TW202016118A - Oga抑制劑化合物 - Google Patents
Oga抑制劑化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202016118A TW202016118A TW108121597A TW108121597A TW202016118A TW 202016118 A TW202016118 A TW 202016118A TW 108121597 A TW108121597 A TW 108121597A TW 108121597 A TW108121597 A TW 108121597A TW 202016118 A TW202016118 A TW 202016118A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- mmol
- vacuo
- mixture
- compound
- stirred
- Prior art date
Links
- 0 Cc(cccc1)c1N=I* Chemical compound Cc(cccc1)c1N=I* 0.000 description 20
- VZQUPHZKAOIIIE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(Cc1cc(C)nc(C)c1)F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(Cc1cc(C)nc(C)c1)F)=O VZQUPHZKAOIIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJWJCYVTYJVNT-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C)c(C)cn1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C)c(C)cn1)=O PTJWJCYVTYJVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CREPJINXYNUVHV-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1nccnc1C Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1nccnc1C CREPJINXYNUVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCRQWZKBCVEQMC-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1nc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1nc(C)nc(C)c1 WCRQWZKBCVEQMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAKZHHFZIPWZMP-UHFFFAOYSA-N CCOc1cc(OC(CC2)CCN2C(C)c2ccc3OCCOc3n2)cc(C)n1 Chemical compound CCOc1cc(OC(CC2)CCN2C(C)c2ccc3OCCOc3n2)cc(C)n1 YAKZHHFZIPWZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUTQIWWUIJPFKO-LBPRGKRZSA-N C[C@@H](c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nnc1C(N)=O Chemical compound C[C@@H](c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nnc1C(N)=O BUTQIWWUIJPFKO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LNCNFXCCHBNHHM-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(F)=C1)NC2=C1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(F)cnc1 Chemical compound CC(C(C(F)=C1)NC2=C1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(F)cnc1 LNCNFXCCHBNHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTPDQTNXEICMGQ-UHFFFAOYSA-N CC(C(F)=C1)(NC(I)=C1O)I Chemical compound CC(C(F)=C1)(NC(I)=C1O)I ZTPDQTNXEICMGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCXKKTLFKNJDAN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1F)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1(C(O)=O)Oc(cc1)ccc1F)=O OCXKKTLFKNJDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSDOANTYDYQRLI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Nc1cc(C)nc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Nc1cc(C)nc(C)c1)=O MSDOANTYDYQRLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZTXOPJFFRUNMW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1OCc1cnc(C)nc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1OCc1cnc(C)nc1)=O TZTXOPJFFRUNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQMPZCPWEZZAQQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C#N)nc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C#N)nc(C)c1)=O ZQMPZCPWEZZAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZHKEXUOZRWDOX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(C)=C)nc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(C)=C)nc(C)c1)=O QZHKEXUOZRWDOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODVBXXRPDUINP-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(F)(F)F)nc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(F)(F)F)nc(C)c1)=O KODVBXXRPDUINP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAKNGLDCXRTAR-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(F)(F)F)ncc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C(F)(F)F)ncc1)=O DCAKNGLDCXRTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCOGBIDLHMJWKJ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C)cnc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C)cnc1)=O QCOGBIDLHMJWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UADAJCZTCBKAQD-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C=C)nc(C)c1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(C=C)nc(C)c1)=O UADAJCZTCBKAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWPXQBYACJANKI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(F)cnc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1cc(F)cnc1)=O PWPXQBYACJANKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNHANYFRQTWGE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1ccc(C)nc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCC1Oc1ccc(C)nc1)=O LCNHANYFRQTWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTQPGMGJBQHQI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CCOc1c2)c1ncc2C(C)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CCOc1c2)c1ncc2C(C)=O)=O OKTQPGMGJBQHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSJPXRGBZXIAX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)[Si+](C)(C)OCCOc(c(I)n1)cc(F)c1I Chemical compound CC(C)(C)[Si+](C)(C)OCCOc(c(I)n1)cc(F)c1I ITSJPXRGBZXIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDXVZBARRSDWMV-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1cnc(CCO2)c2c1 Chemical compound CC(C)c1cnc(CCO2)c2c1 DDXVZBARRSDWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQMYWMNBJGFAFG-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1nc(C)cc(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c1 Chemical compound CC(C)c1nc(C)cc(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c1 ZQMYWMNBJGFAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALDXQAWNZBHEMV-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CNC(CCO2)C2=C1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(C1=CNC(CCO2)C2=C1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 ALDXQAWNZBHEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJUDRCHEEDXRAQ-UHFFFAOYSA-N CC(Nc(nc(cc1)C(OC)=O)c1Br)=O Chemical compound CC(Nc(nc(cc1)C(OC)=O)c1Br)=O VJUDRCHEEDXRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVGWURUZJJRRW-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)cc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(c(cc1)cc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 XLVGWURUZJJRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMZIEDVMIYLYKW-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)cc2c1OCO2)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C)cc1 Chemical compound CC(c(cc1)cc2c1OCO2)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C)cc1 IMZIEDVMIYLYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYUUIDAXPYRPT-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nc(C)c1C#N Chemical compound CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nc(C)c1C#N UAYUUIDAXPYRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIQACPEQHPTSM-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)cc(C)n1 Chemical compound CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)cc(C)n1 VNIQACPEQHPTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IISATRQEVLIQPO-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1ccncc1C#N Chemical compound CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1ccncc1C#N IISATRQEVLIQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKSNOGZQQGAPJ-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1ncc(C)nc1 Chemical compound CC(c(cc1)nc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1ncc(C)nc1 BGKSNOGZQQGAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDFSNSZRHTCOV-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)n1 Chemical compound CC(c(cc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)n1 NLDFSNSZRHTCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDJLZJNGLGVOHF-UHFFFAOYSA-N CC(c(cn1)cc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1nc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(c(cn1)cc2c1OCCO2)N(CC1)CCC1Oc1nc(C)nc(C)c1 ZDJLZJNGLGVOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVBQFIIFMAZGRI-UHFFFAOYSA-N CC(c(cn1)cc2c1[s]c(C)n2)OS(C)(=O)=O Chemical compound CC(c(cn1)cc2c1[s]c(C)n2)OS(C)(=O)=O BVBQFIIFMAZGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCKZTYZZUODSF-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1O Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1O BVCKZTYZZUODSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGFGKVLWYJFNM-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1OCc1cnc(C)nc1 Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1OCc1cnc(C)nc1 KPGFGKVLWYJFNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMOPXCSLJXFRW-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nc(C)c1C#N Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc(cc1)nc(C)c1C#N KMMOPXCSLJXFRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLWSVFUXUJELD-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc(cc1C)ncc1C#N Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc(cc1C)ncc1C#N ZRLWSVFUXUJELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWWEJRQCSMQJD-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C)cc1 Chemical compound CC(c(nc1OCCOc1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C)cc1 BIWWEJRQCSMQJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMSBNXGQOTTDS-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1OCCc1c1)c1F)Cl Chemical compound CC(c(nc1OCCc1c1)c1F)Cl KMMSBNXGQOTTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPCBJWBPRYYZOK-UHFFFAOYSA-N CC(c(nc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(OC)c1 Chemical compound CC(c(nc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(OC)c1 NPCBJWBPRYYZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KODFIOBHIFOFHA-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OC(CCCS)COc2n1)N(CC1)CCC1Oc(cc1)ncc1F Chemical compound CC(c1ccc2OC(CCCS)COc2n1)N(CC1)CCC1Oc(cc1)ncc1F KODFIOBHIFOFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRMPOMLJAXALI-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Nc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Nc1cc(C)nc(C)c1 ZBRMPOMLJAXALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUHSLOWNJHNXKO-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1O Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1O GUHSLOWNJHNXKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPFLMZLEMTZEGS-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)ccn1 Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)ccn1 KPFLMZLEMTZEGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXMDOHRBLZAJX-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1ccc(C(OC)=O)nc1 Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1ccc(C(OC)=O)nc1 BOXMDOHRBLZAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGYREMXBAPAMQS-UHFFFAOYSA-N CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C(F)(F)F)cn1 Chemical compound CC(c1ccc2OCCOc2n1)N(CC1)CCC1Oc1cnc(C(F)(F)F)cn1 PGYREMXBAPAMQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKYGWURNTIQADI-UHFFFAOYSA-N CC(c1nc(OCC2)c2cc1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound CC(c1nc(OCC2)c2cc1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 VKYGWURNTIQADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDEZJGYCDYZJKS-UHFFFAOYSA-N CCCCC1Oc2ccc(C(C)N(CC3)CCC3Oc3nc(C)nc(C)c3)nc2OC1 Chemical compound CCCCC1Oc2ccc(C(C)N(CC3)CCC3Oc3nc(C)nc(C)c3)nc2OC1 UDEZJGYCDYZJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMCIHKFTZHTMM-UHFFFAOYSA-N CCOc1cc(OC2CCNCC2)cc(C)n1 Chemical compound CCOc1cc(OC2CCNCC2)cc(C)n1 ACMCIHKFTZHTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQGKMFVVFARXRC-UHFFFAOYSA-N CCOc1nc(C)cc(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c1 Chemical compound CCOc1nc(C)cc(OC(CC2)CCN2C(OC(C)(C)C)=O)c1 IQGKMFVVFARXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYOXAMMRQHJCMC-UHFFFAOYSA-N COC(c(cc1)ncc1OC1CCNCC1)=O Chemical compound COC(c(cc1)ncc1OC1CCNCC1)=O JYOXAMMRQHJCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTNFWOUXPFDVCV-CQSZACIVSA-N C[C@H](c(nc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound C[C@H](c(nc1nc(C)[s]c1c1)c1F)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 HTNFWOUXPFDVCV-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WSBZCCZUNXUGKR-JOCHJYFZSA-O C[C@](C([SiH3])=[IH])(c1ccc(CCO2)c2[nH+]1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 Chemical compound C[C@](C([SiH3])=[IH])(c1ccc(CCO2)c2[nH+]1)N(CC1)CCC1Oc1cc(C)nc(C)c1 WSBZCCZUNXUGKR-JOCHJYFZSA-O 0.000 description 1
- XXJMUCPRPPLIJB-UHFFFAOYSA-N Cc([s]c1c2)nc1nc(C)c2F Chemical compound Cc([s]c1c2)nc1nc(C)c2F XXJMUCPRPPLIJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N Cc(c(Cl)c1O)nc(C)c1Cl Chemical compound Cc(c(Cl)c1O)nc(C)c1Cl ZDPIZLCVJAAHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQQHXSKAWZVOEU-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(C)nn1)c1OC1CCNCC1 Chemical compound Cc(cc(C)nn1)c1OC1CCNCC1 OQQHXSKAWZVOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJYWRWLGTIUUMZ-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)nc2c1OCCO2 Chemical compound Cc(cc1)nc2c1OCCO2 YJYWRWLGTIUUMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJPTKMUTWUMBZ-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1)ccc1NC1CCN(C)CC1 Chemical compound Cc(nc1)ccc1NC1CCN(C)CC1 LNJPTKMUTWUMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTWGTNOSKNCEB-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1OCCOc1c1)c1F Chemical compound Cc(nc1OCCOc1c1)c1F NTTWGTNOSKNCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYNJLIARCDLAPL-UHFFFAOYSA-N Cc(nc1OCCc1c1)c1F Chemical compound Cc(nc1OCCc1c1)c1F NYNJLIARCDLAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUUVBMRAIGRPJK-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(OC2CCNCC2)cc(C2CC2)n1 Chemical compound Cc1cc(OC2CCNCC2)cc(C2CC2)n1 KUUVBMRAIGRPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJJDMCGUQIWME-UHFFFAOYSA-N Cc1cnc2OCCOc2c1 Chemical compound Cc1cnc2OCCOc2c1 LQJJDMCGUQIWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCXPRGPCSUHVTL-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)cc(CC2(CCNCC2)F)c1 Chemical compound Cc1nc(C)cc(CC2(CCNCC2)F)c1 CCXPRGPCSUHVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUSAVYTTOPXQY-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)cc(OCC2CCNCC2)c1 Chemical compound Cc1nc(C)cc(OCC2CCNCC2)c1 DNUSAVYTTOPXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKDHOTSPDSQTGZ-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(OC2CCNCC2)cnc1 Chemical compound Cc1nc(OC2CCNCC2)cnc1 NKDHOTSPDSQTGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHFLHFHJVNMPBL-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(nc(C)cc2)c2[s]1 Chemical compound Cc1nc(nc(C)cc2)c2[s]1 QHFLHFHJVNMPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCXSFGHZAJNSIA-UHFFFAOYSA-N Fc1cnc2OCCCc2c1 Chemical compound Fc1cnc2OCCCc2c1 MCXSFGHZAJNSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFLWLRESPNIDZ-UHFFFAOYSA-N OC1CCN(Cc2ccc3OCCOc3n2)CC1 Chemical compound OC1CCN(Cc2ccc3OCCOc3n2)CC1 BPFLWLRESPNIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Abstract
本發明係關於O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑。本發明還是關於包含該等化合物之藥物組成物，製備該等化合物和組成物之方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中OGA的抑制係有益的障礙之用途，該等障礙係例如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智。
Description
本發明係關於具有式(I)所示結構的O-GlcNAc水解酶(OGA)抑制劑
其中該等基團係如在說明書中所定義的。本發明還涉及包含該等化合物的藥物組成物，製備該等化合物和組成物之方法，以及該等化合物和組成物用於預防和治療其中OGA的抑制係有益的障礙之用途，該等障礙係例如tau病變，特別是阿茲海默氏症或進行性核上性麻痹；和伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智。
O-GlcN醯化係蛋白質的可逆修飾，其中N-乙醯基-D-葡糖胺殘基被轉移至絲胺酸殘基和蘇胺酸殘基的羥基，產生O-GlcN醯化蛋白質。已經在真核生物的胞質溶膠和細胞核中鑒定了超過1000種這樣的靶蛋白。該修飾被認為調節大範圍的細胞過程，包括轉錄、細胞骨架過程、細胞週期、蛋白酶體降解和受體傳訊。
O-GlcNAc轉移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶(OGA)係描述的向靶蛋白添加(OGT)或從靶蛋白去除(OGA)O-GlcNAc的僅有的兩種蛋白質。OGA最初於1994年從脾臟製劑中純化，1998年鑒定為由腦膜瘤表現的抗原，並且稱為MGEA5，由作為細胞胞質區室中的單體的916個胺基酸(102915道耳頓)組成。它與ER相關的和高爾基體相關的糖基化(glycosylation)過程
(其對於蛋白質的運輸和分泌係重要的)不同，並且不同於OGA具有酸性pH最佳值，而OGA在中性pH下顯示出最高活性。
具有雙天冬胺酸催化中心的OGA催化結構域位於該酶的n-末端部分，該酶的側翼係兩個柔性結構域。C-端部分由其前面係莖結構域的推定的HAT(組蛋白乙醯轉移酶結構域)組成。尚未證明HAT結構域具有催化活性。
O-GlcN醯化的蛋白以及OGT和OGA本身在腦和神經元中特別豐富，表明這種修飾在中樞神經系統中起重要作用。實際上，研究證實O-GlcN醯化代表了促進神經元通訊、記憶形成和神經退行性疾病的關鍵調節機制。此外，已經顯示OGT對於若干種動物模型中的胚胎發生係必需的，並且ogt無效小鼠係胚胎致死的。OGA對於哺乳動物的發育也是必不可少的。兩項獨立研究表明，OGA純合無效小鼠在出生後存活不過24-48小時。Oga缺失導致幼崽中糖原動員的缺陷，並且它在源自純合敲除胚胎的MEF中導致基因組不穩定性相關的細胞週期停滯。雜合子動物存活至成年期，但它們在轉錄和代謝方面均表現出改變。
已知O-GlcNAc循環中的擾動影響慢性代謝疾病，例如糖尿病以及癌症。Oga雜合性抑制了Apc-/+小鼠癌症模型中的腸道腫瘤發生，並且Oga基因(MGEA5)係一種有記錄的人糖尿病易感基因位點。
此外，O-GlcNAc修飾已經在若干種參與神經退行性疾病的發展和進展的蛋白質上被鑒定，並且已表明O-GlcNAc水平的變化與Tau在阿茲海默氏症中形成神經原纖維纏結(NFT)蛋白的相關性。此外，已經描述了巴金森氏症病中α-突觸核蛋白的O-GlcN醯化。
在中樞神經系統中已經描述了六種tau剪接變體。Tau在17號染色體上編碼，並且其中在樞神經系統中表現的最長剪接變體由441個胺基酸組成。該等同種型的不同之處在於兩個N-端***物(外顯子2和3)和位於微管結合結構域內的外顯子10。在tau蛋白病中外顯子10係值得考慮的目標，因為它具有多個突變，使得tau易於聚集，如下所述。Tau蛋白結合並穩定神經元微管細胞骨架，這對於調節細胞器沿軸突區室的細胞內運輸係重要的。因此，tau
在軸突的形成和維持其完整性中起重要作用。此外，還提出了樹突棘生理學中的作用。
Tau聚集係多種所謂的tau病變的潛在原因之一，例如PSP(進行性核上性麻痹)、唐氏症候群(DS)、FTLD(額顳葉失智)、FTDP-17(額顳葉失智伴巴金森氏症-17)、匹克症(Pick’s disease，PD)、CBD(皮質基底節變性)、嗜銀顆粒失智(agryophilic grain disease，AGD)和AD(阿茲海默氏症)。此外，tau病理學伴隨著其他神經退行性疾病，例如由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症症(ALS)或FTLD。在該等疾病中，tau藉由過度磷酸化進行翻譯後修飾，這被認為係使tau從微管分離並使其易於聚集。tau的O-GlcN醯化調節磷酸化的程度，因為攜帶O-GlcNAc殘基的絲胺酸或蘇胺酸殘基不適於磷酸化。這有效地使得tau不易於從微管分離並且減少聚集成神經毒性纏結，這最終導致神經毒性和神經元細胞死亡。這種機制還可以減少神經元藉由腦中相互連接的回路釋放的tau聚集體的細胞間擴散，最近已經討論這會加速tau相關性失智的病理學。事實上，從AD患者的腦中分離的過度磷酸化的tau顯示出顯著降低的O-GlcN醯化水平。
給予JNPL3 tau轉基因小鼠的OGA抑制劑成功地減少了NFT形成和神經元損失而沒有明顯的副作用。該觀察結果已在另一種tau病變齧齒動物模型中得到證實，其中可誘導FTD中發現的突變tau的表現(tg4510)。OGA的小分子抑制劑的給藥在減少tau聚集的形成和減弱皮質萎縮和腦室擴大方面係有效的。
此外，類澱粉蛋白前驅蛋白(APP)的O-GlcN醯化有利於藉由非類澱粉蛋白生成途徑加工以產生可溶性APP片段並避免導致AD相關類澱粉蛋白-β(Aβ)形成的切割。
藉由抑制OGA維持tau的O-GlcN醯化代表了減少上述神經退行性疾病中的tau-磷酸化和tau-聚集從而減弱或阻止神經退行性tau病變-疾病的進展的潛在方法。
WO 2008/012623(輝瑞產品有限公司(Pfizer Prod.Inc.)，揭露於2008年1月31日)揭露了2-[(4-苯基-1-哌啶基)甲基]-1H-苯并咪唑和2-[(3-
苯基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑衍生物和作為例外的2-(3-苄基吡咯啶-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑，作為mGluR2增效劑。
WO 2007/115077(阿斯利康公司(AstraZeneca A.B.)和NPS藥品股份有限公司(NPS Pharma Inc.)，揭露於2007年10月11日)主要揭露了1H-苯并咪唑-2-基甲基取代的4-哌啶和3-吡咯啶(其在位置4處或位置3處分別攜帶苯基烷基取代基)，例如像，2-[3-(4-氟苄基)-哌啶-1-基甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，作為mGluR增效劑。
WO 03/092678(先靈股份公司(Schering AG)，公開於2007年11月13日)描述了取代的咪唑衍生物作為NOS抑制劑，並且描述了(3S)-3-(4-胺基苯氧基)-1-[(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)甲基]哌啶作為合成中間體。
WO 93/21181(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme)，揭露於1993年10月28日)揭露了速激肽拮抗劑。具體實例6,2-[{(2R*,3R*)-3-((3,5-雙(三氟甲基)苯基)甲基氧基)-2-苯基哌啶子基}甲基]苯并咪唑需要在哌啶上的苯基取代基。
WO 2012/117219(薩米特公開有限公司(Summit Corp.plc.)，公開於2012年9月7日)，描述了N-[[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基]甲基]烷基醯胺和N-烷基-2-[5-(羥基甲基)吡咯啶-2-基]乙醯胺衍生物作為OGA抑制劑。
WO 2014/159234(默克專利有限公司(Merck Patent GMBH)，揭露於2014年10月2日)主要揭露了在位置1處被乙醯胺基-噻唑基甲基或乙醯胺基
唑基甲基取代基取代的4-苯基或苄基哌啶和哌
化合物和化合物N-[5-[(3-苯基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺；
WO 2016/0300443(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A.)，揭露於2016年3月3日)、WO 2017/144633和WO 2017/0114639(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A.)，揭露於2017年8月31日)揭露了1,4-二取代的哌啶或哌
