CN104507940B

CN104507940B - 杂环化合物

Info

Publication number: CN104507940B
Application number: CN201380040684.1A
Authority: CN
Inventors: 奈良洋; 大仁将挥; 海江田啓; 龟井琢; 今枝稔博; 菊地史朗
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-06-01
Filing date: 2013-05-31
Publication date: 2017-01-25
Anticipated expiration: 2033-05-31
Also published as: WO2013180265A1; BR112014029705A2; CN104507940A; JPWO2013180265A1; US20150141406A1; EA201492250A1; EP2857400A4; CA2874987A1; US20160251352A1; EP2857400A1; US9371320B2

Abstract

本发明提供了具有优良的JAK抑制作用的化合物或其盐，其可用作自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等)等的药物。本发明涉及由下式表示的化合物或其盐，其中各符号如说明书中所定义。

Description

杂环化合物

技术领域

本发明涉及具有詹纳斯激酶(在本说明书中，有时简写为“JAK”)抑制作用的杂环化合物，其用作治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、***(Behcet’s disease)、多发性硬化、***性红斑狼疮等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等)等的药物，并涉及含有其的组合物等。

发明背景

细胞因子是由免疫***的细胞分泌的转导信号到特定细胞的蛋白。细胞因子有多种，其中许多尤其与免疫和炎症有关，且也与细胞生长，细胞分化，细胞死亡，伤口愈合等相关(Curr Opin Cell Biol.1991 Apr；3(2):171-5.)。

詹纳斯激酶(JAK)在与生长和免疫应答相关的细胞功能的细胞因子依赖的调节中起作用。JAK家族由4种詹纳斯激酶(JAK1(詹纳斯激酶1)、JAK2(詹纳斯激酶2)、JAK3(詹纳斯激酶3)和TYK2(酪氨酸激酶2))。其中，已知JAK1涉及细胞因子如IL(白介素)-2、IL-4、IL-7、IL-15、IL-21、IL-6、OSM(制瘤素M)、IL-10家族、IFN(干扰素)-α、IFN-β、IFN-γ等的信号转导(Nature Immunology 10,356-360(2009))。已知TYK2涉及细胞因子如IFN-α、IFN-β、IL-6、IL-10 family(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-28、IL-29)、IL-12、IL-23等的信号转导(Nature Immunology 10,356-360(2009),New York Academy of Science 1246,34-40(2011))。此外当以适当量存在时，这些细胞因子在免疫应答中起重要作用。然而这些细胞因子的过度生成涉及很多自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、***(Behcet’s disease)、多发性硬化、***性红斑狼疮等(Journal of Allergy和Clinical Immunology 127,3,701-721.e70(2011),Cytokine&Growth Factor Reviews 19,41-52(2008),Invest Ophthalmol Vis Sci.2008Jul；49(7):3058-3064,Ann Rheum Dis.2010 Jul；69(7):1325-1328)。

托珠单抗(Tocilizumab)，其为一种抗IL-6受体单克隆抗体，已在日本和欧洲被批准作为类风湿性关节炎的治疗药物，而且针对IL-6信号转导通路涉及的多种疾病进行了多项临床试验。由上文可知，JAK1抑制剂可作为多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、***(Behcet’sdisease)、多发性硬化、***性红斑狼疮等的治疗药物(Clinical Science 122,143-159(2012))。

而且，JAK信号还与多种癌细胞的分化和生长相关(Trends Biochem.Sci.33,122-131(2008))。具体地，由于在其中的持续活化，JAK1与白血病和子宫平滑肌肉瘤相关(J ExpMed 205,751-758(2008),Oncogene 25,4016-4026,(2006))。此外，进行了靶向IL-6的抗体和低分子化合物用于癌症如***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等的临床试验(Clinical Science 122,143-159(2012),The New England Journal of Medicine 363,1117-1127(2010))。由上文可知，JAK1抑制剂可作为癌症如白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等的治疗药物。

优特克单抗(Ustekinumab)，其为一种抗IL-12/23单克隆抗体，其在欧洲已被批准作为用于中度至重度牛皮癣患者的治疗药物，而且针对IL-12/23信号转导通路涉及的多种疾病进行了多项临床试验。由上文可知，TYK2抑制剂可作为多种自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、***(Behcet’s disease)、多发性硬化、***性红斑狼疮等的治疗药物(Front Biosci.2011Jun 1；17:3214-32)。

