CN104530099A - 配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法及抗肿瘤应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法及抗肿瘤应用。[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的分子式为：C72H70Cu2N18O21，分子量为：1650.53。（1）将0.07-0.14***纯1-(6-甲基吡啶)-5-羟基-1氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和无水乙醇的混合溶液中；（2）将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90°C下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，16天后得到单晶级[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)配合物。[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)应用于抗肿瘤。本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法及抗肿瘤应用。
背景技术
近年来出现了原位合成技术,即在一定条件,通过化学反应,在反应体系内原位生成一种或几种新型的化合物，通过原位合成，可以获得其他合成方法难以获得的化合物。吡唑酮衍生物及其配合物具有独特的生物活性，可以用作设计合成具有应用前景的低毒有效的抗菌、抗肿瘤等药物、功能材料的前驱体，具有重要的潜在用途。
发明内容
本发明的目的就是为设计合成吡啶-吡唑杂环衍生物金属配合物，利用溶剂热方法和原位合成技术合成配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)及抗肿瘤应用。
本发明涉及的配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的分子式为：C72H70Cu2N18O21，分子量为：1650.53，HL13＝(4S)-4,6-二乙基3-甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；HL14＝(4S)-4-乙基3,6-二甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
表一：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的晶体学参数
表二：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的键长和键角(°)
| Cu1-N16 | 2.001(3) | C57-C56 | 1.384(7) |
| Cu1-N3 | 1.978(3) | C7-C8 | 1.483(6) |
| Cu1-N18 | 2.034(3) | C31-C30 | 1.384(6) |
| Cu1-N1 | 2.039(4) | C31-C32 | 1.374(7) |
| Cu2-N7 | 2.023(3) | C62-C61 | 1.482(5) |
| Cu2-N10 | 2.043(3) | C58-C59 | 1.508(6) |
| Cu2-N9 | 2.068(3) | N2-C6 | 1.408(5) |
| Cu2-N12 | 1.998(3) | C69-C70 | 1.371(6) |
| O3-C10 | 1.256(5) | C69-C68 | 1.377(7) |
| O15-C50 | 1.318(5) | O1-C8 | 1.210(5) |
| O15-C51 | 1.467(6) | C29-C25 | 1.553(6) |
| O17-C48 | 1.331(5) | C40-C41 | 1.499(6) |
| O17-C49 | 1.434(5) | C23-C22 | 1.356(7) |
| C60-C53 | 1.583(5) | C23-C24 | 1.508(7) |
| C60-N14 | 1.468(5) | C67-C68 | 1.371(6) |
| C60-C65 | 1.553(5) | C70-C71 | 1.499(7) |
| C60-C61 | 1.505(5) | C55-C56 | 1.372(7) |
| O14-C50 | 1.194(5) | O8-C27 | 1.190(6) |
| C53-C46 | 1.503(5) | C6-C5 | 1.390(6) |
| C53-C50 | 1.557(5) | C2-C3 | 1.365(7) |
| C53-C47 | 1.532(5) | C2-C1 | 1.491(7) |
| N6-C19 | 1.328(6) | C22-C21 | 1.377(8) |
| N6-C23 | 1.353(6) | C37-C38 | 1.365(7) |
| O18-C65 | 1.207(5) | C3-C4 | 1.358(7) |
| C36-N10 | 1.340(5) | C34-C33 | 1.395(7) |
| C36-N11 | 1.403(5) | C34-C35 | 1.498(7) |
| C36-C37 | 1.383(6) | C33-C32 | 1.356(7) |
| N7-N8 | 1.392(4) | C5-C4 | 1.368(7) |
| N7-C26 | 1.276(5) | C51-C52 | 1.261(11) |
| N16-N17 | 1.395(4) | C63-C64 | 1.366(19) |
| N16-C61 | 1.291(5) | C14-C15 | 1.121(12) |
| O13-C45 | 1.250(4) | C72-O21 | 1.550(10) |
| N15-C54 | 1.326(5) | O19-C62 | 1.177(5) |
| N15-C58 | 1.331(5) | N17-C66 | 1.414(5) |
| N3-C7 | 1.328(5) | N17-C65 | 1.391(5) |
| N3-N2 | 1.382(4) | C10-N2 | 1.408(5) |
| N5-N4 | 1.369(5) | N10-C40 | 1.346(5) |
| N5-C19 | 1.394(5) | N14-C54 | 1.398(5) |
| N5-C25 | 1.464(5) | O2-C8 | 1.317(5) |
| C46-C45 | 1.419(5) | O2-C9 | 1.468(5) |
| C46-C42 | 1.411(5) | C43-O11 | 1.213(5) |