作為OGA抑制劑；
WO 2017/144637(阿森紐榮股份公司(Asceneuron S.A)，揭露了2017年8月31)揭露了更具體的4-取代的1-[1-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)乙基]-哌
；
1-[1-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-；1-[1-(2,3-二氫苯并呋喃-6-基)乙基]-；和1-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二
-6-基)乙基]-哌
衍生物作為OGA抑制劑；
WO 2017/106254(默沙東公司(Merck Sharp & Dohme Corp.))描述了取代的N-[5-[(4-亞甲基-1-哌啶基)甲基]噻唑-2-基]乙醯胺化合物作為OGA抑制劑。
仍然需要OGA抑制劑化合物，該等化合物具有以下特性的有利平衡：例如具有，改善的效力、良好的生物利用度、藥物動力學、和腦滲透、和/或更好的毒性特徵。因此，本發明的一個目的是提供克服該等問題中的至少一些的化合物。
本發明涉及具有式的(I)之化合物
以及其互變異構物和立體異構物形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基；或係苯基；其各自可視需要被1、2或3個取代基取代，特別地被2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；氰基；OH；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、
-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
R係H或CH3；並且
RB係選自由(b-1)至(b-6)組成的組的芳香雜雙環基團
其中
a和b代表附接至CHR的位置；
環A代表視需要具有一個氮原子的6員芳環；
X1和X2各自代表S或O；
m代表1或2；
Y1和Y2各自獨立地選自N和CF；條件係
當Y1係N時，Y2係CF，並且當Y1係CF時，Y2係N；
X3和X4各自獨立地選自N、S和O；條件係當X3係N時，則X4係S或O，並且當X4係N時，則X3係S或O；
Y3、Y4和Y5各自代表CH、CF或N；
-Z1-Z2-形成選自由以下組成之群組的二價基團：
-O(CH2)nO- (c-1)；
-O(CH2)p- (c-2)；
-(CH2)pO- (c-3)；
-O(CH2)qNR6- (c-4)；
-NR6(CH2)qO- (c-5)；
其中
n代表1或2；
p表示2或3；
q代表2或3；特別地2；
R1、R2、和R3各自選自C1-4烷基；
R4和R5各自選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基；
R6代表氫或C1-4烷基；尤其是氫；
RC選自由以下組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；
RD選自由以下組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲基、和氟甲基；並且
x代表0、1或2；
條件係
a)當在與哌啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；
b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC和RD不能同時選自羥基或甲氧基；
c)LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發明例證了一種包含藥學上可接受的載體以及任何以上所述的化合物的藥物組成物。本發明的一個例證係一種藉由混合任何以上所述的化合物與藥學上可接受的載體製成的藥物組成物。本發明例證了一種用於製備藥物組成物的方法，該方法包括將任何以上所述的化合物與藥學上可接受的載體混合。
本發明例示了預防或治療由O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制介導的障礙的方法，該方法包括向有其需要的受試者給予治療有效量的任何上述化合物或藥物組成物。
本發明進一步例示了抑制OGA的方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的任何以上所述的化合物或藥物組成物。
本發明的一個實例係預防或治療選自tau病變的障礙的方法，特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性
和嗜銀顆粒失智；或伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的任何以上所述的化合物或藥物組成物。
本發明的另一個實例係上述用於在有需要的受試者中預防或治療tau病變的任何化合物，特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
本發明涉及如在上文中定義的具有式(I)之化合物以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物。具有式(I)之化合物係O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制劑，並且可用於預防或治療tau病變，特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者可用於預防或治療伴隨tau病變的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌萎縮性側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
以及其互變異構物和立體異構物形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基；其各自可視需要被1、2或3個取代基取代，特別地被2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；氰基；OH；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵
素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；或係視需要被1個、2個或3個取代基取代的苯基，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素和C1-4烷基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
以及其互變異構物和立體異構物形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒
-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個取代基、特別地2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
R係H或CH3；並且
RB係選自由(b-1)至(b-6)組成的組的芳香雜雙環基團
其中
a和b代表附接至CHR的位置；
環A代表視需要具有一個氮原子的6員芳環；
X1和X2各自代表S或O；
m代表1或2；
Y1和Y2各自獨立地選自N和CF；條件係
當Y1係N時，Y2係CF，並且當Y1係CF時，Y2係N；
X3和X4各自獨立地選自N、S和O；條件係當X3係N時，則X4係S或O，並且當X4係N時，則X3係S或O；
Y3、Y4和Y5各自代表CH、CF或N；
-Z1-Z2-形成選自由以下組成之群組的二價基團：
-O(CH2)nO- (c-1)；
-O(CH2)p- (c-2)；
-(CH2)pO- (c-3)；
其中
n代表1或2；
p表示2或3；
R1、R2、和R3各自選自C1-4烷基；
R4和R5各自選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基；
RC選自由以下組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；
RD選自由以下組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且
x代表0、1或2；
條件係
a)當在與哌啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；
b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC和RD不能同時選自羥基或甲氧基；
c)LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-4-基、嘧啶-4-基、和吡
-2-基，其各自可視需要被1、2或3個取代基取代，特別地被2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自由吡啶-4-基和嘧啶-4-基組成的組的雜芳基基團，其各自可視需要被1個、2個或3個取代基，特別地2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自由吡啶-4-基和嘧啶-4-基組成的組的雜芳基基團，其各自可視需要被1個或2個取代基，特別地2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RA係選自由吡啶-4-基和嘧啶-4-基組成的組的雜芳基基團，其各自可視需要被1個或2個取代基，特別地2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、
-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、和-NH-；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、和-NHCH2-；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、和-CH2O-；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中LA係-O-；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)和(b-5)；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：(b-1)、(b-2)、(b-4)和(b-5)；其中
-Z1-Z2-形成選自由(c-1)和(c-2)組成的組的二價基團，其中n和p各自代表2；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由(b-3)和(b-4)組成的組的芳香雜雙環基團；其中
-Z1-Z2-形成選自由(c-1)和(c-2)組成的組的二價基團，其中n和p各自代表2；並且其中Y1係N，Y2係CF，並且R3係C1-4烷基；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：(b-1)、(b-2)、(b-4)和(b-5)；其中
X1和X2代表S；
Y3代表CH或N；
-Z1-Z2-形成選自由(c-1)和(c-2)組成的組的二價基團，其中n和p各自代表2；
R1和R2各自選自C1-4烷基；並且
R4和R5各自代表氫或氟；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在又另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在又另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在又另一個實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
x係0或1；並且RC當存在時，係氟或甲基，特別地是甲基；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
x係0；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在另外的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
RD係氫；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在具體的實施方式中，本發明涉及如在本文中提及的具有式(I)之化合物、以及其互變異構物和立體異構形式，其中
以及其互變異構物和立體異構物形式，其中
RA係吡啶-4-基或嘧啶-4-基，其各自可視需要被1個、2個或3個取代基，特別地1個或2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；
LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、和-NH-；
R係CH3；並且
RB係選自由(b-1)至(b-6)組成的組的芳香雜雙環基團
RD係氫；並且
x代表0；
及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
「鹵素」應當表示氟、氯以及溴；「C1-4烷基」應當表示分別具有1個、2個、3個或4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷基基團，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基等；「C3-6環烷基」應當表示環丙基、環丁基、環戊基、和環己基；「C1-4烷氧基」應當表示醚基團，其中
C1-4烷基如前所定義。當提及LA時，將從左到右閱讀該定義，其鍵的左邊部分結合至RA並且其鍵的右邊部分結合至吡咯啶二基或哌啶二基環。因此，當LA係例如-O-CH2-時，則RA-LA-係RA-O-CH2-。當RC出現不止一次時，在可能的情
況下，它可以在吡咯啶二基或哌啶二基環的相同碳原子上結合，並且每種情況可以是不同的。
通常，每當術語「取代」用於本發明時，除非另外指示或上下文中係明確的，意在指示在使用「取代」的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(具體地是1至3個氫、較佳的是1或2個氫、更較佳的是1個氫)被來自所指示群組的取代基的選擇替換，條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致了化學穩定的化合物(即足夠穩健以承受從反應混合物分離至有用程度的純度並且配製成治療劑的化合物)。
如在此使用的術語「受試者」係指動物，較佳的是哺乳動物，最較佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。因此，如本文所用，術語「受試者」涵蓋患者、以及具有發展如在此所定義的疾病或病症風險的無症狀或症前個體。
如在此使用的術語「治療有效量」意指由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的，在組織系統、動物或人類中引起生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或失調的症狀的減輕。本文所用的術語「預防有效量」係指顯著降低要預防的疾病或障礙發作可能性的活性化合物或藥劑的量。
如在此使用的，術語「組成物」旨在涵蓋包含處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接地源於處於特定量的特定成分的組成物的任何產品。
在上下文中，術語「具有式(I)之化合物」意指包括其加成鹽、溶劑化物以及立體異構物。
在上下文中，術語「立體異構物」或「立體化學異構形式」可互換地使用。
本發明包括呈純立體異構物形式或呈兩種或更多種立體異構物的混合物的具有式(I)之化合物的所有立體異構物。
鏡像異構物係彼此不可重疊鏡像的立體異構物。鏡像異構物對的1：1混合物係外消旋體或外消旋混合物。非鏡像物(或非鏡像異構物)係不為鏡
像物的立體異構物，即它們不以鏡像形式相關。如果化合物含有雙鍵，則該等取代基可以呈E或Z組態。如果化合物包含雙取代的環烷基，則該等取代基可以處於順式組態或反式組態。因此，本發明包括鏡像物、非鏡像物、外消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
絕對組態係根據卡恩-英戈爾德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系統指定的。不對稱原子處的組態由R或S規定。絕對組態未知的已拆分的化合物可以根據它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
當鑒定一種特定立體異構物時，這意指所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更較佳的是小於10%，甚至更較佳的是小於5%，特別是小於2%並且最較佳的是小於1%。因此，當具有式(I)之化合物例如被規定為(R)時，這意指該化合物基本上不含(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為E時，這意指該化合物基本上不含Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被規定為順式時，這意指該化合物基本上不含反式異構物。
用於在醫學中使用，本發明的化合物的加成鹽係指無毒性「藥學上可接受的加成鹽」。然而，其他鹽可以適用於製備根據本發明的化合物或其藥學上可接受的加成鹽。化合物的適合的藥學上可接受的加成鹽包括可以例如藉由將化合物的溶液與藥學上可接受的酸的溶液混合而形成的酸加成鹽，該藥學上可接受的酸係比如鹽酸、硫酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本發明的化合物攜帶酸性部分時，其適合的藥學上可接受的加成鹽可以包括鹼金屬鹽，例如，鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，裡如鈣鹽或鎂鹽；以及與適合的有機配位基形成的鹽，例如季銨鹽。
可以在藥學上可接受的加成鹽的製備中使用的代表性酸包括但不限於以下各項：乙酸、2,2-二氯乙酸、醯化胺基酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環拉酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-麩胺酸、β-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、
(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、三氟甲基磺酸以及十一碳烯酸。可以用於製備藥學上可接受的加成鹽的代表性鹼包括但不限於以下各項：氨、L-精胺酸、苯乙苄胺、苯乍生、氫氧化鈣、膽鹼、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙胺基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-賴胺酸、氫氧化鎂、4-(2-羥乙基)-
啉、哌
、氫氧化鉀、1-(2-羥乙基)吡咯啶、二級胺、氫氧化鈉、三乙醇胺、緩血酸胺以及氫氧化鋅。
本發明的化合物的名稱根據由化學文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)商定的命名規則或者根據由國際純粹與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry)(IUPAC)商定的命名規則來生成。
根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，其中的每個步驟係熟練人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。
具有式(I)之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。具有式(I)之外消旋化合物可以藉由與一種適合的手性酸反應而轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。所述非鏡像異構鹽形式隨後例如藉由選擇性或分步結晶法分離，且藉由鹼使鏡像異構物從其中釋出。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相層析。所述純的立體化學異構形式還可以來源於適當起始材料的相應的純的立體化學異構形式，條件係反應立體定向地發生。
根據反應方案(1)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(III)之化合物進行反應，隨後使形成的亞胺衍生物與具有式(IV)之中間體化
合物進行反應來製備具有式(I)之最終化合物。在合適的反應惰性溶劑(例如像，無水二氯甲烷)中，在路易士酸(例如像，四異丙醇鈦)中，在熱條件(例如0℃至室溫，像0℃或室溫)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續1小時至24小時)以驅使反應完成。在反應方案(1)中，所有變量如式(I)中所定義，且其中鹵素為氯、溴或碘。
另外，根據反應方案(2)，可以藉由使具有式(II)之中間體化合物與具有式(V)之化合物進行反應來製備具有式(I)之最終化合物。在合適的反應惰性溶劑(例如像，乙腈)中，在合適的鹼(例如像碳酸鉀)中，在熱條件(例如室溫至70℃，像室溫或70℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續1小時至24小時)以驅使反應完成。在反應方案(2)中，所有變量如式(I)中所定義，且其中鹵素為氯、溴或碘。
根據反應方案(3)，可以藉由在具有式(VI)中間體化合物中切割保護基團製備具有式(II)之中間體化合物。在反應方案(3)中，所有變量都如在式(I)中所定義的，並且PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基
羰基(Boc)。用於除去此類保護基團的合適方法係熟悉該項技術者公知的並且包括但不限於：在反應惰性溶劑(例如像1,4-二
)中用質子酸(例如像三氟乙酸)處理，或在反應惰性溶劑(例如甲醇)中用酸性樹脂(例如像Amberlist ® 15氫型)處理。在反應方案(3)中，所有變量都如在式(I)中定義的。
根據反應方案(4)，具有式(VI)之中間體化合物(其中LA係-O-或-O-CH2-)可藉由具有式(VII)之中間體化合物與具有式(VIII)之鹵素化合物反應來製備。在合適的反應惰性溶劑(例如像，二甲基亞碸或二甲基甲醯胺)中，並且在合適的鹼(例如像三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀)中，在熱條件(例如室溫至70℃，像室溫或70℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續1小時或48小時)以驅使反應完成。在反應方案(4)中，所有變量都如在式(I)中所定義的，PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基羰基(Boc)並且鹵素係氯、溴或碘。
根據反應方案(5)，具有式(VI)之中間體化合物(其中LA係-O-或-O-CH2-)可藉由具有式(VII)之中間體化合物與具有式(IX)之羥基化合物在三信反應條件下反應來製備。在合適的反應惰性溶劑(例如像，THF)中，在膦
試劑(例如三苯基膦)和偶合劑(例如DIAD或DBAD)的存在下，在熱條件(例如室溫至120℃，像室溫或120℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續1小時或48小時)以驅使反應完成。在反應方案(5)中，所有變量都如在式(I)中所定義的，PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基羰基(Boc)。
根據反應方案(5)，具有式(VI)之中間體化合物(其中LA係-CH2-O-)可藉由具有式(X)之中間體化合物與具有式(IX)之羥基化合物在三信反應條件下反應來製備。在合適的反應惰性溶劑(例如像，THF)中，在膦試劑(例如三苯基膦)和偶合劑(例如DIAD或DBAD)的存在下，在熱條件(例如室溫至120℃，像室溫或120℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續4小時或48小時)以驅使反應完成。在反應方案(6)中，所有變量都如在式(I)中所定義的，PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基羰基(Boc)。
根據反應方案(4)，具有式(VI)之中間體化合物(其中LA係-CH2-O-)可藉由具有式(X)之中間體化合物與具有式(VIII)之鹵素化合物反應來製備。在合適的反應惰性溶劑(例如像，二甲基亞碸或二甲基甲醯胺)中，並且在合適的鹼(例如像三級丁醇鉀或三級丁醇鈉、氫化鈉或碳酸鉀)的存在下，在熱條件(例如室溫至70℃，像室溫或70℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續1小時或48小時)以驅使反應完成。在反應方案(7)中，所
有變量都如在式(I)中所定義的，PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基羰基(Boc)並且鹵素係氯、溴或碘。
根據反應方案(8)，具有式(VI)之中間體化合物(其中LA係-NH-)可藉由具有式(XI)之中間體化合物與具有式(VIII)之鹵素化合物反應來製備。在合適的反應惰性溶劑(例如像，甲苯)中，在合適的鹼(例如像三級丁醇鉀或三級丁醇鈉)、合適的催化劑(例如像Pd2dba3)和合適的膦(例如像XPhos)的存在下，在熱條件(例如像120℃)下，進行該反應持續足夠長的一段時間(像持續或14小時)以驅使反應完成。在反應方案(8)中，所有變量都如在式(I)中所定義的，PG係氮官能基的合適的保護基團，例如像，三級丁氧基羰基(Boc)並且鹵素係氯、溴或碘。
具有式(III)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)之中間體可商購獲得或可藉由熟悉該項技術者已知的方法製備。
本發明化合物及其藥學上可接受的組成物抑制O-GlcNAc水解酶(OGA)，因此可用於治療或預防涉及tau病理學(也稱為tau病變)的疾病和具有tau包涵體的疾病。這樣的疾病包括，但不限於阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊
髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒病、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、Guadeloupean巴金森氏症、肌強直性營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克症(Niemann-Pick disease)、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦類澱粉血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
如在此所用，術語「治療」旨在係指其中可能存在一種疾病的進展的減緩、中斷、遏制或阻止或症狀的緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。如本文所用，術語「預防」旨在表示所有過程，其中可能存在疾病發作的減慢、中斷、停滯或停止。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療或預防選自由以下組成之群組的疾病或病症：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒病、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、Guadeloupean巴金森氏症、肌強直性營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克症(Niemann-Pick disease)、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦類澱粉血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，其用於治療、預防、改善、控制選自由以下組成
之群組的疾病或病症或降低其風險：阿茲海默氏症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和巴金森氏症-失智綜合症、嗜銀顆粒病、慢性創傷性腦病、皮質基底節變性、彌散性神經原纖維纏結與鈣化、唐氏症候群、家族性英國型失智、家族性丹麥型失智、與染色體17(由MAPT突變引起)相關的額顳失智和巴金森氏症、額顳葉變性(由C9ORF72突變引起的某些病例)、格-施-沙病(Gerstmann-Sträussler-Scheinker disease)、Guadeloupean巴金森氏症、肌強直性營養不良、神經退行與腦鐵累積、尼曼-匹克症(Niemann-Pick disease)、類型C、非關島運動神經元疾病與神經原纖維纏結、匹克症、腦炎後巴金森氏症、朊病毒蛋白腦類澱粉血管病、進行性皮質下神經膠質增生、進行性核上性麻痹、SLC9A6相關的精神發育遲緩、亞急性硬化性泛腦炎、僅纏結型失智、和具有球狀膠質包涵體的白質tau病變。
特別地，該疾病或病症可特別選自tau病變，更特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或者該疾病或病症尤其可以是伴有tau病理學的神經退行性疾病，更特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
阿茲海默氏症和tau病變疾病的臨床前狀態：
近年來，美國國家老齡化研究所和國際工作組已經提出了更好地定義AD的臨床前(無症狀)階段的指南(Dubois B等人，Lancet Neurol[柳葉刀神經病學],2014；13：614-629；Sperling,RA等人，Alzheimers Dement[阿茲海默氏症與失智]，2011；7：280-292)。假設模型假定Aβ累積和tau聚集在明顯的臨床損害發作前許多年開始。升高的類澱粉蛋白累積、tau聚集和AD發展的關鍵風險因素係年齡(即65歲或以上)、APOE基因型和家族史。大約三分之一的75歲以上的臨床正常老年人表現出PET類澱粉蛋白和tau成像研究(後者目前不太先進)中Aβ或tau累積的證據。此外，觀察到CSF測量中降低的Aβ水平，而CSF中未修飾的和磷酸化的tau的水平升高。在大型屍檢研究中可以看到類似的發現，並且已經表明早在20歲及更年輕時就在腦中檢測到tau聚集體。類澱粉蛋白陽性(Aβ+)臨床正常個
體一致地展示出在其他生物標誌物上的「AD樣內表型」的證據，包括功能性磁共振成像(MRI)和靜息態連接兩者中擾亂的功能性網路活性、氟去氧葡萄糖18F(FDG)代謝減退、皮質變薄以及加速萎縮。累積的縱向數據也強烈地表明Aβ+臨床上正常的個體認知減退和進展為輕度認知損害(MCI)和AD失智的風險增加。阿茲海默氏症的科學界達成共識，即該等Aβ+臨床上正常的個體代表AD病理學連續體中的早期階段。因此，有人認為，如果在廣泛的神經變性已發生之前的疾病階段開始，用降低Aβ產生或tau聚集的治療劑進行干預可能更有效。許多醫藥公司目前正在測試在前驅AD中的BACE抑制作用。
由於不斷發展的生物標誌研究，現在可以在第一症狀發生之前的臨床前階段識別出阿茲海默氏症。所有與臨床前阿茲海默氏症相關的不同問題，如定義和詞彙、限制、自然史、進展標誌和在無症狀階段檢測疾病的倫理後果，都在Alzheimer’s & Dementia[阿爾茨海默氏症和失智症]12(2016)292-323中進行了綜述。
在臨床前阿茲海默氏症或tau病變中可以識別兩類個體。在PET掃描中明顯具有類澱粉蛋白β或tau聚集或具有CSF Aβ、tau和磷酸化tau的改變的認知正常的個體被定義為處於「阿茲海默氏症(AR-AD)的無症狀風險狀態」或處於「無症狀tau病變狀態」。據說患有家族性阿茲海默氏症的完全滲透性顯性常染色體突變的個體患有「前驅型(presymptomatic)阿茲海默氏症」。已經針對多種形式的tau病變描述了tau蛋白內的顯性常染色體突變。
因此，在一個實施方式中，本發明還是關於根據通式(I)之化合物，其立體異構形式或其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽，用於控制或降低臨床前阿茲海默氏症、前驅性阿茲海默氏症、或在不同形式的tau病變中觀察到的與tau相關的神經退行的風險。
如在上文已經提及的，術語「治療」未必指示所有症狀的全部消除，而是還可以指在上面提及的任何失調中的對症治療。鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供一種治療罹患任一種上文中提及的疾病的受試者如溫血動物(包括人類)的方法，或一種預防受試者如溫血動物(包括人類)罹患任一種上文中提及的疾病的方法。
所述方法包括向受試者如溫血動物(包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，較佳的是口服給予預防或治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式、其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。
所以，本發明還是關於用於預防和/或治療任何上文中提及的疾病之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明的化合物。
本發明係關於及調節O-GlcNAc水解酶(OGA)活性之方法，該方法包括向有需要的受試者給予預防或治療有效量的根據本發明所述的和如申請專利範圍中所定義的化合物或根據本發明所述的和如申請專利範圍中所定義的藥物組成物。
治療方法還可包括以每天一到四次攝入之間的方案給予活性成分。在該等治療方法中，根據本發明的化合物較佳的是在給予之前進行配製。如在此下文中所描述的，適合的藥物配製物藉由已知程序使用熟知並且容易可得的成分進行製備。
可以適合於治療或預防上述任何障礙或其症狀的本發明的化合物可以單獨給予或與一種或多種另外的治療劑聯合給予。聯合療法包括：包含具有式(I)之化合物以及一種或多種另外的治療劑的單個藥物劑量配製物的給予，連同具有式(I)之化合物和以其自身分開的藥物劑量配製物存在的每種另外的治療劑的給予。例如，可以向患者給予一起處於單個口服劑量組成物(如片劑或膠囊)中的具有式(I)之化合物和治療劑，或可以將每種藥劑以分開的口服劑量配製物給予。
技術人員將熟悉在此提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學以及分類系統。例如，美國精神病學協會(American Psychiatric Association)精神障礙診斷和統計手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5TM)第五版採用神經認知障礙(NCD)(重度和輕度)，特別是由於阿茲海默氏症的神經認知障礙等術語。熟練人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
本發明還提供了用於預防或治療其中O-GlcNAc水解酶(OGA)的抑制係有益的疾病的組成物，該等疾病如阿爾茨海默氏病、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、伴有巴金森氏症-17的額顳失智、皮克氏病、皮質基底節變性、嗜銀顆粒病、由C9ORF72突變引起的肌萎縮性側索硬化症或額顳葉失智，所述組成物包含治療有效量的根據式(I)之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
雖然活性成分可以單獨給予，但其較佳的是作為藥物組成物存在。因此，本發明進一步提供了藥物組成物，該藥物組成物包含根據本發明的化合物連同藥學上可接受的載體或稀釋劑。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分相容的意義上必須是「可接受的」並且對於其接受者係無害的。
可以藉由製藥領域所熟知的任何方法來製備本發明的藥物組成物。治療有效量的呈鹼形式或加成鹽形式的作為活性成分的具體化合物與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，該載體可以取決於給予所希望的製劑形式而採用多種多樣的形式。該等藥物組成物希望為適合於(較佳的是適合於)全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。例如，在製備處於口服劑型的組成物中，可使用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(如懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像水、二醇類、油類、醇類等；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩散劑等。片劑和膠囊由於其給予簡易性而代表了最有利的經口單位劑型，在該情況下，顯然使用固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，載體通常將包括至少呈大部分的無菌水，但也可以包括其他成分例如以輔助溶解性。例如可製備可注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備可注射懸浮液，在該情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。在適合於經皮給予的組成物中，載體視需要包括滲透增強劑和/或適合的可濕潤劑，視需要與小比例的具有任何性質的適合添加劑組合，該等添加劑不會對皮膚造成任何顯著有害作用。所述添加劑可促進向皮膚給予和/或
可有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴-劑或作為軟膏給予。
尤其有利的是以單位劑型配製以上提及的藥物組成物以實現給予簡易性和劑量均一性。如本說明書和申請專利範圍中所用的單位劑型在此係指適合作為單位劑量的物理離散單位，每一單位含有經計算以與所需的藥物載體結合而產生所希望的治療作用的預定量的活性成分。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑包、糯米紙囊劑、可注射溶液或懸浮液、茶匙劑、湯匙劑以及類似劑型，及其分開的多個。
給予的確切劑量和頻率取決於所用的具體的具有式(I)之化合物，所治療的具體病症，所治療的病症的嚴重程度，具體患者的年齡、體重、性別、障礙程度和一般物理病症以及個體可以服用的如熟悉該項技術者所熟知的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
取決於給予模式，該藥物組成物將包含按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更較佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更較佳的是按重量計從50%至99.9%的藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
本發明的化合物可以用於全身性給予，如經口、經皮或腸胃外給予；或局部給予如藉由吸入、鼻噴霧、滴眼劑或藉由霜劑、凝膠劑、洗髮劑等給予。化合物較佳的是經口給予。熟悉該項技術者所熟知的，給予的精確劑量和頻率取決於使用的根據式(I)之具體化合物、正在被治療的具體病症、正在被治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、失調程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯而易見的是，所述有效日用量可以降低或提高，這取決於所治療的受試者的應答和/或取決於給出本發明的化合物處方的醫生的評估。
可以與載體材料組合以產生單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類以及具體給予模式而變化。然而，作為一
般指導，本發明的該等化合物的合適單位劑量可以例如較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量係在1mg至大約500mg之間。更較佳的單位劑量係在1mg至大約300mg之間。甚至更較佳的單位劑量係在1mg至大約100mg之間。這樣的單位劑量可以每天超過一次地被給予，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1次或2次，這樣使得對於一個70kg的成人每次給予的總劑量係每kg受試者體重在0.001至大約15mg的範圍中。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月，並且在一些情況中，持續多年。然而，應當理解，任何特定患者的具體劑量水平取決於各種因素，包括採用的特定化合物的活性；個體的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給予時間和途徑；***速率；先前給予的其他藥物；及進行醫療的特定疾病的嚴重性，如熟悉該項技術者所理解的。
典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次的、並且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時釋放效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由滲透壓緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟悉該項技術者將理解的，在一些情況下有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫師結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節或終止治療。