具有类似于本说明书中所述化合物的结构的化合物的实例包括以下化合物。

(1)下式所表示的化合物：

其中

R¹为H,芳基等；

G为H或卤素；

X,Y和Z各自独立地为C或N；

A和B各自独立地为C或N；

E为键,-CH₂-等；

D为-CR⁵R⁶-；

R⁵为三氟甲基；

R⁶为羟基或H；且

R³为任选取代的杂芳基等,

其为糖皮质激素受体调节剂，并用于治疗性激素依赖的疾病(***肥大、子宫疾病等)等(专利文献1)。

(2)下式所表示的化合物：

其中

R¹为式-(CO)_h-(NR^a)-(CR^b＝CR^c)_k-Ar

其中

R^a,R^b和R^e各自独立地为H,-OH等；和

h,j和k各自独立地为0-1；

Cy为任选取代的5-6-元芳族杂环基；且

V为-L-X-Y

其中

L为键,C_1-6亚烷基等；

X为键,-O-,-CO-等；和

Y为H,NO等,

其为JNK抑制剂，并用于治疗阿尔茨海默病等,以及

3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(专利文献2)。

(3)下式所表示的化合物：

其中

R¹为H,-OH等；

l为1-2；

R²为H,硝基或乙酰基氨基；和

X为O或S,

其为强心剂(专利文献3)。

(4)下式所表示的制备方法：

其中

R¹为H,卤素等；且

R²为H,烷基或苯基,

(专利文献4)。

(5)下式所表示的化合物：

其中

R¹,R²,R³和R⁴各自独立地为C_1-8烷基,C_1-8杂烷基等；

R⁵和R⁶各自独立地为C_1-8烷基,C_1-8杂烷基等；

R¹,R²,R³,R⁴,R⁵和R⁶任选形成5-10-元环；

环A为任选取代的5-元芳族杂环等；

环N为任选取代的6-元芳族杂环等；

Ar为任选取代的5-10-元芳基或任选取代的5-10-元杂芳基；

m和n各自独立地为1-6；和

p为0-1,

其为CXCR4抑制剂，并用于治疗类风湿性关节炎等(专利文献5)。

(6)下式所表示的化合物：

其中

W为CH或N；

环B为任选取代的5-6-元芳族杂环；

R¹为任选取代的芳基等；和

环A为任选取代的5-元含氮芳族杂环,

其为JAK(JAK1,JAK2,JAK3,TYK2)抑制剂，并用于治疗风湿病、牛皮癣等(专利文献6)。

(7)下式所表示的化合物：

其中

R²和R³各自独立地为H或C_1-6烷基,

(专利文献7)。

(8)下式所表示的化合物：

R¹：

26甲基

27苯基

28 2-吡啶基

29 4-甲氧基苯基

30 3-甲氧基苯基

31 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基

32哌啶-4-基

其为激酶如CDK,GSK3β等的抑制剂，并用于治疗癌症等(非专利文献1)。

(9)下式所表示的化合物：

(非专利文献2).

(10)下式所表示的化合物：

(非专利文献3).

(11)以下化合物公开于化学文摘(Chemical Abstract)中。

1)登记号：30081-66-4

2)登记号：30081-67-5

3)登记号：143035-29-4

4)登记号：143035-23-8

5)登记号：13945-10-3

6)登记号：143035-24-9

7)登记号：143035-25-0

8)登记号：143035-26-1

9)登记号：143035-27-2

10)登记号：143035-30-7

11)登记号：143035-31-8

12)登记号：143035-32-9

13)登记号：143035-33-0

14)登记号：143035-34-1

15)登记号：143035-28-3

16)登记号：143035-35-2

17)登记号：143035-36-3

18)登记号：30081-66-4

19)登记号：30081-67-5

20)登记号：32460-25-6

21)登记号：30081-66-4

22)登记号：30081-67-5

23)登记号：13945-10-3

24)登记号：13945-11-4

25)登记号：13945-12-5

26)登记号：13945-13-6

27)登记号：14033-34-2

28)登记号：14633-09-1

29)登记号：958795-03-4

文献列表

专利文献

[专利文献1]WO 2008/070507

[专利文献2]WO 2003/101968

[专利文献3]JP-A-H4-139185

[专利文献4]JP-A-S52-078895

[专利文献5]WO 2007/115231

[专利文献6]WO 2005/028475

[专利文献7]US 3663559

非专利文献

[非专利文献1]Bioorganic&Medicinal Chemistry(2011),19(11),3569-3578

[非专利文献2]Tetrahedron(2010),66(15),2843-2854

[非专利文献3]Journal of Heterocyclic Chemistry(2004),41(5),761-766

发明概述

本发明所解决的问题

本发明的目的是提供具有优良的JAK抑制作用的化合物，其用作预防或治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’ssyndrome)、***(Behcet’s disease)、多发性硬化、***性红斑狼疮等)、癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等)等的药物。

解决所述问题的手段

本发明的发明者已进行了深入的研究以试图解决上述问题并发现下式(I)所表示的化合物具有优良的JAK抑制作用，其导致本发明的完成。

因此，本发明提供以下内容。

[1]式(I)所表示的化合物或其盐：

其中

环A部分为含氮芳族杂环

其中

Q为碳原子或氮原子，且

X²和X³各自独立地为碳原子或氮原子，且它们中的任一个为氮原子；

R¹为氢原子、卤素原子、氰基、酰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基或任选取代的羟基；

R²为取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；且

R³为取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基，

条件是：3-(3-氟苯基)-1-三苯甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮除外。

[2]上述[1]的化合物或其盐，其中

R¹为

(1)氢原子,

(2)卤素原子,

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基,

(6)C_1-6烷氧基-羰基,

(7)氨甲酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二-取代,

(8)C_1-6烷基，其任选被1-3个羟基取代，或

(9)C_3-6环烷基；

R²为

(1)C_1-2烷基，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)C_6-14芳基，其任选被1-3个C_1-6烷氧基取代，和

(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代，

(2)C_3-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(3)C_3-10环烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,

(b)C_1-6烷基,

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基,

(e)C_6-14芳基,

(f)卤素原子,和

(g)氨基,

(4)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基,

(e)氨基,和

(f)C_1-6烷氧基,

(5)3-至8-元单环非-芳族杂环基,或

(6)5-至7-元单环芳族杂环基；且

R³为

(1)C_1-2烷基，其被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个氨磺酰基取代的C_6-14芳基,

(2)C_3-10环烷基,

(3)C_3-10环烯基,

(4)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代，所述C_1-6烷基任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)C_1-6烷氧基,

(ii)羟基,和

(iii)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,

(e)氨磺酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,

(f)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,

(iii)羟基,

(iv)氨甲酰基，其任选被选自C_1-6烷基和C_3-10环烷基的取代基单-或二-取代，

(v)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,和

(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：氧代基团和卤素原子,

(g)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,

(iii)羟基,和

(iv)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基，

(h)C_1-6烷氧基-羰基,

(i)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基-羰基,和

(ii)C_1-6烷基，其任选被1-3个C_1-6烷氧基取代，

(j)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氧代基团,

(ii)C_1-6烷基,

(iii)C_1-6烷基-羰基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和C_1-6烷氧基,

(iv)氨甲酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二-取代，

(v)C_1-6烷基磺酰基,和

(vi)卤素原子,和

(k)C_1-6亚烷基二氧基,

(5)5-至7-元单环芳族杂环基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基,

(d)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和氰基,

(ii)C_3-10环烷基，其任选被1-3个氰基取代,

(iii)5-至7-元单环芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代,和

(iv)3-至8-元单环非-芳族杂环基,

(e)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代，

(f)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氰基,

(ii)氨甲酰基,和

(iii)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代,

(g)C_3-10环烷基,

(h)3-至8-元单环非-芳族杂环基羰基,和

(i)氨基,

(6)8-至12-元稠合芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代,

(7)3-至8-元单环非-芳族杂环基,其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)氧代基团,和

(b)C_1-6烷基,

(8)8-至12-元稠合非-芳族杂环基，其任选被1-3个氧代基团取代,或

(9)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氨甲酰基,和

(ii)氨磺酰基,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基取代的C_6-14芳基，和

(c)C_6-14芳基-羰基。

[3]上述[1]的化合物或其盐，其为4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺。

[4]上述[1]的化合物或其盐，其为2-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺。

[5]上述[1]的化合物或其盐，其为3-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺。

[6]药物，其包含上述[1]的化合物或其盐。

[7]上述[6]的药物，其为詹纳斯激酶抑制剂。

[8]上述[6]的药物，其为预防或治疗自身免疫性疾病的药物。

[9]上述[1]的化合物或其盐，其用于预防或治疗自身免疫性疾病。

[10]抑制哺乳动物詹纳斯激酶的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量的上述[1]的化合物或其盐。

