CN105440085A - 9-苯并噻蒽腙-钌(ii)配合物及其合成方法和应用 - Google Patents

9-苯并噻蒽腙-钌(ii)配合物及其合成方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物及其合成方法和应用。所述的配合物是以取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)为原料，在极性溶剂中进行配位反应，制得到目标产物。申请人的研究表明，该配合物具有较好的选择性，对多种人肿瘤细胞株(包括Hep-G2、MGC80-3、SK-OV-3、BEL-7402和NCI-H460肿瘤细胞)具有显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。本发明所述配合物的结构式如下式(I)所示。

Description

9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物及其合成方法和应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤是危及人类生命的最主要疾病之一，具有高致死率，约占总疾病的25％。化学药物治疗疗、放射性物理疗法是治疗恶性肿瘤的传统手段之一，而铂类抗癌药物是一类重要的金属化疗药物，一半以上应用在化学疗法中(Berners-Price,S.J.；etal.Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50:804-805.)。然而，顺铂等铂类药物具有严重的毒副反应(包括肾毒性、胃肠道毒性、骨髓毒性、耳毒性、催吐性及神经毒性)、易产生耐药性、水溶性小、在体内不易代谢等缺点，使其临床应用受到明显的限制(Rosenberg,B.；etal.Nature,1965,205:698-699.)。为此，促使研究人员进一步致力于开发毒副作用更小、药效更好的非铂类金属抗肿瘤药物(如钌、金等金属配合物)，带动了无机药物化学的研究。
1994年，Alessio等人合成了第一个进入临床的钌配合物(NAMI-A)，这类钌配合物体外实验没有显示出其具有抗肿瘤活性，而对体内的小鼠肿瘤转移却有非常明显的抑制作用；而且，它在1999年就进入I期临床，2003年下半年已进入II期临床(Alessio,M.G.；etal.Metal-BasedDrugs,1994,1:41-63.)。随后，其它的钌配合物，如DW1/2、KP1019、KP1339、RM175、RAPTA-T和NAMI-A等(它们的结构式分别如下所示)相继被报道(Rademaker-Lakhai,J.M.；etal.Clin.CancerRes.,2004,10:3717-3727.)，并应用于临床试验中(Chen,Z.-F.；etal.J.Med.Chem.,2015,58:4771-4789.)。因此，钌配合物是目前国际上公认的最具有潜力的抗肿瘤药物，是继铂类配合物之后最具有希望成为活性高、毒性低的金属配合物类抗肿瘤药物之一，也是最有前景的抗癌药物之一(Farrell,N.；etal.Coord.Chem.Rev.,2002,232:1-14.)。
另一方面，蒽环类抗癌药物是一类比较重要的抗癌抗生素。如阿霉素(Doxorubicin)、依达比星(Idarubicin)、阿克拉霉素(Aclacinomycin)、米托蒽琨醌(Mitoxantrone)和比生群(Bisantrene)等，可以抑制DNA或者RNA的和合成，大多属于周期非特异性抗癌药物。这类化合物在临床化疗方面都得到了广泛的应用，同时在CEF、AC和CAF等联合化疗方案中也占了很重要的地位。
申请人对现有技术进行检索，尚未发现有以9-苯并噻蒽腙为配体的钌(II)配合物及其合成方法和应用的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物，以及它的合成方法和应用。
本发明涉及下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
上述式(I)所示化合物的化学式为C45H31Cl2N6RuS2，分子量为891.05g/mol。
上述式(I)所示化合物的合成方法为：取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)在极性溶剂中进行配位反应，即得到目标产物。其合成路线如下：
更为具体的合成方法包括以下步骤：
1)取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；
3)将反应后溶液浓过滤，分离出固体，即得到目标产物。
本发明所述的合成方法中，9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)的物质的量之比通常为2：0.8～1.5。
本发明所述的合成方法中，所述的极性溶剂可以是丙酮，也可以是丙酮与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种的组合，其中，低碳醇的浓度为50～100v/v％；在极性溶剂的组成中，所述丙酮在极性溶剂中所占的比例为大于或等于5v/v％。进一步优选丙酮在极性溶剂中所占的比例为10～60v/v％。上述低碳醇具体可以是甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇。
本发明所述的合成方法中，极性溶剂的用量可根据需要确定，通常情况下，2.0mmol的9-苯并噻蒽腙和0.8～1.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)用20～65mL的极性溶剂来溶解。在具体的溶解步骤中，可将9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)分别用极性溶剂溶解(此时，用来溶解9-苯并噻蒽腙的极性溶剂最好选用上述限定的低碳醇中一种或两种的组合)，再混合在一起反应；也可将L和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)混合后再加极性溶剂溶解。
本发明所述的合成方法中，当极性溶剂的组成中含有低碳醇时，为了进一步提高目标产物的产率，优选选用浓度为80～100v/v％的低碳醇。
本发明所述的合成方法中，配位反应优选是在加热条件下进行，更优选是在50℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。配位反应是否完全可采用薄层层析跟踪检测，当配位反应是在50℃至极性溶剂的回流温度范围内进行回流反应时，反应至完全大约需要6～36h的时间；也可根据需要将反应时间延长至36h以上。当反应在常温或60℃以下的加热条件下进行时，反应至完全需要更长的时间。
本发明所述的合成方法中，当前序步骤中极性溶剂的加入量较大(如接近配比的上限)或溶剂对产物的溶解性较好时，则反应后溶液可能呈澄清状态，这是因为所形成的产物沉淀被极性溶剂溶解所致，此时可将反应后溶液减压蒸馏以除去部分溶剂(除去极性溶剂加入量的75～90％)，使产物主要以沉淀形式析出，取出析出的沉淀后再进行下一步操作。