本發明還提供了套組(kit)，其包含根據本發明的化合物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。此外，本發明提供了套組，其包含根據本發明的藥物組成物、處方資訊(也稱為「說明書」)、泡罩包裝或瓶、以及容器。處方資訊較佳的是包括關於給予本發明化合物或藥物組成物而給患者的建議或指導。特別地，處方資訊包括給患者的建議或指導：關於根據本發明的所述化合物或藥物組成物的給予，關於如何使用根據本發明的化合物或藥物組成物，以預防和/或治療有需要的受試者的tau病變。因此，在一個實施方式中，本發明提供了套裝套組，其包含具有式(I)之化合物或其立體異構物，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，或包含所述化合物的藥物組成物，
以及用於預防或治療tau病變的說明書。本文提及的套組尤其可以是適於商業銷售的藥物包裝。
對於以上提供的組成物、方法以及套組，熟悉該項技術者將理解，用於各個的較佳的化合物係根據以上較佳的是提到的那些化合物。用於組成物、方法和套組的其他較佳的化合物係在以下非限制性實例中提供的那些化合物。
在下文中，術語「min」意思係分鐘，「h」意思係小時，「ACN」「CH3CN」或「MeCN」意思係乙腈，「aq.」意思係水性的，「t-BuOH」意思係三級丁醇，「DMF」意思係二甲基甲醯胺，「DMSO」意思係二甲基亞碸，「r.t.」或「RT」意思係室溫，「rac」或「RS」意思係外消旋，「sat.」意思係飽和的，「SFC」意思係超臨界流體層析法，「SFC-MS」意思係超臨界流體層析法/質譜法，「LC-MS」意思係液相層析/質譜法，「HPLC」意思係高效液相層析，「iPrOH」意思係異丙醇，「iPrNH2」意思係異丙胺，「t-PrOH」意思係三級丁醇，「RP」意思係反相，「Rt」意思係保留時間(以分鐘計)，「[M+H]+」意思係化合物的游離鹼的質子化質量，「wt」意思係重量，「THF」意思係四氫呋喃，「EtOAc」意思係乙酸乙酯，「DCM」意思係二氯甲烷，「MeOH」意思係甲醇，「sol.」意思係溶液，「EtOH」意思係乙醇，「TFA」意思係三氟乙酸，「TBAF」意思係四丁基氟化銨，「DMAP」意思係4-(二甲基胺基)吡啶，「NaH」意思係氫化鈉，「DIAD」意思係偶氮二羧酸二異丙酯，「DBAD」意思係二-三級丁基偶氮二羧酸酯，「NaOtBu」意思係三級丁醇鈉，「tBuOK」意思係三級丁醇鉀，「Pd(OAc)2」意思係乙酸鈀(II)，「Pd2dba3」意思係三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，「PdCl2(PPh3)2」意思係雙(三苯基膦)二氯鈀(II)，「PdCl2(dppf)」意思係[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)，「m-CPBA」意思係3-氯過苯甲酸，「XPhos」意思係2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯，「DMA」意思係N,N-二甲基乙醯胺，「NMP」意思係甲基吡咯啶酮，「Dppf」意思係1,1’-二茂鐵二基-雙(二苯基膦)，「Me-THF」意思係2-甲基四氫呋喃，「n-BuLi」意思係正丁基鋰，「LiHMDS」意思係雙(三甲基矽基)胺基鋰，「Et3N」意思係三乙胺，「AIBN」
意思係2,2’-偶氮雙(2-甲基丙腈)，「DAST」意思係(二乙胺基)三氟化硫，「Ti(Oi-Pr)4」意思係異丙醇鈦(IV)。無論何時在此表明符號「RS」，它都是指該化合物係在指定中心的一種外消旋混合物，除非外指明。當將該混合物分離時，已經將在一些化合物中心的立體化學組態指定為「R」或「S」；對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的/非鏡像異構體純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將在指定中心的立體化學組態指定為「*R」或「*S」。藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較該一種或多種分離的鏡像異構物，來確定在此報導的化合物的鏡像物過量。使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析法(TLC)。
使用易連接筒柱在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統、或來自安捷倫公司(Agilent)的971-FP系統、或來自拜泰齊公司的Isolera 1SV系統的不同的快速系統上，在不規則矽膠上進行自動快速柱層析法，粒度15-40μm(正向一次性快速柱)。
方法1：在rt，將三級丁醇鉀(CAS：865-47-4，1.62g，14.41mmol)分批添加到4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：109384-19-2；1.45g，7.20mmol)和4-氯-2,6-二甲基-吡啶(CAS：3512-75-2；1.02g，7.20mmol)在DMSO(14.5mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在60℃攪拌5h。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發以產生呈棕色糖漿的中間體1(2.31g，74%，71%純度)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。
方法2：在0℃，在N2下，將4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：109384-19-2；11.82g，58.72mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加到氫化鈉(CAS：7646-69-7；60%分散於礦物油中，2.58g，64.59mmol)在DMF(90mL)中的攪拌的懸浮液中。將混合物攪拌2h並且然後在0℃，逐滴添加4-氯-2,6-二甲基-吡啶(CAS：3512-75-2；9.15g，64.59mmol)在DMF(20mL)中的溶液。允許混合物升溫至rt並攪拌3天並且然後在60℃攪拌6h。冷卻至rt後，添加水並將混合物用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空濃縮。藉由快速層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中：30/70至100/0)純化殘餘物。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體1(2.24g，12%)和不純的級分，將不純的級分進一步藉由快速層析法(二氧化矽；在MeOH中的7N NH3溶液，在DCM中，0/100至10/90)並且然後藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm，5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至0% NH4HCO3 0.25%水溶液，100% CH3CN梯度)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以產生呈無色油狀物的另外的中間體1(3.82g，21%)。
遵循與用於合成中間體1所述的方法1和方法2類似的程序製備中間體2，使用4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：109384-19-2)和4-氯-2,6-二甲基-嘧啶(CAS：4472-45-1)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1的方法2中所述的類似的程序製備中間體3，使用4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：109384-19-2)和4-溴-2-甲氧基-6-甲基吡啶(CAS：1083169-00-9)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體1的方法2中所述的類似的程序製備中間體4，使用4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：109384-19-2)和2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(CAS：205444-22-0)作為起始材料。
將Pd(OAc)2(CAS：3375-31-3；46.74mg，0.21mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(CAS：58656-04-5；153.33mg，0.42mmol)添加到中間體4(1.06g，2.78mmol)、三甲基環硼氧烷(CAS：823-96-1；1.05mL，7.49mmol)和K2CO3(0.77g，5.55mmol)在去氧1,4-二
(8.5mL)中的攪拌的混合物中。在N2下，將混合物在100℃攪拌4h。冷卻至rt後，將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並且在真空中蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc於庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈棕色油狀物的中間體5(0.95g，95%)。中間體6的製備
方法1：在rt，將Amberlyst® 15氫型，強酸性的、陽離子交換樹脂(CAS：39389-20-3，7.78g，載入4.7meq/g)添加到中間體1(2.24g，7.31mmol)在MeOH(59.3mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物在固相反應器中在rt振盪16h。將樹脂過濾並用MeOH洗滌(將這一級分棄去)並且然後用7N NH3在MeOH中的溶液洗滌。將濾液真空濃縮以產生呈棕色油狀物的中間體6，將其靜置結晶(1.46g，97%)。
方法2：在rt，將三氟乙酸(CAS：76-05-1，5mL，65.34mmol)逐滴添加至中間體1(2.2g，5.46mmol)在1,4-二
(9.6mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌12h並且然後真空蒸發。將殘餘物溶解在MeOH中並且添加Amberlyst® 15氫型，強酸性的、陽離子交換樹脂(CAS：39389-20-3，6.4g，載入4.7meq/g)。將該混合物在固相反應器中在rt振盪3h。將樹脂過濾並用MeOH洗滌(將這一級分棄去)並且然後用7N NH3在MeOH中的溶液洗滌。將濾液真空濃縮以產生呈橙色油狀物的中間體6(0.98g，87%)。
遵循與用於合成中間體6所述的方法1和方法2類似的程序製備中間體7，使用中間體2作為起始材料。
遵循與用於合成中間體6的方法1所述的程序類似的程序製備中間體8，使用中間體3作為起始材料。
遵循與用於合成中間體6的方法1所述的程序類似的程序製備中間體9，使用中間體5作為起始材料。
在0℃，將在無水DMF(2mL)中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；200mg，1.00mmol)逐滴添加至NaH(60%分散於礦物油中，47.8mg，1.20mmol)在無水DMF(2mL)中的攪拌的溶液中。在0℃，將混合物攪拌30min並且在0℃，分批添加溶解在無水DMF(2mL)中的3-氯-6-(三氟甲基)嗒
(CAS：258506-68-2；200mg，1.09mmol)。在80℃，將反應混合物攪拌18h並且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋並用DCM和EtOAc的混合物萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體40(202mg，59%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，1.61mL，6.45mmol)添加到中間體40(202mg，0.58mmol)在1,4-二
(3.9mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌20h。將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的中間體41(157mg，95%)並且將其用於下一步驟而無需進一步純化。
遵循與用於合成中間體40所述的程序類似的程序製備中間體42，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和6-氯嗒
-3-甲腈(CAS：35857-89-7)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至40：60梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體42(843mg，85%)。
遵循與用於合成中間體41所述的程序類似的程序製備中間體43，使用中間體42作為起始材料。將該粗產物不經任何純化而用於下一步驟中。
在室溫，向在無水DMF(9mL)中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；500mg，2.48mmol)的溶液分批添加NaH(60%分散於礦物油中，119mg，2.98mmol)。將混合物攪拌60min並且逐滴添加2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(CAS：22123-14-4；534mg，2.73mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌18h。將混合物冷卻並且將揮發物真空蒸發。將殘餘物吸收於EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機相真空蒸發以給出呈棕色油狀物的中間體44(1.03g，77%，67%純度)。
將中間體44(1.49g，2.78mmol，67%純度)在MeOH(22.6mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；2.96g，13.9mmol)的固相反應器中。將混合物在室溫振盪16h。去除溶劑並且將樹脂用MeOH(3
次)洗滌，過濾並且將溶劑棄去。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫(3次)以提供呈棕色油狀物的中間體45(684mg，68%，72%純度)。
遵循與用於合成中間體44所述的程序類似的程序製備中間體46，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和6-氯-3-吡啶甲腈(CAS：33252-28-7)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體45所述的程序類似的程序製備中間體47，使用中間體46作為起始材料。
在0℃，將在無水DMF(4.16mL)中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.00g，4.97mmol)的溶液逐滴添加至NaH(60%分散於礦物油中，238mg，5.96mmol)在無水DMF(4.16mL)中的攪拌的溶液中。在0℃，將混合物攪拌30min並且在0℃，分批添加2-氯-4,6-二甲基吡啶(CAS：30838-93-8；0.79g，5.47mmol)在無水DMF(4.16mL)中的溶液。在60℃，將反應混合物攪拌16h並且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈白色固體的中間體48(1.12g，74%)。
將中間體48(1.12g，3.67mmol)在MeOH(28.1mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3 3.89g，18.3mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(將該級分棄去)。添加NH3(7N在MeOH中)(25mL)。將混合物在固相反應器中振盪2h。將樹脂濾出並用NH3(7N在MeOH中)洗滌(2 x 25mL，振盪30min)。將濾液真空濃縮以提供呈深棕色油狀物的中間體49(763mg，87%，86%純度)。
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體50，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和4-氯-2-甲氧基吡啶(CAS：72141-44-7)作為起始材料。
將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈白色固體的中間體50(900mg，59%)。
遵循與用於合成中間體49所述的程序類似的程序製備中間體51，使用中間體50作為起始材料。
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體52，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和2-氯煙腈(CAS：6602-54-6)作為起始材料。
將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體52(1.1g，73%)。
遵循與用於合成中間體49所述的程序類似的程序製備中間體53，使用中間體52作為起始材料。
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體54，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和4-氯-吡啶-2-甲腈(CAS：19235-89-3)作為起始材料。
將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體54(650mg，43%)。
遵循與用於合成中間體46所述的類似程序製備中間體55，使用中間體54作為起始材料。
遵循與用於合成中間體48所述的程序類似的程序製備中間體56，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和2,3,5-三氟吡啶(CAS：76469-41-5)作為起始材料。
將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈無色油狀物的中間體56(580mg，37%)。
遵循與用於合成中間體49所述的程序類似的程序製備中間體57，使用中間體56作為起始材料。
在N2氣氛下，向1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；250mg，1.24mmol)在無水DMF(4.2mL)中的溶液中添加NaH(60%分散於礦物油中，59.6mg，1.49mmol)和15-冠-5(248μL，1.49mmol)。添加3-氯-2,5-二甲基吡
(CAS：95-89-6；165μL，1.37mmol)並且在80℃，攪拌反應混合物。在0℃將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並且將溶劑真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至40：60梯度)純化以提供中間體58這一無色油狀物(256mg，67%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，2.50mL，10.0mmol)添加到中間體58(256mg，0.83mmol)在1,4-二
(7.1mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌20h。然後將溶劑真空濃縮以給出中間體59(195mg，96%)，將其按照原樣用於下一步驟。
遵循與用於合成中間體58所述的類似程序製備中間體60，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和3-氯-4,6-二甲基嗒
(CAS：17258-26-3)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至40：60梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體60(302mg，79%)。
遵循與用於合成中間體59所述的類似程序製備中間體61，使用中間體60作為起始材料。將鹽酸鹽不經任何純化用於下一步驟中。
遵循與用於合成中間體58所述的類似程序製備中間體62，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和2,6-二甲基-吡啶-4-基甲基氯(CAS：120739-87-9)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(NH4HCO3 0.25%水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)純化以提供中間體62(81.5mg，16%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，0.64mL，2.54mmol)添加到在密封管中的中間體62(81.5mg，0.25mmol)在1,4-二
(1.99mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌4h並且真空濃縮。將粗混合物藉由離子交換層析法，使用Isolute SCX-2筒柱純化。將產物用MeOH洗脫，然後用NH3(7N在MeOH中)洗脫。將所希望的級分收集並真空蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈黃色油狀物的中間體63(57.6mg)。
藉由在rt，在HCl的存在下，攪拌在1,4-二
中的中間體63持續1h，將產物轉化為相應的．2HCl鹽。將所得的沈澱物過濾，並且將濾餅在真空中乾燥，給出呈黃色固體的中間體．2HCl。
向NaH(60%分散於礦物油中，1.75g，45.7mmol)在DMF(30mL)中的混合物中分批添加1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；5.41g，26.9mmol)。將混合物在室溫攪拌10min，並且添加2-溴-3-甲基吡啶(CAS：3430-17-9；1.5mL，13.4mmol)。在150℃將反應混合物在微波中加熱10min。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH-NH3，95：5)純化以提供中間體64(2.18g，55%)。
將中間體64(2.18g，7.46mmol)溶解在DCM(75mL)中並且添加TFA(10mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌2h並且在真空中去除該溶劑。將粗混合物溶解在DCM中，用NaHCO3(飽和水性)、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供中間體65的第一級分(517mg，36%)。將水相用EtOAc和THF的混合物萃取以提供中間體65的第二級分(525mg，37%)。
在0℃，將在無水DMF(7mL)中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.00g，4.97mmol)的溶液逐滴添加至NaH(60%分散於礦物油中，238mg，5.96mmol)在無水DMF(7mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在0℃攪拌30min並且在0℃，逐滴添加溶解在無水DMF(3mL)中的4-氯-2-甲基吡啶(CAS：3678-63-5；697mg，5.47mmol)。在微波輻射下，將反應混合物在60℃攪拌16h，然後在140℃攪拌45min。將混合物真空濃縮並且將殘餘物用水稀釋。用EtOAc萃取水相。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將殘餘
物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至70：70梯度)純化以提供呈無色油狀物的中間體66(261mg，18%)。
在室溫，將HCl(4M在1,4-二
中，5.34mL，21.4mmol)添加到中間體66(261mg，0.89mmol)。將反應混合物攪拌18h並且將揮發物真空蒸發。將殘餘物溶解在MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以提供呈無色油狀物的中間體67(170mg，99%)。
在室溫，向在無水DMF(3.86mL)中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.00g，4.97mmol)的溶液分批添加NaH(60%分散於礦物油中，238mg，5.96mmol)。將混合物攪拌1.5h。添加2-氯-6-甲基吡啶(CAS：18368-63-3；697mg，5.47mmol)並且在微波輻射下，將混合物在140℃加熱45min。將該混合物真空濃縮。將殘餘物溶解在MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以提供呈淡棕色油狀物的中間體68(449mg，31%)。
遵循與用於合成中間體67所述的程序類似的程序製備中間體69，使用中間體68作為起始材料。
將N-Boc-4-哌啶甲醇(CAS：123855-51-6；46.0g，214mmol)、三苯基膦(92.0g，351mmol)和DIAD(CAS：1972-28-7；61.0g，350mmol)溶解在THF(1.0L)中。將混合物冷卻至0℃並且添加2-羥基-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：33252-63-0；35.0g，215mmol)。將反應混合物在室溫攪拌4h並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，從50：1至5：1梯度)純化以提供中間體70(42g，55%)。
將中間體70(42.0g，117mmol)添加到HCl(4M在MeOH中，300mL，1.20mol)中。將反應混合物在室溫攪拌2h並且真空濃縮以提供中間體71(26.55g)。
將三苯基膦(619mg，2.36mmol)添加到2-甲基嘧啶-5-ol(CAS：35231-56-2；200mg，1.82mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；366mg，1.82mmol)和DBAD(CAS：870-50-8；544mg，2.36mmol)在THF(4mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌18h並且濃縮至乾燥。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化以提供呈白色固體的中間體72(893mg，80%，48%純度)。
將HCl(4M在1,4-二
中，4.38mL，17.5mmol)添加到中間體72(893mg，1.46mmol，48%純度)在1,4-二
(12.5mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌3h並且真空濃縮該溶劑。將殘餘物在MeOH(4.5mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；1.55g，
7.31mmol)的閉式反應器中。將混合物在固相反應器中在室溫振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌。添加NH3(7N在MeOH中)並且將混合物在固相反應器中振盪2h。將樹脂濾出並用NH3(7N在MeOH中)洗滌。將濾液合併並且真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體73(246mg，87%)。
在0℃並且在N2氣氛下，將DBAD(CAS：870-50-8；1.72g，7.45mmol)添加到在密封管中的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.00g，4.97mmol)、5-氟吡啶-3-ol(CAS：209328-55-2；618mg，5.47mmol)和三苯基膦(1.96g，7.45mmol)在THF(12.1mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌2h。將混合物用EtOAc稀釋並用NaOH(5N)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化兩次以提供中間體74(890mg，60%)。
將中間體74(0.89g，3.00mmol)在MeOH(23mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；3.2g，15.0mmol)的閉式反應器中。將混合物在室溫下在固相反應器中振盪16h。將樹脂用MeOH洗滌(將這一級分棄去)，然後添加NH3(7N溶液在MeOH中)(23ml)。將混合物在固相反應器中振盪2h。將樹脂過濾並用NH3(7N溶液在MeOH中)(3 x 23mL；振盪30min)洗滌。將濾液真空濃縮以產生中間體75(550mg，93%)。
在室溫，將2,6-二甲基吡啶-4-醇(CAS：13603-44-6；1.00g，8.12mmol)和N-氯代琥珀醯亞胺(1.46g，10.9mmol)在MeOH(10ml)和DCM(25ml)的混合物中的懸浮液在惰性氣氛下攪拌過夜。將沈澱物過濾並且將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物用CH3CN研磨。將沈澱物過濾，用CH3CN洗滌，並真空乾燥以產生呈白色固體的中間體76和77的混合物(940mg，73%)。
將DBAD(CAS：870-50-8；1.52g，6.60mmol)添加到中間體76和77(800mg，5.08mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.33g，6.60mmol)和三苯基膦(1.73g，6.60mmol)在甲苯(16mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌1h並且在85℃攪拌1h。將反應混合物濃縮至乾燥並且將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供中間體78(3.7g，77%，36%純度)。
遵循與用於合成中間體67所述的程序類似的程序製備中間體79，使用中間體78作為起始材料。
將殘餘物藉由離子交換層析法，使用Isolute SCX-2筒柱純化。將產物用MeOH洗脫，然後用NH3(7N在MeOH中)洗脫。將所希望的級分收集並真空蒸發以提供靜置時固化的呈無色油狀物的中間體79(0.90g，96%)。
遵循與用於合成中間體78所述的類似程序製備中間體80，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和2-氯嘧啶-5-醇(CAS：4983-28-2)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈白色固體的中間體80(2.3g，96%)。
將HCl(4M in 1,4-二
，12.1mL，48.4mmol)添加到中間體80(1.90g，6.06mmol)中並且將反應混合物在室溫攪拌3h。將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物懸浮在DCM中並且用NH4OH鹼化。將有機層分離並且將水層進一步用DCM萃取。將合併的有機層(MgSO4)乾燥，過濾並且將溶劑真空蒸發以給出呈白色固體的中間體81(1.28g，99%)。
將DBAD(CAS：870-50-8；642mg，2.79mmol)添加到6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(CAS：216766-12-0；350mg，2.15mmol)、1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；561mg，2.79mmol)和三苯基膦(732mg，2.79mmol)在THF(3.5mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌18h並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至85：15梯度)純化以提供呈白色固體的中間體82(580mg，78%)。
遵循與用於合成中間體81所述的程序類似的程序製備中間體83，使用中間體82作為起始材料。
遵循與用於合成中間體82所述的程序類似的程序製備中間體84，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和6-氯-5-氟吡啶-3-ol(CAS：870062-76-3)作為起始材料。
將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至85：15梯度)純化以提供呈白色固體的中間體84(880mg，78%)。
遵循與用於合成中間體81所述的程序類似的程序製備中間體85，使用中間體84作為起始材料。
在0℃，向NaH(60%分散於礦物油中，162mg，4.05mmol)在DMF(6mL)中的混合物中添加1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；326mg，1.62mmol)和15-冠-5(270μL，1.62mmol)。將混合物攪拌30min並且緩慢添加4-溴-2-(二氟甲基)-6-甲基吡啶(CAS：1226800-12-9；300mg，1.35mmol)。將反應混合物在70℃攪拌18h，冷卻至0℃並且用水猝滅。將產物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0：100至50：50梯度)純化以提供呈無色油狀物的中間體86(435mg，94%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，8.6mL，35.0mmol)添加到中間體86(435mg，1.27mmol)中並且將反應混合物在室溫攪拌3h。將該反應混
合物濃縮至乾燥。將殘餘物藉由離子交換層析法，使用Isolute SCX-2筒柱純化。將產物用MaOH洗脫，然後用NH3(7M在MeOH中)洗脫。將所希望的級分收集並且真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體87(300mg，97%)。
向用冰水浴冷卻的1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；3.00g，3.70mmol)、5-羥基-2-甲基吡啶(CAS：1121-78-4；0.41g，3.70mmol)、三苯基膦聚合物結合(1.88mmol/g，3.63g，6.80mmol)和THF(48mL)的攪拌的混合物中逐滴添加DIAD(CAS：2446-83-5；1.38mL，7.00mmol)。將反應混合物在微波中在120℃攪拌20min。將混合物經Celite®過濾並且將濾液真空蒸發至乾燥。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至96：4梯度)純化以提供中間體88(3.53g，81%)。
將中間體88(3.67g，12.6mmol)和TFA(21mL)在CHCl3(95mL)中的混合物在室溫攪拌3h。將該混合物真空濃縮。將殘餘物用水和DCM處理。將水層分離並且用NaOH(50%，水性)鹼化。將水相用DCM萃取，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發至乾燥以提供中間體(2.01g，83%)。
向NaH(60%分散於礦物油中，1.96g，49.1mmol)在DME(57mL)中的攪拌的混合物中分批添加1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；5.81g，28.9mmol)。將混合物在室溫攪拌1h，並且添加2-溴-4-甲基吡啶(CAS：4926-28-7；1.60mL，14.4mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4天。將混合物冷卻並且小心地用水處理。用EtOAc萃取水相。將合併的有機層(Na2SO4)乾
燥，過濾並真空蒸發至乾燥。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至96：4梯度)純化以提供中間體90(2.74g，65%)。
遵循與用於合成中間體89所述的程序類似的程序製備中間體91，使用中間體90作為起始材料。
在N2氣氛下，向N-Boc-4-哌啶甲醇(CAS：123855-51-6；6.94g，32.3mmol)在DMF(40ml)中的混合物中分批添加NaH(60%分散於礦物油中，1.42g，34.5mmol)。將混合物在80℃攪拌30min，並且逐滴添加4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；3.00g，16.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液。將該反應混合物在80℃攪拌過夜。添加水(50mL)並將混合物用DCM萃取(5 x 200mL)。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌(5 x 50mL)，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAC，從100：0至2：1梯度)純化。收集純的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色油狀物的中間體92(1.2g，23%)。
將中間體92(1.20g，3.75mmol)在HCl(4M在1,4-二
中，20mL，80mmol)中的混合物在25℃攪拌1h並且真空濃縮以提供黃色固體，將其用三級丁基甲醚研磨(2 x 20mL)以給出中間體93(1.0g，91%)。
將NaOtBu(4.78g，49.7mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；5.00g，24.8mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(4.51g，24.8mmol)在DMSO(28mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌24h並且用水稀釋。用EtOAc萃取水相。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈固體的中間體94(8.28g，96%)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
在0℃，將TFA(18.4mL，239mmol)添加到中間體94(8.28g，23.9mmol)在DCM(83mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌2h並且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋並且用10% NaOH鹼化。用EtOAc萃取水相。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供中間體95(3.27g，38%)。
遵循與用於合成中間體94所述的類似程序製備中間體96，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和2-氯-6-甲基吡
(CAS：38557-71-0)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至50：50梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體96(2.25g，82%)。
將中間體96(2.25g，7.67mmol)在MeOH(62.2mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3 8.16g，38.3mmol)的固相反應器中。將混合物在室溫振盪16h。去除溶劑並且將樹脂用MeOH洗滌(x 3)，過濾並且將溶劑棄去。將產物用NH3(7N in MeOH)洗脫(x 3)。將濾液合併並且真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體97(1.40g，95%)。
遵循與用於合成中間體94所述的類似程序製備中間體98，使用1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)和3-氯-5-甲基嗒
(CAS：89283-31-8)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至50：50梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體98(0.77g，51%)。
遵循與用於合成中間體97所述的程序類似的程序製備中間體99，使用中間體98作為起始材料。