| O9-C27 | 1.323(6) | C43-C42 | 1.479(5) |
| O9-C28 | 1.470(7) | N9-C30 | 1.339(5) |
| C16-N4 | 1.281(5) | N9-C34 | 1.351(6) |
| C16-C12 | 1.532(5) | O20-C62 | 1.318(5) |
| C16-C17 | 1.470(6) | O20-C63 | 1.457(7) |
| C20-C19 | 1.386(6) | O6-C13 | 1.200(5) |
| C20-C21 | 1.386(6) | C66-N18 | 1.333(5) |
| O16-C48 | 1.197(5) | C66-C67 | 1.380(6) |
| O10-C29 | 1.197(5) | N18-C70 | 1.347(5) |
| O12-C43 | 1.305(5) | C11-C12 | 1.503(5) |
| O12-C44 | 1.439(5) | C11-C7 | 1.396(5) |
| O5-C17 | 1.313(5) | N12-N11 | 1.384(4) |
| O5-C18 | 1.459(5) | N12-C42 | 1.333(5) |
| O7-C13 | 1.326(5) | C26-C25 | 1.526(6) |
| O7-C14 | 1.451(7) | C26-C27 | 1.474(6) |
| N13-N14 | 1.364(4) | C45-N11 | 1.403(5) |
| N13-C47 | 1.285(5) | N1-C6 | 1.333(5) |
| N8-C29 | 1.384(5) | N1-C2 | 1.348(5) |
| N8-C30 | 1.412(5) | C12-C13 | 1.539(6) |
| C10-C11 | 1.404(6) | C12-C25 | 1.599(5) |
| C47-C48 | 1.478(6) | O4-C17 | 1.205(5) |
| C39-C40 | 1.367(6) | C54-C55 | 1.382(6) |
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| N16-Cu1-N18 | 80.20(13) | N9-C30-C31 | 123.9(4) |
| N16-Cu1-N1 | 122.36(13) | C31-C30-N8 | 121.9(4) |
| N3-Cu1-N16 | 126.80(14) | N6-C23-C22 | 121.8(5) |
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| N10-C36-C37 | 123.5(4) | C5-C6-N2 | 121.8(4) |
| C37-C36-N11 | 121.4(4) | N1-C2-C3 | 121.8(5) |
| N8-N7-Cu2 | 112.3(2) | N1-C2-C1 | 115.4(4) |
| C26-N7-Cu2 | 138.2(3) | C3-C2-C1 | 122.8(5) |
| C26-N7-N8 | 109.5(3) | N2-N3-Cu1 | 111.6(2) |
| N17-N16-Cu1 | 111.5(2) | N4-N5-C19 | 120.7(4) |
| C61-N16-Cu1 | 139.5(3) | N4-N5-C25 | 113.8(3) |
| C61-N16-N17 | 108.9(3) | C19-N5-C25 | 125.0(4) |
| C54-N15-C58 | 117.8(4) | C45-C46-C53 | 123.0(3) |
| C7-N3-Cu1 | 143.5(3) | C42-C46-C53 | 131.4(3) |
| C7-N3-N2 | 104.3(3) | C38-C37-C36 | 117.7(5) |
| C23-C22-C21 | 119.6(5) | C42-C46-C45 | 105.4(3) |
| C27-O9-C28 | 112.2(5) | O9-C27-C26 | 110.9(5) |
| N4-C16-C12 | 115.5(4) | O8-C27-O9 | 125.4(5) |
| N4-C16-C17 | 123.6(4) | O8-C27-C26 | 123.6(5) |
| C17-C16-C12 | 120.2(3) | C4-C3-C2 | 119.5(5) |
| C16-N4-N5 | 108.8(3) | N9-C34-C33 | 120.9(5) |
| C19-C20-C21 | 115.8(5) | N9-C34-C35 | 116.4(4) |
| C43-O12-C44 | 118.8(3) | C13-O7-C14 | 117.2(4) |
| C17-O5-C18 | 114.8(3) | C47-N13-N14 | 109.5(3) |
| N7-N8-C30 | 117.5(3) | C36-N10-Cu2 | 113.8(3) |
| C29-N8-N7 | 111.9(3) | C36-N10-C40 | 117.1(4) |
| C29-N8-C30 | 128.3(3) | C40-N10-Cu2 | 129.0(3) |
| O3-C10-C11 | 132.9(4) | C33-C34-C35 | 122.7(5) |
| O3-C10-N2 | 123.0(4) | C22-C21-C20 | 120.3(5) |
| C11-C10-N2 | 104.1(3) | C55-C56-C57 | 119.8(4) |
| N16-N17-C66 | 117.4(3) | C65-N17-C66 | 128.7(3) |
| C65-N17-N16 | 111.9(3) | O15-C50-C53 | 111.2(3) |
| O14-C50-O15 | 124.4(4) | C54-N14-C60 | 122.3(3) |
| O14-C50-C53 | 124.4(4) | C8-O2-C9 | 117.2(4) |
| N6-C19-N5 | 114.3(4) | O12-C43-C42 | 113.2(3) |
| N6-C19-C20 | 124.7(4) | O11-C43-O12 | 124.6(4) |
| C20-C19-N5 | 120.9(4) | C67-C68-C69 | 120.3(4) |
| N13-N14-C60 | 112.0(3) | C32-C33-C34 | 120.1(5) |
| N13-N14-C54 | 120.2(3) | C4-C5-C6 | 117.5(5) |
| O11-C43-C42 | 122.1(4) | C37-C38-C39 | 120.1(5) |
