛋白的抑制物(IAP)的抑制剂，和/或活化的半胱天冬蛋白酶蛋白结合IAP的抑制剂。这些分子可用于改善、治疗或控制癌症，尤其是实体瘤。

这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3区域，导致半胱天冬蛋白酶级联反应的激活或再激活，由此，这些化合物可用于治疗增殖性疾病，包括癌症。

背景技术

癌症是一种由于细胞生长失控导致肿瘤局部扩张并有可能导致向远端转移的疾病。癌细胞生长的一个机制是避免细胞凋亡或程序性细胞死亡。细胞凋亡途径的改变已经与癌症细胞耐受标准治疗(例如，化疗或辐射)联系起来，并且与癌症的发病率和进展联系起来。参见，例如，E.Dean等人，“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”ExpertOpin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471。

凋亡性细胞死亡的两个基本途径是内源性途径和外源性途径。所述内源性凋亡途径可通过多种机制启动，包括细胞应激和药物-诱导的DNA损伤。所述外源性途径可由趋化因子激活死亡受体(death receptor)开启。任一途径的启动均导致被称作半胱天冬蛋白酶的蛋白酶家族的激活。一旦所述半胱天冬蛋白酶被激活，其可切割各种底物，从而产生级联反应事件，其导致效应半胱天冬蛋白酶3和7的激活，并最终导致细胞死亡。该IAP蛋白家族可结合至半胱天冬蛋白酶并抑制其活性，因此抑制了细胞凋亡。参见，例如，Dean，同上1460页。

IAP可以包括最多三个相同结构域，称为杆状病毒的IAP重复(baculoviral IAP repeat，BIR)域：BIR1、BIR2和BIR3。典型的IAP(cIAP和XIAP)的BIR3域可以结合并抑制活化的半胱天冬蛋白酶9。不同的是，BIR2域结合并抑制半胱天冬蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(也称为DIABLO)可以阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化的半胱天冬蛋白酶竞争，导致活化的半胱天冬蛋白酶从IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如，S.Wang，“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”Current Topics in Microbiology and Immunology 348，DOI10.1007/82_2010_111，89-113页。

已经报道了肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3区域，模拟Smac蛋白的作用，并释放活化的半胱天冬蛋白酶。参见，例如，Dean，同上；和M.Gyrd-Hanse等人，“IAPs:From caspase inhibitors to modulators ofNF-κB，inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer，August 2010，Vol10:561-574。

发明概述

本发明的一个方面是式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中W、Y、Z、R¹、R²、R³和R⁴如本申请所述。

本发明还涉及药物组合物，其包含一个或多个本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明还涉及改善、控制或治疗哺乳动物(尤其是人)的癌症的方法，所述癌症具体包括实体瘤，例如肺癌、胰腺癌、结肠癌、乳腺癌、骨癌和***癌，所述方法包括给药所述哺乳动物治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

发明详述

定义

除非另外提及，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的一般技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，以下术语应具有以下定义。

“烷基”是指具有1至12个碳原子的一价的直链或支链饱和烃基。在具体实施方式中，烷基具有1至6个碳原子，且在更具体的实施方式中具有1至4个碳原子。如本文所用，“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基基团(“C_1-6-烷基”)。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基(也称作正丁基)、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。所述烷基可任选富集氘，例如，-CD₃、-CD₂CD₃等。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中所述烷基如本文所定义。“C_1-6-烷氧基”是指C_1-6-烷基-O-基团，其中所述C_1-6-烷基如本文所定义。实例包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)等。

“芳基”是指一价芳香碳环的单、双或三环***，其包含6至19个碳环原子。芳基部分的实例包括，但不限于，苯基、萘基、甲苯基、二甲苯基、吡啶基、喹啉基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、蒽基、四唑基和芴基。

“苯甲酰基”是指苯基-CO-部分。

“苄基”是指苯基-CH₂-部分。

“氨基甲酰基”是指-CO-N-部分，“C_1-6-烷基-氨基甲酰基”是指-CO-N(C_1-6-烷基)₂。

“氰基”是指-C≡N。

“环烷基”是指取代或未取代的稳定一价饱和单环、双环或三环***，所述环***由3至10个环碳原子组成。在具体实施方式中，环烷基表示具有3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基，更具体的是3至7个环碳原子“C_3-7-环烷基”)。具体的环烷基是单环环烷基。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环是指由两个饱和碳环组成，所述碳环共同具有一个或多个碳原子。双环环烷基的实例为双环[2.2.1]庚基，或双环[2.2.2]辛基。三环是指由三个饱和碳环组成，所述碳环共同具有两个或多个碳原子。三环环烷基的实例包括金刚烷基。

“卤素”或“卤”是指选自F、Cl、Br或I的原子。在具体实施方式中，卤素是指F和Cl。

“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基被一个或多个本文所定义的卤素取代。“卤代-C_1-6-烷氧基”是指如本文所定义的C_1-6-烷基-基团被一个或多个本文所定义的卤素取代。实例为CF₃、CH₂-CF₃等。

“杂原子”是指选自N、O或S的原子。

“杂芳基"是指取代或未取代的芳香杂环***，其含有最多两个环，其中至少一个环包含1、2或3个杂原子，其余的环原子为碳。杂芳基的实例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、嘧啶基、咪唑基、***基、四唑基、三嗪基、吡唑基、苯并[d]异唑基、苯并噻唑基、2-氧代-2H-色烯-4-基、苯并[d]异唑基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、萘啶基和噌啉基。

在杂芳基为双环的情况下，应理解，一个环可为芳基，而另一个为杂芳基，且两个环可独立地为取代的或未取代的。

“杂环基”、“杂环的”或“杂环”是指具有3至9个环原子的取代或未取代的一价饱和或部分不饱和的单或双环的非芳香烃***，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子为碳。在具体实施方式中，杂环烷基为具有4至7个环原子的一价饱和单环***，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子为碳。单环饱和杂环烷基的实例为氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基(oxazepanyl)。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢唑基、二氢二唑基、二氢***基、四氢吡啶基、四氢三嗪基或二氢吡喃基。

“氧代基团”是指＝O。

在杂环为双环的情况下，应理解，一个环可为杂环而另一个为环烷基，且其中的一个或二者可独立地被取代。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。

“IC50”是指抑制50％所测定的具体活性所需要的具体化合物的浓度。IC50可以被测量，尤其是如随后实施例100中所述。

“氧代基团”或(“Oxy”)是指＝O。

“药学上可接受的”例如药学上可接受的载体、赋形剂等是指药理学上可接受的且对给予了具体化合物的受试者而言基本上是无毒的。

“药学上可接受的盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，其保留了本发明化合物的生物有效性和性质，且所述盐从合适的无毒有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，和衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等。碱加成盐的实例包括衍生自氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化季铵(例如氢氧化四甲铵)的盐。为了得到化合物提高的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，将药用化合物(即药物)化学修饰成盐是药物化学家熟知的技术。参见，例如，Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(1995)第456-457页。

如在取代的烷基、芳基或杂芳基中的“取代的”是指取代基(即替代一个氢原子)可出现在一个或多个位置且，除非另外提及，否则在各取代位点的取代基独立地选自指定的选项。术语“任选取代的”是指以下事实：化学基团(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子氢原子可以，但不必须，被另一取代基取代。

本文所述的定义不考虑所讨论的术语是单独出现的或是组合出现的。可理解本文所述定义可拼接以形成化学上相关的组合，例如“杂环烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。该组合的最后一部分是结合分子其余部分的基团。该组合的其它部分以与文字顺序相反的顺序连接至该结合基团，例如芳基烷基杂环烷基组合指的是杂环烷基基团，其被烷基取代，所述烷基被芳基取代。

如本文所用，如果结构式或基团出现取代基缺失，也就是说该化合价显示不完全，则推测该缺失的取代基为H。

在本文所示的结构式中，虚线键(a)表示该取代基位于纸平面下方，而楔形键(b)表示该取代基位于纸平面上方。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物