[11]预防或治疗哺乳动物自身免疫性疾病的方法，其包括向所述哺乳动物给予有效量的上述[1]的化合物或其盐。

[12]上述[1]的化合物或其盐在制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。

[13]上述[8]的药物，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)、牛皮癣(psoriasis)、炎性肠疾病(inflammatory bowel disease)、斯耶格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)、***(Behcet’s disease)、多发性硬化(multiplesclerosis)、***性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)。

[14]上述[9]的化合物或其盐，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮。

[15]上述[11]的方法，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮。

[16]上述[12]的用途，其中所述自身免疫性疾病为类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮。

[17]式(I’)所表示的化合物或其盐：

其中

环A,Q,X²,X³和R¹如上所定义；

R^2’和R^3’各自独立地为卤素原子、取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。

发明效果

化合物(I)具有优良的JAK抑制作用，并用作预防或治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病(克罗恩病、溃疡性结肠炎等)、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮等)、癌症(白血病(leukemia)、子宫平滑肌肉瘤(uterineleiomyosarcoma)、***癌(prostate cancer)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma)、恶病质(cachexia)、骨髓纤维化(myelofibrosis)等)等的药物。

(发明详述)

在本发明中，所述“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

在本发明中，所述“C_1-2烷基”是指，例如甲基或乙基。

在本发明中，所述“C_3-6烷基”是指，例如丙基,异丙基,丁基,2-甲基丙基,1-甲基丙基,叔丁基,戊基,异戊基,新戊基,1-乙基丙基,己基,异己基,1,1-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,2-乙基丁基等.

在本发明中，所述“C_1-6烷基(基团)”是指，例如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,2-甲基丙基,1-甲基丙基,叔丁基,戊基,异戊基,新戊基,1-乙基丙基,己基,异己基,1,1-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,2-乙基丁基等。

在本发明中，所述“C_1-10烷基(基团)”是指，例如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,2-甲基丙基,1-甲基丙基,叔丁基,戊基,异戊基,新戊基,1-乙基丙基,己基,异己基,1,1-二甲基丁基,2,2-二甲基丁基,3,3-二甲基丁基,2-乙基丁基,庚基,辛基,壬基,癸基等。其中，优选C_1-6烷基。

在本发明中，所述“C_2-6烯基(基团)”是指，例如乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,2-甲基-1-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,3-甲基-2-丁烯基,1-戊烯基,2-戊烯基,3-戊烯基,4-戊烯基,4-甲基-3-戊烯基,1-己烯基,3-己烯基,5-己烯基等。

在本发明中，所述“C_2-10烯基(基团)”是指，例如乙烯基,1-丙烯基,2-丙烯基,2-甲基-1-丙烯基,1-丁烯基,2-丁烯基,3-丁烯基,3-甲基-2-丁烯基,1-戊烯基,2-戊烯基,3-戊烯基,4-戊烯基,4-甲基-3-戊烯基,1-己烯基,3-己烯基,5-己烯基,1-庚烯基,1-辛烯基等。其中，优选C_2-6烯基。

在本发明中，所述“C_2-6炔基(基团)”是指，例如乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,1-丁炔基,2-丁炔基,3-丁炔基,1-戊炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,4-戊炔基,1,1-二甲基丙-2-炔-1-基,1-己炔基,2-己炔基,3-己炔基,4-己炔基,5-己炔基等。

在本发明中，所述“C_2-10炔基(基团)”是指，例如乙炔基,1-丙炔基,2-丙炔基,1-丁炔基,2-丁炔基,3-丁炔基,1-戊炔基,2-戊炔基,3-戊炔基,4-戊炔基,1,1-二甲基丙-2-炔-1-基,1-己炔基,2-己炔基,3-己炔基,4-己炔基,5-己炔基,1-庚炔基,1-辛炔基等。其中，优选C_2-6炔基。

在本发明中，所述“C_1-6烷氧基(基团)”是指，例如甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基,丁氧基,异丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基丁氧基,戊基氧基,异戊基氧基,己基氧基等。

在本发明中，所述“C_2-6烯基氧基(基团)”是指，例如乙烯基氧基,1-丙烯基氧基,2-丙烯基氧基,2-甲基-1-丙烯基氧基,1-丁烯基氧基,2-丁烯基氧基,3-丁烯基氧基,3-甲基-2-丁烯基氧基,1-戊烯基氧基,2-戊烯基氧基,3-戊烯基氧基,4-戊烯基氧基,4-甲基-3-戊烯基氧基,1-己烯基,3-己烯基氧基,5-己烯基氧基等。

在本发明中，所述“C_2-6炔基氧基(基团)”是指，例如乙炔基氧基,1-丙炔基氧基,2-丙炔基氧基,1-丁炔基氧基,2-丁炔基氧基,3-丁炔基氧基,1-戊炔基氧基,2-戊炔基氧基,3-戊炔基氧基,4-戊炔基氧基,1,1-二甲基丙-2-炔-1-基氧基,1-己炔基氧基,2-己炔基氧基,3-己炔基氧基,4-己炔基氧基,5-己炔基氧基等。

在本发明中，所述“C_1-6亚烷基二氧基(基团)”是指，例如亚甲基二氧基,亚乙基二氧基等。

在本发明中，所述“C_1-6烷氧基-羰基(基团)”是指，例如甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,异丙氧基羰基,丁氧基羰基,异丁氧基羰基,叔丁氧基丁氧基羰基等。

在本发明中，所述“C_1-6烷基-羰基(基团)”是指，例如乙酰基,丙酰基,丁酰基,2-甲基丙酰基等。

在本发明中，所述“C_3-6环烷基(基团)”是指，例如环丙基,环丁基,环戊基和环己基等。

在本发明中，所述“C_3-10环烷基(基团)”是指，例如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基,环壬基,环癸基等。其中，优选C_3-6环烷基。