將4-胺基-1-Boc-哌啶(CAS：5399-92-8；2.00g，9.98mmol)、4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；1.86g，9.88mmol)、Pd2dba3(183mg，0.2mmol)和XPhos(143mg，0.3mmol)在甲苯(8mL)中的溶液脫氣。添加tBuOK(2.24g，20mmol)。將反應容器密封並且在120℃加熱14h。將反應混合物冷卻至室溫並且經Celite®過濾。將混合物用EtOAc洗滌。將濾液真空蒸發並且將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N in MeOH)/DCM，從0：100至90：10梯度)純化。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。藉
由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至98：2梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體100(352mg，12%)。
遵循與用於合成中間體97所述的程序類似的程序製備中間體101，使用中間體100作為起始材料。
在N2氣氛下，在室溫，將tBuOK(261mg，2.32mmol)添加到(3S,4R)-4-羥基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(CAS：955028-93-0；250mg，1.16mmol)在DMSO(3.1mL)中的攪拌的溶液中，隨後添加4-氯-2,6-二甲基吡啶(CAS：3512-75-2；164mg，1.16mmol)在微波小瓶中。將該反應混合物在60℃攪拌18h。將混合物冷卻至室溫，並且用水處理並用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供中間體102，將其按照原樣用於下一步驟。
將樹脂Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；4.11mmol/g)添加到在MeOH中的中間體102(62mL)中。將反應振盪24h。將溶劑去除並且棄去。將樹脂用MeOH洗滌幾次。然後將NH3(7N在MeOH中)添加到樹脂中並且將混合物振盪4h。去除溶劑並且樹脂用NH3(7N在MeOH中)洗滌幾次。將有機溶劑真空蒸發以提供中間體103(240mg)。
在密封管中並且在N2下在0℃，將NaH(60%分散於礦物油中，46mg，1.19mmol)分批添加到的1-Boo-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；200mg，0.99mmol)在DMF(3mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌30min並且在0℃，逐滴添加4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(CAS：131748-14-6；271mg，1.49mmol)在DMF(2mL)中的溶液中。將該反應混合物在60℃攪拌48h。將該混合物真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0：100至50：50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體104(212mg，62%)，其靜置時固化為白色固體。
將中間體104(212mg，0.61mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加到含有Amberlyst®15氫型(CAS：39389-20-3；0.65g，3.06mmol)的固相反應器中。將混合物在室溫振盪16h。去除溶劑並且將樹脂用MeOH洗滌(3次)，過濾並且將溶劑棄去。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫(3次)。將溶劑真空蒸發以提供呈棕色油狀物的中間體105(144mg，95%)。
在0℃，將NaH(60%分散於礦物油中，0.24g，5.96mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.00g，4.97mmol)在無水DMF(6.25mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在0℃攪拌30min，並且添加在無水DMF(6.25mL)中的3-溴-5-氟吡啶(CAS：407-20-5；0.98g，5.47mmol)。將反應混合物
在室溫攪拌16h並且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈白色黏性固體的中間體106(1.08g，61%)。
將Pd(OAc)2(23.6mg，0.11mmol)和三環己基膦四氟硼酸鹽(77.3mg，0.21mmol)添加到在密封管中的中間體106(500mg，1.40mmol)、三甲基環三硼氧烷(0.53mL，3.78mmol)和K2CO3(387mg，2.80mmol)在脫氣的1,4-二
(4.3mL)中的攪拌的混合物中。將混合物用N2吹掃5min並且在N2氣氛下，在100℃攪拌16h。將混合物冷卻，用H2O洗滌並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將殘餘物溶解在MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以提供呈無色油狀物的中間體107(420mg，74%，72%純度)。
將HCl(4M在1,4-二
中，6.2mL，24.7mmol)添加到中間體107(420mg，1.03mmol，72%純度)中。將反應混合物在室溫攪拌18h。將揮發物真空蒸發。將殘餘物溶解在MeOH中並且通過Isolute SCX-2筒柱。將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫以提供呈無色油狀物的中間體108(298mg，72%，48%純度)。
在-78℃在N2氣氛下，將n-BuLi(2.5M在己烷中，3.67mL，9.16mmol)添加到4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；1.55g，8.33mmol)在THF(25ml)中的混合物中。將混合物在-78℃攪拌30min並且然後在-78℃，添加4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(CAS：139290-70-3；2.50g，9.16mmol)在THF(5ml)中的溶液。將該反應混合物在-78℃攪拌1h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並將混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供靜置時固化的呈黃色油狀物的中間體109(1.44g，54%)。
在-78℃，將LiHMDS(1M溶液，4.98mL，7.98mmol)添加到中間體109(1.44g，4.52mmol)在THF(111ml)中的混合物中。將混合物在-10℃攪拌1h並且將混合物冷卻至-78℃。添加N-苯氟磺醯胺(CAS：133745-75-2；1.57g，4.98mmol)在THF(12.3mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1h，並且在-50℃攪拌2h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並將混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至93：7梯度，然後庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到靜置時固化的呈黃色油狀物的中間體110(963mg，41%，65%純度)。
在0℃，將NaBH4(0.13g，3.44mmol)添加到中間體110(963mg，2.86mmol，65%純度)在MeOH(19.3mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌2h並且用NaOH(1M)(2mL)猝滅。將水相用EtOAc萃取(2 x 30mL)。
將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供中間體111(1.07g，81%，73%純度)。
將O-硫代氯甲酸苯酯(CAS：1005-56-7；1.43g，8.27mmol)添加到中間體111(1.40g，4.14mmol，73%純度)和DMAP(75.8mg，0.62mmol)在DCM(33.6mL)中的混合物中。添加Et3N(1.44mL，10.3mmol)並且將反應混合物在室溫攪拌72h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)、過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0：100至100：0梯度，然後MeOH在DCM中，從0：100至15：85梯度)純化。收集所希望的級分真空濃縮以給出呈淺黃色泡沫的中間體112(623mg，32%)。
將氫化三丁基錫(CAS：688-73-3；1.07mL，3.98mmol)添加到中間體112(630mg，1.33mmol)和AIBN(CAS：78-67-1；21.8mg，0.13mmol)在甲苯(19mL)中的混合物中。將該反應混合物在110℃攪拌2h。將混合物冷卻並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/DCM，從100：0至0：100梯度，然後DCM/MeOH，從100：0至85：15梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色油狀物的中間體113(457mg，88%，82%純度)。
將TFA(0.92mL，11.9mmol)添加至中間體113(457mg，1.42mmol，82%純度)在DCM(2.3mL)中的混合物中。將該反應混合物在室溫下攪拌3h並且在真空中蒸發該溶劑。
將一部分殘餘物(150mg)用NaHCO3(飽和水溶液)中和並用DCM(2 x 10mL)，並且用MeOH和DCM(2：8)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈橙色油狀物的中間體114(100mg)，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
在室溫並且在N2氣氛下，將Ti(O-iPr)4(13.4mL，45.4mmol)添加到4-(三級丁基二甲基矽烷氧基)哌啶(CAS：97231-91-9；6.52g，30.3mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；5.00g，30.3mmol)在無水DCM(170mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物攪拌20h，冷卻至0℃並且逐滴添加甲基溴化鎂(3.2M在Me-THF中，28.4mL，90.8mmol)。將反應混合物在這一溫度下攪拌15min並且在室溫攪拌1h。添加NH4Cl(40mL)並且將混合物用冰浴冷卻。形成了黃色固體並且將混合物用水(500mL)稀釋。將混合物用DCM(2 x 200mL)進行萃取。將合併的有機層用鹽水(4 x 100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈橙色油狀物的兩級分的中間體115(級分A：1.42g，12%，98%純度；和級分B：6.83g，55%，92%純度)。
在0℃在N2氣氛下，將TBAF(1M溶液，28.1mL，28.1mmol)添加到中間體115(8.25g，20.1mmol，92%純度)在無水THF(207mL)中的
攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌20h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化以提供呈橙色固體的中間體116(3.0g，57%)。藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：90% CO2，10% MeOH(0.9% i-PrNH2))進行了中間體116(1.27g)的純化，其遞送了中間體117(593mg)和中間體118(593mg)。
在25℃在N2氣氛下，將4-羥基哌啶(CAS：5382-16-20；4.65g，45.9mmol)和K2CO3(9.53g，68.9mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物攪拌10min。逐滴添加中間體20(5.00g，22.9mmol)並且將反應混合物在80℃在N2氣氛下攪拌過夜。將該混合物在真空下蒸發。將粗產物與另一級分(11.5mmol)合併並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，從100：0至3：1梯度)純化以提供呈白色固體的中間體119(8.05g，80%)。
向1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2，200mg，0.99mmol)在DMF(3.847mL)中的混合物中添加NaH(60%分散於礦物油中，79.5mg，1.99mmol)和15-冠-5(198.4μL，1.19mmol)。然後添加6-氯-2,3-二甲基吡啶(154.78mg，1.09mmol)並且將混合物在80℃攪拌16h。然後添加另外的NaH(60%分散於礦物油中，39.75mg，0.99mmol)並且將混合物在80℃攪拌20h。然後在0℃添加水並將混合物用DCM萃取。將有機層分離，乾燥，過濾並且將溶劑真空濃縮。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中0/100至
70/30)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空濃縮以給出呈無色油狀物的中間體120(134.1mg，44%)。
遵循與用於合成中間體59所述的類似程序製備中間體121。
在N2氣氛下，在乾燥燒瓶中製備三甲基氯矽烷(1.25mL，9.85mmol)和1-溴-2-氯乙烷(0.2mL，2.41mmol)在THF(10mL)中的溶液並且將該溶液使用注射泵在40℃並且在1mL/min的流速下通過含有Zn(10g)的柱。將1-Boc-4-碘甲基哌啶(CAS：145508-94-7；1.00g，3.08mmol)在THF(10mL)中的溶液使用注射泵在40℃並且在0.5mL/min的流速下通過含有活化的Zn的柱。在N2氣氛下，將所得的溶液收集在封閉的燒瓶中。用I2研磨示出獲得了0.2M溶液，將其按照原樣用於下一步驟。
在室溫在N2氣氛下，將PdCl2(dppf)．DCM(94.5mg，0.12mmol)和CuI(21.9mg，0.12mmol)添加到4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；215mg，1.15mmol)在DMA(5mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物用N2鼓泡10min。然後，在室溫，在N2氣氛下，將中間體148(0.2M溶液，586mg，1.5mmol)添加到攪拌的懸浮液中。將反應混合物用N2鼓泡10min並且在80℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供中間體149(220mg，63%)。
在0℃，將TFA(1.07mL，14.4mmol)添加到中間體149(220mg，0.72mmol)在DCM(3.69mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5h。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物溶解在MeOH中並且添加Amberlyst®A26氫氧化物型(CAS：39389-850；226mg，0.72mmol)。將混合物在室溫攪拌45min。將反應過濾並用MeOH(若干次)洗滌。將濾液真空蒸發以提供呈紅色泡沫狀固體的中間體150(148mg，99%)。
在0℃在N2氣氛下，將NaH(60%在礦物油中，103mg，2.57mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；470mg，2.33mmol)在DMF(10mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h。在N2氣氛下，將2-氯-5-甲基吡
(CAS：59303-10-5；300mg，2.33mmol)添加到混合物中並且將反應混合物在50℃攪拌16h。將1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2)在DMF中的溶液在室溫攪拌1h，添加該溶液，並且將反應混合物在80℃攪拌另外的16h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體151(320mg，47%)。
將中間體151(320mg，1.09mmol)溶解在HCl(4M在1,4-二
中，4.0mL，16.0mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌16h並且真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH：NH3在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的中間體152(189mg，87%)。
在0℃，在N2氣氛下，將1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；3.27g，15.8mmol)添加到NaH(60%分散於礦物油中，661mg，16.5mmol)在無水THF(20mL)中的攪拌的溶液中。將該混合物加熱至室溫並攪拌30min。然後，在0℃，將4-硝基-2,6-二氯吡啶(CAS：25194-01-8；2.90g，15.0mmol)添加到混合物中並且將反應混合物在50℃攪拌2h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈淡黃色固體的中間體153(4.2g，80%)。
在0℃，將甲基溴化鎂(1.4M溶液，11.7mL，16.4mmol)逐滴添加到中間體153(4.20g，11.7mmol)和乙醯丙酮化鐵(III)(125mg，0.35mmol)在無水THF(58mL)和無水NMP(11.5mL)中的攪拌的混合物中。在10℃，將反應混合物攪拌1h，用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色固體的中間體154(3.08g，79%)。
在N2氣氛下，將中間體154(150mg，0.46mmol)、環丙基硼酸(80.5mg，0.92mmol)和三環己基膦(11.5mg，40.8μmol)添加到K3PO4(305mg，1.44mmol)在甲苯(4.88mL)和H2O(0.57mL)中的攪拌的溶液中。然後添加Pd(OAc)2(4.53mg，20.2μmol)。將該反應混合物在105℃攪拌
16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至50：50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色黏性固體的中間體155(150mg，97%)。
在0℃，將TFA(0.77mL，10.4mmol)添加到中間體155(172.8mg，0.52mmol)在DCM(2.66mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5h並且將溶劑真空去除。將殘餘物溶解在MeOH中並且添加Amberlyst® A26氫氧化物型(CAS：39389-85-0；650mg，2.08mmol)。將混合物在室溫攪拌45min，過濾並用MeOH洗滌若干次。將濾液真空蒸發以提供呈米黃色泡沫狀固體的中間體156(134mg，定量，90%純度)。
在N2氣氛下，在0℃，將在EtOH(2.5mL)中的鈉(52.8mg，2.30mmol)的溶液逐滴添加到中間體154(500mg，1.53mmol)在EtOH(1mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌16h，用NH4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtAOc，從100：0至90：10梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體157(224mg，44%)。
將中間體157(224mg，0.67mmol)溶解在HCl(4M在1,4-二
中，0.83mL，3.33mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌16h並且真空濃縮。將殘餘物溶解在MeOH(1mL)中並且添加Amberlyst® A26氫氧化物型
(CAS：39339-85-0；888mg，2.66mmol)。將混合物在室溫攪拌直至pH 7。藉由過濾去除樹脂並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH：NH3在DCM中，從0：100至100：0梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色油狀物的中間體158(104mg，66%)。
將Dppf(71.2mg，0.13mmol)和Pd2dba3(59.2mg，62.7μmol)添加到DMA(22mL)中而在45℃，將溶劑用N2脫氣。將混合物在N2氣氛下在45℃攪拌5min。在N2下在45℃，添加Zn(16.7mg，0.25mmol)和氰化鋅(84.2mg，0.70mmol)。在N2下在45℃，添加中間體154(410mg，1.26mmol)。將反應混合物在密封管中在120℃攪拌16h。將混合物冷卻，用NaHCO3(飽和水溶液)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至85：15梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈粉色固體的中間體159(399mg，99%)。
遵循與用於合成中間體156所述的程序類似的程序製備中間體160，使用中間體159作為起始材料。
伴隨N2鼓泡，將Pd2dba3(79.8mg，87.2μmol)添加到Cs2CO3(1.71g，5.23mmol)和XPhos(101mg，0.17mmol)在甲苯(26mL)中的溶液中並且將混合物在40℃攪拌2min。伴隨N2鼓泡添加4-胺基-1-哌啶甲酸三級丁酯(CAS：87120-72-7；349mg，1.74mmol)。將混合物在40℃攪拌5min
並且添加5-溴-2-甲基吡啶(CAS：3430-13-5；300mg，1.74mmol)。將反應混合物在105℃攪拌18h。添加水並將混合物用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至50：50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的中間體161(409mg，80%)。
遵循與用於合成中間體156所述的程序類似的程序製備中間體162，使用中間體161作為起始材料。
遵循與用於合成中間體161所述的程序類似的程序製備中間體163，使用5-溴-2-甲基嘧啶(CAS：7752-78-5)和4-胺基-1-哌啶甲酸三級丁酯(CAS：87120-72-7)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0：100至50：50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色固體的中間體163(621mg，73%)。
遵循與用於合成中間體156所述的程序類似的程序製備中間體164，使用中間體163作為起始材料。
伴隨N2鼓泡，在室溫，將Pd(dppf)Cl2．DCM(60.0mg，73.4μmol)添加到中間體154(400mg，1.22mmol)、三氟(丙-1-烯-2-基)硼酸鉀(CAS：395083-14-4；272mg，1.84mmol)和Cs2CO3(1.40g，2.94mmol)在H2O(1.12mL)和1,4-二
(9mL)中的混合物中。將反應混合物在90℃在密封管中攪拌48h。添加水並將混合物用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空去除。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至85：15梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色油狀物的中間體165(383mg，94%)。
在室溫在N2氣氛下，將Pd/C(123mg，0.12mmol，10%純度)添加到中間體165(383mg，1.15mmol)在MeOH(7.5mL)中的攪拌的溶液中。將混合物用H2吹掃並且在室溫在H2氣氛攪拌4h。將混合物經Celite®過濾。將濾液用EtOAc和MeOH萃取並且將溶劑真空去除以提供呈黑色油狀物的中間體166(381mg，99%)。
在0℃，將TFA(0.51mL，6.84mmol)添加到中間體166(381mg，0.34mmol，30%純度)在DCM(1.75mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5h並且將溶劑真空蒸發。將Amberlyst®A26氫氧化物型(CAS：39339-85-0；1.03g，3.3mmol)添加到殘餘物(355mg)在MeOH(2mL)中的溶液中並且將混合物在室溫攪拌直到混合物的pH為鹼性(2h)。將混合物過濾並用MeOH洗滌。將溶劑真空去除以提供中間體167，將其按照原樣用於下一步驟。
在0℃，將NaH(60%在礦物油中，87.7mg，2.19mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(442mg，2.19mmol)在無水THF(1.58mL)中的攪拌的溶液中並且將混合物在0℃攪拌10min並且在室溫攪拌20min。添加4-(溴乙基)-2-甲氧基-6-甲基吡啶(158mg，0.73mmol)並且在室溫，將反應混合物攪拌16h。將該溶劑在真空中去除。將水添加到殘餘物中並將混合物用EtOAc萃取。將有機層(MgSO4)乾燥，過濾並且將溶劑真空去除。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色油狀物的中間體168(170mg，69%)。
遵循與用於合成中間體167所述的程序類似的程序製備中間體169，使用中間體168作為起始材料。
在0℃，將NaH(60%分散於礦物油中，233mg，1.94mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(1.17g，5.83mmol)在無水THF(4mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌10min並且在室溫攪拌20min。添加5-(溴甲基)-2-甲基吡啶(CAS：792187-67-8；362mg，1.94mmol)並且將反應混合物在60℃攪拌18h。將該溶劑在真空中去除。添加水並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至80/20梯度)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體170(106mg，18%)。
遵循與用於合成中間體167所述的程序類似的程序製備中間體171，使用中間體170作為起始材料。
遵循與用於合成中間體170所述的程序類似的程序製備中間體172，使用1-Boc-4-羥基哌啶和5-溴甲基-2-甲基-嘧啶作為起始材料。
遵循與用於合成中間體167所述的程序類似的程序製備中間體173，使用中間體172作為起始材料。
在室溫，將NaH(60%在礦物油中，1.27g，31.8mmol)添加到4-氟苯酚(1.00g，8.92mmol)在無水THF(30mL)中的攪拌的溶液中並且將混合物攪拌3h。添加1-Boc-4-哌啶酮(CAS：79099-07-3；4.68g，23.5mmol)。將混合物冷卻至0℃並且逐滴添加無水CHCl3(2.82mL)。將反應混合物在0℃攪拌1h，然後在40℃攪拌3h。將混合物冷卻至室溫並且攪拌48h。將該溶劑在真空中去除。將混合物懸浮在水(30mL)中並用Et2O(30mL)洗滌。將水層用HCl 6N酸化直至pH 5，過濾並用DCM萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至5/95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色黏性固體的中間體174(2.88g，79%，83%純度)。
在-20℃在N2氣氛下，將LiAlH4(338mg，8.45mmol)添加分批至中間體174(2.88g，7.04mmol，83%純度)在無水THF(30mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在65℃攪拌1.5h。添加NaOH(2N，水性)和水。將混合物在Celite®上過濾。將有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並在真空中去除溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體175(1.28g，56%)。
在N2氣氛下，在0℃，將在DCM(29.1mL)中的O-硫代氯甲酸苯酯(0.61mL，4.33mmol)分批添加到中間體175(1.28g，3.93mmol)在吡啶(0.48mL)和DCM(29.1mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h，用添加MeOH(0.26mL)來猝滅並且真空濃縮。將殘餘物在DCM中稀釋並用HCl(2M，水性)和水洗滌。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體176(1.5g，74%)。
在室溫，將氫化三丁基錫(CAS：688-73-3；6.42mL，23.4mmol)和AIBN(CAS：78-67-1；520mg，3.07mmol)添加到中間體176(1.35g，2.93mmol)在甲苯(96.3mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在100℃攪拌90min並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷
中，從0：100至15：85梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈棕色油狀物的中間體177(205mg，11%，50%純度)。
在0℃，將TFA(0.49mL，6.63mmol)添加到中間體177(205mg，0.33mmol，50%純度)在DCM(1mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5h。在真空中蒸發溶劑。將Amberlyst®A26(CAS：39339-85-0；2.05gm 6.56mmol)添加到殘餘物(143mg)在MeOH(5mL)中的溶液中並且將混合物攪拌直到溶液的pH為鹼性。將混合物過濾，用MeOH洗滌並且真空濃縮以給出呈黃色油狀物的中間體178(67.9mg)。
遵循與用於合成中間體174所述的程序類似的程序製備中間體179，使用1-Boc-4-哌啶酮(CAS：79099-07-3)和2,6-二甲基-4-羥基吡啶(CAS：13603-44-6)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體175所述的程序類似的程序製備中間體180，使用中間體179作為起始材料。
在室溫在N2氣氛下，將DAST(328μL，2.68mmol)添加到中間體180(300mg，0.89mmol)在無水DCM(6.69mL)中的攪拌的溶液中。
將反應混合物攪拌16h，用NaHCO3(飽和水溶液)猝滅並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至50/50梯度)純化以提供呈無色油狀物的中間體181(167mg 55%)。
遵循與用於合成中間體178所述的程序類似的程序製備中間體182，使用中間體181作為起始材料。
伴隨N2鼓泡，將Pd2dba3(73.8mg，80.6μmol)添加到Cs2CO3(1.57g，4.84mmol)和DavePhos(63.5mg，0.16mmol)在甲苯(15mL)中的混合物中。將混合物在40℃攪拌2min並且添加4-溴-2,6-二甲基吡啶(CAS：5093-70-9；300mg，1.61mmol)。將混合物在40℃攪拌5min並且添加1-Boc-4-胺基哌啶(CAS：87120-72-7；323mg，1.61mmol)。將反應混合物在95℃攪拌24h。將該溶劑在真空中去除。將水添加到殘餘物中並將混合物用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至100/100梯度)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色固體的中間體183(370mg，75%)。
遵循與用於合成中間體178所述的程序類似的程序製備中間體184，使用中間體183作為起始材料。
在N2氣氛下，將Pd(dppf)Cl2．DCM(60mg，73.4μmol)添加到中間體154(400mg，1.22mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(180mg，1.35mmol)和Cs2CO3(1.4g，2.94mmol)在1,4-二
(9mL)和水(1.12mL)中的混合物中。將反應混合物在90℃在密封管中攪拌16h。分離各層，並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機級分用水和鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體199(168mg，43%)。
在室溫，將Pd/C(10%，56.1mg，52.8μmol)添加到中間體199(168mg，0.53mmol)在MeOH(4mL)中的攪拌的溶液中。將混合物用H2吹掃並且將反應混合物在H2氣氛下攪拌4h。將混合物在Celite®墊上過濾並且將濾液用EtOAc和MeOH萃取。將溶劑真空去除以給出呈黑色油狀物的中間體200(167mg，99%)。
在0℃，將TFA(0.78mL，10.4mmol)添加到中間體200(168mg，0.52mmol)在DCM(2.7mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1.5h並且將溶劑真空蒸發。將Amberlyst®A26氫氧化物型(CAS：39339-85-0)添加到溶解在MeOH中的殘餘物中並且將混合物在室溫攪拌直至pH為鹼性(2
h)。將混合物過濾並用MeOH洗滌。將溶劑去除以提供中間體201，將其不經任何純化而用於下一步驟。
在0℃在N2氣氛下，將NaH(60%分散於礦物油中，109mg，2.73mmol)添加到1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；500mg，2.48mmol)在DMF(10mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌1h。然後，添加5-氯-2-氰基吡啶(CAS：80809-64-3；344mg，2.48mmol)。將反應混合物在50℃攪拌16h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至20/80梯度)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色固體的中間體202(722mg，96%)。
在0℃，將TFA(1.82mL，23.8mmol)添加到中間體202(722mg，2.38mmol)在DCM(10.6mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌24h。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體203(385mg，80%)。
將NaOtBu(2.24g，23.3mmol)添加到1-三級丁氧基羰基-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；1.56g，7.78mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，將反應混合物在室溫攪拌1h。然後，添加3-氯-6-甲基嗒
(CAS：1121_79-5；1.00g，7.78mmol)並且將反應混合物在50℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並且添加水。將混合物用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機層用NaHCO3和鹽
水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從0/100至10/90梯度)純化。藉由反相層析法([25mM NH4HCO3]/[MeCN：MeOH 1：1]，從70/30至27/73梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體204(318mg，14%)。
將HCl(4M在1,4-二
中，1.35mL，5.42mmol(添加到中間體204(318mg，1.08mmol)中。將反應混合物在室溫攪拌16h。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH：NH3在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色油狀物的中間體205(206mg，98%)。
向3-氟-5-羥基吡啶(CAS：209328-55-2，2g，17.7mmol)在Na2CO3(30mL，飽和水溶液)和水(10mL)中的溶液中添加I2(CAS：7553-56-2，9.2g，36.25mmol)並且將混合物在rt攪拌16h。將反應混合物用Na2S2O3飽和水溶液猝滅並且藉由添加水性HCl將溶液pH調節至pH=5。將混合物用EtOAc(3 x 70mL)萃取並且將合併的有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發以產生呈黃色固體的中間體10(6.02g，93%)。
將中間體10(6.1g，16.7mmol)、(2-溴乙氧基)二甲基-三級丁基矽烷(CAS：86864-60-0，4.4g，18.4mmol)、和三級丁醇鉀(CAS：865-47-4，5.08g，36.78mmol)在DMF(15mL)中的混合物在90℃攪拌5h。將冷卻的混合物用水稀釋並用EtOAc(2 x 20mL)萃取。將合併的有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)純化該粗產物。收集所希望的級分並且將溶劑真空濃縮以產生呈油狀物的中間體11(8.1g，93%)。
將四丁基氟化銨(CAS：429-41-4，15.3mL，15.3mmol，1M溶液在THF中)添加到中間體11(8g，15.3mmol)在THF(120mL)中的溶液中。將混合物在rt攪拌3h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空濃縮以產生呈油狀物的中間體12(5.8g，92%)。
在rt，將三級丁醇鉀(CAS：865-47-4，206mg，1.83mmol)添加到中間體12(5g，12.2mmol)在t-BuOH(6.91mL)中的溶液中。將混合物在90℃攪拌3h。冷卻後，將溶劑真空去除並且將殘餘物用水稀釋並用EtOAc(3 x 12mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(2 x 10mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈白色固體的中間體13(1.6g，47%)。
將雙(三苯基膦)二氯鈀(II)(CAS：13965-03-2，400mg，0.57mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；2.5mL，7.4mmol)添加到中間體13(1.6g，5.7mmol)在甲苯(15mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在92℃加熱16h，然後將混合物冷卻並且用水性2N HCl(5mL)處理並且將混合物攪拌2h。將粗製品用NaHCO3飽和水溶液中和並用EtOAc萃取。將合併的有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈橙色固體的中間體14(0.85g，76%)。
遵循與用於合成中間體14所述的程序類似的程序製備中間體15，使用6-碘-2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶(CAS：1246088-42-5)作為起始材料。
遵循與用於合成中間體14所述的程序類似的程序製備中間體16，使用7-溴-2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶(CAS：95897-49-7)作為起始材料。