其中

W选自

a)H，

b)烷基，其任选包含1-3个氘原子，

c)烷基，其任选地可被SO₂R⁵和OR⁵取代；

Y为烷基，其任选地可被OR⁵取代；

Z为N；

R¹选自

a)低级烷基，其任选地可被SO₂R⁵取代，

b)环烷基，

c)杂环基，和

d)芳基；

R²选自

a)H，

b)C(O)NHR⁶，

c)杂环基，和

d)杂芳基；

R³和R⁴可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，和

b)低级烷基；

R⁵选自

a)H，

b)低级烷基，

c)NR⁷R⁸，和

d)芳基；

R⁶选自

a)H，

b)芳基，其任选地可被低级烷基、OR⁵、卤素、C(O)OR⁵、C(O)NR⁷R⁸、芳基、杂环基、C(O)R⁹、SO₂R⁵、氰基和CF₃取代，

c)低级烷基，其任选地可被CF₃、SO₂R⁵和芳基取代，该芳基任选地可被低级烷基和卤素取代，

d)杂芳基，其任选地可被低级烷基、OR⁵、卤素、芳基和氧代基团取代，和

e)杂环基；

R⁷和R⁸可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，

b)低级烷基，和

c)芳基；

R⁹选自

a)低级烷基，和

b)芳基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中

W选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，其任选地包含1-3个氘原子,

c)C_1-6-烷基，其任选地可被SO₂R⁵和OR⁵取代；

Y为C_1-6-烷基，其任选地可被OR⁵取代；

Z为N；

R¹选自

a)C_1-6-烷基，其任选地可被SO₂R⁵取代，

b)C_3-7-环烷基，

c)杂环基，和

d)芳基；

R²选自

a)H，

b)C(O)NHR⁶，

c)杂环基，和

d)杂芳基；

R³和R⁴可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，和

b)C_1-6-烷基；

R⁵选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，

c)NR⁷R⁸，和

d)芳基；

R⁶选自

a)H，

b)芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、C(O)OR⁵、C(O)NR⁷R⁸、芳基、杂环基、C(O)R⁹、SO₂R⁵、氰基和CF₃取代，

c)C_1-6-烷基，其任选地可被CF₃、SO₂R⁵和芳基取代，该芳基任选地可被C_1-6-烷基和卤素取代，

d)杂芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、芳基和氧代基团取代，和

e)杂环基；

R⁷和R⁸可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，和

c)芳基；

R⁹选自

a)C_1-6-烷基，和

b)芳基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中

W选自C_1-6-烷基，其任选地被CH₃-O-、CH₃-SO₂-或OH取代一次；

Y为C_1-6-烷基；

Z为N；

R¹选自C_1-6-烷基，其任选地被CH₃-SO₂-、C_3-7-环烷基和杂环基取代一次；

R²选自C(O)NHR⁶、H和杂芳基；

R³和R⁴可相同或不同，且各自独立地选自H和C_1-6-烷基；

R⁶选自，

a)H；

b)苯基，其任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基所取代：苯甲酰基、C_1-6-烷基、卤素-C_1-6-烷基、-COO-C_1-6-烷基、氰基、C_1-6-烷基-氨基甲酰基-、C_1-6-烷氧基、-SO₂-C_1-6-烷基、苯基和哌啶基；

c)苄基，其任选地被选自以下的一个或两个取代基所取代：C_1-6-烷基和卤素；

d)苯并噻唑基；

e)C_1-6-烷基；

f)卤素-C_1-6-烷基；

g)卤素-苯基-CH₂-；

h)C_1-6-烷基-SO₂-(CH₂)₂-；

i)C_1-6-烷基-噻唑基；

j)N(C_1-6-烷基)₂-SO₂-(CH₂)₂-；

k)萘基；

l)吡啶基，其任选地被选自以下的一个取代基所取代：C_1-6-烷基和卤素；

m)嘧啶基；

n)1H-苯并咪唑基；

o)1-甲基-1-苯基-乙基；和

p)1-苯基-乙基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中

W选自CD₃、CH₃-O-(CH₂)₂-、CH₃-SO₂-(CH₂)₂-、乙基、H、甲基和OH-乙基；

Y选自甲基或乙基；

Z为N；

R¹选自CH₃-SO₂-(CH₂)₂-、CH₃-CH₂-C(H,CH₃)-、环己基、异丙基和四氢吡喃基；

R²选自1H-苯并咪唑-2-基、C(O)NHR⁶和H；

R³和R⁴可相同或不同，且各自独立地选自H和甲基；

R⁶选自，

a)H；

b)苯基，其任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基所取代：苯甲酰基、Br、CF₃、Cl、COOCH₃、氰基、二甲基氨基甲酰基、乙基、F、甲氧基、甲基、甲基氨基甲酰基、甲基-SO₂、苯基和哌啶基；

c)苄基，其任选地被选自以下的一个或两个取代基所取代：Cl、F和甲基；

d)苯并噻唑基；

e)CF₃-CH₂-；

f)乙基；

g)甲基-SO₂-(CH₂)₂-；

h)甲基-噻唑基；

i)N(甲基)₂-SO₂-(CH₂)₂-；

j)萘基；

k)吡啶基，其任选地被选自以下的一个取代基所取代：F和甲基；

l)嘧啶基；

m)1H-苯并咪唑基；

n)1-甲基-1-苯基-乙基；和

o)1-苯基-乙基；

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方式中，本发明涉及式I化合物，其中

W为甲基；

Y为甲基；

Z为N；

R¹为异丙基；

R²为C(O)NHR⁶；

R³和R⁴为H；

R⁶选自，

a)苯基，其任选地被选自以下的一个、两个或三个取代基所取代：苯甲酰基、Br、CF₃、Cl、COOCH₃、氰基、二甲基氨基甲酰基、乙基、F、甲氧基、甲基、甲基氨基甲酰基、甲基-SO₂、苯基和哌啶基；

b)苄基，其任选地被选自以下的一个或两个取代基所取代：Cl、F和甲基；

c)萘基；

d)1-甲基-1-苯基-乙基；和

e)1-苯基-乙基；

或其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为任选地可按如上定义所取代的C_1-6-烷基。在具体实施方式中，W为甲基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Y为任选地可按如上定义所取代的C_1-6-烷基。在具体实施方式中，Y为甲基或乙基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中I中R¹为任选地可按如上定义所取代的C_1-6-烷基。在具体实施方式中，R¹为丙基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为C_3-7-环烷基。在具体实施方式中，R¹为环己基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为杂环基。在具体实施方式中，R¹为四氢吡喃基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为芳基。在具体实施方式中，R¹为苯基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为H。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为杂芳基。在具体实施方式中，R²为苯并咪唑基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为C(O)NHR⁶。在具体实施方式中，R⁶为任选地可按如上定义所取代的芳基，具体包括苯基和萘基。在另一实施方式中，R⁶为任选地可按如上定义所取代的C_1-6-烷基，具体包括甲基和乙基。在另一实施方式中，R⁶为任选地可按如上定义所取代的杂芳基，具体包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基和苯并噻唑基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是H。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴中的一个为H，另一个为甲基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴是甲基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁵为C_1-6-烷基。在具体实施方式中，R⁵为甲基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁵为芳基。在具体实施方式中，R⁵为苯基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、C(O)OR⁵、C(O)NR⁷R⁸、芳基、杂环基、C(O)R⁹、SO₂R⁵、氰基和CF₃取代。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为C_1-6-烷基，其任选地可被CF₃、SO₂R⁵和芳基取代，该芳基任选地可被C_1-6-烷基和卤素取代。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为杂芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、芳基和氧代基团取代。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W、Y和R¹为C_1-6-烷基；R²为C(O)NHR⁶；R⁶为芳基，其任选地可被卤素、C_1-6-烷基和OR⁵取代；和R⁵为C_1-6-烷基。

本发明的另一实施方式涉及式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y是C_1-6-烷基；R¹为杂环基；R²为C(O)NHR⁶；和R⁶为芳基，其任选地可被卤素和C_1-6-烷基取代。

其中R²为CONHR⁶的本发明化合物包括：

(R,S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(实施例1)；

(R,S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(实施例4)；

(R,S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(实施例5)；

(R,S)-1-[(2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-戊酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(实施例6)；

(R,S)-1-[(2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-戊酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(实施例7)；

(R,S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(实施例8)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(实施例9)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(实施例10)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例11)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例12)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸邻甲苯基酰胺(实施例13)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸邻甲苯基酰胺(实施例14)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苄基酰胺(实施例15)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苄基酰胺(实施例16)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸5-氯-2-甲基-苄基酰胺(实施例17)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸联苯-2-基酰胺(实施例18)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸萘-1-基酰胺(实施例19)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例20)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺(实施例21)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺(实施例22)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3,5-二氟-苯基)-酰胺(实施例23)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸4-氟-苄基酰胺(实施例24)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺(实施例25)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺(实施例26)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺(实施例27)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例28)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例29)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺(实施例30)；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺(实施例31)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺(实施例32)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺(实施例33)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺(实施例36)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺(实施例37)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺(实施例38)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺(实施例39)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-乙基-苯基)-酰胺(实施例40)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺(实施例41)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺(实施例42)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,3-二甲基-苯基)-酰胺(实施例43)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺(实施例44)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3,5-二甲基-苯基)-酰胺(实施例45)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲基-苯基)-酰胺(实施例46)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺(实施例47)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氰基-苯基)-酰胺(实施例48)；