在本发明中，所述“C_3-8环烷基(基团)”是指，例如环丙基,环丁基,环戊基,环己基,环庚基,环辛基等。其中，优选C_3-6环烷基。

在本发明中，所述“C_3-8环烯基(基团)”是指，例如环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基),环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基),环戊烯基(例如，1-环戊烯-1-基,2-环戊烯-1-基,3-环戊烯-1-基),环己烯基(例如，1-环己烯-1-基,2-环己烯-1-基,3-环己烯-1-基)等。

在本发明中，所述“C_3-10环烯基(基团)”是指，例如环丙烯基(例如，2-环丙烯-1-基),环丁烯基(例如，2-环丁烯-1-基),环戊烯基(例如，2-环戊烯-1-基,3-环戊烯-1-基),环己烯基(例如，1-环己烯-1-基,2-环己烯-1-基,3-环己烯-1-基),环庚烯基(例如，1-环戊烯-1-基,2-环庚烯-1-基,2-环庚烯-1-基),环辛烯基(例如，1-环庚烯-1-基,2-环庚烯-1-基,3-环庚烯-1-基),环壬烯基(例如，1-环壬烯-1-基,2-环壬烯-1-基,3-环壬烯-1-基)等。其中，优选C_3-8环烯基。

在本发明中，所述“C_4-6环二烯基(基团)”是指，例如1,3-环丁二烯-1-基,1,3-环戊二烯-1-基,1,4-环戊二烯-1-基,2,4-环戊二烯-1-基,1,3-环己二烯-1-基,1,4-环己二烯-1-基,1,5-环己二烯-1-基,2,4-环己二烯-1-基,2,5-环己二烯-1-基等。

在本发明中，所述“C_4-10环二烯基(基团)”是指，例如1,3-环丁二烯-1-基,1,3-环戊二烯-1-基,1,4-环戊二烯-1-基,2,4-环戊二烯-1-基,1,3-环己二烯-1-基,1,4-环己二烯-1-基,1,5-环己二烯-1-基,2,4-环己二烯-1-基,2,5-环己二烯-1-基,1,3-环辛二烯-1-基,1,4-环辛二烯-1-基,1,5-环辛二烯-1-基,1,6-环辛二烯-1-基,1,7-环辛二烯-1-基,2,4-环辛二烯-1-基,2,5-环辛二烯-1-基,2,6-环辛二烯-1-基,2,7-环辛二烯-1-基,3,5-环辛二烯-1-基,3,6-环辛二烯-1-基等。其中，优选C_4-6环二烯基。

上述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基各自任选与苯环稠合形成稠合环基团，且所述稠合环基团的实例包括茚满基,二氢萘基,四氢萘基,芴基等。

上述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基可为C_7-10桥连烃基。所述C_7-10桥连烃基的实例包括双环[2.2.1]庚基(降冰片基),双环[2.2.2]辛基,双环[3.2.1]辛基,双环[3.2.2]壬基,双环[3.3.1]壬基,双环[4.2.1]壬基,双环[4.3.1]癸基,金刚烷基等。

此外，上述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基可各自与C_3-10环烷烃、C_3-10环烯烃或C_4-10环烷二烯烃形成螺环基团。所述C_3-10环烷烃、C_3-10环烯烃或C_4-10环烷二烯烃包括对应于上述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基的环。所述螺环基团的实例包括螺[4.5]癸-8-基等。

在本发明中，所述“C_3-6环烷基氧基(基团)”是指，例如环丙基氧基,环丁基氧基,环戊基氧基,环己基氧基等。

在本发明中，所述“C_3-8环烷基氧基(基团)”是指，例如环丙基氧基,环丁基氧基,环戊基氧基,环己基氧基,环庚基氧基,环辛基氧基等。其中，优选C_3-6环烷基氧基。

在本发明中，所述“C_3-8环烯基氧基(基团)”是指，例如环丙烯基氧基(例如，2-环丙烯-1-基氧基),环丁烯基氧基(例如，2-环丁烯-1-基氧基),环戊烯基氧基(例如，2-环戊烯-1-基氧基,3-环戊烯-1-基氧基),环己烯基氧基(例如，2-环己烯-1-基氧基,3-环己烯-1-基氧基)等.

在本发明中，所述“C_6-14芳基(基团)”是指，例如苯基,1-萘基,2-萘基等。

在本发明中，所述“C_6-14芳基氧基(基团)”是指，例如苯氧基,1-萘基氧基,2-萘基氧基等.

在本发明中，所述“C_7-14芳烷基(基团)”是指，例如苄基,苯乙基等。

在本发明中，所述“C_7-14芳烷基氧基(基团)”是指，例如苄基氧基,苯乙基氧基等。

在本发明中，所述“C_8-13芳基烯基(基团)”是指，例如苯乙烯基等。

在本发明中，所述“杂环基”是指芳族杂环基或非芳族杂环基。

在本发明中，所述“芳族杂环基”是指单环芳族杂环基或稠合芳族杂环基。

在本说明书中，“单环芳族杂环基”的实例包括5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基，其含有1-4个选自氧原子、硫原子(任选氧化的)和氮原子(任选氧化的)的杂原子作为除碳原子外的环构成原子，所述单环芳族杂环基例如呋喃基(例如，2-呋喃基,3-呋喃基),噻吩基例如，2-噻吩基,3-噻吩基),吡啶基(例如，2-吡啶基,3-吡啶基,4-吡啶基),嘧啶基(例如，2-嘧啶基,4-嘧啶基,5-嘧啶基),哒嗪基(例如，3-哒嗪基,4-哒嗪基),吡嗪基(例如，2-吡嗪基),吡咯基(例如，1-吡咯基,2-吡咯基,3-吡咯基),咪唑基(例如，1-咪唑基,2-咪唑基,4-咪唑基,5-咪唑基),吡唑基(例如，1-吡唑基,3-吡唑基,4-吡唑基),噻唑基(例如，2-噻唑基,4-噻唑基,5-噻唑基),异噻唑基(例如，3-异噻唑基,4-异噻唑基,5-异噻唑基),唑基(例如，2-唑基,4-唑基,5-唑基),异唑基(例如，3-异唑基,4-异唑基,5-异唑基),二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基,1,3,4-二唑-2-基),噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基),***基(例如，1,2,4-***-1-基,1,2,4-***-3-基,1,2,3-***-1-基,1,2,3-***-2-基,1,2,3-***-4-基),四唑基(例如，四唑-1-基,四唑-5-基),三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基,1,2,4-三嗪-3-基)等。