在0℃，將硼氫化鈉(CAS：137141-62-9，0.73g，19.33mmol)添加到中間體14(1g，4.83mmol)在MeOH(6.91mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌10min並且然後用水稀釋並用DCM(3 x 80mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體17(0.86g，89%)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。
遵循與用於合成中間體17所述的程序類似的程序製備中間體18，使用中間體15作為起始材料。
遵循與用於合成中間體17所述的程序類似的程序製備中間體19，使用中間體16作為起始材料。
在0℃，將亞硫醯氯(CAS：7719-09-7，1.26mL，17.27mmol)添加到中間體17(0.86g，4.32mmol)在DCM(29mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌12h並且然後用水稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，
過濾並且將溶劑真空濃縮以產生呈奶油色固體的中間體20(0.89g，95%)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體21，使用中間體18作為起始材料。
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體22，使用中間體19作為起始材料。
在rt，將間氯過氧苯甲酸(CAS：937-14-4；806mg，4.7mmol)添加到5-氟-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(CAS：1356542-41-0；500mg，3.6mmol)在DCM(15mL)中的混合物中。將混合物在25℃下攪拌36h。將溶劑真空去除，並且將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中0/100至30/70然後DCM在MeOH中0/100至6/94)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以產生呈白色固體的中間體23(400mg，72%)。
將三甲基氰矽烷(CAS：7677-24-9；1.29mL，10.3mmol)和三乙胺(0.9mL，6.47mmol)添加到中間體23(400mg，2.57mmol)在乙腈(7mL)中的混合物中。將混合物在90℃攪拌24h。將混合物冷卻，用水稀釋並用EtOAc萃取(2 x 10mL)。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中0/100至40/60)純化殘餘物。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈油狀物的中間體24(320mg，76%)。
在0℃，將甲基溴化鎂(CAS：75-16-1，2.071mL，2.9mmol，1.4M在THF/甲苯中)逐滴添加中間體24(340mg，2.071mmol)在無水THF(20mL)中的溶液中。添加完成後，將反應在rt攪拌16h。將該混合物用1M水性HCl猝滅並且攪拌30min，然後將該粗品用NH4OH鹼化至pH 8。將該溶液用EtOAc(2×5mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，0/100至20/80)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體25(150mg，40%)。
在N2下，將乙酸酐(CAS：108-24-7；13.2g，129.8mmol)添加到6-胺基-5-溴吡啶-2-甲酸甲酯(CAS：178876-82-9；30g，129.8mmol)在甲苯(600mL)中的攪拌的混合物中。將該混合物在100℃攪拌36h，並且然後在真空中蒸發溶劑。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在石油醚中0/100至50/50)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈白色固體的中間體26(14.0g，40%)。
遵循與用於合成中間體26所述的程序類似的程序製備中間體27，使用2,5-二溴-4-氟苯胺(CAS：172377-05-8)作為起始材料。
在N2下，將五硫化二磷(CAS：1314-80-3；13.7g，61.5mmol)添加到中間體26(14.0g，51.3mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中。將混合物在rt攪拌16h並且然後在70℃攪拌48h。將溶劑真空蒸發並且將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在石油醚中0/100至50/50)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈黃色固體的中間體28(7.5g，69%)。
將硼氫化鈉(CAS：16940-66-2；6.81g，180.0mmol)添加到中間體28(7.55g，36.0mmol)在THF(60mL)中的攪拌的懸浮液中。將混合物在25℃攪拌5h並且然後添加NH4Cl飽和水溶液(100mL)。將混合物用DCM萃取並且將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色固體的中間體29(3.1g，51%)。
將MnO2(CAS：1313-13-9；7.48g，86.0mmol)添加到中間體29(3.1g，17.2mmol)在1,4-二
(50mL)中的攪拌的懸浮液中。將混合物在80℃攪拌16h並且然後通過Celite®墊過濾。將濾液真空蒸發並且將殘餘物藉由
快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在石油醚中0/100至50/50)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈黃色固體的中間體30(2.0g，65%)。
在N2下，將五硫化二磷(CAS：1314-80-3；0.9g，4.06mmol)添加到中間體27(0.97g，3.12mmol)在THF(17mL)中的懸浮液中。將混合物在rt攪拌16h。然後添加Cs2CO3(1.63g，4.99mmol)並且將混合物在70℃攪拌16h。然後，將混合物用水稀釋並且添加2N水性NaOH並用EtOAc萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並且在真空中蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc於庚烷中，0/100至80/20)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈黃色固體的中間體31(0.62g，61%)。
將中間體31(620mg，1.9mmol)添加到氫化鈉(CAS：7646-69-7；60%分散於礦物油中，91mg，2.28mmol)在甲苯(8.51mL)中的攪拌的懸浮液中。將混合物在rt攪拌2h並且然後，添加DMF(1.7mL)並且將所得反應混合物在110℃攪拌16h。將混合物用NaCl飽和水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈白色固體的中間體32(0.43g，92%)，將其用於下一步驟中而無需進一步純化。
遵循與用於合成中間體14所述的程序類似的程序製備中間體33，使用中間體32作為起始材料。
遵循與用於合成中間體17所述的程序類似的程序製備中間體34，使用中間體25作為起始材料。
遵循與用於合成中間體17所述的程序類似的程序製備中間體35，使用中間體33作為起始材料。
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體36，使用中間體34作為起始材料。
遵循與用於合成中間體20所述的程序類似的程序製備中間體37，使用中間體35作為起始材料。
向6-溴-2-甲基-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶(CAS：886372-92-5；1.26g，5.50mmol)在甲苯(19.3mL)中的混合物中添加PdCl2(PPh3)2(425mg，061
mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；2.60mL，7.70mmol)。將該反應混合物在92℃攪拌16h。添加HCl(2N，1mL)，並且在室溫，將混合物攪拌3h。將粗混合物用NaHCO3(飽和水溶液)中和並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈黃色固體的中間體122(872mg，82%)。
在0℃，將NaBH4(644mg，17.0mmol)添加到中間體122(818mg，4.26mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌10min並且添加水。將水相用DCM(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將水相進一步用EtOAc和THF(8：2)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈淺黃色油狀物的中間體123(838mg，99%)。
在0℃，將甲磺醯氯(27.1μL，0.35mmol)添加到中間體123(40.8mg，0.21mmol)和Et3N(58.5μL，0.42mmol)在無水DCM(2mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2h。將該混合物用水稀釋並且用DCM進行萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供中間體124，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
將五硫化二磷(8.74g，39.3mmol)添加到2-乙醯胺基-3-溴-5-氟吡啶(CAS：1065074-95-4；7.05g，30.3mmol)在THF(165mL)中的懸浮液中。將混合物在室溫攪拌16h。添加另外量的五硫化二磷(2.02g，9.1mmol)並且將混合物在攪拌另外的16h。添加Cs2CO3(15.8g，48.4mmol)並且將混合物在70℃攪拌16h。添加另外量的Cs2CO3(15.8g，48.4mmol)並且將混合物在70℃攪拌3天。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至40：60梯度)純化。將所希望的級分真空濃縮以產生呈黃色固體的中間體125(3.82g，75%)。
在室溫在N2氣氛下，將甲基三氧化錸(VII)(CAS：70197-13-6；311mg，1.25mmol)添加到中間體125(1.40g，8.32mmol)在無水DCM(22.3mL)和H2O2(30%純度，3.4mL，33.3mmol)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在攪拌40h，並且添加氧化錳(IV)(活化的，134mg，1.54mmol)。氣體釋放停止後，添加硫酸鎂。將混合物過濾並用DCM、DCM和EtOH(9：1)的混合物和MeOH洗滌。將該濾液在真空中蒸發。將粗混合物與另一級分(5.95mmol)合併並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至90：10梯度)純化以提供呈奶油色固體的中間體126(850mg，34%)。
將DCM(60.4mL)添加到四丁基溴化銨(3.15g，9.77mmol)、分子篩和中間體126(1.20g，6.52mmol)的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌10min，並且添加對甲苯磺酸酐(3.19g，9.77mmol)。將反應混合物攪拌16h。將混合物過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM)純化以提供呈白色固體的中間體127(1.03g，64%)。
在密封管中並且在N2氣氛下，將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；1.64mL，4.86mmol)隨後PdCl2(PPh3)2(284mg，0.41mmol)添加到中間體127(1.00g，4.05mmol)在甲苯(19.9mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在80℃攪拌48h。然後添加HCl(1N，2mL)並且將混合物在70℃攪拌7h。添加NaHCO3(飽和水溶液)並將混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺橙色固體的中間體128(620mg，73%)。
在0℃，將NaBH4(241mg，6.38mmol)添加到中間體128(670mg，3.19mmol)在EtOH(16.4mL)中的溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌90min。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以給出中間體129(663mg)，將其用於下一反應步驟而無需進一步純化。
在0℃，將四氯化碳(3.02mL，31.3mmol)添加到中間體129(663mg，3.13mmol)和三苯基膦(1.64g，6.2mmol)在CHCl3(2.65mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌3天。添加另外量的三苯基膦(0.41g，1.61mmol)和四氯化碳(0.60mL，6.2mmol)並且將混合物攪拌另外的5h。在真空中蒸發溶劑。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化以提供呈白色固體的中間體130(488mg，68%)。
在0℃，將甲基溴化鎂(1.4M溶液，0.36mL，0.5mmol)添加到2H,3H,4H-哌喃并[2,3-b]吡啶-7-甲腈(CAS：1824095-79-5；80.0mg，0.5mmol)在無水THF(1.45mL)中的混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌16h。添加另外量的甲基溴化鎂(1.4M溶液，0.36mL，0.5mmol)並且將混合物攪拌另外的16h。將反應用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅並將混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈白色固體的中間體131(46mg，52%)。
在0℃在N2氣氛下，將甲醇鈉(25%純度，1.44μL，6.3μmol)添加到中間體131(46.0mg，0.26mmol)在MeOH(0.70mL)中的攪拌的溶液中。分批添加NaBH4(9.82mg，0.26mmol)並且將反應混合物在0℃攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體132(26mg，56%)。
在0℃，將亞硫醯氯(42.5μL，0.58mmol)添加到中間體132(26mg，0.15mmol)在DCM(067mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16h。添加NaHCO3(飽和水溶液)並將混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈油狀物的中間體133(26mg，90%)，將其用於下一反應步驟而無需進一步純化。
在0℃在N2氣氛下，將甲醇鈉(25%純度，13.4μL，58.7μmol)添加到1{呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基}乙-1-酮(CAS：1203499-00-6；390mg，2.42mmol)在MeOH(6.5mL)中的攪拌的溶液中。分批添加NaBH4(91.5mg，2.42mmol)並且將反應混合物攪拌10min。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化以提供呈棕色油狀物的中間體134(350mg，89%)。
將中間體134(310mg，1.90mmol)在EtOH(41.5mL)中的溶液在H-Cube反應器(1mL/min，35mm Pd/C 10%筒柱，滿H2模式，70℃，3個循環)中氫化。將溶劑真空蒸發以提供呈無色油狀物的中間體135(290mg，92%)。
在0℃，將亞硫醯氯(177μL，2.43mmol)添加到中間體135(100mg，0.61mmol)在DCM(2.78mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌24h並且添加NaHCO3(飽和水溶液)。將混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈油狀物的中間體136(88mg，79%)，將其用於下一反應步驟而無需進一步純化。
在N2氣氛下，在0℃，將4-戊烯-1-醇(0.53mL，5.66mmol)在THF(2.5ml)中的溶液逐滴添加到NaH(60%分散於礦物油中，235mg，5.89mmol)在THF(15mL)中的懸浮液中。將混合物在10℃攪拌1h。將溫度在0℃冷卻並且在0℃，逐滴添加2-氯-5-氟嘧啶(CAS：62802-42-3；500mg，3.77mmol)在THF(2.5mL)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌1h。將反應用水猝滅並且將粗製品用EtOAc萃取。將合併的有機相乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM)純化以提供呈無色油狀物的中間體137(460mg，68%)。
將中間體137(3.23g，17.9mmol)在硝基苯(24mL)中的混合物在225℃加熱6天。將混合物用HCl(2N)的溶液處理。將混合物攪拌1h並且將水層分離並且用Na2CO3處理至鹼性pH。將粗製品用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化以提供呈黃色油狀物的中間體138(470mg，17%)。
在0℃，將m-CPBA(847mg，4.91mmol)分批添加到中間體138(470mg，3.07mmol)在DCM(6.2mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌24h。將混合物載入至柱層析法並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至4：96梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的中間體139(440mg，85%)。
將三甲基氰矽烷(1.24mL，9.91mmol)添加到中間體139(406mg，2.40mmol)和Et3N(0.86mL，6.19mmol)在CH3CN(6.21mL)中的混合物中。將反應混合物在85℃攪拌16h，冷卻並且用水處理。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAC，從100：0至40：60梯度)純化以提供呈灰白色固體的中間體140(390mg，91%)。
在0℃，將甲基溴化鎂(3.2M在Me-THF中，065mL，2.07mmol)添加到中間體140(335mg，1.88mmol)在無水THF(5.46mL)中的混合物中。添加完成後，將反應混合物在室溫攪拌16h。在0℃添加另外量的甲基溴化鎂(0.3mL，1.00mmol)並且將反應混合物攪拌16h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並將混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並蒸發至乾燥。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至70：30梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從85：15至55：45梯度)進行第二次純化以提供呈白色固體的中間體141(46mg，13%)。
在0℃在N2氣氛下，將甲醇鈉(25%純度，1.65μL，7.21μmol)添加到中間體141(58.0mg，0.30mmol)在MeOH(0.80mL)中的攪拌的溶液中。分批添加NaBH4(11.2mg，0.30mmol)。將反應混合物在0℃攪拌10min並且在室溫攪拌1h。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體142(54mg，92%)。
在0℃，將亞硫醯氯(80.3μL，1.10mmol)添加到中間體142(54.0mg，0.27mmol)在DCM(1.26mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌24h。添加NaHCO3(飽和水溶液)並將混合物用DCM萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈油狀物的中間體143(46mg，78%)，將其用於下一反應步驟而無需進一步純化。
在密封管中並且在N2氣氛下，將三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(CAS：97674-02-7；9.79mL，28.9mmol)隨後將PdCl2(PPh3)2(1.85g，2.63mmol)添加到7-溴-2,3-二氫-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]
-4-甲酸三級丁酯(CAS：335030-30-3；8.30g，26.3mmol)在1,4-二
(166mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在80℃攪拌過夜。然後添加HCl(1M在H2O中，13.2mL，13.2mmol)並且將混合物在室溫攪拌30min。將混合物用NaHCO3(飽和水溶液)和冰水處理並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0：100至20：80梯度，然後EtOAc在庚烷中，從0：100至50：50梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色固體的中間體144(5.6g，76%)。
在室溫在N2氣氛下，將4-羥基哌啶(CAS：5382-16-1；4.65g，45.9mmol)和K2CO3(9.53g，68.9mmol)在CH3CN(100mL)中的混合物攪
拌10min。逐滴添加中間體20(5.00g，23.0mmol)並且將反應混合物在80℃攪拌過夜。將該混合物在真空下蒸發。將粗產物與另一級分(11.7mmol)合併並且藉由快速柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，從100：0至3：1梯度)純化。收集純的級分並且將溶劑真空蒸發以給出呈白色固體的中間體145(8.04g，48%)。
在0℃，將NaBH4(185mg，4.90mmol)添加到6-乙醯基-2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶(200mg，1.23mmol)在EtOH(7mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌15min並且然後在室溫攪拌30min。將混合物用水稀釋並用DCM萃取(3 x 5mL)。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色油狀物的中間體146(160mg，79%)。
在0℃，將亞硫醯氯(0.28mL，3.89mmol)添加到中間體146(160mg，0.97mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌2h。添加水並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發以產生呈黃色油狀物的中間體147(170mg，96%)。
在-78℃並且在N2氣氛下，向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶(CAS：374633-38-2；500mg，2.63mmol)在無水THF(10mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，1.05mL，2.6mmol)。將反應混合物在-78℃攪拌1h並且添加硼酸三異丙酯(CAS：5419-55-6；1.34mL，5.79mmol)在無水THF(5mL)中的溶液。將反應混合物在-78℃攪拌1h，用水猝滅並且真空濃縮以
提供中間體185和186的混合物(615mg，定量)，將其用於接下來的步驟而無需任何純化。
向中間體185和186在THF(15mL)和水(5mL)的混合物中的懸浮液中添加H2O2(30%純度，1.61mL，15.8mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h並且真空濃縮。將殘餘物在EtOAc和水之間分配。將有機層分離並且將水相用EtOAc萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空濃縮。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在DCM中，從0：100至20：80梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體187(132mg，24%)。
將DBAD(CAS：870-50-8；218mg，0.95mmol)添加到中間體187(150mg，0.73mmol)、中間體116(202mg，0.77mmol)和三苯基膦(248mg，0.95mmol)在甲苯(3.92mL)中的混合物中。將反應混合物在80℃攪拌24h並且將溶劑真空去除。將粗產物藉由快速層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並且真空濃縮，以得到呈白色固體的中間體188(105mg，32%)。
在N2氣氛下，將三苯基膦(1.17g，4.45mmol)添加5-羥基吡啶-2-甲酸甲酯(CAS：30766-12-2；500mg，3.27mmol)和1-Boc-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；597mg，2.97mmol)在無水THF(30mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌15min，並且在0℃逐滴添加DIAD(CAS：2446-83-5；
0.88mL，4.45mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至30：70梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體189(750mg，74%)。
將TFA(5.68mL，73.6mmol)添加到中間體189(0.75g，2.23mmol)在DCM(18.6mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌20h。將該溶劑在真空中去除。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH：NH3在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色油狀物的中間體190(536mg，99%)。
在室溫，將中間體21(118mg，0.59mmol)添加到中間體191(116mg，0.49mmol)和K2CO3(136mg，0.98mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物中。將該反應混合物在79℃攪拌24h。將混合物用NaHCO3(飽和水溶液)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈白色黏性固體的中間體191(70mg，35%)。
遵循與用於合成中間體191所述的程序類似的程序製備中間體192，使用中間體20和中間體190作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化以提供呈無色油狀物的中間體192(102mg，50%)。
將LiOH．H2O(8.83mg，0.21mmol)添加到中間體191(70.0mg，0.18mmol)在THF(1.43mL)和H2O(0.36mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用HCl(2M)酸化至pH 2-3並且真空濃縮以給出中間體193，將其按照原樣用於下一步驟。
遵循與用於合成中間體193所述的程序類似的程序製備中間體194，使用中間體192作為起始材料。將該粗產物不經任何純化而用於下一步驟中。
在0℃在N2氣氛下，將NaH(60%在礦物油中，194mg，4.85mmol)添加到異丙醇(4mL，52.3mmol)在THF(24mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h。添加4-溴-2,6-二氯吡啶(CAS：98027-80-6；1.00g，4.41mmol)並且將反應混合物在室溫攪拌16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至95：5梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體195(902mg，82%)。
將NaOtBu(369mg，3.84mmol)添加到1-三級丁氧基羰基-4-羥基哌啶(CAS：109384-19-2；644mg，3.20mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中。將反應混合物在0℃攪拌1h。添加中間體195(802mg，3.20mmol)並且將反應混合物在50℃攪拌16h。將混合物冷卻至室溫並且添加水。將該混合物用EtOAc進行萃取。將合併的有機層用NaHCO3和鹽水洗滌，乾燥，過濾並且真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至90：10梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體196(876mg，74%)。
在N2氣氛下，將中間體196(776mg，2.09mmol)和甲基硼酸(320mg，5.23mmol)添加到Na2CO3(665mg，6.28mmol)、1,4-二
(5.23mL)和水(1.31mL)的攪拌的混合物中。添加Pd(dppf)Cl2．DCM(85.4mg，0.11mmol)。將該反應混合物在105℃攪拌72h。將混合物用NaHCO3(飽和水溶液)稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從95：5至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈無色油狀物的中間體197(599mg，81%)。
在0℃下，將HCl(4M在1,4-二
中，2.14mL，8.56mmol)逐滴添加到中間體197(599mg，1.71mmol)中。將該反應混合物在室溫下攪拌16h並且在真空中蒸發該溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH：NH3在DCM中，從0/100至10/90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的中間體198(395mg，92%)。
遵循與用於合成中間體XX所述的類似程序製備中間體199，使用1-Boc-4-羥基哌啶和2-氯-4,5-二甲基吡啶(CAS：343268-69-9)作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中0/100至70/30)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體199(106.8mg，35%)。
遵循與用於合成中間體59所述的類似程序製備中間體200。
遵循與用於合成中間體72所述的程序類似的程序製備中間體201，使用4-羥基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙酯(CAS：109384-19-2)和6-溴吡啶-3-醇(CAS：55717-40-3)作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽：EtOAc乙酸鹽在庚烷中，0/100至30/70)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體201(130mg，63%)。
將HCl(4M在二
中，2.361mL，9.445mmol)添加到中間體201(125mg，0.35mmol)中並且將反應混合物在室溫攪拌3h。將反應濃縮至乾燥。然後使用首先用甲醇洗脫並且然後用在甲醇中的7M氨溶液洗脫的ISOLUTE SCX2筒柱，藉由離子交換層析法純化該殘餘物。將所希望的級分收集並且真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體202(86mg，96%)，將其用於接下來的步驟而無需進一步純化。
在0℃，將三溴化磷(365.20μL 3.85mmol)逐滴添加到2-甲基-6-(三氟甲基)-4-吡啶甲醇(CAS：1936597-62-4，490mg，2.563mmol)在DCM(10mL)中的溶液中並且將混合物在r.t.攪拌2小時。將混合物用DCM稀釋並且用NaHCO3洗滌。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並且將溶劑去除。藉由快速柱層析(二氧化矽；EtOAc於庚烷中，0/100至30/70)純化該粗產物。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的中間體203(477mg，73%)。
遵循與用於合成中間體170所述的程序類似的程序製備中間體204，使用1-Boc-4-羥基哌啶和中間體203作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中從0/100至100/0)純化。收集所希望的級分並且濃縮以產生呈無色油狀物的中間體204(478mg，68%)。
遵循與用於合成中間體150所述的程序類似的程序製備中間體205，使用中間體204作為起始材料。分離出呈紅色泡沫狀固體的中間體205(106.4mg，61%)，將其無需進一步純化而使用。
遵循與用於合成中間體72所述的程序類似的程序製備中間體206，使用2-(三氟甲基)-5-嘧啶酮和1-Boc-4-羥基哌啶作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽：乙酸乙酯在庚烷中，0/100至30/70)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈淺黃色固體的中間體206(980mg，65%)。
遵循與用於合成中間體41所述的程序類似的程序製備中間體207，使用中間體206作為起始材料。分離出呈白色固體的粗產物(540mg，96%)並且將其無需進一步純化而使用。
將在CH3CN(500mL)中的2,4-二溴-噻唑(CAS：4175-77-3，50g，205.83mmol)、N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]-2,4-二甲氧基-苯甲胺(CAS：20781-23-1，65.33g，205.83mmol)和Na2CO3(65.51g，618mmol)加熱36小時。將混合物濃縮並且溶解在EtOAc(1000mL)中。將混合物用水(50mL)
和鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並且濃縮以給出粗產物，將其藉由柱層析法在矽膠(石油醚/EtOAc，從100/0至70/30梯度)上純化以給出呈黃色固體的中間體208(70g，70%)。
向中間體208(15g，31.29mmol)在無水THF(20mL)中的溶液以一定的速率逐滴添加LDA(34.42mL，34.42mmol)使得溫度不超過-70℃。將所得的溶液在-78℃攪拌30min。然後逐滴添加DMF(2.52g，34.42mmol)作為在THF(20mL)中的溶液並且允許混合物升溫至室溫。將反應飽和的NH4Cl(30mL)猝滅。將該混合物用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並且濃縮。將粗製品藉由快速層析法在矽膠(石油醚/EtOAc，從100/0至80/20)上純化以產生呈淺黃色固體的中間體209(8g，45%)。
在RT，將中間體209(2006.23mg，3.95mmol)添加到來自WO 2018/109202的中間體(3R)-34(729mg，3.57mmol)中。30min後，將三乙醯氧基硼氫化鈉(1512.43mg，7.14mmol)在RT添加到混合物中並且將RM在RT攪拌48h。將粗製品用NH3/H2O猝滅並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。藉由自動快速層析法(二氧化矽，
10% MeOH在DCM中0/100至5/95)純化該殘餘物。收集所希望的級分，在真空下濃縮以產生呈黏性固體的中間體210(1.1g，44%)。
將中間體210(1050mg，1.51mmol)在TFA(26.25mL)中的混合物在RT在氮氣氣氛下攪拌1.5h。將溶劑蒸發並且將混合物吸收在水中，用K2CO3鹼化並用DCM萃取。將有機層經MgSO4乾燥並且濃縮。將殘餘物在柱上用矽膠，洗脫液：DCM/MeOH(100/0至90/10)純化。將純的級分蒸發，以產生呈白色固體的中間體211(521mg，87%)。
伴隨攪拌，將乙酸酐(7.75mg，0.076mmol)逐滴添加到中間體211(20mg，0.051mmol)在1,4-二
(15mL)中的溶液中。添加完成後，將反應在60℃加熱2h，然後在110℃加熱4h。將RM蒸發，吸收於水/0.5g NaHCO3/DCM中。將有機層分離，經MgSO4乾燥並且濃縮。將殘餘物在柱上用矽膠，洗脫液：DCM/MeOH(100/0至95/5)純化。將純的級分濃縮，以產生呈淡黃色泡沫的中間體212(135mg，41%)。
將來自WO 2018/109202的化合物28用[3H]標記，如下：
將中間體212(4.10mg，9.38μmol)和負載在碳上的鈀(10%，14.4mg)懸浮在DMF(0.2mL)中並且添加DIPEA(12μL，70.6μmol)。在RT，將懸浮液脫氣三次並且在氚氣氣氛下攪拌(4.2Ci，525mbar初始壓力)2h 47min(終止壓力係311mbar，未觀察到氣體消耗)。將溶劑真空去除，將不穩定的氚藉由添加MeOH(0.3mL)，攪拌該溶液，並且再次真空去除該溶劑交換。將這一過程重複兩次。最後，將良好乾燥的固體用EtOH(5mL)萃取並且將懸浮液通過0.2μm尼龍膜(Macherey-Nagel聚醯胺注射器式濾器CHROMAFIL®Xtra PA-20/25)過濾，獲得了澄清溶液。
粗材料的放射化學純度(RCP)測定為56%，使用了以下HPLC系統：沃特斯(Waters)Atlantis T3，5μm，4.6 x 250mm；溶劑A：水+0.05% TFA，B：乙腈+0.05% TFA；0min 0% B；10min 30% B；10.2-14.5min 95% B；15min 0% B；254nm；1.0mL/min；30℃。
將粗製品藉由HPLC：沃特斯(Waters)Atlantis T3，5μm，10 x 250mm；溶劑A：水+0.1% TFA；B：乙腈+0.1% TFA；0min 0% B，15min 45% B；4.7mL/min；25℃純化。將靶化合物在9.5min洗脫，並且將其藉由固相萃取與HPLC溶劑混合物分離。因此，將HPLC溶液用NaHCO3水溶液中和並且將該體積的級分在旋轉蒸發器中部分減少。然後將該產物用以EtOH(5mL)洗脫的Phenomenex StrataX筒柱(33μm Polymeric反相，100mg，3mL；8B-S100-EB)萃取。該萃取的產物示出RCP>99%並且該比活性(SA)測定為10.7Ci/mmol(396GBq/mmol，藉由MS測定)。將[3H]-配位基的在0.25mL EtOH(1mCi/mL)中的250μCi(9.25MBq)和在5mL EtOH中的38.8mCi的兩個批分離。
方法1：在rt並且在N2下，將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6，184mg，1.11mmol)和異丙氧基鈦(IV)(CAS：546-68-9，0.44mL，1.52mmol)添加到中間體6(209mg，1.01mmol)在DCM(3.4mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在rt攪拌3h。然後將其在0℃冷卻並且逐滴添加甲基溴化鎂(CAS：75-16-1，3.62mL，5.07mmol，1.4M在THF/甲苯中)。將混合物在這一溫度下攪拌5min並且在rt攪拌16h。將混合物用飽和NH4Cl水溶液處理，用DCM稀釋。將有機層分離，用NaCl飽和水溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由RP HPLC(固定相：XBridge C18 50 x 100mm，5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至63% NH4HCO3 0.25%水溶液，37% CH3CN梯度)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以產生呈棕色糖漿的化合物1(78mg，21%)。
藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：84% CO2，16% MeOH(0.3% iPrNH2))純化化合物1(78mg)以產生均呈油狀物的化合物2(30mg，8%)和化合物3(31mg，8%)。將化合物2和3溶解在Et2O中並且然後添加HCl(2N在Et2O中)。將所得的固體過濾並乾燥以給出均呈白色固體的化合物2(27.3mg，7%，HCl鹽)和3(30mg，7%，HCl鹽)。
方法2：在rt，將碳酸鉀(CAS：584-08-7，2.63g，19.05mmol)添加到中間體6(1.31g，6.35mmol)和中間體21(1.27g，6.35mmol)在乙腈(50mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在70℃攪拌36h。將反應用水稀釋並用EtOAc萃取(3x)。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾，並將溶劑在真空中蒸發。藉由快速柱層析(矽石；在MeOH中的7M氨溶液，在DCM中，0/100至
3/97)純化該粗產物。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以產生呈淡黃色油狀物的化合物1(1.77g，75%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物4，使用中間體6(159mg，0.77mmol)和中間體20(120mg，0.55mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化化合物4。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈無色油狀物的化合物4(34mg，16%)。
藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 30mm，流動相：80% CO2，20% EtOH(0.3% i-PrNH2))純化化合物4(1.20g)以提供2個級分：級分A(461mg)和級分B(468mg)。
將級分A(460mg，1.19mmol)溶解在三級丁基甲醚(3mL)中並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，1.79mL，3.56mmol)。將所得的沈澱物濾出並在50℃真空乾燥以給出化合物148(525mg，96%)。
遵循與用於合成化合物148(468mg)所報導的程序類似的程序獲得化合物149(545mg，98%)，使用級分B作為起始材料。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物5，使用中間體6(150mg，0.73mmol)和中間體22(140mg，0.71mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化化合物5。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈無色油狀物的化合物5(150mg，56%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物6，使用中間體6(70mg，0.34mmol)和中間體36(68mg，0.34mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化化合物6。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc(3x)萃取，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈淡橙色油狀物的化合物6(71mg，57%)。
藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：85% CO2，15% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行了化合物6(230mg)的純化以提供呈黃色油狀物的化合物143(91mg)和級分B(92mg)。
將HCl(2M在Et2O中，49.2μL，98.5μmol)添加到化合物143(18.3mg，49.3μmol)在Et2O(0.3mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌5min。將懸浮液過濾並且將固體在50℃真空乾燥3天以給出呈白色固體的化合物144(14mg，64%)。
遵循與用於合成化合物144所報導的程序類似的程序製備化合物145(102mg，93%)，使用級分B(92mg)作為起始材料。
遵循與用於合成化合物1的方法1所述的程序類似的程序製備化合物7，使用中間體6(100mg，0.48mmol)和中間體30(104mg，0.58mmol)作為起始材料以產生呈黃色黏性固體的化合物7(63mg，34%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物8，使用中間體6(50mg，0.22mmol)和中間體37(49mg，0.24mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至0% NH4HCO3 0.25%水溶液，100% CH3CN梯度)純化化合物8。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈無色油狀物的化合物8(55mg，64%)。
遵循與用於合成化合物1的方法1所述的程序類似的程序製備化合物9，使用中間體7(186mg，0.9mmol)和2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6，163mg，0.99mmol)作為起始材料以產生呈棕色糖漿的化合物9(163mg，49%)。
藉由手性SFC(固定相；CHIRALPAK AD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：92% CO2，8% iPrOH(0.3% iPrNH2))純化化合物9(160mg)以產生均呈油狀物的化合物10(65mg，20%)和化合物11(56mg，17%)。將化合物10和11溶解在Et2O中並且然後添加HCl(2N在Et2O中)。將所得的固體過濾並乾燥以給出均呈白色固體的化合物10(64mg，18%，HCl鹽)和11(54mg，15%，HCl鹽)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物12，使用中間體7(211mg，0.77mmol)和中間體20(120mg，0.55mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至57% NH4HCO3 0.25%水溶液，43% CH3CN梯度)純化化合物12。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈無色油狀物的化合物12(102mg，48%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物13，使用中間體7(192mg，0.93mmol)和中間體22(167mg，0.83mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從80% NH4HCO3 0.25%水溶液，20% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化化合物13。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物13(92mg，27%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物14，使用中間體8(162mg，0.73mmol)和中間體21(135mg，0.68mmol)作為起始材料以產生呈無色油狀物的化合物14(160mg，57%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物15，使用中間體8(51mg，0.23mmol)和中間體20(50mg，0.23mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化化合物15。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物15(38mg，41%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物16，使用中間體8(185mg，0.83mmol)和中間體30(180mg，1mmol)作為起始材料以產生呈黃色油狀物的化合物16(205mg，83%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物17，使用中間體9(150mg，0.58mmol)和中間體21(104mg，0.52mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化化合物17。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物17(99mg，41%)。
藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：80% CO2，20% MeOH(0.3% i-PrNH2))進行了純化以遞送兩個級分：級分A(34mg)和級分B(36mg)。將級分藉由反相(固定相：YMC-actus Triart C18 10μm 30 * 150mm，流動相：NH4HCO3(0.2%)/CH3CN，從50：50至25：75梯度)分別純化以提供級分A(23mg)和級分B(31mg)。
將HCl(2N在Et2O中，81.5μL，0.16mmol)添加到級分A(23mg，54.3μmol)在Et2O(0.17mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h。將固體濾出，用Et2O洗滌並乾燥以提供呈白色固體的化合物146(21mg，84%)。
遵循與用於合成化合物146所報導的程序類似的程序獲得化合物147(25mg，74%)，使用級分B作為起始材料。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物18，使用中間體9(60mg，0.23mmol)和中間體20(50mg，0.23mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化化合物18。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物18(40mg，39%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物19，使用中間體9(150mg，0.58mmol)和中間體22(104mg，0.52mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化化合物19。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物19(103mg，42%)。
遵循與用於合成化合物1的方法2所述的程序類似的程序製備化合物20，使用中間體9(100mg，0.38mmol)和中間體30(86mg，0.46mmol)作為起始材料。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN至43% NH4HCO3 0.25%水溶液，57% CH3CN梯度)純化化合物20。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3x)，分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以產生呈黃色黏性固體的化合物20(78mg，47%)。
在室溫在N2氣氛下，將Ti(Oi-Pr)4(0.19mL，0.65mmol)添加到中間體9(100mg，0.38mmol)和中間體30(85.7mg，0.46mmol)在DCM(1.70mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌16h，在0℃冷卻並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M，1.37mL，1.92mmol)。將反應混合物在這一溫度下攪拌15min並且在室溫攪拌2h。將混合物用NH4Cl(飽和水溶液)處理並用DCM萃取。將各相經Celite®過濾。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至99：1梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從60：40至43：57梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並且將溶劑部分真空濃縮。用EtOAc萃取水相。將合併的有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色黏性固體的化合物21(78.2mg，47%)。
遵循與用於合成化合物21所述的程序類似的程序製備化合物22，使用中間體7和30作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽；NH3(7M在MeOH中)/DCM，從100：0至98.5：1.5梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並且將溶劑部分真空濃縮。用EtOAc萃取水相。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色油狀物的化合物22(97.7mg，53%)。
遵循與用於合成化合物21所述的程序類似的程序製備化合物23和24，使用中間體8和30作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色油狀物的鏡像異構物的混合物(52mg，58%)。
將混合物與另一級分(152mg)合併並且藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：2至57：43梯度)純化。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3次)。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色膜狀物的鏡像異構物的混合物(171mg)。
藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：70% CO2，30% EtOH(0.3% i-PrNH2))進行了純化以給出呈黃色油狀物的化合物23(72mg)和另一級分(72mg)。
將檸檬酸(30.8mg，0.16mmol)在1,4-二
(1mL)中的溶液添加到分離的級分(64mg，0.16mmol)在Et2O(1mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h。將混合物完全溶解在MeOH(1mL)中並真空蒸發。將殘餘物用甲基三級丁醚研磨，過濾並且將固體在50℃真空乾燥1天以給出呈米黃色固體的化合物24(85mg，90%)。
在N2氣氛下，將Ti(Oi-Pr)4(0.21mL，0.73mmol)添加到中間體6(100mg，0.49mmol)和1,4-苯并二
-6-甲醛(CAS：29668-44-8；87.5mg，0.53mmol)在DCM(3.1mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌16h。在0℃添加甲基溴化鎂(3.2M溶液，0.45mL，1.45mmol)並且在室溫將反應混合物攪拌30min。添加NH4Cl(3mL)並且將混合物用水(10mL)稀釋。將水相用DCM萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至15：85梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化。將殘餘物(54.5mg)用HCl(2N在Et2O中)處理。將固體濾出並乾燥以提供呈白色固體的化合物25(50.2mg，23%)。
將中間體20(74.48mg，0.342mmol)和K2CO3(128.99mg，0.933mmol)添加到中間體202(80mg，0.311mmol)在CH3CN(1.606mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在80℃攪拌18h。添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將有機相分離，乾燥(MgSO4)，過濾並真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至10/90)進行純化。將所希望的級分收集並
真空濃縮以產生立體異構物的混合物。將混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從67% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液，33% CH3CN至50% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液，50% CH3CN梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體(黏性)的化合物26(69mg，51%)。
將中間體30(77.7mg，0.44mmol)和Ti(O-iPr)4(0.18mL，0.62mmol)添加到中間體79(100mg，0.42mmol)在DCM(1.33mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16h，冷卻至0℃並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M溶液，0.89mL，1.25mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h，用NaHCO3(飽和水溶液)猝滅並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至60：40梯度)進行第二次純化以給出呈淺黃色固體的化合物27(85mg，49%)。
在室溫並且在N2氣氛下，將2,3-二氫-[1,4]二
并[2,3-b]吡啶-6-甲醛(CAS：615568-24-6；216mg，1.31mmol)和Ti(Oi-Pr)4(0.96mL，3.27mmol)添加到中間體103(240mg，1.09mmol)在DCM(5.08mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物攪拌16h。將混合物在0℃冷卻並且逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，3.89mL，5.45mmol)。將反應混合物在這一溫度下攪拌25min並且在室溫攪拌2h。將混合物用NH4Cl(飽和水溶液)處理並且經Celite®過濾。將水相用DCM洗滌。將合併的有機層用H2O洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，
從0：100至4：96梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈黏性油狀物的化合物28(180mg，43%)。
將2H,3H-[1,4]二
并[2,3-c]吡啶-7-甲醛(CAS：443955-90-6；62.1mg，0.38mmol)和Ti(Oi-Pr)4(0.16mL，0.54mmol)添加到中間體6(100mg，0.36mmol)在甲基溴化鎂(1.4M溶液，1.28mL，1.79mmol)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16h，冷卻至0℃並且逐滴添加DCM(30μL)。將混合物在室溫攪拌2h並且添加NH4Cl(飽和水溶液)。將混合物攪拌10min，用Na2CO3(飽和水溶液)鹼化並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。
將殘餘物(68mg)溶解在EtOAc中並且添加溶解在EtOAc中的檸檬酸(35.4mg，0.18mmol)的溶液。將混合物在室溫攪拌並且將固體濾出以給出呈白色固體的化合物29(65mg，24%)。
在室溫，將胡椒醛(CAS：120-57-0；127mg，0.85mmol)和Ti(Oi-Pr)4(0.63mL，2.11mmol)添加到中間體73(136mg，0.70mmol)在無水THF(1.8mL)中的溶液中。將反應混合物攪拌18h。將混合物蒸餾並真空乾燥。添加無水THF(1.8mL)並且將混合物冷卻至0℃。逐滴添加甲基溴化鎂(1.4M在THF中，2.51mL，3.52mmol)。將反應混合物在0℃攪拌15min並且在室溫攪拌15h。添加NH4Cl(飽和水溶液)並將混合物用DCM萃取(3次)。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物(132mg)在DCM中稀釋並且用HCl(4N在1,4-
二
中，1當量)處理。在真空中蒸發溶劑。將產物用DIPE研磨以給出呈白色固體的化合物30(122mg，45%)。
遵循與用於合成化合物30所述的程序類似的程序製備化合物31，使用胡椒醛(CAS：120-57-0)和中間體89作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物(13mg)在DCM中稀釋並且用HCl(4N在1,4-二
中)處理。在真空中蒸發溶劑。將產物用DIPE研磨以給出呈白色固體的化合物31(7mg，3%)。
在室溫在N2氣氛下，將氰基硼氫化鈉(18.3mg，0.29mmol)添加到中間體6(50.0mg，0.24mmol)、中間體128(53.5mg，0.25mmol)和Ti(O-iPr)4(106μL，0.36mmol)在THF(1.78mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在70℃攪拌16h。添加水並且將該混合物用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)純化以提供呈灰白色固體的化合物32(13mg，13%)。
遵循與用於合成化合物32所述的程序類似的程序製備化合物33，使用中間體7和中間體128作為起始材料。
將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)純化以給出呈灰白色固體的化合物33(20mg，21%)。
在室溫並且在N2氣氛下，將中間體144(135mg，0.49mmol)隨後將Ti(Oi-Pr)4(0.21mL，0.73mmol)添加到中間體6(100mg，0.49mmol)在THF(3.57mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在80℃攪拌過夜。然後將混合物冷卻至室溫並且添加氰基硼氫化鈉(36.6mg，0.58mmol)。將反應混合物在80℃攪拌另外的24h並且用水稀釋。將該混合物用EtOAc進行萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色固體的化合物34(85mg，48%)。
將中間體25(79.0mg，0.44mmol)和Ti(Oi-Pr)4(0.18mL，0.62mmol添加到中間體79(100mg，0.42mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌16h，冷卻至0℃並且逐滴添加氰基硼氫化鈉(78.3mg，1.25mmol)。將反應混合物在室溫攪拌2h，用NH4Cl(飽和水溶液)猝滅並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。將殘餘物進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至60：40梯度)純化兩次以產生呈白色固體的化合物35(35mg，21%)。
將Ti(O-iPr)4(73.7μL，0.25mmol)添加到中間體63(37.0mg，0.17mmol)和中間體I-30(33.3mg，0.19mmol)在DCM(1.08mL)中的攪拌的溶液中。將反應混合物在室溫攪拌7h。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(107mg，0.50mmol)並且將反應混合物攪拌16h。將混合物用NaHCO3(飽和水溶液)稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在EtOAc中，從0：100至3：97梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100nm 5um)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH=9水溶液)/CH3CN，從74：26至58：42梯度)純化以給出呈白色固體的化合物36(35mg，54%)。
將K2CO3(187mg，1.35mmol)添加到中間體8(100mg，0.45mmol)和中間體22(80.8mg，0.41mmol)在CH3CN(3.51mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在70℃攪拌20h。將反應混合物用EtOAc稀釋並且經Celite®過濾。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色油狀物的化合物37(84mg，48%)。
遵循與用於合成化合物37所述的程序類似的程序製備化合物38，使用中間體7和中間體37作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至1：99梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從60：40至43：57梯度)進行第二次純化。用EtOAc
萃取水相。將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色黏性固體的化合物38(72.8mg，38%)。
遵循與用於合成化合物37所述的程序類似的程序製備化合物39，使用中間體41和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7m在MeOH中)/DCM，從0：100至1：99梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈黃色固體的化合物39(138mg，58%)。
遵循與用於合成化合物37所述的程序類似的程序製備化合物40，使用中間體6和中間體124作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈無色油狀物的化合物40(13mg，17%)。
將K2CO3(216mg，1.56mmol)添加到中間體89(100mg，0.52mmol)和中間體21(104mg，0.52mmol)在CH3CN(78.8mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在70℃攪拌12h並且用水稀釋。用EtOAc萃取水相。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由RP HPLC
(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至60：40梯度)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以提供呈無色油狀物的化合物41(35mg，19%)。將該級分吸收在DCM中並且用在二
(0.1ml)中的1當量的HCl 4N處理。將溶劑真空蒸發並且將產物用二***研磨以提供呈白色固體的化合物41(125mg，36%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物42，使用中間體95．TFA和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從54：46至36：64梯度)純化。
在室溫，將殘餘物(56mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以提供呈白色固體的化合物42(29.6mg，17%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物43，使用中間體71和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。
在室溫，將殘餘物(123.7mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以提供呈白色固體的化合物43(123.1mg，50%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物44，使用中間體91和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：XBridge C18 50 x 100mm，5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。收集所希望的級分並且將揮發物真空蒸發以提供棕色油狀物(346mg)。
在室溫，將殘餘物的級分(322mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以給出呈淡奶油色固體的化合物44(305mg)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物45，使用中間體67和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。將所希望的級分真空蒸發以獲得淡黃色油狀物(121mg)。
在室溫，將殘餘物(113mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以給出呈淡奶油色固體的化合物45(131.9mg，39%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物46，使用中間體69和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。將所希望的級分真空蒸發以提供無色油狀物(112.6mg)。
在室溫，將殘餘物(105mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以給出呈淡奶油色固體的化合物46(117mg，39%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物47，使用中間體108和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。將所希望的級分真空蒸發以提供無色油狀物(97mg)。
在室溫，將殘餘物(76mg)懸浮在Et2O中並且用HCl(2N溶液在Et2O中，4當量)處理。將白色沈澱物濾出並乾燥以給出呈淡奶油色固體的化合物47(74mg，21%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物48，使用中間體45和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。將所希望的級分真空蒸發以給出靜置時固化的呈無色油狀物的化合物48(148mg，71%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物49，使用中間體47和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)純化。將所希望的級分真空蒸發以給出呈無色油狀物的化合物49(43mg，17%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物50，使用中間體53和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化。將殘餘物用EtOAc和NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈淡黃色油狀物的化合物50(92mg，56%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物51，使用中間體55和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：
NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)的另一純化遞送了呈淡黃色油狀物的化合物51(101mg，62%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物52，使用中間體57和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化。將有機層真空蒸發並且將水相用EtOAc和NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供呈無色膜狀物的化合物52(135mg，84%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物52和53，使用中間體8和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供產物的混合物(160mg)。藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250 * 20mm，流動相：75% CO2，25% EtOH(0.3% i-PrNH2))進行了純化以給出呈黃色油狀物的化合物53(65mg，23%)和化合物54(66mg，23%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物55，使用中間體7和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)進行第二次純化。將殘餘物進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)純化。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3次)，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以提供無色油狀物(102mg)。藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250* 20mm，流動相：90% CO2，10% EtOH(0.3% i-PrNH2))進行了純化以提供2個級分：級分A(44mg)和級分B(44mg)。
將級分A(44mg)溶解在Et2O(1mL)中並且添加HCl(2N在Et2O中，0.8mL)。將混合物在室溫攪拌16h並且將溶劑真空濃縮。添加三級丁基甲醚並且將混合物超音波處理10min。在真空中蒸發溶劑。重複該過程直到獲得固體(50mg)。將該產物進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至57：43梯度)純化。收集所希望的級分並且部分真空濃縮。將水相用EtOAc萃取(3次)，乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發以給出呈無色油狀物的化合物55(17.2mg)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物56，使用中間體6和中間體133作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從85：15至55：45梯度)純化。
將HCl(2N在Et2O中，0.12mL，0.24mmol)添加到殘餘物(30mg)在Et2O(0.26mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30min。將固體濾出，用Et2O洗滌並乾燥以提供呈白色固體的化合物56(25mg，44%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物57，使用中間體6和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從70：30至35：65梯度)純化。將殘餘物再次藉由使用用MeOH洗滌的Isolute® SCX-2筒柱純化並且將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫並且將級分真空蒸發。
將HCl(2N在Et2O中，0.21mL，0.42mmol)添加到殘餘物(55mg)在Et2O(0.45mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30min。將固體濾出，用Et2O洗滌，並乾燥以給出呈白色固體的化合物57(55mg，56%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物58，使用中間體6和中間體136作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從85：15至55：45梯度)純化。
將產物轉化為相應的HCl鹽。將HCl(2N在Et2O中，0.49mL，0.98mmol)添加到殘餘物(115mg)在Et2O(1mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌30min。將固體濾出，用Et2O洗滌，並乾燥以給出呈白色固體的化合物58(135mg，66%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物59，使用中間體105和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至95：5梯度)純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/EtOAc，從50：50至0：100梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。
將產物(123mg)溶解在Et2O中並且添加HCl(~5M在i-PrOH中)。將固體濾出並在50℃真空乾燥3天以給出呈白色固體的化合物59(122mg，46%)。E54.最終化合物60、61和62的製備
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物60、61和62，使用中間體6和中間體147作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供油狀物(167mg)。
將殘餘物的級分(35mg)在Et2O(2mL)中稀釋並且用HCl(1M在Et2O中，0.1mL，0.1mmol)處理。將該混合物在室溫下攪拌30min。將白色固體濾出以給出呈白色固體的化合物60(30mg)。
將殘餘物的另一級分藉由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250* 30mm，流動相：80% CO2，20% EtOH(0.3% i-PrNH2)純化以給出2個級分：級分A(52mg)和級分B(53mg)。
將級分A(52mg，0.15mmol)在Et2O(15μL)中稀釋並且用HCl(1M在Et2O中，0.15mL，0.15mmol)處理。將混合物在室溫攪拌30min。將固體濾出以給出呈固體的化合物61(50.6mg)。
遵循類似的程序製備了化合物62(47.8mg)，使用了級分B作為起始材料。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物63，使用中間體20和中間體87作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供化合物63(149mg，85%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物64，使用中間體21和中間體87作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物64(198mg，59%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物65，使用中間體20和中間體79作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物65(74mg，42%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物66，使用中間體21和中間體79作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物66(98mg，58%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物67，使用中間體21和中間體81作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至