3-氟-4-({(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯(实施例49)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺(实施例50)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺(实施例51)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺(实施例52)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基磺酰基-乙基)-酰胺(实施例53)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺(实施例54)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄基酰胺(实施例55)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸嘧啶-5-基酰胺(实施例56)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸萘-2-基酰胺(实施例57)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺(实施例58)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例59)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,3-二氟-苯基)-酰胺(实施例60)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,5-二氟-苯基)-酰胺(实施例61)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺(实施例62)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺(实施例63)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺(实施例64)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺(实施例65)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例66)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺(实施例67)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺(实施例68)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺(实施例69)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺(实施例70)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺(实施例71)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,4,6-三氯-苯基)-酰胺(实施例72)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例73)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺(实施例74)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-酰胺(实施例75)；

(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例76)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例77)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例78)；

(R)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例79)；

(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例80)；

(R)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例81)；

1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例82)；

1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(d3-甲基)氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例83)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-环己基-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例84)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例85)；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-(d3-甲基)氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例86)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例87)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例88)；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例89)；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丁酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例90)；

(S)-1-{(S)-2-环己基-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例91)；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例92)；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例93)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例94)；

(R)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例95)；

1-[(S)-4-甲磺酰基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例96)；

1-[(S)-4-甲磺酰基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺(实施例97)；

3-甲基-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例98)；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺(实施例99)；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

其中R²为杂芳基的本发明化合物包括：

(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例34)；和

(S)-N-{(S)-1-[(R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例35)；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

其中R²为H的本发明化合物包括：

(S)-N-[(S)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺(实施例2)；和

(S)-N-[(S)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丁酰胺(实施例3)；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

本发明的另一实施方式涉及化合物，其选自：

3-甲基-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(实施例98)；和

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺(实施例99)；或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

式I化合物及其盐具有至少一个不对称碳原子，因此其可以不同立体异构体的混合物形式存在。各种异构体可通过已知的分离方法进行分离，例如，色谱。

本文所公开且上式I所涵盖的化合物可显示出互变异构或结构异构。本发明旨在涵盖这些化合物的任意互变异构或结构异构形式，或该形式的混合物，且不局限于上式中所描绘的任一互变异构或结构异构形式。

剂量

优选地，本发明化合物结合至IAP的BIR区域，以阻止该IAP结合其它蛋白。Bir结合蛋白的实例包括，但不限于，半胱天冬蛋白酶3、半胱天冬蛋白酶7、半胱天冬蛋白酶9、Smac等。IAP的实例包括，但不限于，XIAP、cIAP1、cIAP2或NAIP。在一个方面，本发明化合物结合XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2和/或BIR3区域。在另一方面，本发明化合物结合XIAP、cIAP1和/或cIAP2的BIR2区域。

本发明化合物用于诱导细胞凋亡或使细胞(尤其是癌细胞)对凋亡信号敏感。可通过例如，辐射治疗或抗瘤化疗诱导癌细胞中的凋亡信号。或者，通过死亡受体激动剂激活死亡受体，从而诱导癌细胞中的凋亡信号。死亡受体激动剂可以是天然存在的，例如，肿瘤坏死因子α(TNF-α)，或为非天然存在的，例如，合成的抗体，如DR4或DR5抗体。

因此，本发明化合物用于改善、控制或治疗细胞增殖障碍，例如，尤其是，肿瘤疾病。预期这些化合物以及含有所述化合物的制剂用于治疗或控制血癌(例如，急性髓细胞性白血病)或实体瘤(例如，乳腺癌、结肠癌、肺癌和***癌)。

“治疗有效量”或“有效量”的本发明化合物是指化合物的量有效地预防、减轻或改善疾病症状或延长接受治疗的患者的存活时间。治疗有效量的确定是本领域的已知技术。

本发明化合物的治疗有效量或剂量可在较宽的限制范围内改变，并可通过本领域已知的方法进行测定。该剂量根据处于各特定情况下的个体所需进行调整，包括所给与的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的患者。通常，在向体重大约70Kg的成年人口服或胃肠外给药的情况下，约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg的每日给药剂量应当合适，尽管可超过指定的上限。每日剂量可以单次剂量或多次剂量进行给药，或者对于胃肠外给药，每日剂量可以一或多次推注或连续输注进行给药。

用于本发明实践的药物制剂，即，包含本发明化合物的药物制剂可通过内部，例如口服(例如片剂、包衣片剂、糖衣丸(dragées)、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬液的形式)、经鼻(例如鼻腔喷雾的形式)或直肠(例如栓剂形式)进行给药。但是，也可以通过胃肠外给药，例如肌内或静脉内(例如注射溶液的形式)。此外，可进行局部给药(例如软膏剂、乳膏剂或油的形式)。

组合物/制剂

在替代的实施方式中，本发明包括药物组合物，其包含至少一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂和/或载体。

这些药物组合物可适用于口服、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、***和/或胃肠外给药。所述制剂可方便地以单位剂量形式存在并可通过药学领域中公知的任何方法进行制备。可与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量根据所治疗的宿主以及具体的给药方式进行改变。可与载体材料组合以产生单一剂量形式的活性成分的量通常是式I化合物产生治疗效果的量。通常，以百分数计，活性成分的量的范围在约1％至约99％，优选约5％至约70％，最优选地约10％至约30％。

制备这些制剂或组合物的方法包括以下步骤：将本发明化合物与载体，以及任选地一个或多个辅助成分组合。通常，所述制剂可通过如下进行制备：均匀且紧密地将本发明化合物与液体载体或细碎的固体载体或者两者组合，然后如果有必要，将产品成形。

式I化合物及其药学上可接受的盐和酯可用药学上惰性的、无机或有机佐剂处理以制备片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可使用乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、维晶纤维素、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。

软明胶胶囊的合适佐剂例如，植物油、蜡类、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适佐剂，例如H₂O、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。注射溶液的合适的佐剂例如，H₂O、醇、多元醇、甘油、植物油等。栓剂的合适佐剂例如，天然或硬化油、蜡类、脂肪、半固体或液体多元醇等。局部制剂的合适佐剂为甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

此外，所述药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可含有其它治疗性物质。

本发明化合物(通式I化合物)可使用下面反应式所列的总反应式进行制备。

反应式1

可将通式2的被适当保护的氮杂吲哚啉的胺保护基PG2脱除，得到通式3化合物。可将通式3化合物用通式4化合物酰化，得到通式5化合物。所述酰化方法包括，但不限于，酰卤化物、酰基叠氮化物和标准肽偶联试剂。可将通式5化合物中的胺保护基PG3脱除，得到通式6化合物。可将通式6化合物用通式7化合物酰化，得到通式8化合物。所述酰化方法包括，但不限于，标准肽偶联试剂。可将通式8化合物的羧酸保护基PG1脱除，形成通式9化合物。可将通式9化合物用酰化试剂和通式10的合适的胺处理，得到通式11化合物。可将胺保护基PG4脱除，得到通式1化合物。

可改变该步骤的顺序，如反应式2和反应式3所示。

反应式2

反应式3

本领域一般技术人员基于本公开，将理解执行上述反应和操作的方法，或者可以与实施例类似的方式推导出执行上述反应和操作的方法。起始材料是市售可得的或可通过与下文实施例中所述的类似的方法制备。

晶型

当本发明化合物为固体时，本领域技术人员应理解，这些化合物及其盐可以不同晶型或多晶型存在，所有这些均涵盖在本发明和具体化学式的范围内。

实施例

本发明化合物可根据已知技术合成。提供以下实施例和文献以帮助理解本发明。但是该实施例并不旨在限制本发明，本发明真正的范围在所附权利要求中提及。实施例最终产物的名称是使用AutoNom 2000Add-inv4.0SP2(ISIS Draw中的功能，Elsevier/MDL)或AutoNom 2000TTv4.01.305(Elsevier/MDL)，或ChemDraw Pro Control 11.0.2(CambridgeSoftCorp.)中可用的功能或电子实验记录本的Struct＝Name功能得到的。

中间体的制备

中间体1

(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺

步骤1：在250mL圆底烧瓶中，将2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(使用M Boehringer，等人，US专利号7,417,144的方法制备)(3.0g，10.8mmol，当量：1.00)于THF(18mL)和MeOH(12mL)中合并，得到无色溶液。加入一水合氢氧化锂(452mg，10.8mmol，当量：1.00)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该粗制反应混合物真空浓缩，得到1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂，其为灰白色固体(2.9g)，m/z＝265(M+H)。