在本说明书中，“稠合芳族杂环基”的实例包括8-至12-元稠合芳族杂环基,具体地，衍生自下述环的基团：对应于上述5-至7-元单环芳族杂环基的环与C_6-14芳族烃稠合而得的稠合环；以及衍生自下述环的基团：对应于上述5-至7-元单环芳族杂环基的环之间稠合而得的稠合环；例如喹啉基(例如，2-喹啉基,3-喹啉基,4-喹啉基,6-喹啉基),异喹啉基(例如，3-异喹啉基),喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基,4-喹唑啉基),喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基,6-喹喔啉基),苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基,3-苯并呋喃基),苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基,3-苯并噻吩基),苯并唑基(例如，2-苯并唑基),苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基),苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基),苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基,苯并咪唑-2-基,苯并咪唑-5-基),苯并***基(例如，1H-1,2,3-苯并***-5-基),吲哚基(例如，吲哚-1-基,吲哚-2-基,吲哚-3-基,吲哚-5-基),吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基),吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基,1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基),咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基,1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基,2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基),噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基),咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基),吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基),吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基),吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)等。

在本发明中，所述“非芳族杂环基”是指单环非-芳族杂环基或稠合非芳族杂环基。

在本说明书中，“单环非芳族杂环基”的实例包括3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基，其含有1-4个选自氧原子、硫原子(任选氧化的)和氮原子(任选氧化的)的杂原子作为除碳原子外的环构成原子，例如氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基,2-氮杂环丁烷基),吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基,2-吡咯烷基),哌啶基(例如，哌啶子基,2-哌啶基,3-哌啶基,4-哌啶基),吗啉基(例如，吗啉代),硫代吗啉基(例如，硫代吗啉代),哌嗪基(例如，1-哌嗪基,2-哌嗪基,3-哌嗪基),唑烷基(例如，唑烷-2-基),噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基),二氢硫代吡喃基(例如，二氢硫代吡喃-3-基,二氢硫代吡喃-4-基),咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基,咪唑烷-3-基),唑啉基(例如，唑啉-2-基),噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基),咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基,咪唑啉-3-基),二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基),二氧杂环戊烷基(例如，1,3-二氧杂环戊烷-4-基),二氢二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基),吡喃基(例如，2-吡喃基,4-吡喃基),四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基,3-四氢吡喃基,4-四氢吡喃基),硫代吡喃基(例如，4-硫代吡喃基),四氢硫代吡喃基(例如，2-四氢硫代吡喃基,3-四氢硫代吡喃基,4-四氢硫代吡喃基),1-氧化四氢硫代吡喃基(例如，1-氧化四氢硫代吡喃-4-基),1,1-二氧化四氢硫代吡喃基(例如，1,1-二氧化四氢硫代吡喃-4-基),四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基,四氢呋喃-2-基),氧杂环丁烷基(例如，氧杂环丁烷-2-基,氧杂环丁烷-3-基),吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基,吡唑烷-3-基),吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基),四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基),二氢***基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-***-1-基),四氢***基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-***-1-基),氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基,2-氮杂环庚烷基,3-氮杂环庚烷基,4-氮杂环庚烷基),二氢吡啶基(例如，二氢吡啶-1-基,二氢吡啶-2-基,二氢吡啶-3-基,二氢吡啶-4-基),四氢吡啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶-1-基,1,2,3,4-四氢吡啶-2-基,1,2,3,4-四氢吡啶-3-基,1,2,3,4-四氢吡啶-4-基),苯并二唑基(例如，2,1,3-苯并二唑-5-基)等。

在本说明书中，“稠合非芳族杂环基”的实例包括8-至12-元稠合非芳族杂环基，具体地，衍生自以下环的基团：对应于上述3-至8-元单环非-芳族杂环基的环与C_6-14芳族烃稠合而得的稠合环；衍生自以下环的基团：对应于上述3-至8-元单环非-芳族杂环基的环之间稠合而得的稠合环；衍生自以下环的基团：对应于上述3-至8-元单环非-芳族杂环基的环与对应于上述5-至7-元单环芳族杂环基的环进行稠合而得的稠合环；以及这些基团部分饱和而得的基团，例如二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基),二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基),二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基),四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基),二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯-2-基),二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚三烯-2-基),色烯基(例如，4H-色烯-2-基,2H-色烯-3-基),二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基),二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基),四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基),二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基),四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基),二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)等。

在本说明书中，“C_6-14芳族烃”的实例包括苯和萘。

在本说明书中，“碳环基”的实例包括C_6-14芳基、C_3-10环烷基、C_3-10环烯基和C_4-10环二烯基。

式(I)的各个符号解释如下。

在式(1)中，R¹为氢原子、卤素原子、氰基、酰基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基或任选取代的羟基。

对于R¹，所述“任选取代的C_1-6烷基”中的“C_1-6烷基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自以下取代基组A的取代基。当取代基的数目为多个时，各取代基可相同或不同。

取代基组A：

(1)卤素原子；

(2)氰基；

(3)硝基；

(4)羟基；

(5)C_3-8环烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(d)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代；

(6)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(d)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(e)氨甲酰基；

(7)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)氰基,

(c)C_3-8环烷基，其任选具有1-3个卤素原子，

(d)C_3-8环烯基，其任选具有1-3个卤素原子，

(e)C_6-14芳基，其任选具有1-3个卤素原子，

(f)5-或6-元单环芳族杂环基,和

(g)硅烷基，其任选具有1-3个C_1-6烷基；

(8)C_2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基,丙烯基氧基,丁烯基氧基,戊烯基氧基,己烯基氧基)，其任选具有1-3个卤素原子；