本发明所述合成方法中涉及的原料9-苯并噻蒽腙可参考现有文献(Murdock,K.C.；etal.J.Med.Chem.,1982,25:505-518.)进行制备，另一种原料二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)为顺式二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)。
本发明还包括上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明进一步包括以上述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。
与现有技术相比，本发明提供了一种结构新颖的9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物以及它的合成方法，申请人通过考察该配合物对多种人肿瘤细胞株(包括Hep-G2、MGC80-3、SK-OV-3、BEL-7402和NCI-H460肿瘤细胞)和一株正常肝细胞HL-7702的增殖抑制活性，结果表明其具有较好的选择性和显著的体外抗肿瘤活性，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。
附图说明
图1为本发明制得的9-苯并噻蒽腙的红外谱图；
图2为本发明制得的9-苯并噻蒽腙的晶体结构图；
图3为本发明实施例1制得的最终产物的红外谱图；
图4为本发明实施例1制得的最终产物的晶体结构图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述,以更好地理解本发明的内容,但本发明并不限于以下实施例。
以下各实施例中所涉及的配体L为9-苯并噻蒽腙的简称，该配体L的合成参照现有技术进行合成(Murdock,K.C.；etal.J.Med.Chem.,1982,25:505-518.)，具体如下：
取0.3096g(1.5mmol)9-蒽醛的乙醇溶液30mL，加热搅拌条件下缓慢加入0.2478g(1.5mmol)2-肼基苯并噻唑的无水乙醇溶液30mL和0.5mL冰醋酸，再往混合溶液中加入30mL无水乙醇，于78℃回流反应3h。趁热过滤，得到亮黄色粉末状沉淀物，亮黄色产物用无水乙醇洗涤3-5次，真空干燥，得到0.4283g的亮黄色固体产物(产率为80.7％)。合成路线如下：
对所得的亮黄色固体产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图1所示。
IR(KBr):3414,2901,1618,1579,1446,1409,1323,1275,1131,1075,884,733,720cm-1。
(2)元素分析结果，其表1所示。
表1配体L和实施例1中配合物1的元素分析结果
(3)单晶结构，如图2所示。
因此，上述所得亮黄色固体产物确定为配体L。
实施例1：
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.0mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于25mL的90v/v％甲醇中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于5mL的丙酮中，两种溶液混合，在60℃下反应12小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的80％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色固体产物(产率90％)。
对所得墨绿色固体产物进行鉴定：
(1)红外光谱，其谱图如图3所示。
IR(KBr):3435,2927,1624,1450,1389,1310,1282,1253,1228,1161,1022,890,755,731cm-1。
(2)元素分析结果如上述表1所示。
(3)晶体结构如图4所示。
由此，可以确定所得的墨绿色固体产物即为9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物(以下简称配合物1)，其结构式如下：
实施例2
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与0.8mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于55mL的100v/v％乙醇中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于10mL的丙酮中，两种溶液混合，在80℃下反应36小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的80％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率80％)。
实施例3
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.5mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于40mL的80v/v％甲醇和90v/v％乙醇(体积比为20:1)混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于20mL的丙酮中，两种溶液混合，在50℃下反应6小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率83％)。
实施例4
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.2mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于20mL的80v/v％甲醇和75v/v％正丙醇(体积比为1:100)混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于20mL丙酮溶液中，两种溶液混合，在70℃下反应24小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的78％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率75％)。
实施例5
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.0mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于15mL的85v/v％甲醇溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于5mL热丙酮中，两种溶液混合，在65℃下反应28小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的90％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率86％)。
实施例6
