CN105085419B - 一种吡嗪类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及提供了一种下式(III)所示吡嗪类化合物的合成方法，所述方法包括：向有机溶剂中，在催化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，其中，R1为C1‑C6烷基或苯基；R2、R3各自独立地选自H、C1‑C6烷基、卤素或苯基。所述方法通过对催化剂、促进剂、酸性助剂和有机溶剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，而且反应时间短、反应温度低，易于控制，达到了理想的反应效果，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物的合成方法，更具体地涉及一种吡嗪类化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
背景技术
在药物化学领域中，吡嗪类化合物是化学领域重要的含N-杂环类结构，其广泛存在于天然产物和药物制剂之中。例如如下含有吡嗪类结构的药物均有广泛的应用：保钾利尿剂阿米洛利、氨苯蝶啶均可用于治疗高血压和心脏衰竭；吡嗪酰胺和莫兰酰胺可用作抗菌剂以治疗肺结核等。
正是由于吡嗪类化合物的如此重要的作用，研发吡嗪类化合物的新型合成方法必将对化工、医药等领域产生深远的影响。
在过去的几十年间，现有技术中已经报道了一些吡嗪类化合物的合成工艺，例如：
Francisco Palacios等(“Synthesis of Pyrazine-phosphonates and-Phosphine Oxides from 2H-Azirines or Oximes”,Organic Letters,2002,4,2405-2408)报道了一种由肟来制备吡嗪类化合物的反应方法，其反应式如下：
Hana Matsushita等(“N-H Insertion Reactions of Boc-Amino Acid Amides:Solution-and Solid-Phase Synthesis of Pyrazinones and Pyrazines”,OrganicLetters,2004,6,4627-4629)报道了一种采用铑催化剂、由α-重氮-β-酮酯类化合物为原料制备吡嗪的合成方法，其反应式如下：
如上所属，尽管现有技术中公开了多种吡嗪类化合物的合成方法，但这些方法存在工艺苛刻、区域选择性不好等缺点。
因此，针对这些需要改进的问题，本发明人在调阅大量文献的基础上，提出了一种吡嗪类化合物的合成方法，其采用了包含多种试剂成分的特定组合的复合催化体系，并且这些试剂间存在着相互配合、协同增效的作用，从而最终达到了高收率的目标，具有广泛的工业应用潜力。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示吡嗪类化合物的合成方法，所述方法包括：向有机溶剂中，在催化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基或苯基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素或苯基。
其中，Me代表甲基、Et代表乙基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)的混合物，其中，有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)的摩尔比为1:0.5-1，例如可为1:0.5、1:0.7、1:0.9或1:1。
其中，所述有机铜化合物为三氟乙酰丙酮铜、六氟乙酰丙酮铜、[(CH3CN)4Cu]PF6(六氟磷酸四乙腈铜)或双(三苯基膦)硝酸亚铜(Cu(PPh3)2NO3)中的任意一种，最优选为[(CH3CN)4Cu]PF6。
在本发明的所述合成方法中，所述促进剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐、N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐或N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐中的任意一种，最优选为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐。
在本发明的所述合成方法中，所述酸性助剂为甲烷磺酸或对甲苯磺酸，最优选为对甲苯磺酸。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、乙醇、异丙醇、苯、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、PEG-200(聚乙二醇200)中的任意一种，最优选为PEG-200。
其中，该溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择与确定，例如根据方便反应进行和后处理而进行合适的选择。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5，例如可为1:1.5、1:2或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机铜化合物和双(1,5-环辛二烯)镍(Ni(COD)2)的总摩尔用量的比为1:0.04-0.08，例如可为1:0.04、1:0.06或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.15，例如可为1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-90℃，例如可为70℃、80℃或90℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间为4-7小时，例如可为4小时、5小时、6小时或7小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理具体如下：反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后加入饱和食盐水，充分振荡洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为淋洗液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种吡嗪类化合物的合成方法，所述方法通过对催化剂、促进剂、酸性助剂和有机溶剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，而且反应时间短、反应温度低，易于控制，达到了理想的反应效果，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂(为2.7mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与1.3mmol Ni(COD)2的混合物)、10mmol促进剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和10mmol酸性助剂对甲苯磺酸，然后升温至70℃，并在该温度下充分搅拌反应7小时。
反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后加入饱和食盐水，充分振荡洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),4.56(q,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为3mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与3mmol Ni(COD)2的混合物)、12mmol促进剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和15mmol酸性助剂对甲苯磺酸，然后升温至80℃，并在该温度下充分搅拌反应5小时。