50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物67(214mg，61%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物68，使用中間體21和中間體83作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物68(118mg，71%)。
遵循與用於合成化合物41所述的程序類似的程序製備化合物69，使用中間體21和中間體85作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淺黃色固體的化合物69(105mg，61%)。
將中間體65(80.9mg，0.42mmol)溶解在無水CH3CN(3.16mL)中。添加中間體I-21(80.0mg，0.40mmol)和K2CO3(166mg，1.20mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌過夜。將混合物用水稀釋並將混合物用DCM萃取。
將合併的有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化兩次。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)進行另一純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供深色油狀物(44.5mg)。
將HCl(6M在i-PrOH中，95.6μL，0.57mmol)添加到殘餘物(34mg)在Et2O(0.1mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在室溫攪拌1h並且真空濃縮。添加三級丁基甲醚並且將混合物超音波處理。將該溶劑在真空中去除。重複該過程直到獲得固體，將該固體在50℃真空乾燥72h以給出呈白色固體的化合物70(40mg，98%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物71，使用中間體49和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化兩次。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行另一純化。將殘餘物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以提供呈白色固體的化合物71(78.9mg，43%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物72，使用中間體51和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化兩次。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行另一純化，將所希望的級分收集並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以給出呈無色油狀物的化合物72(79.9mg，61%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物73，使用中間體114和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從54：46至36：64梯度)進行另一純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以給出呈無色油狀物的化合物73(27mg，17%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物74，使用中間體75和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至10：90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈淺黃色油狀物的化合物74(35mg，39%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物75，使用中間體93和中間體21作為起始材料。
將粗混合物與另一級分(0.15mmol)合併並且藉由製備型HPLC(Column Boston Prime C18 150 * 30mm 5μm，流動相：水(0.05%氫氧化銨v/v)/CH3CN)純化。收集純的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的化合物75(145.4mg，59%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物76，使用中間體97和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100nm 5um)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH=9水溶液)/CH3CN，從74：26至58：42梯度))純化以提供呈黃色油狀物的化合物76(60.3mg，34%)，其藉由添加Et2O變為固體。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物77，使用中間體99和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化以提供呈棕色油狀物的化合物77(49.1mg，28%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物78，使用中間體101和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化以提供呈黃色油狀物的化合物78(75.9mg，29%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物79，使用中間體8和中間體130作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈黃色油狀物的化合物79(165mg，75%)。
藉由手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250 x 21.2mm，流動相：75% CO2，25% i-PrOH(0.3% i-PrNH2))進行了化合物79的純化以遞送2個級分：級分A(70mg)和級分B(72mg)。
將級分A(35mg，84μmol)溶解在Et2O(1.75mL)中並且添加HCl(2N在Et2O中，0.13mL，0.26mmol)。將混合物攪拌5min並且過濾以給出呈白色固體的化合物80(25mg，66%)。
遵循與用於化合物80所述的程序類似的程序製備了化合物81(47.4mg)，使用級分B(60mg)作為起始材料。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物82和83，使用中間體6和中間體130作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由手性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250 * 30mm，流動相：70% CO2，30% iPrOH(0.3% iPrNH2)進行的純化遞送了2個級分：級分A(56mg)和級分B(60mg)。
將級分A(56mg)溶解在Et2O中並且添加HCl(2N在Et2O中)。將混合物攪拌5min並且過濾以給出呈白色固體的化合物82(48mg，19%)。
遵循類似的程序，將級分B轉化為化合物83(48mg)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物84，使用中間體59和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100nm 5um)，流動相：(0.1% NH4CO3H/NH4OH pH=9水溶液)/CH3CN，從74：26至58：42梯度)進行第二次純化以提供無色油狀物(135mg)。
向在Et2O中的殘餘物級分(30mg)中添加HCl(2N在Et2O中)。將混合物在室溫攪拌1h並且將固體濾出以給出化合物84(22mg)。E75.最終化合物85和86的製備
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物85和86，使用中間體43和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供黃色固體。將固體吸收於MeOH中並且將產物濾出以給出白色固體(124mg)。將濾液真空濃縮並且將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以提供白色固體(28.3mg)。
將固體(124mg)藉由手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250* 20mm，流動相：75% CO2，25% MeOH(0.3% i-PrNH2))純化以遞送2個級分：級分A(60mg)和級分B(56mg)。將該等級分獨立地藉由製備型LC(固定相：不規則裸二氧化矽，流動相：0.1% NH4OH，98% DCM，2% MeOH)純化以給出化合物85(19mg，4%)和化合物86(23mg，5%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物87，使用中間體59和中間體20作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化以給出呈白色固體的化合物87(81.7mg，51%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物88，使用中間體61和中間體20作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至95：5梯度)純化以提供無色油狀物(44.6mg)。
將殘餘物(44.6mg，0.12mmol)溶解在Et2O(0.3mL)中並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，0.17mL，0.34mmol)。將沈澱物過濾並且將產物在真空中在室溫乾燥48h以給出呈白色固體的化合物88(45mg，92%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物89，使用中間體93．2HCl和中間體21作為起始材料。
將該粗產物藉由製備型HPLC(柱：Boston Prime C18 150*30mm 5μm，流動相：水(0.05%氫氧化銨v/v)-CH3CN)以提供呈白色固體的化合物89(60.1mg，57%)。
在室溫，將中間體21(169mg，0.85mmol)添加到中間體73(136mg，0.70mmol)和K2CO3(195mg，1.41mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物中並且將反應混合物在75℃攪拌48h。將溶劑真空去除並且將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供無色油狀物(136mg)。
將殘餘物(136mg)用DCM稀釋並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用DIPE研磨以提供呈白色固體的化合物90(131mg，47%)。
遵循與用於合成化合物90所述的程序類似的程序製備化合物91，使用中間體73和中間體20作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至4：96梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將產物用Et2O研磨以提供無色油狀物(78mg)。
將殘餘物(78mg)用DCM稀釋並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用DIPE研磨以給出呈白色固體的化合物91(80mg，29%)。
將中間體20(548mg，2.52mmol)和K2CO3(1.16g，8.40mmol)添加到中間體43(673mg，2.80mmol)在無水CH3CN(10mL)和DMF(5mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在70℃攪拌20h。將反應混合物用EtOAc稀釋並且經Celite®過濾。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7M在MeOH中)/DCM，從0：100至2：98梯度)純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的化合物92(227mg，21%)。
將檸檬酸(73.4mg，0.38mmol)在1,4-二
(1.22mL)中的溶液添加到化合物72(71.0mg，0.19mmol)在Et2O(3.6mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌72h。將沈澱物濾出並用Et2O洗滌。將固體溶解在MeOH中並且添加Et2O。將混合物真空濃縮並且將殘餘物在50℃乾燥3天。將殘餘物用NaHCO3(飽和水溶液)處理並用EtOAc和THF(8：2)萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並真空濃縮。將產物溶解在Et2O(0.2ml)中並且添加HCl(7N在IPA中，0.2mL)。將混合物在室溫攪拌24h。添加三級丁基甲醚並且
將混合物超音波處理。將溶劑真空濃縮。重複該過程直到獲得固體。將後者藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至65：35梯度)純化。收集級分並且真空濃縮。將產物溶解在EtOAc中並用NaHCO3(飽和水溶液)洗滌。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮以給出化合物93(24mg，35%)。
將中間體89(300mg，1.56mmol)、中間體20(339mg，1.56mmol)和DIPEA(1.08mL，6.24mmol)在無水CH3CN(6mL)中的混合物在70℃攪拌20h。將該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH/DCM，從0：100至5：95梯度)純化以提供黃色油狀物(174mg，30%)。
將黃色油狀物與另一批合併並且將殘餘物(298mg)溶解在Et2O(2.02mL)中並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，1.20mL，2.40mmol，3當量)。將所得的沈澱物濾出並在室溫真空乾燥48h以給出呈白色固體的化合物94(315mg，96%)。
遵循與用於合成化合物94所述的程序類似的程序製備化合物95，使用中間體73和中間體36作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈黃色油狀物的化合物95(193mg，42%)，其用Et2O處理後成為淺黃色固體。
在0℃，向NaH(60%分散於礦物油中，22.7mg，0.57mmol)在DMF(0.84mL)中的混合物中添加中間體116(50.0mg，0.19mmol)和15-冠-5(37.8μL，0.23mmol)。然後添加2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(CAS：888327-36-4；64.1mg，0.27mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌16h。將混合物冷卻並且用水稀釋。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至0：100梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從60：40至25：75梯度)進行第二次純化以提供呈黃色油狀物的化合物96(15mg，19%)。
遵循與用於合成化合物96所述的程序類似的程序製備化合物97，使用中間體116和6-氯-5-甲基煙腈(CAS：66909-33-9)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至3：97梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從60：40至25：75梯度)進行第二次純化以提供呈無色油狀物的化合物97(8mg，11%)。
遵循與用於化合物96所述的程序類似的程序製備化合物98，使用中間體116和4-溴-3-甲氧基吡啶(CAS：109911-38-8)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從85：15至60：40梯度)純化以提供呈無色油狀物的化合物98(8mg，11%)。
遵循與用於化合物96所述的程序類似的程序製備化合物99，使用中間體116和2-溴-5-甲氧基吡啶(CAS：105170-27-2)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至97：3梯度)純化。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以給出呈無色油狀物的化合物99(8mg，19%)。
在密封管中並且在N2氣氛下，將NaOtBu(54.5mg，0.57mmol)添加到中間體116(50.0mg，0.19mmol)在CH3CN(1.33mL)中的溶液中。緩慢添加6-氯-2-甲基煙腈(CAS：66909-36-2；40.4mg，0.27mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌16h。將混合物用水稀釋並攪拌15min。將溶劑真空濃縮。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至3：97梯度)純化。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以提供呈淺黃色固體的化合物100(38.2mg，53%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物101，使用中間體116和6-氯-4-甲基煙腈(CAS：66909-35-1)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至3：97梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以給出呈淺黃色固體的化合物101(37.4mg，52%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物102，使用中間體116和6-氯-5-甲氧基煙腈(CAS：125683-79-6)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge0 50 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從64：36至47：53梯度)純化以給出呈固體的化合物102(8.2mg，11%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物103，使用中間體116和6-氯-4-甲氧基煙腈(CAS：1187190-69-7)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從64：36至47：53梯度)純化以給出呈固體的化合物103(9.8mg，13%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物104，使用中間體116和4-溴吡啶-3-甲腈(CAS：154237-70-4)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至97：3梯度)純化。將殘餘物藉由使用以MeOH洗滌的Isolute® SCX-2筒柱純化並且將產物用NH3(7N在MeOH中)洗脫。將級分真空濃縮以提供呈黃色固體的化合物104(30mg，43%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物105，使用中間體116和6-氯-5-氟煙腈(CAS：102025-31-0)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)純化以給出呈黃色油狀物的化合物105(15.8mg，36%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物106，使用中間體118和6-氯-5-嗒
甲腈(CAS：35857-89-7)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至95：5梯度)純化以提供呈黃色固體的化合物106(44.2mg，60%)。
在N2氣氛下，將NaOtBu(30.5mg，0.32mmol)添加到中間體118(70.0mg，0.27mmol)在CH3CN(1.87mL)中的溶液中。緩慢添加6-氯-5-嗒
甲腈(CAS：35857-89-7；51.7mg，0.37mmol)。將反應混合物在室溫攪拌16h。添加水並將該混合物用EtOAc(2 x 10mL)萃取。將合併的有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，從100：0至95：5梯度；NH3(7N在MeOH中)/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。將殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至60：40梯度)純化以提供呈黃色油狀物的化合物107(10mg，10%)。
在N2氣氛下，向中間體116(50.0mg，0.19mmol)在CH3CN(2mL)中的混合物中添加NaOtBu(36.4mg，0.38mmol)。添加2-氯-3-甲氧基吡
(CAS：40155-28-0；38.3mg，0.27mmol)並且將反應混合物在80℃攪拌16h。在0℃將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層乾燥，過濾並且真空濃縮。將粗混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以給出呈白色固體的化合物108(36.3mg，52%)。
遵循與用於合成化合物108所述的程序類似的程序製備化合物109，使用中間體119和2-氯-6-甲基吡
(CAS：38557-71-0)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以給出呈白色固體的化合物109(48mg，61%)。
遵循與用於合成化合物108所述的程序類似的程序製備化合物110，使用中間體119和5-氯-2,3-二甲基吡
(CAS：182500-28-3)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以給出呈黃色油狀物的化合物110(12mg，15%)。
遵循與用於合成化合物108所述的程序類似的程序製備化合物111，使用中間體119和2-氯-3-甲基吡
(CAS：95-58-9)作為起始材料。
將粗產物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從75：25至40：60梯度)純化以提供無色油狀物(45.1mg)。
將殘餘物(45.1mg，0.12mmol)溶解在Et2O(0.3mL)中並且在攪拌下添加HCl(2M在Et2O中，0.18mL，0.36mmol)。將所得的沈澱物過濾並且將產物在真空中在室溫乾燥48h以遞送呈白色固體的化合物111(41.4mg，84%)。
向中間體119(50.0mg，0.18mmol)在CH3CN(1.25mL)中的混合物中添加NaOtBu(51.1mg，0.53mmol)。將反應混合物在室溫攪拌15min並且添加6-氯-3-甲基煙腈(CAS：66909-36-2；40.5mg，0.27mmol)。將該反應混合物在60℃攪拌72h。過濾該混合物並且將濾液在真空中蒸發。將殘餘物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化以給出呈黃色固體的化合物112(37mg，52%)。
遵循與用於合成化合物112所述的程序類似的程序製備化合物113，使用中間體119和6-氯-4-甲基煙腈(CAS：66909-35-1)作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化以給出呈黃色固體的化合物113(17mg，24%)。
在密封管中並且在N2氣氛下，將NaOtBu(32.7mg，0.34mmol)添加到中間體116(30.0mg，0.11mmol)在無水CH3CN(0.8mL)中的溶液中。緩慢添加2-氯-5-(三氟甲基)吡
(CAS：799557-87-2；29.0mg，0.16mmol)。將反應混合物在80℃攪拌16h並且真空濃縮。將殘餘物用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供化合物114(15.3mg，33%)。
在室溫在N2氣氛下，將DBAD(CAS：870-50-8；43.6mg，0.19mmol)添加到中間體116(20.0mg，75.7μmol)、5-氟-2-羥基吡啶(CAS：51173-05-8；21.4mg，0.19mmol)和三苯基膦(49.6mg，0.19mmol)在THF(0.36mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物攪拌16h並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從67：33至50：50梯度)純化以提供呈無色油狀物的化合物115(10mg，37%)。
遵循與用於合成化合物115所述的程序類似的程序製備化合物116，使用中間體116和3-羥基-2-甲基吡啶(CAS：1121-25-1)作為起始材料。
將粗混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至60：40梯度)純化以給出呈無色油狀物的化合物116(16mg，24%)。
遵循與用於合成化合物115所述的程序類似的程序製備化合物117，使用中間體119和5-氟吡啶-3-醇(CAS：209328-55-2)作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。收集所希望的級分並且在真空中進行蒸發。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從80：20至0：100梯度)進行第二次純化以提供呈白色黏性固體的化合物117(33mg，49%)。
遵循與用於合成化合物115所述的程序類似的程序製備化合物118，使用中間體116和3-羥基-2-甲基吡啶(CAS：1121-25-1)作為起始材料。
將粗混合物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從90：10至60：40梯度)純化以提供呈無色油狀物的化合物118(16mg，24%)。
在N2氣氛下，將2-丙基溴化鋅溶液(0.5M，2.12mL，1.06mmol)添加到化合物67(100mg，0.27mmol)和Pd(t-Bu3P)2(13.6mg，26.5μmol)在THF(1mL)中的混合物中。將反應混合物在65℃攪拌18h，用NH4Cl(飽和水溶液)和NH4OH(1：1)的混合物處理並用EtOAc萃取。將該有機層分離，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下蒸發溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，
從85：15至55：45梯度)進行第二次純化以產生呈無色膜狀物的化合物119(62mg，61%)。
使用化合物67和環丙基溴化鋅溶液，遵循與用於合成化合物119所述的程序類似的程序製備化合物120。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH/DCM，從0：100至5：95梯度)純化。藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm)，流動相：NH4HCO3(0.25%水溶液)/CH3CN，從85：15至55：45梯度)進行第二次純化以提供呈無色油狀物的化合物120(20mg，33%)。
將PdCl2(dppf)(16.2mg，22.1μmol)和Na2CO3(飽和水溶液)添加到中間體188(100mg，0.22mmol)和甲基硼酸(66.2mg，1.11mmol)在1,4-二
(1.72mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物用N2吹掃5min並且在150℃在微波輻射下攪拌30min。將混合物冷卻，用H2O洗滌並用DCM萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0：100至15：85梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈白色固體的化合物121(45mg，52%)。
將HATU(CAS：148893-10-1；60.1mg，0.16mmol)添加到中間體193和DIPEA(82.6μL，0.47mmol)在DMF(4.89mL)中的攪拌的混合物中。將反應混合物在室溫攪拌30min並且添加甲基胺鹽酸鹽(10.7mg，0.16mmol)。將反應混合物在室溫攪拌18h。將混合物用NaHCO3(飽和水溶液)
稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗產物藉由快速層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至50：50梯度)純化。藉由反相層析法([25mM NH4HCO3]/[MeCN：MeOH 1：1]，從75：25至38：62梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的化合物122(29mg，46%)。
遵循與用於合成化合物122所報導的程序類似的程序製備化合物123，使用中間體194和二異丙胺作為起始材料。
將粗產物藉由反相層析法([25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1：1]，從59：41至17：83梯度)純化。藉由反相層析法([25mM NH4HCO3]/[MeCN/MeOH，1：1])，從59：41至17：83梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出無色油狀物(21mg)。
將殘餘物(21mg)用DCM稀釋並且用HCl(4N在1,4-二
中，2當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用DIPE研磨以產生呈白色固體的化合物123(11mg，8%)。
在室溫，將中間體21(100mg，0.51mmol)添加到中間體198(104mg，0.42mmol)和K2CO3(115mg，0.84mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物中。將該反應混合物在75℃攪拌48h。將溶劑真空去除並且將粗產物藉由反相快速柱層析法([65mM NH4OAc/CH3CN，90：10]/[CH3CN/MeOH，1：1]，從70：30至27：73梯度)純化。藉由快速柱層析法(二氧化矽，EtOAc在庚烷中，從0/100至100/0梯度)進行第二次純化以提供無色油狀物(30mg)。
將殘餘物(30mg)吸收在DCM中並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用Et2O研磨以給出呈白色固體的化合物124(20mg，10%)。
在室溫，將中間體21(150mg，0.75mmol)添加到中間體156(149mg，0.58mmol)和K2CO3(160mg，1.16mmol)在CH3CN(7.3mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在75℃攪拌16h。添加另外量的中間體21(34.6mg，0.17mmol)並且將反應混合物在75℃攪拌另外的16h。將反應用水猝滅並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)，過濾並且將溶劑真空蒸發。將粗混合物藉由反相([25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1：1]，從59：41至17：83梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供無色油狀物(120mg)。
將殘餘物(120mg)溶解在DCM中並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。在真空中蒸發溶劑。將產物用Et2O研磨以提供呈白色固體的化合物125(79.5mg，32%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物126，使用中間體20和中間體162作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM在MeOH中，從0：100至10：90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解在Et2O中並且真空濃縮。將產物在庚烷中研磨，過濾並乾燥以給出呈白色固體的化合物126(107mg，49%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物127，使用中間體20和中間體164作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，DCM在MeOH中，從0：100至10：90梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將殘餘物溶解在Et2O中並且真空濃縮。將產物用DIPE研磨，過濾並乾燥以給出呈白色固體的化合物127(106.7mg，48%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物128，使用中間體20和中間體160作為起始材料。
將粗混合物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至0：100梯度，DCM/MeOH，從80：20至60：40梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由反相(Phenomenex Gemini C18 100 x 30mm 5μm；[25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1：1)，從59：41至17：83梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色泡沫的化合物128(98.4mg，54%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物129，使用中間體21和中間體201作為起始材料。
將粗產物藉由反快速柱層析法(二氧化矽，[25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH 1：1]，從70：30至27：73梯度)純化。
將殘餘物(60mg)與另一級分合併並且溶解在DCM中。將混合物用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用DIPE研磨並且過濾以遞送呈白色固體的化合物129。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物130，使用中間體21和中間體167作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，[DCM/MeOH 9：1]/DCM，從0：100至100：0梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出無色油狀物(25.8mg)。
將該殘餘物(25.8mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的化合物130(19mg，8%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物131，使用中間體21和中間體178作為起始材料。
將粗產物藉由反快速柱層析法([65mM NH4OAc/CH3CN，90：10]/[CH3CN/MeOH，1：1]，從72：28至36：64梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出無色油狀物(47mg)。
將該殘餘物(47mg)吸收於DCM，並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發以提供呈白色固體的化合物131(20mg，15%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物132，使用中間體21和中間體182作為起始材料。
將粗產物藉由反快速柱層析法([65mM NH4OAc/CH3CN，90：10]/[CH3CN/MeOH 1：1]，從81：19至45：55梯度)純化。藉由反快速柱層析法([25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH 1：1]，從81：19至45：55梯度)進行第二次純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將產物用Et2O研磨以提供無色油狀物(32.9mg)。
將殘餘物(32.9mg)吸收在DCM中並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發以提供呈白色粉末的化合物132(20mg，19%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物133，使用中間體20和中間體184作為起始材料。
將粗產物藉由反相快速柱層析法(二氧化矽，在MeOH(5%)中的NH3，在DCM中，從0：100至10：90梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈淡白色固體的化合物133(75mg，49%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物134，使用中間體20和中間體169作為起始材料。
將粗產物藉由反相快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至60：40梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淡黃色油狀物的化合物134(55mg，52%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物135、136和137，使用中間體20和中間體173作為起始材料。
將粗產物藉由反相快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0：100至5：95梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈淡白色固體的化合物135(197mg，72%)。
藉由半製備型HPLC層析法(直鏈澱粉-2柱，庚烷/EtOH，從75：25至0：100梯度)分離該鏡像異構物。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈白色固體的化合物136(35mg，21%)和化合物137(39.1mg，24%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物138，使用中間體20和中間體171作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，[DCM/MeOH，9：1]/DCM，從0：100至100：0梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供呈棕色油狀物的化合物138(46.9mg，33%)。
遵循與用於合成化合物125所述的程序類似的程序製備化合物139，使用中間體73和中間體133作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中，從0/100至7/93梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供黃色黏性固體(105mg)。
將殘餘物化合物139(105mg)吸收在DCM中並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。在真空中蒸發溶劑。將產物在Et2O中研磨，過濾並乾燥以提供呈淡橙色固體的化合物139(96mg，39%)。