(9)C_2-6炔基氧基(例如，乙炔基氧基,丙炔基氧基,丁炔基氧基,戊炔基氧基,己炔基氧基)，其任选具有1-3个卤素原子；

(10)C_3-8环烷基氧基(例如，环丙基氧基,环丁基氧基,环戊基氧基,环己基氧基)，其任选具有1-3个卤素原子；

(11)C_3-8环烯基氧基(例如，环丙烯基氧基,环丁烯基氧基,环戊烯基氧基,环己烯基氧基)，其任选具有1-3个卤素原子；

(12)C_6-14芳基氧基，其任选具有1-3个卤素原子；

(13)C_7-14芳烷基氧基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,和

(b)C_1-6烷氧基；

(14)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_1-6烷基,

(b)C_3-8环烷基,

(c)C_6-14芳基基团,

(d)C_1-6烷氧基基团,

(e)5-或6-元单环芳族杂环基,

(f)8-至12-元稠合芳族杂环基,

(g)3-至8-元单环非-芳族杂环基,和

(h)8-至12-元稠合非芳族杂环基；

(15)氨磺酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_1-6烷基,

(b)C_3-8环烷基,

(c)C_6-14芳基基团,

(d)C_1-6烷氧基基团,

(e)5-或6-元单环芳族杂环基,

(f)8-至12-元稠合芳族杂环基,

(g)3-至8-元单环非-芳族杂环基,和

(h)8-至12-元稠合非芳族杂环基；

(16)甲酰基；

(17)C_1-6烷基-羰基；

(18)C_2-6烯基-羰基(例如，丙烯酰基,丁烯酰基,戊烯酰基,己烯酰基,庚烯酰基)；

(19)C_2-6炔基-羰基(例如，丙炔酰基,丙炔基羰基,丁炔基羰基,戊炔基羰基,己炔基羰基)；

(20)C_3-8环烷基-羰基(例如，环丙基羰基,环丁基羰基,环戊基羰基,环己基羰基)；

(21)C_3-8环烯基-羰基(例如，环丙烯基羰基,环丁烯基羰基,环戊烯基羰基,环己烯基羰基)；

(22)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基,1-萘基羰基,2-萘基羰基)；

(23)C_3-8环烷基-C_1-6烷基-羰基(例如，环丙基乙酰基,3-环丙基丙酰基,环丁基乙酰基,环戊基乙酰基,环己基乙酰基,环己基丙酰基)；

(24)C_3-8环烯基-C_1-6烷基-羰基(例如，环戊烯基乙酰基,环己烯基乙酰基,3-环己烯基丙酰基,3-环己烯基丙酰基)；

(25)C_7-14芳烷基-羰基(例如，苯基乙酰基,3-苯基丙酰基)；

(26)5-或6-元单环芳族杂环基羰基(例如，呋喃基羰基,噻吩基羰基,吡咯基羰基,唑基羰基,异唑基羰基,噻唑基羰基,异噻唑基羰基,咪唑基羰基,吡啶基羰基,吡唑基羰基)；

(27)8-至12-元稠合芳族杂环基羰基(例如，苯并呋喃基羰基,异苯并呋喃基羰基,苯并噻吩基羰基,异苯并噻吩基羰基,吲哚基羰基,异吲哚基羰基,吲唑基羰基,苯并咪唑基羰基,苯并唑基羰基)；

(28)3-至8-元单环非-芳族杂环基羰基(例如，氧杂环丙烷基羰基,氮杂环丁烷基羰基,氧杂环丁烷基羰基,硫杂环丁烷基羰基,吡咯烷基羰基,四氢呋喃基羰基,硫杂环戊烷基羰基,哌啶基羰基)；

(29)8-至12-元稠合非芳族杂环基羰基(例如，二氢苯并呋喃基)；

(30)氨基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_1-6烷基，其任选具有1-3个卤素原子，

(b)C_1-6烷基-羰基，其任选具有1-3个卤素原子，

(c)C_3-8环烷基-羰基,

(d)C_6-14芳基-羰基，其任选具有1-3个卤素原子，

(e)5-或6-元单环芳族杂环基羰基,

(f)8-至12-元稠合芳族杂环基羰基,

(g)3-至8-元单环非-芳族杂环基羰基,和

(h)8-至12-元稠合非芳族杂环基羰基；

(31)硫基；

(32)C_1-6烷基硫基(例如，甲基硫基,乙基硫基)；

(33)C_2-6烯基硫基(例如，乙烯基硫基,丙烯基硫基)；

(34)C_2-6炔基硫基(例如，乙炔基硫基,丙炔基硫基)；

(35)C_3-8环烷基硫基(例如，环丙基硫基,环丁基硫基)；

(36)C_3-8环烯基硫基(例如，环丙烯基硫基,环丁烯基硫基)；

(37)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基)；

(38)C_3-8环烷基-C_1-6烷基硫基(例如，环丙基甲基硫基)；

(39)C_3-8环烯基-C_1-6烷基硫基(例如，环戊烯基甲基硫基)；

(40)C_1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基,乙基亚磺酰基)；

(41)C_2-6烯基亚磺酰基(例如，乙烯基亚磺酰基,丙烯基亚磺酰基)；

(42)C_2-6炔基亚磺酰基(例如，乙炔基亚磺酰基,丙炔基亚磺酰基)；

(43)C_3-8环烷基亚磺酰基(例如，环丙基亚磺酰基,环丁基亚磺酰基)；

(44)C_3-8环烯基亚磺酰基(例如，环丙烯基亚磺酰基,环丁烯基亚磺酰基)；

(45)C_6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基)；

(46)C_3-8环烷基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环丙基甲基亚磺酰基)；

(47)C_3-8环烯基-C_1-6烷基亚磺酰基(例如，环戊烯基甲基亚磺酰基)；

(48)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基,乙基磺酰基)；

(49)C_2-6烯基磺酰基(例如，乙烯基磺酰基,丙烯基磺酰基)；

(50)C_2-6炔基磺酰基(例如，乙炔基磺酰基,丙炔基磺酰基)；

(51)C_3-8环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基,环丁基磺酰基)；

(52)C_3-8环烯基磺酰基(例如，环丙烯基磺酰基,环丁烯基磺酰基)；

(53)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯基磺酰基)；

(54)C_3-8环烷基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环丙基甲基磺酰基)；

(55)C_3-8环烯基-C_1-6烷基磺酰基(例如，环戊烯基甲基磺酰基)；

(56)C_6-14芳基-C_1-6烷基磺酰基(例如，苄基磺酰基)；

(57)5-或6-元单环芳族杂环基磺酰基(例如，呋喃基磺酰基,噻吩基磺酰基,吡啶基磺酰基)；

(58)8-至12-元稠合芳族杂环基磺酰基(例如，苯并呋喃基磺酰基,异苯并呋喃基磺酰基)；

(59)3-至8-元单环非-芳族杂环基磺酰基(例如，环氧乙烷基磺酰基,氮杂环丁烷基磺酰基)；

(60)8-至12-元稠合非芳族杂环基磺酰基(例如，二氢苯并呋喃基磺酰基)；

(61)5-或6-元单环芳族杂环基(例如，呋喃基,噻吩基,吡咯基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,咪唑基,吡啶基,吡唑基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(c)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代；