反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后加入饱和食盐水，充分振荡洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.2％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(m,2H),7.44(m,3H),4.52(m,2H),2.67(s,3H),2.34(s,3H),1.45(m,3H)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、250mmol上式(II)化合物、8mmol催化剂(为5.2mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与2.8mmol Ni(COD)2的混合物)、15mmol促进剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和20mmol酸性助剂对甲苯磺酸，然后升温至90℃，并在该温度下充分搅拌反应4小时。
反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后加入饱和食盐水，充分振荡洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(m,2H),8.11(m,3H),7.55(s,3H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),4.54(q,J＝6.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.52(t,J＝6.8Hz,3H)9。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂PEG-200中，加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、7mmol催化剂(为4mmol[(CH3CN)4Cu]PF6与3mmol Ni(COD)2的混合物)、13mmol促进剂N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐和14mmol酸性助剂对甲苯磺酸，然后升温至90℃，并在该温度下充分搅拌反应6小时。
反应结束后，过滤，将滤液自然冷却至室温，然后加入饱和食盐水，充分振荡洗涤，然后用氯仿萃取2-3次，合并有机相，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱进行分离，以体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚的混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为67.3％。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.38(m,5H),7.21(m,3H),7.13(m,2H),4.54(q,J＝7.2Hz,2H),2.52(s,3H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)。
出人意料的，当式(II)化合物的两个取代基为苯基时，产率急剧降低至67.3％，这可能是由于两个苯环所造成的位阻效应，以及电子云密度加大，从而导致难以进行环合的结果，针对此种情况，发明人经过进一步研究，通过有机配体的选择，从而大幅度提高了二苯基取代时的产率，该技术方案公开在同一日申请的另篇申请中。
由于其产率过低，因此，在如下的实施例中，未重复进行实施例4。
实施例5-24
实施例5-8：除将催化剂中的有机铜化合物替换为三氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的有机铜化合物替换为六氟乙酰丙酮铜外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂中的有机铜化合物替换为(Cu(PPh3)2NO3)外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两重组分的总用量的单一组分[(CH3CN)4Cu]PF6外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
实施例21-24：除将催化剂替换为用量为原来两重组分的总用量的单一组分Ni(COD)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
结果见下表1。
表1
“--”表示不添加。
由上表1数据可见，当单独使用[(CH3CN)4Cu]PF6或Ni(COD)2作为催化剂时，产物产率有显著降低。而使用其它有机铜化合物时，产率也显著低于[(CH3CN)4Cu]PF6时的效果。这证明了只有同时采用[(CH3CN)4Cu]PF6和Ni(COD)2的双组分催化剂，才能取得最为优异的产物产率。
实施例25-36
实施例25-28：除将促进剂替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷溴化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将促进剂替换为N-正丁基-N-甲基吡咯烷氯化盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将促进剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由此可见，当存在促进剂时，能够在显著地提高产率，但N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐具有最好的促进效果。
实施例37-44
实施例37-40：除将酸性助剂替换为甲烷磺酸外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除将酸性助剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由此可见，当存在酸性助剂时，能够在显著地提高产率，但对甲苯磺酸的效果要显著高于甲烷磺酸，更远高于未使用酸性助剂时的产率。
实施例45-50
除将其中的有机溶剂替换为如下有机溶剂外，其它操作均不变，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例45-50，所使用有机溶剂、实施例对应关系和相应产物的产率如下表4所示。
表4
由上表4可看出，在这些有机溶剂中，PEG-200具有最好的溶剂效果。
综上所述，本发明提供了一种吡嗪类化合物的合成方法，所述方法通过对催化剂、促进剂、酸性助剂和有机溶剂的合适选择与组合，从而可以高产率得到目的产物，而且反应时间短、反应温度低，易于控制，达到了理想的反应效果，在有机合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种下式(III)所示吡嗪类化合物的合成方法，所述方法包括：向有机溶剂中，在催化剂、促进剂和酸性助剂存在下，下式(I)化合物和式(II)化合物进行反应，从而得到所述式(III)化合物，
其中，R1为C1-C6烷基或苯基；
R2、R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素或苯基；
所述催化剂为有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍的混合物，其中，有机铜化合物与双(1,5-环辛二烯)镍的摩尔比为1:0.5-1；所述有机铜化合物为六氟磷酸四乙腈铜；
所述促进剂为N-正丁基-N-甲基吡咯烷双(三氟甲烷磺酰)亚胺盐；
所述酸性助剂为甲烷磺酸或对甲苯磺酸；
所述有机溶剂为聚乙二醇200。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述酸性助剂为对甲苯磺酸。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2.5。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.04-0.08。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与促进剂的摩尔比为1:0.1-0.15。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与酸性助剂的摩尔比为1:0.1-0.2。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为70-90℃，反应时间为4-7小时。
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