在室溫，將中間體21(174mg，0.87mmol)添加到中間體150(148mg，0.72mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)在CH3CN(7mL)中的攪拌的混合物中。將該反應混合物在75℃攪拌16h。將該溶劑在真空中去除。將殘餘物溶解在MeOH(47.5mL)中並且添加Amberlyst®A26氫氧化物型(CAS：39339-85-0；453mg，1.45mmol)。將混合物在室溫攪拌15min。將反應過濾並用MeOH洗滌若干次。將濾液真空蒸發並且將粗產物藉由反相(InterChim Uptisphere Strategy C-18-HQ 100x30mm PREP-LC柱(P/N USC18HQ-100/30)；從72%[25mM NH4CO3]-28%[ACN：MeOH(1：1)]至36%[25nM NH4CO3]-64%[ACN：MeOH(1：1)]純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的化合物140(176mg，65%)。
遵循與用於合成化合物140所述的程序類似的程序製備化合物141，使用中間體152和中間體21作為起始材料。
將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAc，從100：0至80：20梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈無色固體的化合物141(110mg，73%)。
將中間體21(105mg，0.53mmol)添加到中間體158(104mg，0.44mmol)和K2CO3(122mg，0.88mmol)在DMF(5mL)中的混合物中。將該反應混合物在75℃攪拌48h。在室溫添加另外量的K2CO3(61mg，0.44mmol)並且將反應混合物在75℃攪拌另外的12h。將溶劑真空去除並且將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，庚烷/EtOAC，從100：0至20：80梯度)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。藉由反相([25mM NH4HCO3]/[CH3CN/MeOH，1：1]，從59：41至17：83梯度)進行第二次純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供無色油狀物(41mg)。
將殘餘物(41mg)溶解在DCM中並且用HCl(4N在1,4-二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並將產物用DIPE研磨以給出呈白色固體的化合物142(33mg，17%)。
將中間體21(118mg，0.59mmol)添加到中間體203(100mg，0.49mmol)和K2CO3(136mg，0.98mmol)在CH3CN(3mL)中的攪拌的溶液中。將該反應混合物在75℃攪拌6h。在真空中蒸發溶劑。將粗產物藉由反相([25mM NH4HCO3]/[MeCN：MeOH，1：1]，從72：28至36：64梯度)純化。
將所希望的級分收集並真空濃縮以給出呈白色固體的化合物150(155mg，85%)。
將中間體21．HCl(302mg，1.28mmol)添加到中間體205(206mg，1.07mmol)和K2CO3(442mg，3.20mmol)在CH3CN(8mL)中的混合物中。將該反應混合物在65℃攪拌26h。去除溶劑並且將粗產物藉由反相([25mM NH4HCO3]/[ACN：MeOH，1：1]，從81：19至45：55梯度)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以提供黃色油狀物(192mg)。
將殘餘物(192mg)吸收在DCM中並且用HCl(4N在二
中，1當量)處理。將溶劑真空蒸發並且將產物用Et2O研磨以提供呈白色固體的化合物151(170mg，40%)。
遵循與用於合成化合物121所述的程序類似的程序製備化合物152，使用化合物69作為起始材料。將粗產物藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從85% NH4HCO3 0.25%水溶液，15% CH3CN至55% NH4HCO3 0.25%水溶液，45% CH3CN梯度)純化以產生呈無色油狀物的化合物152(43mg，91%)。
遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序製備化合物153，使用中間體145和6-氯-4-甲氧基煙腈(CAS：1187190-69-7)作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈無色油狀物的化合物153(41.2mg，53%)。
遵循與用於合成化合物21所述的程序類似的程序製備化合物154，使用中間體63和2,3-二氫-呋喃并[2,3-b]吡啶甲醛(CAS：1557979-76-6)作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈無色油狀物的化合物154(78.9mg，79%)。
遵循與用於合成化合物94所述的程序類似的程序製備化合物155，使用中間體55和中間體20作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出220mg的化合物155，將其進一步藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至40% NH4HCO3 0.25%水溶液，60% CH3CN梯度)純化以產生呈淺黃色固體的化合物155(91mg，26%)。
遵循與用於合成化合物94所述的程序類似的程序製備化合物156，使用中間體121和中間體20作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈淡黃色油狀物的化合物156(74.8mg，36%)。
遵循與用於合成化合物94所述的程序類似的程序製備化合物157，使用中間體200和中間體20作為起始材料。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈淡黃色油狀物的化合物157(50mg，35%)，將其用HCl(2N在Et2O中)處理以產生呈白色固體的化合物157.HCl(78mg，50%)。
方法1：遵循與用於合成化合物94所述的程序類似的程序製備化合物158，使用中間體95.TFA(100mg，0.41mmol)和中間體20(88.38mg，0.41mmol)作為起始材料。將粗製品與從方法2獲得的一批合併並且將其一起純化。
方法2：遵循與用於合成化合物100所述的程序類似的程序還製備了化合物158，使用中間體145(50mg，0.177mmol)和2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(CAS：52334-81-3，45.01mg，0.248mmol)作為起始材料。
將合併的粗產物批次藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的化合物158(117.2mg，43%)。
將DIPEA(0.424mL，2.46mmol)逐滴添加到中間體63.2HCl(150mg，0.41mmol)在CH3CN(2mL)中的懸浮液中。然後逐滴添加中間體20(93.61mg，0.43mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液。將混合物在80℃攪拌24h。然後，在真空中蒸發溶劑。將殘餘物吸收在EtOAc中並且添加飽和Na2CO3。將有機層分離，乾燥(Na2SO4)，過濾並真空蒸發。將該粗產物藉由快速柱層析(二氧化矽；MeOH在DCM中0/100至5/95)進行純化。收集所希望的級分並且將溶劑真空蒸發以產生淺黃色油狀物，將其藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm，流動相：從70% NH4HCO3 0.25%水溶液，30% CH3CN至35% NH4HCO3 0.25%水溶液，65% CH3CN梯度)純化以產生呈油狀物的化合物159(110mg，67%)。
將化合物159溶解在Et2O(1.067mL)中並且添加HCl(2N在Et2O中，0.478mL)並且將混合物在RT攪拌1h。然後，將固體濾出並用Et2O洗滌。將固體在乾燥器中不經加熱乾燥2天以產生呈白色固體的化合物159.2HCl(106mg，93%)。
在密封管中並且在氮氣下，將K2CO3(143.78mg，1.04mmol)添加到中間體130(60mg，0.26mmol)和中間體63(57.30mg，0.26mmol)在CH3CN(1.90mL)中的溶液中。將混合物在60℃攪拌18h。然後，將反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並且在真空中蒸發該等溶劑。將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以給出呈無色油狀物的化合物160(77mg，71%)。
將化合物160(77mg，0.186mmol)溶解在Et2O(0.541mL)中並且在攪拌下添加HCl(2N在Et2O中，0.279mL)。將所得的沈澱物過濾並且將化合物在rt立即真空乾燥24h以產生呈白色固體的化合物160.2HCl(47.8mg，53%)。
遵循與用於合成化合物160所述的程序類似的程序製備化合物161，使用中間體20和中間體91作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈無色油狀物的化合物161(39.8mg，41%)。
遵循與用於合成化合物160所述的程序類似的程序製備化合物162，使用中間體20和中間體67作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)並且然後藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從90% NH4HCO3 0.25%水溶液，10% CH3CN至60% NH4HCO3 0.25%水溶液，40% CH3CN梯度)純化以產生呈無色油狀物的化合物162(29.2mg，15%)。
遵循與用於合成化合物119所述的程序類似的程序製備化合物163，使用化合物67作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。收集所希望的級分並真空濃縮。將產物進一步藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從85% NH4HCO3 0.25%水溶液，15% CH3CN至55% NH4HCO3 0.25%水溶液，45% CH3CN梯度)純化以產生呈無色膜狀物的化合物163(48mg，57%)。
在室溫並且在N2氣氛下，將環丙基溴化鋅溶液(0.5M在THF中，0.457mL，0.228mmol)添加到化合物26(50mg，0.114mmol)和Pd(t-Bu3P)2
(2.9mg，0.006mmol)在THF(0.43mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌18h。然後添加另外的更多的環丙基溴化鋅溶液(0.5M在THF中，0.457mL，0.228mmol)和Pd(t-Bu3P)2(0.05當量)並且將混合物在60℃攪拌18h。然後，將混合物用飽和NH4Cl和NH4OH(1：1)的混合物處理並用EtOAc萃取。將該有機層分離、乾燥(MgSO4)、過濾，並且在真空中蒸發該等溶劑。藉由快速柱層析(矽石；在DCM中的甲醇，0/100至5/95)純化該粗產物。收集所希望的級分並真空濃縮。將產物進一步藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從85% NH4HCO3 0.25%水溶液，15% CH3CN至55% NH4HCO3 0.25%水溶液，45% CH3CN梯度)純化以產生呈無色膜狀物的化合物164(25mg，55%)。
在N2下，在0℃，將DBAD(548.61mg，2.38mmol)添加到2-羥基-5-甲基吡啶(CAS：1003-68-5，200mg，1.83mmol)、中間體145(532.77mg，1.83mmol)和PPh3(624.92mg，2.38mmol)在甲苯(7.99mL)中的溶液中並且將反應混合物在0℃攪拌2h。然後，將混合物真空濃縮並且將粗產物藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至5/95)純化。將所希望的級分收集並真空蒸發以產生240mg呈黃色油狀物的化合物165。將該化合物藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 50 x 100mm 5μm，流動相：從75% NH4HCO3 0.25%水溶液，25% CH3CN至40% NH4HCO3 0.25%水溶液，60% CH3CN梯度)純化以產生呈無色油狀物的化合物165(76.9mg，11%)。
將該化合物用在Et2O中的2N HCl處理以產生呈白色固體的化合物165.HCl(80mg，11%)。NMR示出它含有NH4 +。
因此，將該樣品懸浮在飽和Na2CO3水溶液中並用EtOAc萃取。將有機層分離，乾燥，並且將溶劑真空濃縮以給出油狀物，將其溶解在Et2O中並
且用在Et2O中的2N HCl溶液處理以給出呈白色固體的化合物165.HCl(55.8mg，7%)。
遵循與用於合成化合物165所述的程序類似的程序製備化合物166，使用中間體145和5,6-二甲基吡啶-3-醇(CAS：61893-00-3)作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至3/97)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生白色固體，將其再次藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至3/97)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生呈白色固體的化合物166(35.1mg，18%)。
遵循與用於合成化合物70所述的程序類似的程序製備化合物168，使用中間體207和中間體20作為起始材料。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽，MeOH在DCM中0/100至10/90)純化。將所希望的級分收集並真空濃縮以產生立體異構物的混合物。將混合物藉由反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：從67% 0.1% NH4HCO3/NH4OH pH 9水溶液，33% CH3CN至50% 0.1% NH4HCO3/NH4OH pH 9水溶液，50% CH3CN梯度)純化以產生呈白色固體的(黏性)化合物168(108mg，62%)。
在rt，將中間體205(103.98mg，0.379mmol)添加到中間體20(75mg，0.345mmol)和K2CO3(142.89mg，0.379mmol)在CH3CN(3mL)中的攪拌的溶液中。將混合物在75℃攪拌40h。將混合物用飽和NaHCO3稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgSO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。將粗製品藉由快速柱層析法(二氧化矽；EtOAc在庚烷中，從0/100至0/100)純化。收集所希望的級分並且濃縮以產生無色泡沫狀固體，將其藉由反相(Phenomenex Gemini C18 100 x 30mm 5μm柱；從59%[25mM NH4HCO3]-41%[CH3CN：MeOH(1：1)]至17%[25mM NH4HCO3]-83%[CH3CN：MeOH(1：1)])純化。收集所希望的級分並且濃縮以產生呈無色泡沫狀固體的化合物169(110mg，69%)。將產物溶解在DCM中並且用1.05當量的在二
(0.063mL)中的HCl 4M處理。將溶劑真空蒸發並將產物用二***研磨，過濾並乾燥以產生呈白色泡沫狀固體的化合物169.HCl(101.9mg，60%)。
以下化合物的製備遵循示例於實驗部分的方法。在沒有指明鹽形式的情況下，該化合物作為游離鹼獲得。‘Ex.No.’係指合成該化合物所依據的方案的實例編號。‘Co.No.’意指化合物編號。
[表1]
如在此提供的化合物中的鹽化學計量或酸含量的值係以實驗方式獲得的那些。藉由1H NMR綜合分析和/或元素分析確定在此報導的鹽酸的含量。
值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。
DSC823e(A)：對於多種化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))儀器來確定熔點。使用10℃/分鐘的溫度梯度來測量熔點。最高溫度係300℃。值係峰值(A)。
梅特勒-托利多(Mettler Toledo)MP50：用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下方法表)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子和/或精確質量單-同位素分子量的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
藉由其實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應於[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關的實驗不確定性。
在下文中，「SQD」單四極檢測器、「MSD」質量選擇檢測器、「QTOF」四極飛行時間、「rt」室溫、「BEH」橋接的乙基矽氧烷/二氧化矽雜合物、「HSS」高強度二氧化矽、「CSH」帶電的表面雜化、「UPLC」超高效液相層析法、「DAD」二極體陣列檢測器。
[表2].LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以m表示執行時問)。
[表3].分析數據-LCMS：[M+H]+意指該化合物的游離鹼的質子化質量，[M-H]-意指該化合物的游離鹼的去質子質量或指定的加合物的類型([M+CH3COO]-)。Rt意指保留時間(以min計)。對於一些化合物，確定準確質量。
使用分析型超臨界流體層析(SFC)系統來進行SFC測量，該系統由以下構成：用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的二元泵、自動進樣器、柱溫箱、配備有經得起400巴的高壓流動池的二極體陣列檢測器。如果配置有質譜儀(MS)，來自該柱的流被引至該(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)的離子在技術人員的知識內。使用適當的軟體進行數據獲取。
[表4].分析性SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱溫度(T)；以分鐘表示執行時間，以巴表示背壓(BPR))。
[表5].分析的SFC數據-Rt意指保留時間(以分鐘計)，[M+H]+意指該化合物的質子化質量，方法係指用於鏡像物純的化合物的(SFC)MS分析的方法。
對於多種化合物，1H NMR譜係記錄在使用氯仿-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化的DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑的在400MHz下運行的Bruker DPX-400光譜儀上，在500MHz下運行的Bruker Avance I上。
化學位移(δ)被報告為相對於四甲基矽烷(TMS)(用作內部標準)的百萬分率(ppm)。
[表6].1H NMR結果
該測定基於重組人腦膜瘤表現的抗原5(MGEA5)(也稱為O-GlcNAcase(OGA))對螢光素單-β-D-N-乙醯基-葡糖胺(FM-GlcNAc)(Mariappa等人，2015,Biochem J[生物化學雜誌]470：255)的水解的抑制。水解FM-GlcNAc(馬克基因技術公司(Marker Gene technologies)，目錄號M1485)導致β-D-N-葡糖胺乙酸鹽和螢光素的形成。後者的螢光可以在485nm的激發波長和538nm的發射波長下測量。酶活性的增加導致螢光信號的增加。在OriGene(目錄號
TP322411)購買全長OGA酶。將酶在-20℃下儲存在25mM Tris.HCl，pH 7.3，100mM甘胺酸，10%甘油中。作為參考化合物測試Thiamet G和GlcNAcStatin(Yuzwa等人，2008 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]4：483；Yuzwa等人.2012 Nature Chemical Biology[自然化學生物學]8：393)。該試驗在補充有0.005%吐溫-20的200mM檸檬酸鹽/磷酸鹽緩衝液中進行。將35.6g Na2HPO4 2 H2O(西格瑪公司(Sigma)，#C0759)溶於1L水中，得到200mM溶液。將19.2g檸檬酸(默克公司(Merck)，#1.06580)溶解在1L水中，得到100mM溶液。用檸檬酸溶液將磷酸鈉溶液的pH調節至7.2。用於終止反應的緩衝液由500mM碳酸鹽緩衝液(pH 11.0)組成。734mg
將FM-GlcNAc溶解在5.48mL DMSO中，得到250mM溶液，並儲存在-20℃。OGA以2nM濃度使用，並且FM-GlcNAc以100μM最終濃度使用。在測定緩衝液中製備稀釋液。
將50nl溶解在DMSO中的化合物分配到黑色Proxiplate TM 384 Plus測定板(珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)，# 6008269)上，隨後添加3μl fl-OGA酶混合物。將板在室溫下預孵育60分鐘，並且然後添加2μl FM-GlcNAc底物混合物。最終的DMSO濃度不超過1%。將板以1000rpm短暫離心1min，並在室溫下孵育6h。為了終止反應，添加5μl STOP緩衝液並以1000rpm再次離心1分鐘。在賽默科技(Thermo Scientific)Fluoroskan Ascent或珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)EnVision中定量螢光，激發波長為485nm，發射波長為538nm。
對於分析，藉由最小平方和方法擬合最佳擬合曲線。由此獲得IC50值和希爾係數。高對照(無抑制劑)和低對照(標準抑制劑的飽和濃度)用於定義最小值和最大值。
在楊森公司(Janssen)建立了可誘導P301L突變型人Tau(同種型2N4R)的HEK293細胞。Thiamet-G用於板驗證(高對照)和作為參考化合物(參考EC50測定驗證)。藉由如前所述使用檢測O-GlcN醯化殘基的單株抗體(CTD110.6；細胞信號傳導公司(Cell Signaling)，#9875)對O-GlcN醯化蛋白進行免疫細胞化學(ICC)檢測來評估OGA抑制(Dorfmueller等人2010 Chemistry
& biology[化學與生物學],17：1250)。OGA的抑制將導致O-GlcN醯化蛋白水平的增加，導致實驗中的信號增加。細胞核用Hoechst染色以提供細胞培養物質量對照和粗略估計的即時化合物毒性(如果有的話)。ICC圖片用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Opera Phenix平板顯微鏡成像，並用提供的軟體珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Harmony 4.1進行定量。
按照標準程序，將細胞在DMEM高葡萄糖(西格瑪公司(Sigma)，#D5796)中繁殖。細胞測定前2天將細胞分開，計數並接種於聚-D-賴胺酸(PDL)包被的96孔(Greiner，#655946)平板(細胞密度為12,000個細胞/cm2(4,000個細胞/孔))的100μl測定培養基中(低葡萄糖培養基用於降低GlcN醯化的基礎水平)(Park等人，2014 The Journal of biological chemistry[生物化學雜誌]289：13519)。在化合物測試當天，從測定板中取出培養基並用90μl新鮮測定培養基補充。將10μl的10倍終濃度的化合物加入孔中。在細胞培養箱中孵育6小時之前不久將板離心。DMSO濃度設定為0.2%。藉由施加真空丟棄培養基。為了細胞染色，除去培養基，用100μl D-PBS(西格瑪公司(Sigma)，#D8537)洗滌細胞一次。從下一步開始，除非另有說明，否則測定體積總是50μl，並且在沒有攪拌和室溫下進行孵育。將細胞在50μl 4%多聚甲醛(PFA，阿法埃莎公司(Alpha aesar)，#043368)PBS溶液中在室溫下固定15分鐘。然後棄去PFA PBS溶液並在10mM Tris緩衝液(生命技術公司(LifeTechnologies)，#15567-027)、150mM NaCl(生命技術公司(LifeTechnologies)，# 24740-0110)，0.1% Triton X(阿法埃莎公司(Alpha aesar)，#A16046)(pH 7.5(ICC緩衝液))中洗滌細胞一次，之後在相同緩衝液中透化10分鐘。隨後將樣品在含有5%山羊血清(西格瑪公司(Sigma)，#G9023)的ICC中在室溫下封閉45-60分鐘。然後將樣品與第一抗體(來自商業提供者的1/1000，參見上文)在4℃孵育過夜，並且隨後在ICC緩衝液中洗滌3次，持續5分鐘。將樣品與第二螢光抗體(1/500稀釋，生命技術公司(LifeTechnologies)，#A-21042)一起孵育，並用在ICC(生命技術公司(LifeTechnologies)，#H3570)中終濃度為1μg/ml的Hoechst 33342進行細胞核染色1小時。在分析之前，將樣品在ICC鹼緩衝液中手動洗滌2次，持續5分鐘。
使用珀金埃爾默公司(Perkin Elmer)Phenix Opera使用水20x物鏡並每孔記錄9個視野進行成像。在488nm處的強度讀數用作孔中總蛋白質的O-GlcN醯化水平的量度。為了評估化合物的潛在毒性，使用Hoechst染色計數細胞核。使用參數非線性回歸模型擬合計算IC50值。作為最大抑制，在每個平板上存在200uM濃度的Thiamet G。另外，在每個板上計算Thiamet G的濃度應答。
[表7].生化測定和細胞測定中的結果。
n.d.意指未確定。
將雄性NMRI或C57Bl6j小鼠藉由口服(p.o.)給予載體或化合物來處理。給予後24小時處死動物。立即從顱骨取出腦，分離出半球，用於離體OGA佔用測定的右半球在乾冰冷卻的2-甲基丁烷(-40℃)中快速冷凍。使用Leica CM 3050恒冷箱切片機(比利時徠卡公司(Leica))切割二十μm厚的矢狀切片，將其解凍安裝在顯微鏡載玻片(SuperFrost Plus Slides，賽默飛世爾科技公司(Thermo Fisher Scientific))上，並在-20℃下儲存直到使用。解凍後，將切片在冷空氣流下乾燥。在孵育之前不洗滌切片。嚴格控制用3nM[3H]-配位基進行的10分鐘孵育。將(來自化合物處理和載體處理的動物的)所有腦切片進行平行地孵育。孵育後，將過量的[3H]-配位基在冰冷的緩衝液(PBS 1X和1% BSA)中洗滌2次10分鐘，隨後快速浸入蒸餾水中。然後將該等切片在冷空氣流下乾燥。
使用具有M3視覺分析軟體的β-成像儀(Biospace Lab，巴黎)測量腦切片的前腦區域中的放射性。將特異性結合計算為在Thiamet-G(10μM)處理的切片中測量的總結合和非特異性結合之間的差。將來自藥物處理的動物的切片中的特異性結合標準化為來自載體處理的小鼠的切片中的結合，以計算藉由藥物的OGA佔用的百分比。
Claims (15)
- 一種具有式(I)之化合物
或其互變異構物或立體異構形式，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基；或係苯基；
其各自可視需要被1、2或3個取代基取代，特別地被2個取代基取代，每個取代基獨立地選自由以下組成之群組：鹵素；氰基；OH；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；C3-6環烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；LA選自由以下組成之群組：共價鍵、-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-；R係H或CH3；並且RB係選自由(b-1)至(b-6)組成的組的芳香雜雙環基團
其中a和b代表附接至CHR的位置；環A代表視需要具有一個氮原子的6員芳環；X1和X2各自代表S或O；m代表1或2；Y1和Y2各自獨立地選自N和CF；條件係當Y1係N時，Y2係CF，並且當Y1係CF時，Y2係N；X3和X4各自獨立地選自N、S和O；條件係當X3係N時，則X4係S或O，並且當X4係N時，則X3係S或O；Y3、Y4和Y5各自代表CH、CF或N；-Z1-Z2-形成選自由以下組成之群組的二價基團：-O(CH2)nO- (c-1)；-O(CH2)p- (c-2)；-(CH2)pO- (c-3)；其中n代表1或2；p表示2或3；R1、R2、和R3各自選自C1-4烷基；R4和R5各自選自由以下組成之群組：氫、氟和甲基；RC選自由以下組成之群組：氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；RD選自由以下組成之群組：氫、氟、甲基、羥基、甲氧基、三氟甲基、和二氟甲基；並且x代表0、1或2；條件係a)當在與哌啶二基環的氮原子相鄰的碳原子上存在時，RC不是羥基或甲氧基；b)當RC在與C-RD相鄰的碳原子上存在時，RC和RD不能同時選自羥基或甲氧基；c)LA係-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NH(CH2)-或-(CH2)NH-時，RD不是羥基或甲氧基；或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑化物。 - 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中RA係選自以下群組的雜芳基基團，該群組由以下組成：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嗒-3-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、和吡
-2-基，其各自可視需要被1個、2個或3個各自獨立地選自以下群組的取代基取代，該群組由以下組成：鹵素；氰基；視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基；-C(O)NRaRaa；NRaRaa；和視需要被1個、2個、或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷氧基；其中Ra和Raa各自獨立地選自由以下組成之群組：氫和視需要被1個、2個或3個獨立選擇的鹵素取代基取代的C1-4烷基。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中LA選自由以下組成之群組：-CH2-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-NH-、-N(CH3)-、-NHCH2-和-CH2NH-。
- 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中RB係選自由(b-1)、(b-2)、(b-3)、(b-4)和(b-5)組成的組的芳香雜雙環基團。
- 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中RB係選自由(b-3)和(b-4)組成的組的芳香雜雙環基團；其中-Z1-Z2-形成選自由(c-1)和(c-2)組成的組的二價基團，其中n和p各自代表2；並且其中Y1係N，Y2係CF，並且R3係C1-4烷基。
- 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中RB係選自由以下組成之群組的芳香雜雙環基團：
- 如申請專利範圍第1至6項中任一項所述之化合物，其中x係0或1；並且RC當存在時，係氟或甲基，特別地是甲基。
- 如申請專利範圍第1至7項中任一項所述之化合物，其中x係0。
- 如申請專利範圍第a至8項中任一項所述之化合物，其中RD係氫。
- 一種藥物組成物，該藥物組成物包含預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的載體。
- 一種用於製備藥物組成物之方法，該方法包括：將藥學上可接受的載體與預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物混合。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第10項中所述之藥物組成物，用於用作藥劑。
- 如申請專利範圍第1至9項中任一項定義的化合物或如申請專利範圍第10項定義的藥物組成物，用於治療或預防tau病變，特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
- 預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物在製備藥物中之用途，該藥物用於預防或治療選自由tau病變組成的組的障礙，特別是選自由以下組成之群組的tau病變：阿茲海默氏症、進行性核上性麻痹、唐氏症候群、額顳葉失智、額顳葉失智伴巴金森氏症-17、匹克症、皮質基底節變性和嗜銀顆粒失智；或伴有tau病理學的神經退行性疾病，特別是選自由C9ORF72突變引起的肌肉萎縮性脊髓側索硬化症或額顳葉失智的神經退行性疾病。
- 預防或治療有效量的如申請專利範圍第1至9項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第10項所述之藥物組成物之用途，該藥物用於抑制O-GlcNAc水解酶。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18382449.9 | 2018-06-20 | ||
| EP18382449 | 2018-06-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202016118A true TW202016118A (zh) | 2020-05-01 |
Family
ID=62784076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW108121597A TW202016118A (zh) | 2018-06-20 | 2019-06-20 | Oga抑制劑化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210122763A1 (zh) |
| EP (1) | EP3810612A1 (zh) |
| JP (1) | JP2021527663A (zh) |
| CN (1) | CN112292381A (zh) |
| AU (1) | AU2019289971A1 (zh) |
| CA (1) | CA3103758A1 (zh) |
| MA (1) | MA52937A (zh) |
| TW (1) | TW202016118A (zh) |
| WO (1) | WO2019243530A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2020509004A (ja) * | 2017-02-27 | 2020-03-26 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | Ｏｇａ阻害剤としての、ピペリジン、モルホリンまたはピペラジンで置換されている［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ａ］−ピリミジニル誘導体 |
| CN113368243A (zh) * | 2021-06-07 | 2021-09-10 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 髓母细胞瘤的治疗靶点及其应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016030443A1 (en) * | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Asceneuron Sa | Glycosidase inhibitors |
| KR20180132629A (ko) * | 2016-02-25 | 2018-12-12 | 아셰뉴론 에스아 | 글리코시다제 저해제 |
| CA3045957A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Monocyclic oga inhibitor compounds |
| US11213525B2 (en) * | 2017-08-24 | 2022-01-04 | Asceneuron Sa | Linear glycosidase inhibitors |
-
2019
- 2019-06-20 MA MA052937A patent/MA52937A/fr unknown
- 2019-06-20 US US17/253,464 patent/US20210122763A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-20 CA CA3103758A patent/CA3103758A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-20 TW TW108121597A patent/TW202016118A/zh unknown
- 2019-06-20 WO PCT/EP2019/066388 patent/WO2019243530A1/en unknown
- 2019-06-20 JP JP2020570700A patent/JP2021527663A/ja active Pending
- 2019-06-20 EP EP19732989.9A patent/EP3810612A1/en not_active Withdrawn
- 2019-06-20 CN CN201980041117.5A patent/CN112292381A/zh active Pending
- 2019-06-20 AU AU2019289971A patent/AU2019289971A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2019289971A1 (en) | 2020-12-17 |
| WO2019243530A1 (en) | 2019-12-26 |
| EP3810612A1 (en) | 2021-04-28 |
| CA3103758A1 (en) | 2019-12-26 |
| CN112292381A (zh) | 2021-01-29 |
| US20210122763A1 (en) | 2021-04-29 |
| MA52937A (fr) | 2021-04-28 |
| JP2021527663A (ja) | 2021-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11780837B2 (en) | CXCR4 inhibitors and uses thereof | |
| US10980816B2 (en) | Thienopyrimidine derivatives, processes for the preparation thereof and therapeutic uses thereof | |
| CN112313212A (zh) | Oga抑制剂化合物 | |
| CN110312716A (zh) | 双环oga抑制剂化合物 | |
| CN110300752A (zh) | 单环oga抑制剂化合物 | |
| CN110325535A (zh) | 经哌啶、吗啉或哌嗪取代的作为oga抑制剂的[1,2,4]-***[1,5-a]-嘧啶基衍生物 | |
| CN113874363A (zh) | 蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂 | |
| CN112313231A (zh) | Oga抑制剂化合物 | |
| CN104066431B (zh) | 吡嗪激酶抑制剂 | |
| CN112135825A (zh) | 血浆激肽释放酶抑制剂及其用途 | |
| CN101108825A (zh) | 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物 | |
| CN105939997A (zh) | 作为dlk抑制剂的吡唑衍生物及其用途 | |
| CN110267961A (zh) | Oga抑制剂化合物 | |
| CN103649053B (zh) | 氨基甲基喹诺酮化合物 | |
| KR20240006661A (ko) | Nmda 수용체 길항제 및 이의 용도 | |
| TW202016118A (zh) | Oga抑制劑化合物 | |
| TW202016093A (zh) | Ｏｇａ抑制劑化合物 | |
| CN112312908A (zh) | Oga抑制剂化合物 | |
| CN110582495B (zh) | 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物 | |
| CN109071457A (zh) | 吲哚胺2,3-双加氧酶的抑制剂 | |
| CN109476638A (zh) | 吡唑衍生物、其组合物及治疗用途 | |
| CN107428750A (zh) | ***并吡啶化合物及其使用方法 | |
| TW202409046A (zh) | 氧雜氮雜環庚三烯衍生物 | |
| TW202334141A (zh) | 作為骨髓細胞上表現之觸發受體２促效劑之雜環化合物及其使用方法 | |
| TW202346276A (zh) | 新穎之ｂ０ａｔ１抑制劑 |