步骤2：在100mL圆底烧瓶中，将1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂(400mg，1.48mmol，当量：1.00)、乙胺盐酸盐(145mg，1.78mmol，当量：1.2)和HATU(675mg，1.78mmol，当量：1.2)于DMF(6mL)中合并，得到浅黄色混悬液。加入三乙胺(0.45mL，3.2mmol，当量：2.2)。将该反应搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO₃水溶液(20mL)稀释。将该水层分离，用DCM(20mL x 2)萃取，并将合并的有机层用1M NaOH水溶液(10mL)洗涤、用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该残余物与正庚烷(30mL x 3)共沸，得到2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(322mg)，m/z＝292(M+H)。

步骤3:在100mL圆底烧瓶中，将2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(402mg，1.38mmol，当量：1.00)于DCM(8mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(2mL，26.0mmol，当量：18.8)，并将该反应在室温搅拌6h。将该反应混合物真空浓缩，添加饱和NaHCO₃水溶液(30mL)，并将所得混合物用DCM(20mL x 3)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺，其为灰白色固体(210mg)，m/z＝192(M+H)。

中间体2

2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的三氟乙酸盐

步骤1：向2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(使用M Boehringer，等人美国专利号7,417,144的方法制备)(200mg，684μmol，当量：1.00)在THF(1.2mL)和MeOH(0.8mL)中的溶液中一次性加入LiOH(16.4mg，684μmol，当量：1.00)。将该反应混合物在室温搅拌72h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用DCM(10mL)处理，得到1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂，其为灰白色固体(200mg)，其无需进一步纯化直接使用。

步骤2：向1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂(100mg，370μmol，当量：1.00)在DMF(5.00mL)中的混悬液中按顺序加入碳酸氢铵(90.0mg，1.14mmol，当量：3.08)、HATU(210mg，552μmol，当量：1.49)和三乙胺(100μL，717μmol，当量：1.94)。将所得深黄色混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和1M NaOH水溶液(0.5mL)稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)并真空浓缩，使用正庚烷共沸掉残留的DMF。将所得残余物用快速色谱(硅胶，12g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，其为白色固体(100mg)，m/z＝264(M+H)。

步骤3：向2-氨基甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，380μmol，当量：1.00)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(2mL，26.0mmol，当量：68.3)，并将所得混合物搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，并用DCM(2x 10mL)共沸。将所得残余物用***研磨，得到2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺的三氟乙酸盐，其为灰白色固体(95mg)

中间体3

(S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺

中间体4

(R)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺

步骤1：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酸(2.6g，10.1mmol，当量：3.6)于DCM(31mL)中合并，得到无色溶液。将该溶液在冰浴中冷却，并加入三乙胺(2.27mL，16.3mmol，当量：5.8)和双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluoride)(2.23g，1.86mL，10.1mmol，当量：3.6)。10min后，加入在DCM(2mL)中的(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(500mg，2.81mmol，当量：1.00)，并将该反应温热至室温，然后搅拌4h。将该反应混合物用DCM稀释，然后用饱和NaHCO₃水溶液、水和盐水洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，24g，0％-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，然后用快速色谱(硅胶，40g，0％-2％EtOAc在DCM中)进行二次纯化，得到1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(660mg)。

步骤2：在50mL圆底烧瓶中，将1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯(660mg，1.58mmol，当量：1.00)于THF(14.8mL)和甲醇(4.95mL)中合并，得到无色溶液。将该溶液在冰浴中冷却，并加入1M氢氧化锂水溶液(4.74mL，4.74mmol，当量：3)。移去冷却浴，并将该反应在室温搅拌1h。加入0.1M KHSO₄水溶液(4mL)，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸，其为白色固体(600mg)，m/z＝404(M+H)。

步骤3：在50mL圆底烧瓶中，将1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(300mg，744μmol，当量：1.00)和HATU(339mg，892μmol，当量：1.2)于DMF(7mL)中合并，得到无色溶液。加入三乙胺(124μL，892μmol，当量：1.2)和苯胺(83mg，892μmol，当量：1.2)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至水(10mL)中，并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将该合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，24g，5％-25％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(R)-(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(首先被洗脱出，160mg)和(S)-(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(第二个被洗脱出，130mg)，m/z＝479(M+H)。

对于中间体3：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(130mg，272μmol，当量：1.00)于DCM(2.6mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(2.6mL，33.7mmol，当量：124)并将该反应搅拌1h。将该粗制反应混合物真空浓缩。将该残余物溶于DCM(20mL)中，用饱和NaHCO₃(5mL)水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥和真空浓缩，得到(S)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺，其为无色油状物(80mg)，m/z＝379(M+H)。

对于中间体4：在100mL圆底烧瓶中，将(R)-(1S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg，209μmol，当量：1.00)于DCM(2mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(2mL，26.0mmol，当量：124)，并将该反应搅拌1h。将该粗制反应混合物真空浓缩。将该残余物溶于DCM(20mL)中，并用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)洗涤。将该有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(R)-1-((S)-2-氨基-2-环己基-乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺，其为白色固体(56mg)，m/z＝379(M+H)。

中间体5

(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺

基本上按照合成中间体3的方法并进行如下修改，合成标题化合物：

步骤1：使用(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-环己基乙酸。

中间体6

(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟苯基)-酰胺

如中间体3所述并进行如下修改，合成标题化合物。

步骤3：向1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(260mg，715μmol，当量：1.00)和二异丙基乙胺(375μL，2.15mmol，当量：3)在DCM(7.8mL)中的溶液中加入二苯基次膦酰氯(372mg，300μL，1.57mmol，当量：2.2)。搅拌5min后，加入2,6-二氟苯胺(109μL，1.07mmol，当量：1.5)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物倾倒至0.1M KHSO₄水溶液(20mL)中，并将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层真空浓缩，并将粗产物用快速色谱(硅胶，40g，0％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg)和(R)-1-((S)-2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯，白色固体(80mg)，m/z＝497(M+Na)。

中间体7

(R,S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸

步骤1：在室温，向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(2.22g，10.2mmol，当量：1.00)在DCM中的溶液中加入吡啶(1.4mL，17.3mmol，当量：1.7)，然后加入氰尿酰氟(cyanuric fluoride)(2.05g，1.3mL，15.2mmol，当量：1.49)。将所得混合物在室温搅拌2h。加入冰(80mL)，并将所得混合物快速搅拌10min，然后将该混合物经砂芯漏斗过滤，使用DCM(2x 30mL)洗涤该沉淀物。将滤液倒至分液漏斗中，并分离有机层。然后将有机层用冷水(50mL)洗涤，用Na₂SO₄进行简单干燥，然后真空浓缩至体积约10mL。将该溶液加至(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(657mg，3.42mmol，当量：1.00)和N-甲基吗啉(2.08g，2.26mL，20.5mmol，当量：6)在DCM(20mL)中的溶液中，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并用1M KHSO₄水溶液(100mL)洗涤。分离有机层，并将水层用EtOAc(2x 100mL)再次萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液(100mL)、0.1M NaOH水溶液(50mL)和盐水洗涤，真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，40g，0％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化。将合并的含有产物的级分用0.1MNaOH(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(R,S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.05g)，m/z＝392(M+H)。

步骤2：在250mL圆底烧瓶中，将(R,S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1g，2.55mmol，当量：1.00)于EtOH(5mL)中合并，得到无色溶液。加入HCl(2M的二噁烷溶液，15.3mL，30.7mmol，当量：12)并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物与正庚烷共蒸发(co-evaporated)，得到1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐，其为淡黄色固体(0.82g)，m/z＝292(M+H)。

步骤3：在250mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(610mg，3.00mmol，当量：1.2)、(R,S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(820mg，2.5mmol，当量：1.00)和HATU(1.14g，3.00mmol，当量：1.2)于DMF(12mL)中合并，得到亮黄色溶液。加入二异丙基乙胺(1.09mL，6.25mmol，当量：2.5)并将该反应在室温搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，80g，0％-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯，其为无色油状物(0.9g)，m/z＝477(M+H)。

步骤4：在250mL圆底烧瓶中，将(R,S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.9g，1.89mmol，当量：1.00)于THF(17mL)和甲醇(5.67mL)中合并，得到亮黄色溶液。滴加氢氧化锂水溶液(1M，5.7mL，5.7mmol，当量：3)，并将该反应在室温搅拌1h。加入KHSO₄水溶液(0.1M，30mL)，并将所得混合物用DCM(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到(R,S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(0.82g)，m/z＝449(M+H)。