(62)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并呋喃基,异苯并呋喃基,苯并噻吩基,异苯并噻吩基,吲哚基,异吲哚基,吲唑基,苯并咪唑基,苯并唑基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(c)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代；

(63)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如，环氧乙烷基,氮杂环丁烷基,氧杂环丁烷基,硫杂环丁烷基,吡咯烷基,四氢呋喃基,硫杂环戊烷基,哌啶基,哌嗪基,二氢二唑基,噻唑啉基,二氧杂环戊烷基,吗啉基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(c)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(d)氧代基团；

(64)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢苯并呋喃基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(c)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(d)氧代基团；

(65)5-或6-元单环芳族杂环基氧基(例如，呋喃基氧基,噻吩基氧基,吡咯基氧基,唑基氧基,异唑基氧基,噻唑基氧基,异噻唑基氧基,咪唑基氧基,吡啶基氧基,吡唑基氧基)；

(66)8-至12-元稠合芳族杂环基氧基(例如，苯并呋喃基氧基,异苯并呋喃基氧基,苯并噻吩基氧基,异苯并噻吩基氧基,吲哚基氧基,异吲哚基氧基,吲唑基氧基,苯并咪唑基氧基,苯并唑基氧基)；

(67)3-至8-元单环非-芳族杂环基氧基(例如，环氧乙烷基氧基,氮杂环丁烷基氧基,氧杂环丁烷基氧基,硫杂环丁烷基氧基,吡咯烷基氧基,四氢呋喃基氧基,硫杂环戊烷基氧基,哌啶基氧基)；

(68)8-至12-元稠合非芳族杂环基氧基(例如，二氢苯并呋喃基氧基)；

(69)羧基；

(70)C_1-6烷氧基-羰基；

(71)C_2-6烯基氧基-羰基(例如，乙烯基氧基羰基,丙烯基氧基羰基,丁烯基氧基羰基,戊烯基氧基羰基,己烯基氧基羰基)；

(72)C_2-6炔基氧基-羰基(例如，乙炔基氧基羰基,丙炔基氧基羰基,丁炔基氧基羰基,戊炔基氧基羰基,己炔基氧基羰基)；

(73)C_3-8环烷基氧基-羰基(例如，环丙基氧基羰基,环丁基氧基羰基,环戊基氧基羰基,环己基氧基羰基)；

(74)C_3-8环烯基氧基-羰基(例如，环丙烯基氧基羰基,环丁烯基氧基羰基,环戊烯基氧基羰基,环己烯基氧基羰基)；

(75)C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯氧基羰基,1-萘基氧基羰基,2-萘基氧基羰基)；

(76)C_3-8环烷基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环丙基甲基氧基羰基,环丙基乙基氧基羰基,环丁基甲基氧基羰基,环戊基甲基氧基羰基,环己基甲基氧基羰基,环己基乙基氧基羰基)；

(77)C_3-8环烯基-C_1-6烷氧基-羰基(例如，环戊烯基甲基氧基羰基,环己烯基甲基氧基羰基,环己烯基乙基氧基羰基,环己烯基丙基氧基羰基)；

(78)C_7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基,苯乙基氧基羰基)；

(79)单-C_1-6烷基硫代-氨甲酰基(例如，甲基硫代氨甲酰基,乙基硫代氨甲酰基,丙基硫代氨甲酰基)；

(80)二-C_1-6烷基硫代-氨甲酰基(例如，二甲基硫代氨甲酰基、二乙基硫代氨甲酰基、二丙基硫代氨甲酰基)；

(81)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基,丙酰基氧基,丁酰基氧基,2-甲基丙酰基氧基)；

(82)亚氨基，其任选被羟基取代；和

(83)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基,亚乙基二氧基)。

对于R¹，所述“任选取代的C_3-6环烷基”中的“C_3-6环烷基”任选可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自以下取代基组B的取代基。当所述取代基为复数时，各取代基可相同或不同。

取代基组B:

(1)上述取代基组A；

(2)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)氰基,

(c)羟基,

(d)C_3-8环烷基其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,和

(iii)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代；

(e)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,和

(iii)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(f)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(g)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二-取代，

(h)5-或6-元单环芳族杂环基,

(i)8-至12-元稠合芳族杂环基,

(j)3-至8-元单环非-芳族杂环基,

(k)8-至12-元稠合非芳族杂环基,

(l)羧基,

(m)C_1-6烷氧基-羰基，其任选被1-3个卤素原子取代,和

(n)氨甲酰基；

(3)C_2-6烯基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)羟基,

(c)C_1-6烷氧基,

(d)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,

(e)羧基,和

(f)C_1-6烷氧基-羰基；

(4)C_7-14芳烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)a羟基,

(c)C_1-6烷氧基,和

(d)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代；和

(5)氧代基团。

对于R¹，“任选取代的羟基”的实例包括任选被选自以下的取代基取代的羟基：C_1-10烷基,C_2-10烯基,C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团,C_7-14芳烷基,C_8-13芳基烯基基团,C_1-6烷基-羰基,杂环基等,每个取代基任选被取代。

所述C_1-10烷基,C_2-10烯基和C_1-6烷基-羰基任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

所述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团,C_7-14芳烷基,C_8-13芳基烯基和杂环基任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R¹，“酰基”的实例包括下式所表示基团：-COR^A,-CO-OR^A,-SO₃R^A,-S(O)₂R^A,-SOR^A,-CO-NR^A’R^B’,-CS-NR^A’R^B’或-S(O)₂NR^A’R^B’，其中R^A为氢原子,任选取代的烃基或任选取代的杂环基，且R^A’和R^B’相同或不同且每一个为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或R^A’和R^B’与相邻的氮原子一起任选形成任选取代的含氮杂环等。

