CN104447817B - 一种配合物[[Cu2(L7)(L10)]的原位合成及作为抗癌药物的应用 - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
本发明公开了一种配合物[Cu2(L7)(L10)]的原位合成及作为抗癌药物的应用。配合物[Cu2(L7)(L10)]的分子式为：C67H52Cu2N18O20Cl6，分子量为：1769.07。(1)将0.05-0.15***纯5-乙酰氧基-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯，0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和分析纯正丁醇的混合溶液中；(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级配合物[Cu2(L7)(L10)]。[Cu2(L7)(L10)]能作为抗癌药物应用。本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种配合物[[Cu2(L7)(L10)]的原位合成及作为抗癌药物的应用。
背景技术
近年来出现了原位合成技术,即在一定条件,通过化学反应,在反应体系内原位生成一种或几种新型的化合物，通过原位合成，可以获得其他合成方法难以获得的化合物。吡唑酮衍生物及其配合物具有独特的生物活性，可以用作设计合成具有应用前景的低毒有效的抗菌、抗肿瘤等药物、功能材料的前驱体，具有重要的潜在用途。
发明内容
本发明的目的就是为设计合成吡啶-吡唑杂环衍生物金属配合物，利用溶剂热方法和原位合成技术合成配合物[Cu2(L7)(L10)]及作为抗癌药物的应用。
本发明涉及的配合物[Cu2(L7)(L10)]的分子式为：C67H52Cu2N18O20Cl6，分子量为：1769.07，其中H2L7＝(4S)-3,6-二甲基4-丙基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；H2L10＝(4S)-4-丁基3,6-二甲基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
表一：[Cu2(L7)(L10)]的晶体学参数
表二：[Cu2(L7)(L10)]的键长和键角(°)
所述[Cu2(L7)(L10)]的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.05-0.15***纯5-乙酰氧基-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和分析纯正丁醇的混合溶液中。
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Cu2(L7)(L10)]配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L7)(L10)]对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验步骤：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞株(BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等6种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L7)(L10)]的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。其结果如表三、表四所示。
表三：[Cu2(L7)(L10)]对不同细胞株的抑制率(与顺铂做对比)
| BEL-7404 | HepG2 | NCI-H460 | T-24 | A549 | HL-7702 | |
| [Cu2(L7)(L10)] | 48.65±1.51 | 30.78±1.55 | 25.08±0.41 | 39.61±0.62 | 17.55±1.45 | 24.12±0.97 |
| 顺铂 | 55.15±1.18 | 60.63±0.99 | 50.88±3.69 | 47.58±2.65 | 60.63±0.99 | 73.58±2.30 |
表四：[Cu2(L7)(L10)]对不同细胞株的IC50值(与顺铂做对比)(IC50，μM)
| BEL-7404 | HepG2 | NCI-H460 | T-24 | A549 | HL-7702 | |
| [Cu2(L7)(L10)] | 20.13±1.36 | 85.75±1.64 | 78.15±0.75 | 41.54±0.58 | 153.34±1.73 | 126.28±0.84 |
| 顺铂 | 12.41±0.38 | 9.48±0.35 | 18.89±1.02 | 28.07±1.88 | 9.48±0.35 | 5.63±0.32 |
本发明具有工艺简单、成本低廉、化学组分易于控制、重复性好并产量高等优点。
附图说明
图1为本发明[Cu2(L7)(L10)]的实施图。
图2为本发明[Cu2(L7)(L10)]的结构图。
图中：C-碳原子，N-氮原子，O-氧原子，Cl-氯原子，Cu-铜原子，数字表示原子排序的序号。
具体实施方式
实施例1：
配合物[Cu2(L7)(L10)]的分子式为：C67H52Cu2N18O20Cl6，分子量为：1769.07，其中H2L7＝(4S)-3,6-二甲基4-丙基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；H2L10＝(4S)-4-丁基3,6-二甲基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
[Cu2(L7)(L10)]的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.074***纯5-乙酰氧基-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.06***纯三水硝酸铜溶于10毫升体积比为1：1的无水乙腈和分析纯正丁醇的混合溶液中。
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80℃下反应72小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Cu2(L7)(L10)]配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L7)(L10)]对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞株(BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等6种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L7)(L10)]的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。细胞毒性测试数据见表三、表四所示。
实施例2：
配合物[Cu2(L7)(L10)]的分子式为：C67H52Cu2N18O20Cl6，分子量为：1769.07，其中H2L7＝(4S)-3,6-二甲基4-丙基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；H2L10＝(4S)-4-丁基3,6-二甲基1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；细胞毒性测试数据见表三、表四，具有良好的抗肿瘤活性。
[Cu2(L7)(L10)]的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.15***纯5-乙酰氧基-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.12***纯三水硝酸铜溶于20毫升体积比为1：1的无水乙腈和分析纯正丁醇的混合溶液中；
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在90℃下反应60小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Cu2(L7)(L10)]配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二。
[Cu2(L7)(L10)]对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性实验：
(1)细胞株与细胞培养：
本实验选用人肝癌细胞株(BEL-7404)，人肝癌细胞(HepG2)，人肺癌细胞(NCI-H460)，人膀胱癌细胞(T-24)，人肺腺癌细胞(A549)，正常人肝细胞株(HL-7702)等6种细胞株。所有细胞株均培养在含10wt％小牛血清、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
(2)待测化合物的配制：
所用的[Cu2(L7)(L10)]的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
(3)细胞生长抑制实验(MTT法)：
1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/ml的细胞悬液，以每孔190μl接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
2)5％CO2，37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4小时；
5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：肿瘤细胞生长抑制率(％)＝(1-实验室组平均OD值/对照组平均OD值)×100％。
计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率，再以Bliss法分别计算各受试化合物对多种人肿瘤细胞株及人正常肝细胞株的IC50值。细胞毒性测试数据见表三、表四所示。
Claims (2)
1.一种配合物[Cu2(L7)(L10)]，其特征在于配合物[Cu2(L7)(L10)]的分子式为：C67H52Cu2N18O20Cl6，分子量为：1769.07，H2L7＝(4S)-3,6-二甲基-4-丙基-1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯；H2L10＝(4S)-4-丁基-3,6-二甲基-1,8-二(6-氯吡啶)-4-(2-(6-氯吡啶)-5-(甲酯基)-3-氧-2,3-二氢-1-氢-吡唑)-9-氧-1,2,7,8-四氮杂螺[4.4]壬-6-烯-3,4,6-三甲酸甲酯，晶体结构参数表见表一，键长键角数据见表二；
所述配合物[Cu2(L7)(L10)]的原位合成方法具体步骤为：
(1)将0.05-0.15***纯5-乙酰氧基-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯和0.05-0.15***纯三水硝酸铜溶于10-20毫升体积比为1：1的无水乙腈和分析纯正丁醇的混合溶液中；
(2)将步骤(1)所制得的溶液转入聚四氟乙烯的反应釜中，在80-90℃下反应60-80小时，降温至室温，过滤，滤液置于室温下自然挥发结晶，10天后得到单晶级[Cu2(L7)(L10)]配合物，其晶体学参数见表一，键长键角数据见表二；
表一：[Cu2(L7)(L10)]的晶体学参数
表二：[Cu2(L7)(L10)]的键长和键角(°)
2.根据权利要求1所述的配合物[Cu2(L7)(L10)]的应用，其特征在于配合物[Cu2(L7)(L10)]作为制备抗癌药物应用。
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