中间体8

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸

步骤1：在室温，向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(6.3g，29.0mmol，当量：1.00)在DCM中的溶液中加入吡啶(4.01g，4.1mL，50.7mmol，当量：1.75)，然后加入氰尿酰氟(5.98g，3.8mL，44.3mmol，当量：1.53)。将所得混合物在室温搅拌2h。加入冰(160mL)，并将所得混合物快速搅拌15min。将所得混合物经砂芯漏斗过滤，使用DCM(2x 60mL)洗涤该沉淀物。将合并的滤液倒至分液漏斗中，并分离各层。将水层用DCM(1x 50mL)萃取，然后将有机层合并，并用冰冷水(2x 100mL)洗涤，用Na₂SO₄简单干燥，然后真空浓缩至体积约20mL。将这个溶液加至(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2.7g，14.0mmol，当量：1.00)和N-甲基吗啉(5.7g，6.2mL，56.4mmol，当量：4.01)在DCM(50mL)中的溶液中，并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并用0.1M KHSO₄水溶液洗涤。将水层用EtOAc(每次50mL)反萃取，直至所有产物均在EtOAc层。将合并的EtOAc层浓缩至约250mL，用0.2M NaOH水溶液和盐水洗涤并真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，80g，0％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化。将得到的物质溶解在EtOAc/己烷(约200mL)中，用0.1M NaOH洗涤，并真空浓缩，得到所需的外消旋产物(4.48g)，其为无色粘稠油状物。然后将非对映异构体用快速色谱(硅胶，120g，0％-20％EtOAc/甲苯)分离，得到(S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g)和(R)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(2.1g)，m/z＝392(M+H)。

步骤2：向(S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g，4.85mmol，当量：1.00)在EtOH(10mL)中的溶液中加入HCl(2M的***溶液，38.0mL，76.0mmol，当量：15.7)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物真空浓缩，与正庚烷(1x 75mL)共沸，得到(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐，其为白色固体(1.6g)。

步骤3：向(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐(1.6g，4.88mmol，当量：1.00)在DMF(20mL)中的溶液中加入(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(1.2g，5.9mmol，当量：1.21)和HATU(2.2g，5.79mmol，当量：1.19)。然后加入二异丙基乙胺(2.2mL，12.6mmol，当量：2.58)，并将所得黄色溶液在室温搅拌1h。将该反应混合物用EtOAc(100mL)和己烷(50mL)稀释并用0.1M KHSO₄水溶液、0.1M NaOH水溶液和盐水洗涤，并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，80g，0％-20％EtOAc/(DCM:己烷1:1)，然后在第一个点被洗脱出来后，用20％-40％EtOAc/(DCM:己烷1:1))纯化，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(第二个被洗脱出1.9g)，m/z＝477(M+H)。

步骤4：将(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.9g，3.99mmol，当量：1.00)在THF(36mL)和MeOH(12mL)中的溶液在冰浴中冷却。向这个溶液中加入一水合氢氧化锂(0.5g，11.9mmol，当量：2.99)在水(12mL)中的溶液，并移去冷却浴。1h后，将该反应通过加入0.1M KHSO₄水溶液(200mL)淬灭，并将该混合物用DCM(2x 100mL)萃取。将合并的DCM层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该残余物与正庚烷(1x 100mL)共沸，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1.8g)，其为白色固体，m/z＝449(M+H)。

中间体9

(S)-2-[苄氧基羰基-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基]-丙酸

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将2-(甲基磺酰基)乙醇(1.24g，9.99mmol，当量：1.00)于DCM(5mL)中合并。向该所得溶液中加入二异丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol，当量：1.2)和甲磺酰氯(1.37g，931μL，12.0mmol，当量：1.2)。将该冰浴移去，并将该反应在室温搅拌过夜。将该粗制反应混合物真空浓缩，并将该残余物分配于EtOAc和水之间。将该有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，80g，10％-80％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到2-(甲基磺酰基)甲磺酰乙酯(1.01g).

步骤2：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸(331mg，1.48mmol，当量：1.00)于THF(9mL)中合并，得到无色溶液。加入氢化钠(131mg，3.26mmol，当量：2.2)。将该反应在室温搅拌30min，然后加入2-(甲基磺酰基)甲磺酰乙酯(300mg，1.48mmol，当量：1.00)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，40g，10％-60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-2-[苄氧基羰基-(2-甲磺酰基-乙基)-氨基]-丙酸(201mg)。

中间体10

(S)-2-[苄氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸

在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(苄氧基羰基氨基)丙酸(1g，4.48mmol，当量：1.00)于DMF(9mL)中合并，得到无色溶液。加入氢化钠(394mg，9.86mmol，当量：2.2)。30min后，加入1-溴-2-甲氧基乙烷(747mg，505μL，5.38mmol，当量：1.2)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应用饱和NH₄Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将该合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，40g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-2-[苄氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-丙酸(0.15g)。

中间体11

3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将二甲胺盐酸盐(4.91g，60.3mmol，当量：6)加至37％甲醛水溶液(4.49mL，60.3mmol，当量：6)中。加入在乙醇(50mL)中的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(1.91g，10.0mmol，当量：1.00)，然后加入乙酸(5.00mL，87.3mmol，当量：8.7)。将该反应混合物加热至85℃并搅拌整个周末。将该粗制反应混合物经硅藻土垫过滤，真空浓缩至原体积的约20％，加入水(100mL)，然后将其用DCM(50mL)洗涤。将该水层冷却，通过加入3M NaOH水溶液碱化至pH 11，并用DCM萃取。将该有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到3-二甲基氨基甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯，其为亮黄色固体(1.9g)，m/z＝248(M+H)。

步骤2：在500mL加氢瓶中，将3-((二甲基氨基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.8g，3.24mmol，当量：1.00)和10％钯碳(344mg，324μmol，当量：0.1)于乙醇(200mL)中合并，得到黑色混悬液。加入高氯酸(6滴)，并将该混合物在氢气气氛(50psi)下振荡过夜。将该反应混合物经硅藻土垫过滤并真空浓缩。

将该残余物分配于DCM(200mL)、水(100mL)和乙酸(0.2mL)之间。将该有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(0.235g)，m/z＝205(M+H)。

步骤3：在250mL圆底烧瓶中，将3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(235mg，1.15mmol，当量：1.00)于乙腈(10mL)中合并，得到灰色混悬液。加入Boc-酸酐(301mg，321μL，1.38mmol，当量：1.2)并加入DMAP(7.03mg，57.5μmol，当量：0.05)。在室温搅拌整个周末后，加入额外的Boc-酸酐(301mg，321μL，1.38mmol，当量：1.2)和DMAP(7.03mg，57.5μmol，当量：0.05)，并将该反应在70℃加热过夜。将该粗制反应混合物真空浓缩，并将该粗产物用快速色谱(硅胶，40g，0％-15％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(235mg)，m/z＝305(M+H)。

步骤4：在100mL圆底烧瓶中，将3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(235mg，772μmol，当量：1.00)于EtOH(34mL)中合并，得到无色溶液。加入10％钯碳(82.2mg，77.2μmol，当量：0.1)，并将该反应在室温，氢气气氛(气球)下搅拌过夜。将该反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(235mg)，m/z＝307(M+H)。

步骤5：在100mL圆底烧瓶中，将3-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-乙酯(235mg，767μmol，当量：1.00)于THF(7.0mL)和乙醇(2.3mL)中合并，得到无色混悬液。加入1M LiOH水溶液(2.3mL，2.3mmol，当量：3)，并将该反应在室温搅拌7天。加入0.1M KHSO₄水溶液，并将所得混合物用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到3-甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1,2-二甲酸1-叔丁酯(103mg)，m/z＝277。

中间体12

3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

在室温，向3,3-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮(根据B.Atkinson等人WO201192293制备)(153mg，943μmol，当量：1.00)在THF(5mL)中的溶液中加入氢化铝锂(2M的THF溶液，0.95mL，1.9mmol，当量：2.01)，并将所得混合物在室温搅拌1h。加入额外的氢化铝锂(2M的THF溶液，0.95mL，1.9mmol，当量：2.01)，并在室温持续搅拌1h。将该反应混合物通过加入EtOAc(约2mL)然后加入水(约1mL)淬灭。向所得浆液中加入水性Rochelle的盐溶液(20mL)并将该混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(73mg)，m/z＝149(M+H)。

实施例1

(R,S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺

步骤1：向(R,S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺(中间体1)(32mg，167μmol，当量：1.00)在DCM(5mL)中的溶液加入(S)-1-氯-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(71.9mg，201μmol，当量：1.2)，然后加入吡啶(26.4mg，27μL，334μmol，当量：1.99)，并将该反应混合物在室温搅拌。1h后加入额外的(S)-1-氯-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(35mg，97.8μmol，当量：0.585)和吡啶(26.5mg，27μL，335μmol，当量：2.00)，继续搅拌2h。加入饱和NH₄Cl水溶液(20mL)，并将该产物萃取至EtOAc(3x 20mL)中。将合并的有机层真空浓缩，并将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(2S)-1-(2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(93mg)，m/z＝513(M+H)。