| C30-N9-Cu2 | 114.8(3) | C66-N18-C70 | 118.0(3) |
| C30-N9-C34 | 117.6(4) | C70-N18-Cu1 | 126.8(3) |
| C34-N9-Cu2 | 127.2(3) | C10-C11-C12 | 122.9(4) |
| C62-O20-C63 | 115.4(5) | C7-C11-C10 | 106.3(3) |
| N18-C66-N17 | 114.0(3) | C3-C4-C5 | 120.3(5) |
| N18-C66-C67 | 124.0(4) | C66-N18-Cu1 | 115.1(3) |
| C67-C66-N17 | 122.0(4) | O13-C45-C46 | 131.8(4) |
| C7-C11-C12 | 130.6(4) | O13-C45-N11 | 123.4(4) |
| N11-N12-Cu2 | 111.9(2) | N11-C45-C46 | 104.8(3) |
| C42-N12-Cu2 | 142.8(3) | C6-N1-Cu1 | 113.0(3) |
| C42-N12-N11 | 104.7(3) | C6-N1-C2 | 118.1(4) |
| N7-C26-C25 | 113.6(3) | C52-C51-O15 | 112.7(8) |
| N7-C26-C27 | 117.1(4) | C33-C32-C31 | 119.8(5) |
| C27-C26-C25 | 129.2(4) | O18-C65-C60 | 126.9(4) |
| C2-N1-Cu1 | 128.9(3) | O18-C65-N17 | 127.2(4) |
| C16-C12-C13 | 106.3(3) | N17-C65-C60 | 105.9(3) |
| C16-C12-C25 | 98.9(3) | N15-C54-N14 | 113.2(3) |
| C11-C12-C16 | 112.1(3) | N15-C54-C55 | 124.2(4) |
| C11-C12-C13 | 112.1(3) | C55-C54-N14 | 122.6(4) |
| C11-C12-C25 | 114.2(3) | O5-C17-C16 | 114.4(3) |
| C13-C12-C25 | 112.4(3) | O4-C17-C16 | 120.5(4) |
| N13-C47-C53 | 114.7(3) | O4-C17-O5 | 125.1(4) |
| N13-C47-C48 | 119.0(4) | N3-C7-C11 | 113.1(4) |
| C48-C47-C53 | 126.1(4) | N3-C7-C8 | 115.9(4) |
| C40-C39-C38 | 119.0(4) | C64-C63-O20 | 106.7(9) |
| C58-C57-C56 | 118.6(4) | C32-C31-C30 | 117.6(4) |
| C11-C7-C8 | 130.9(4) | O19-C62-O20 | 126.3(4) |
| O19-C62-C61 | 121.9(4) | C15-C14-O7 | 120.9(11) |
| O20-C62-C61 | 111.8(4) | C46-C42-C43 | 130.7(4) |
| N16-C61-C60 | 113.8(3) | N12-C42-C46 | 113.0(3) |
| N16-C61-C62 | 121.0(4) | N12-C42-C43 | 116.2(3) |
| C62-C61-C60 | 124.6(3) | N3-N2-C10 | 112.2(3) |
| N15-C58-C57 | 122.6(4) | N3-N2-C6 | 117.8(3) |
| N15-C58-C59 | 115.7(4) | C10-N2-C6 | 130.0(4) |
| C57-C58-C59 | 121.7(4) | C70-C69-C68 | 119.2(4) |
| N12-N11-C36 | 117.7(3) | C45-N11-C36 | 130.1(3) |
| N12-N11-C45 | 112.2(3) | O17-C48-C47 | 110.4(3) |
| O16-C48-O17 | 125.2(4) | N8-C29-C25 | 106.4(3) |
| O16-C48-C47 | 124.4(4) | O7-C13-C12 | 110.9(4) |
| O2-C8-C7 | 112.3(4) | O6-C13-O7 | 124.1(4) |
| O1-C8-O2 | 124.8(4) | O6-C13-C12 | 125.0(4) |
| O1-C8-C7 | 122.9(4) | N10-C40-C41 | 116.0(4) |
| O10-C29-N8 | 126.1(4) | C39-C40-C41 | 121.4(4) |
| O10-C29-C25 | 127.5(4) | N9-C30-N8 | 114.1(3) |
| N10-C40-C39 | 122.6(4) |
所述[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.07-0.14***纯1-(6-甲基吡啶)-5-羟基-1氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和无水乙醇的混合溶液中。
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，16天后得到单晶级[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验步骤：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等5种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L11)2]·(H2O)的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。其结果如表三、表四所示。
表三：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)对不同细胞株的抑制率(与顺铂做对比)
| HepG2 | NCI-H460 | T-24 | A549 | HL-7702 | |
| [Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH) | 32.38±1.14 | 37.98±0.63 | 46.54±1.54 | 17.97±1.62 | 35.46±0.38 |