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.2mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L溶解于30mL的95v/v％甲醇和83v/v％乙醇(体积比为60:1)混合溶液中，将二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于10mL的丙酮中，两种溶液混合，在70℃下反应15小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的86％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率87％)。
实施例7
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.0mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于40mL的丙酮中，于50℃下反应27小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的75％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率77％)。
实施例8
准确称量物质的量为2.0mmol的配体L与1.2mmol二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，将配体L和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)溶解于20mL的极性溶剂(由50v/v％甲醇、50v/v％异丙醇和丙酮按18:1:1的体积比组成)中，在40℃下反应20小时，浓缩蒸发除去大部分溶剂(溶剂加入量的85％)后，冷却至室温静置，析出墨绿色配合物1(产率81％)。
为了充分说明本发明所述的配合物1在制药中的用途，申请人对配合物1对多种人肿瘤细胞株的增殖抑制活性进行了实验：
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人肝癌细胞BEL-7402和Hep-G2、卵巢癌细胞SK-OV-3、人肺癌细胞NCI-H460、人胃癌细胞MGC80-3以及人正常肝细胞HL-7702等6种人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10wt％小牛血、100U/mL青霉素、100U/mL链霉素的RPMI-1640培养液内，置37℃含体积浓度5％CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的配体L和配合物1的纯度≥95％，将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配制成20μmol/L的终溶液，其中助溶剂DMSO的终浓度≤1％，测试该浓度下化合物对各种肿瘤细胞生长的抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞，经胰蛋白酶消化后，用含10％小牛血清的培养液配制成浓度为5000个/mL的细胞悬液，以每孔190μL接种于96孔培养板中，使待测细胞密度至1000～10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)；
(2)5％CO2，37℃孵育24h，至细胞单层铺满孔底，每孔加入一定浓度梯度的药物10μL，每个浓度梯度设4个复孔；
(3)5％CO2，37℃孵育48小时，倒置显微镜下观察；
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mLPBS，即0.5％MTT)，继续培养4h；
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀，振荡器混匀后，在酶标仪用波长为570nm，参比波长为450nm测定各孔的光密度值；
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO)，对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值)，来判断活细胞数量，OD值越大，细胞活性越强。利用公式：
计算化合物对各细胞株生长的抑制率，其结果如以下表2所示。
表2：配体L和配合物1对不同细胞株的增殖抑制率(％)
从抗肿瘤活性测试结果来看，配合物1对多种人肿瘤细胞株均显示出较强的增殖抑制活性，显著高于配体L。其中，配合物1对人肝癌细胞Hep-G2和BEL-7402、卵巢癌细胞SK-OV-3的抑制作用最强，其抑制率分别为73.34±0.97％、58.80±0.64％和65.23±1.37％，活性与配体L相比提高了23％～70％以上；而其对肺癌细胞NCI-H460的抑制率则较L提高了2倍以上。配合物1肝癌细胞HepG2的抑制率也显著高于顺铂，相对于顺铂，配合物1提高了约75％。另一方面，配合物1对人正常肝脏细胞HL-7702的细胞毒性仍然较小(增殖抑制率为40.02±1.48％)，略高于配体L(36.59±0.61％)，而显著低于顺铂(55.66±3.46％)，显示出对肿瘤细胞良好的毒性选择性。
综上所述，本发明所述的9-苯并噻蒽腙-钌(II)配合物表现出优异的体外抗肿瘤活性和选择性，对肿瘤细胞的细胞毒性优于L配体，具有良好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。

Claims (8)

1.下式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)在极性溶剂中进行配位反应，即得到目标产物。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
1)取9-苯并噻蒽腙和二氯·四(二甲基亚砜)合钌(II)，溶解于极性溶剂中，得到混合溶液；
2)所得混合溶液于常温至极性溶剂的回流温度范围内进行配位反应；
3)将反应后溶液浓过滤，分离出固体，即得到目标产物。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：所述的极性溶剂为丙酮，或者是丙酮与选自含1～3个碳原子的低碳醇中的一种或两种的组合，所述低碳醇的浓度为50～100v/v％；在极性溶剂的组成中，所述丙酮在极性溶剂中所占的比例为大于或等于5v/v％。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：在极性溶剂的组成中，所述丙酮在极性溶剂中所占的比例为10～60v/v％。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：配位反应在50℃至极性溶剂的回流温度范围内进行。
7.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.以权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐为有效成分制备的抗肿瘤药物。
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