步骤2：向(2S)-1-(2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(85mg，166μmol，当量：1.00)在乙腈(4mL)中的溶液中加入哌啶(0.1mL，1.01mmol，当量：6.09)，并将所得溶液在室温搅拌1h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液处理。将该水层用DCM/EtOAc(约1:10)萃取，并将合并的有机层真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(39mg)，m/z＝291(M+H)。

步骤3：向(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(40.9mg，201μmol，当量：1.5)和1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-乙基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(39mg，134μmol，当量：1.00)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(76.6mg，201μmol，当量：1.5)，然后加入三乙胺(30μL，215μmol，当量：1.6)，并将所得溶液在室温搅拌2h。将该反应倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(10mL)，并将该混合物用EtOAc(10mL)萃取。将EtOAc层真空浓缩，并将粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(2S)-1-((2S)-1-(2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)，m/z＝476(M+H)。

步骤4：向(2S)-1-((2S)-1-(2-(乙基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，105μmol，当量：1.00)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.49mmol，当量：61.7)，并将所得混合物在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理。将所得水层用DCM(3x 5mL)萃取，并将合并的有机层用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。将所得残余物用***和己烷处理，得到(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺，其为白色固体(33mg)，m/z＝376(M+H)。

表1中的以下实施例是使用实施例1(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表1

实施例9

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺

实施例10

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺

步骤1：向(R,S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体7)(59.7mg，133μmol，当量：1.00)、邻甲氧基苯胺(0.15mL，Eq:10)和二异丙基乙胺(35μL，200μmol，当量：1.5)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入HATU(65.7mg，173μmol，当量：1.3)，并将所得淡橙色溶液在室温搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和1M NaOH水溶液(1mL)稀释，并将所得混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机提取物用己烷(5mL)稀释，用盐水(1x 5mL)洗涤，并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(第一个被洗脱出，36mg)和(S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(第二个被洗脱出，40mg)，m/z＝554(M+H)。

例如10：向(S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，72.2μmol，当量：1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：180)，并将所得溶液在室温搅拌。2h后，将该反应混合物真空浓缩，将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并将所得混合物用DCM(2x 5mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺(22mg)，m/z＝454(M+H)。

对于实施例9：向(R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(36mg，65.0μmol，当量：1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：200)，并将所得溶液在室温搅拌。2h后，将该反应混合物真空浓缩，将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并将所得混合物用DCM(2x 5mL)萃取。将合并的有机层真空浓缩。将粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化，得到(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基苯基)-酰胺(22mg)，m/z＝454(M+H)。

表2中的以下实施例是按照实施例9和实施例10(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表2

实施例26

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺

实施例27

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺

步骤1：向(R,S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体7)(80mg，178μmol，当量：1.00)和二异丙基乙胺(95μL，544μmol，当量：3.05)在DCM中(2.4mL)中的溶液中加入二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinic chloride)(93.2mg，75μL，394μmol，当量：2.21)。搅拌5min后，加入(2-氨基苯基)(苯基)甲酮(53mg，269μmol，当量：1.51)，并将所得溶液在室温搅拌整个周末。将该反应混合物直接上样到硅胶柱，并将该粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-苯甲酰基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(第一个被洗脱，32mg)和(S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-苯甲酰基苯基-氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(第二个被洗脱，27mg)，m/z＝628(M+H)。

实施例26：将TFA(0.5mL，6.49mmol，当量：145)加至(S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-苯甲酰基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28mg，44.6μmol，当量：1.00)在DCM(0.5mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃(10mL)水溶液处理。将所得混合物用EtOAc(1x 10mL)萃取，并将有机层真空浓缩。该粗制残余物用MeOH/DCM/***处理，得到(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(21mg)，m/z＝528(M+H)。

实施例27：将TFA(0.5mL，6.49mmol，当量：127)加至(R)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-苯甲酰基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32mg，51.0μmol，当量：1.00)在DCM(0.5mL)中的溶液中，并将所得溶液在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)处理。将所得混合物用EtOAc(1x 10mL)萃取，并将有机层真空浓缩。将粗制的残余物用MeOH/DCM/***处理，得到(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺，其为灰白色固体(24mg)，m/z＝528(M+H)。

表3中的以下实施例是按照实施例26和实施例27(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表3

实施例34

(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺

实施例35

(R)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺

步骤1：向(R,S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体7)(100mg，223μmol，当量：1.00)和二异丙基乙胺(80μL，458μmol，当量：2.05)在DMF(3.5mL)中的溶液中加入HATU(102mg，268μmol，当量：1.2)，然后加入苯-1,2-二胺(29mg，268μmol，当量：1.2)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(15mL)稀释，并将所得混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化。

步骤2：在25mL烧瓶中，将(R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(2-氨基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.155g，230μmol，当量：1.00)于乙酸(2mL)中合并，并将所得溶液在90℃加热1h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)处理。将所得混合物用EtOAc(2x 10mL)萃取。进行快速柱(硅胶，12g，0％-10％MeOH的DCM溶液)以除去TLC板上展开较低的点(lower running spots)，得到(R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(95mg)，m/z＝521(M+H)。

步骤3：将TFA(1mL，13.0mmol，当量：75.1)加至(R,S)-(2S)-1-((2S)-1-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，173μmol，当量：1.00)在DCM(1mL)中的溶液中，并将所得溶液搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，将该饱和NaHCO₃水溶液(10mL)加至该残余物中。将产物萃取至DCM中，将合并的有机层真空浓缩，并将粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-10％MeOH的DCM溶液)纯化。将分离出的物质用MeOH/DCM/***处理，得到(R)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(第一个被洗脱，33mg)和(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺(第二个被洗脱，34mg)，其为灰白色固体，m/z＝421(M+H)。

实施例36

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体8)(50mg，111μmol，当量：1.00)和HATU(50.9mg，134μmol，当量：1.2)于DMF中合并，得到无色溶液。加入二异丙基乙胺(23.4μL，134μmol，当量：1.2)和2-氟苯胺(14.9mg，134μmol，当量：1.2)。将该反应在室温搅拌1h，然后分配在乙酸乙酯和水之间。将该有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，10％-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(39mg)，m/z＝542(M+H)。

步骤2：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39mg，72.0μmol，当量：1.00)于DCM(3.00mL)中合并，得到无色溶液。将TFA(1.00mL，13.0mmol，当量：180)加入到该反应中，在室温搅拌30min，然后真空浓缩。将该残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-N-(2-氟苯基)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，其为灰白色固体(25mg)，m/z＝442(M+H)。

表4中的以下实施例是按照实施例36(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表4

实施例44

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺

步骤1：向(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体8)(50mg，111μmol，当量：1.00)和二异丙基乙胺(58.4μL，334μmol，当量：3)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入二苯基次膦酰氯(58.0mg，46.7μL，245μmol，当量：2.2)。搅拌5min后，加入2-氟-5-甲基苯胺(21mg，167μmol，当量：1.5)，并将所得溶液在室温搅拌2天。将该反应混合物倾倒至0.1MKHSO₄水溶液(20mL)并用EtOAc萃取。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟-5-甲基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(49mg)，m/z＝556(M+H)。

步骤2：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟-5-甲基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49mg，88.2μmol，当量：1.00)于DCM(3mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(1.00mL，13.0mmol，当量：147)。将该反应在室温搅拌1h，然后真空浓缩。将该残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥和真空浓缩，得到(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺，其为白色泡沫(37mg)，m/z＝456(M+H)。

表5中的以下实施例是按照实施例44(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表5

实施例73

(S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将DMF(12.2mg，12.9μL，167μmol，当量：1.5)于DCM(1mL)中合并，得到无色溶液。将该反应混合物在冰浴中冷却，并加入草酰氯(21.2mg，14.6μL，167μmol，当量：1.5)。然后加入吡啶(13.2mg，13.5μL，167μmol，当量：1.5)，再加入(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(中间体8)(50mg，111μmol，当量：1.00)，并将该反应在室温搅拌1h。加入2-氟-6-(三氟甲基)苯胺(30.0mg，167μmol，当量：1.5)和N-甲基吗啉(18μL，167μmol，当量：1.5)，并将该反应混合物在室温搅拌整个周末。将该反应混合物用DCM稀释并用水和盐水洗涤。将该有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(20mg)。

步骤2：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，32.8μmol，当量：1.00)于DCM(1.5mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(500μL，6.49mmol，当量：198)，并将该反应混合物在室温搅拌30min。将该粗制反应混合物真空浓缩。将该残余物溶解于DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-N-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-1-((S)-3-甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，其为白色固体(10mg)，m/z＝510。

表6中的以下实施例是按照实施例73(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表6

实施例76

(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将1-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(中间体3)(26mg，68.7μmol，当量：1.00)、(S)-2-(叔丁氧羰基(乙基)氨基)丙酸(17.9mg，82.4μmol，当量：1.2)和HATU(31.3mg，82.4μmol，当量：1.2)于DMF(1.85mL)中合并，得到无色溶液。加入三乙胺(12μL，82.4μmol，当量：1.2)。将该反应在室温搅拌过夜，然后分配于EtOAc和水之间。将该有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，4g，10％-25％EtOAc的己烷溶液)纯化(33mg)。