| 顺铂 | 60.63±0.99 | 50.88±3.69 | 47.58±2.65 | 60.63±0.99 | 73.58±2.30 |
表四：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)对不同细胞株的IC50值(与顺铂做对比)(IC50，μM)
| HepG2 | NCI-H460 | T-24 | A549 | HL-7702 | |
| [Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH) | 53.81±1.08 | 55.14±0.55 | 11.83±1.62 | 58.19±1.57 | 39.68±0.46 |
| 顺铂 | 9.48±0.35 | 18.89±1.02 | 28.07±1.88 | 9.48±0.35 | 5.63±0.32 |
本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
附图说明
图1为本发明[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的实施图。
图2为本发明[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的结构图。
图中：C-碳原子，N-氮原子，O-氧原子，Cu-铜原子，数字表示原子排序的序号。
具体实施方式
实施例1：
本发明涉及的配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法及抗肿瘤应用，其特征在于[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的分子式为：C72H70Cu2N18O21，分子量为：1650.53，HL13＝(4S)-4,6-二乙基3-甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；HL14＝(4S)-4-乙基3,6-二甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法具体步骤为：
所述配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.07***纯1-(6-甲基吡啶)-5-羟基-1氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.06***纯三水硝酸铜溶于15毫升体积比为1：1的无水乙腈和无水乙醇的混合溶液中。
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80℃下反应72小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，16天后得到单晶级[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等5种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。其细胞毒性测试数据见表三、表四所示。
实施例2：
本发明涉及的配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法及抗肿瘤应用，其特征在于[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的分子式为：C72H70Cu2N18O21，分子量为：1650.53，HL13＝(4S)-4,6-二乙基3-甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；HL14＝(4S)-4-乙基3,6-二甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.137***纯1-(6-甲基吡啶)-5-羟基-1氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.12***纯三水硝酸铜溶于20毫升体积比为1：1的无水乙腈和无水乙醇的混合溶液中。
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在90℃下反应60小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，16天后得到单晶级[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等5种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。其细胞毒性测试数据见表三、表四所示。
Claims (2)
1.一种配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)，其特征在于[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的分子式为：C72H70Cu2N18O21，分子量为：1650.53，HL13＝(4S)-4,6-二乙基3-甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；HL14＝(4S)-4-乙基3,6-二甲基4-(5-(甲酯基)-2-(6-甲基吡啶)-3-氧-2,3-二氢-1氢-吡唑)-1,8-二(6-甲基吡啶)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；具有良好的抗肿瘤活性；
所述配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.07-0.14***纯1-(6-甲基吡啶)-5-羟基-1氢-吡唑-3-甲酸甲酯，0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和无水乙醇的混合溶液中；
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，16天后得到单晶级[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二；
表一：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的晶体学参数
表二：[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的键长和键角(°)
。
2.根据权利要求1所述的配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)的应用，其特征在于配合物[Cu2(L13)(L14)]·(CH3OH)应用于抗肿瘤。
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