步骤2：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-1-环己基-2-氧代-2-((S)-2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(33mg，57.1μmol，当量：1.00)于DCM(3mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：227)。30min后，将该粗制的反应混合物真空浓缩。将该残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺，其为白色固体(23mg)，m/z＝478(M+H)。

表7中的以下实施例是按照实施例76(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表7

实施例89

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(58mg，171μmol，当量：1.00)、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(38.9mg，206μmol，当量：1.2)和HATU(78.2mg，206μmol，当量：1.2)于DMF(3.98mL)中合并，得到无色溶液。加入三乙胺(30μL，206μmol，当量：1.2)。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后分配于EtOAc和水之间。将该有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，10％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化(75mg)。

步骤2：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-3-甲基-1-氧代-1-((S)-2-(苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，147μmol，当量：1.00)于DCM(6mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(1.9mL，24.9mmol，当量：169)。将该反应搅拌30min，然后真空浓缩。将该残余物溶解在DCM中，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(55mg)，其无需进一步纯化直接使用。

步骤3：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-((S)-2-氨基丙酰胺基)-3-甲基丁酰基)-N-苯基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(55mg，134μmol，当量：1.00)于MeOH(3mL)中合并，得到无色溶液。加入1,4-二噁烷-2,5-二醇(8.87mg，73.9μmol，当量：0.55)，然后加入乙酸(8μL，134μmol，当量：1.00)和氰基硼氢化钠(13mg，210μmol，当量：1.5)。将该反应在室温搅拌4h，然后通过滴加1M HCl水溶液淬灭。将该反应混合物用0.1M NaOH水溶液碱化，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺，其为白色固体(49mg)，m/z＝454。

表8中的以下实施例是按照实施例89(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表8

实施例92

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺

步骤1：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(中间体6)(29mg，77.5μmol，当量：1.00)、(S)-2-((苄氧基羰基)(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基)丙酸(中间体9)(30.6mg，93.0μmol，当量：1.2)、HATU(35.3mg，93.0μmol，当量：1.2)和二异丙基乙胺(16μL，93.0μmol，当量：1.2)于DMF(2mL)中合并，得到无色溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜，然后分配于EtOAc和水中。将该有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，4g，0％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(33mg)。

步骤2：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-1-((S)-2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(2-(甲基磺酰基)乙基)氨基甲酸苄酯(33mg，48.1μmol，当量：1.00)和10％钯碳(5.12mg，4.81μmol，当量：0.1)于MeOH(5mL)中合并，得到黑色混悬液，将其在室温氢气气氛(气球)下搅拌1h。将该反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩，得到(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(18mg)，m/z＝552(M+H)。

表9中的以下实施例是按照实施例92(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表9

实施例94:

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺

步骤1：向1-(叔丁氧羰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸锂(589mg，2.18mmol，当量：1.00)和2,6-二氟苯胺(480mg，0.4mL，3.72mmol，当量：1.71)在吡啶(7mL)中的混悬液中(冰浴)滴加三氯氧磷(660mg，0.4mL，4.3mmol，当量：1.97)。移去冷却浴，并将所得黄/橙色混悬液在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用水(20mL)处理。将所得混合物用EtOAc(2x 20mL)萃取，将合并的有机层用盐水(1x 5mL)洗涤。将粗产物用快速色谱(硅胶，24g，0％-100％EtOAc在DCM中/己烷(1:1))纯化。将合并的级分浓缩后，将灰白色固体用5％MeOH/***(约10mL)处理，得到2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯，其为白色固体(532mg)。

步骤2：向2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(0.2g，533μmol，当量：1.00)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL，26.0mmol，当量：48.7)，并将所得溶液在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液处理(10mL)。将所得混合物用DCM(3x 10mL)萃取，并将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到N-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺，其为灰白色固体(0.15g)，m/z＝276(M+H)。

步骤3：向(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(94.2mg，363μmol，当量：2)和二异丙基乙胺(127μL，727μmol，当量：4)在DCM(2mL)中的溶液中加入N,N,N’,N’-四甲基氟代脲鎓六氟磷酸盐(115mg，436μmol，当量：2.4)，并将所得溶液在室温搅拌1h。加入N-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(50mg，182μmol，当量：1.00)，并将该反应在室温搅拌过夜。将该反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用0.1M KHSO₄水溶液、0.1M NaOH水溶液和盐水洗涤，并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(1R)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48mg)和(1S)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(46mg)，m/z＝517(M+H)。

步骤4：向(1S)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(46mg，89.1μmol，当量：1.00)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：146)，并将所得溶液在室温搅拌1h。将该反应混合物真空浓缩。将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)处理，并将该混合物用DCM(2x 5mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到产物(37mg)，其直接用于下步反应。

步骤5：向1-((S)-2-氨基-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰基)-N-(2,6-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺(37mg，88.9μmol，当量：1.00)、(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(27.1mg，133μmol，当量：1.5)和二异丙基-乙胺(62μL，355μmol，当量：4)在DMF中的溶液中加入HATU(60.8mg，160μmol，当量：1.8)，并将所得溶液在室温搅拌。将该反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL)萃取。然后将该有机层用0.1M NaOH水溶液和盐水洗涤，然后真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(2S)-1-((1S)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54mg)，m/z＝602(M+H)。

步骤6：向(2S)-1-((1S)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(54mg，89.8μmol，当量：1.00)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：145)，并将所得溶液在室温搅拌1h。将该反应混合物真空浓缩，将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)处理。将所得混合物用DCM(2x 10mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩。将该残余物用***/己烷处理，得到(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺，其为白色固体(45mg)，m/z＝502(M+H)。

实施例95:

(R)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺

进行实施例94的相同步骤并如下修改。

步骤4-6如下进行：使用(1R)-2-(2-(2,6-二氟苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基)乙基氨基甲酸叔丁酯(48mg)，得到(R)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺(45mg)，m/z＝502(M+H)。

表10中的以下实施例是按照实施例94和95(注明了试剂的变化)的相同操作制备的。

表10

实施例99

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺

步骤1：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(270mg，1.04mmol，当量：1.00)于DCM(10mL)中合并，得到无色溶液。加入二异丙基乙胺(0.73mL，4.16mmol，当量：4)，然后加入N,N,N’,N’-四甲基氟代脲鎓六氟磷酸盐(824mg，3.12mmol，当量：3)。将该反应在室温搅拌1h，然后加入(S)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，1.04mmol，当量：1.00)。在室温搅拌过夜后，将该反应混合物用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，24g，0％-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(220mg)，m/z＝434(M+H)。

步骤2：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(220mg，507μmol，当量：1.00)于DCM(10mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(5mL，64.9mmol，当量：128)，并将该反应在室温搅拌2h。将该反应混合物真空浓缩，并将该残余物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)处理。将所得混合物用DCM(2x 10mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到(S)-1-((S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(140mg)，m/z＝334(M+H)。

步骤3：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酸(128mg，630μmol，当量：1.5)、(S)-1-((S)-2-氨基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(140mg，420μmol，当量：1.00)和HATU(240mg，630μmol，当量：1.5)于DMF(2mL)中合并，得到亮黄色溶液。加入二异丙基乙胺(110μL，630μmol，当量：1.5)，并将该反应在室温搅拌整个周末。将该反应混合物分配于EtOAc和水之间，并将分离出的有机层用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并真空浓缩。将该粗产物用快速色谱(硅胶，12g，0％-40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(188mg)，m/z＝519(M+H)。

步骤4：在100mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(188mg，363μmol，当量：1.00)于THF(3mL)和乙醇(1mL)中合并，得到无色溶液。加入1M LiOH水溶液(1.1mL，1.1mmol，当量：3)，并将该反应在室温搅拌1h。加入0.1M KHSO₄水溶液(10mL)，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并真空浓缩，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(135mg)，m/z＝491(M+H)。

步骤5：向(S)-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(60mg，122μmol，当量：1.00)和二异丙基乙胺(64μL，367μmol，当量：3)在DCM(1.8mL)中的溶液中加入二苯基次膦酰氯(63.7mg，51μL，269μmol，当量：2.2)。搅拌5min后，加入2-氟-6-甲基苯胺(18.4mg，147μmol，当量：1.2)，并将所得溶液在室温搅拌2天。将该反应混合物倾倒至0.1MKHSO₄水溶液(20mL)中，并将所得混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层真空浓缩，并将粗产物用快速色谱(硅胶，4g，10％-50％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到(S)-1-((S)-2-((S)-2-(2-氟-6-甲基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg)，m/z＝598(M+H)。

步骤6：在50mL圆底烧瓶中，将(S)-1-((S)-2-((S)-2-(2-氟-6-甲基苯基氨基甲酰基)-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基)-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，50.2μmol，当量：1.00)于DCM(3mL)中合并，得到无色溶液。加入TFA(1mL，13.0mmol，当量：259)，并将该反应在室温搅拌30min。将该反应混合物真空浓缩，并将残余物用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)处理。将所得混合物用DCM(2x 10mL)萃取，将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，然后真空浓缩，得到(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺(13mg)，m/z＝498(M+H)。

实施例100

生物化学分析

用于BIR2和BIR3的TR-FRET分析

测试化合物抑制XIAP蛋白的BIR2和/或BIR3域与肽A(如下所述的SMAC-衍生肽)结合的能力，表明测试化合物作为SMAC-模拟物起作用，导致细胞的凋亡途径的再激活。

通过筛选6x组氨酸-标记的XIAP的BIR2域和BIR3域对抗一组29个肽，将肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA(“肽A”)确定为TR-FRET分析的底物，所述肽基于Sweeny等(Biochemistry,2006,45,1474014748)报道的序列进行合成。所述肽经荧光标签FITC或TAMRA标记，且通过荧光偏振分析测定Kd值。确定序列AVPIAQKSEK最适用于分析。所述肽序列用生物素衍生化，以提供AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA，作为TR-FRET分析的底物。

XIAP蛋白序列获自SWISS-PROT蛋白序列数据库，且BIR2和BIR3域衍生于此。用于TR-FRET分析的BIR2域的序列为MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADYLLRTGQVVDISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDYAHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNIRSE.

用于TR-FRET分析的BIR3域的序列为MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK

EQLARACFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKYLLEQKGQEYINNIHLTHSLEECLVRTT.

在50mM Tris-Cl,pH 7.5、100mM NaCl、1mM二硫苏糖醇(DTT)和0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的存在下，将10nM的6x组氨酸-标记的BIR2域(对应于XIAP的氨基酸124-240)，或BIR3域(对应于XIAP的氨基酸241-356)与20nM肽AVPIAQKSEK-(ε-生物素)-OH 1:2TFA混合。在37℃培养45min后，加入铕-链亲和素和别藻蓝素结合的抗-组氨酸抗体分别至1.5nM和15nM的最终浓度。1小时后在室温测量时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)信号。以10倍系列稀释浓度评估测试化合物效力。测定在各浓度下的抑制百分率，以产生各测试化合物的IC₅₀值。

这些值列于下表11。

表11

Claims

1.式I化合物：

其中：

W选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，其任选地包含1-3个氘原子，和

c)C_1-6-烷基，其任选地可被SO₂R⁵和OR⁵取代；

Y为C_1-6-烷基，其任选地可被OR⁵取代；

Z为N；

R¹选自

a)C_1-6-烷基，其任选地可被SO₂R⁵取代，

b)C_3-7-环烷基，

c)杂环基，和

d)芳基；

R²选自

a)H，

b)C(O)NHR⁶，

c)杂环基，和

d)杂芳基；

R³和R⁴可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，和

b)C_1-6-烷基；

R⁵选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，

c)NR⁷R⁸，和

d)芳基；

R⁶选自

a)H，

e)杂环基；

R⁷和R⁸可相同或不同，且各自独立地选自

a)H，

b)C_1-6-烷基，和

c)芳基；

R⁹选自

a)C_1-6-烷基，和

b)芳基；

或其药学上可接受的盐。

2.权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为C_1-6-烷基。

3.权利要求2的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W为甲基。

4.权利要求1-3的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Y为C_1-6-烷基。

5.权利要求4的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中Y为甲基或乙基。

6.权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为C_1-6-烷基。

7.权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为C_3-7环烷基。

8.权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为杂环基。

9.权利要求1-5的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R¹为芳基。

10.权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为H。

11.权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为杂芳基。

12.权利要求1-9的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为C(O)NHR⁶。

13.权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、C(O)OR⁵、C(O)NR⁷R⁸、芳基、杂环基、C(O)R⁹、SO₂R⁵、氰基和CF₃取代。

14.权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为C_1-6-烷基，其任选地可被CF₃、SO₂R⁵和芳基取代，该芳基任选地可被C_1-6-烷基和卤素取代。

15.权利要求12的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁶为杂芳基，其任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、芳基和氧代基团取代。

16.权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴为H。

17.权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴中的一个为H而另一个为甲基。

18.权利要求1-15的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R³和R⁴均为甲基。

19.权利要求1-18的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁵为C_1-6-烷基。

20.权利要求1-18的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R⁵为芳基。

21.权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为C(O)NHR⁶且R⁶为芳基，该芳基任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、C(O)OR⁵、C(O)NR⁷R⁸、芳基、杂环基、C(O)R⁹、SO₂R⁵、氰基和CF₃取代。

22.权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为C(O)NHR⁶且R⁶为C_1-6-烷基，该C_1-6-烷基任选地可被CF₃、SO₂R⁵和芳基取代，该芳基任选地可被C_1-6-烷基和卤素取代。

23.权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中R²为C(O)NHR⁶且R⁶为杂芳基，该杂芳基任选地可被C_1-6-烷基、OR⁵、卤素、芳基和氧代基团取代。

24.权利要求1的化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐，其中W、Y和R¹为C_1-6-烷基；R²为C(O)NHR⁶；R⁶为芳基，其任选地可被卤素、C_1-6-烷基和OR⁵取代；且R⁵为C_1-6-烷基。

25.权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中W、Y为C_1-6-烷基；R¹为杂环基；R²为C(O)NHR⁶；和R⁶为芳基，其任选地可被卤素和C_1-6-烷基取代。

26.权利要求12的化合物，其选自：

(R,S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺；

(R,S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺；

(R,S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺；

(R,S)-1-[(2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-戊酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺；

(R,S)-1-[(2S,3S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-戊酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙基酰胺；

(R,S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸邻甲苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸邻甲苯基酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苄基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苄基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸5-氯-2-甲基-苄基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸联苯-2-基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸萘-1-基酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氟-2-甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3,5-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸4-氟-苄基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯甲酰基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺；

(R)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-苯氧基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,2,2-三氟-乙基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-乙基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-哌啶-4-基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-苯甲酰基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,3-二甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-5-甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3,5-二甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲氧基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氰基-苯基)-酰胺；

3-氟-4-({(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羰基}-氨基)-苯甲酸甲酯；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-甲磺酰基-乙基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1-苯基-乙基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-二甲基氨基磺酰基-乙基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(1-甲基-1-苯基-乙基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸5-氟-2-甲基-苄基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸嘧啶-5-基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸萘-2-基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-氰基-2-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,3-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,5-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-二甲基氨基甲酰基-2-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-溴-2-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-4-甲基氨基甲酰基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,4-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(5-甲基-噻唑-2-基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯并噻唑-2-基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(3-氟-吡啶-4-基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,4,6-三氯-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氯-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氯-6-三氟甲基-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(R)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(R)-1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

1-[(S)-2-环己基-2-((S)-2-(d3-甲基)氨基-丁酰基氨基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-丙酰基氨基)-2-环己基-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-(d3-甲基)氨基-丁酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-乙基氨基-丁酰基氨基)-3-甲基-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丁酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-{(S)-2-环己基-2-[(S)-2-(2-羟基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-乙酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲磺酰基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基}-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(R)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

1-[(S)-4-甲磺酰基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸苯基酰胺；

3-甲基-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；

(S)-1-[(S)-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2-氟-6-甲基-苯基)-酰胺；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

27.权利要求11的化合物，其选自：

(S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；和

(S)-N-{(S)-1-[(R)-2-(1H-苯并咪唑-2-基)-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基]-2-甲基-丙基}-2-甲基氨基-丙酰胺；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

28.权利要求10的化合物，其选自：

(S)-N-[(S)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丙酰胺；和

(S)-N-[(S)-1-(3,3-二甲基-2,3-二氢-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲基氨基-丁酰胺；

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

29.权利要求1-28中任一项的化合物，其选自：

3-甲基-1-[(S)-3-甲基-2-((S)-2-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(2,6-二氟-苯基)-酰胺；和

或任一上述化合物的药学上可接受的盐。

30.药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

31.权利要求1-29中任一项的化合物，其用作治疗性活性物质。

32.权利要求1-29中任一项的化合物，其用于癌症的治疗性和/或预防性治疗。

33.权利要求1-29中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性和/或预防性治疗癌症的药物中的用途。

34.一种治疗或改善癌症的方法，其包括向有此治疗需要的受试者给药治疗有效量的权利要求1-29中任一项的化合物。

35.本文所述的发明。