对于R^A,R^A’或R^B’，“任选取代的烃基”中的“烃基”的实例包括C_1-10烷基,C_2-10烯基,C_2-10炔基,C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_4-10环二烯基,C_6-14芳基,C_7-14芳烷基,C_8-13芳基烯基等。

作为上述“烃基”的实例所列举的所述C_1-10烷基,C_2-10烯基和C_2-10炔基,任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

作为上述“烃基”的实例所例举的所述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_4-10环二烯基,C_6-14芳基,C_7-14芳烷基和C_8-13芳基烯基，任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R^A,R^A’或R^B’，所述“任选取代的杂环基”中的“杂环基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

由R^A’和R^B’与相邻氮原子一起形成的“任选取代的含氮杂环”中的“含氮杂环”的实例包括5-至7-元含氮杂环，其含有至少一个氮原子作为除碳原子以外的环构成原子，并任选进一步含有一个或两个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子。含氮杂环的优选实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉等。

所述含氮杂环任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

“酰基”的优选实例包括：

(1)甲酰基；

(2)羧基；

(3)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，其任选被1-3个卤素原子取代；

(4)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基,丙氧基羰基,叔丁氧基丁氧基羰基)，其任选被1-3个卤素原子取代；

(5)C_3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基,环戊基羰基,环己基羰基)；

(6)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基,1-萘甲酰基,2-萘甲酰基)，其任选被1-3个卤素原子取代；

(7)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素原子,C_1-6烷氧基,C_1-6烷氧基-羰基和羧基,和

(b)氨基，其任选被C_1-6烷氧基-羰基单-或二-取代；

(8)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基,乙基磺酰基,异丙基磺酰基)其任选被1-3个卤素原子取代；

(9)C_6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；

(10)氨磺酰基；

(11)硫代氨甲酰基；

(12)芳族杂环基羰基(例如，呋喃基羰基,噻吩基羰基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代；

(13)非芳族杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基,吡咯烷基羰基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个卤素原子取代的C_1-6烷基；等。

R¹优选为氢原子,卤素原子,氰基,酰基(优选羧基,C_1-6烷基-羰基,C_1-6烷氧基-羰基,任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基),或任选取代的C_1-6烷基。

R¹更优选为

(1)氢原子,

(2)卤素原子(例如，氯原子,溴原子),

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(7)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代的氨甲酰基,或

(8)任选被1-3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)。

在另一项实施方案中，R¹优选为氢原子,卤素原子,氰基,酰基(优选羧基,C_1-6烷基-羰基,C_1-6烷氧基-羰基,任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基),任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-6环烷基。

R¹更优选为

(1)氢原子,

(2)卤素原子(例如，氯原子,溴原子),

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(7)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基(例如，甲基),

(8)任选被1-3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基),或

(9)C_3-6环烷基(例如，环丙基)。

在式(1)中，R²为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,酰基,任选取代的羟基,任选取代的氨基,任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。

对于R²，所述“取代的C_1-2烷基”中的“C_1-2烷基”在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R²，所述“任选取代的C_3-6烷基”中的“C_3-6烷基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R²，“酰基”的实例包括与R¹的“酰基”相似的那些。

对于R²，“任选取代的羟基”的实例包括与R¹的“任选取代的羟基”相似的那些。

对于R²，“任选取代的氨基”的实例包括任选被选自以下的取代基单-或二-取代的氨基：C_1-10烷基,C_2-10烯基,C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团,C_7-14芳烷基,C_8-13芳基烯基和a杂环基,各取代基为任选取代的；酰基等。

所述C_1-10烷基和C_2-10烯基任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

所述C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团,C_7-14芳烷基,C_8-13芳基烯基基团和杂环基任选在取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

例举作为“任选取代的氨基”的取代基的“酰基”的实例包括与R¹的“酰基”相似的那些。

对于R²，所述“任选取代的碳环基”中的“碳环基”任选可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R²，所述“任选取代的杂环基”中的“杂环基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

R²优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基)。

R²更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，其任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，和

(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如，二氧杂环戊烷基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基)，其任选被1-3个C_1-6烷基取代(例如，甲基),

(2)C_3-6烷基(例如，丙基,叔丁基,1-甲基丙基,1-乙基丙基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)a羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(3)C_3-10环烷基(例如，环戊基,环己基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),和

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(4)C_6-14芳基(例如，苯基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子(例如，氟原子),和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),或

(5)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，四氢吡喃基,四氢呋喃基)。

在另一项实施方案中，R²优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基)。

R²更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(a)羟基,

(b)C_1-6烷基(例如，甲基,乙基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(f)卤素原子(例如，氟原子),和

(g)氨基,

(a)卤素原子(例如，氟原子,氯原子),

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，其任选被1-3个卤素原子取代(例如，氟原子),

(c)氰基,

(d)氨甲酰基,

(e)氨基,和

(f)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(5)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，四氢吡喃基,四氢呋喃基),或

(6)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡啶基)。

在(I’)中，R^2’为卤素原子,取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,酰基,任选取代的羟基,任选取代的氨基,任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。

对于R^2’，“取代的C_1-2烷基”的实例包括与R²的“取代的C_1-2烷基”相似的那些。

对于R^2’，“任选取代的C_3-6烷基”的实例包括与R²的“任选取代的C_3-6烷基”相似的那些。

对于R^2’，“酰基”的实例包括与R¹的“酰基”相似的那些。

对于R^2’，“任选取代的羟基”的实例包括与R¹的“任选取代的羟基”相似的那些。

对于R^2’，“任选取代的氨基”的实例包括与R²的“任选取代的氨基”相似的那些。

对于R^2’，“任选取代的碳环基”的实例包括与R²的“任选取代的碳环基”相似的那些。

对于R^2’，“任选取代的杂环基”的实例包括与R²的“任选取代的杂环基”相似的那些。

R^2’优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基基团)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基)。

R^2’更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)C_6-14芳基(例如，苯基)，其任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代,和

(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如，二氧杂环戊烷基,氧杂环丁烷基,四氢呋喃基)，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代,

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),和

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子),和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),或

在另一项实施方案中，R^2’优选为取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基、5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基)。

R^2’更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(f)卤素原子(例如，氟原子),和

(g)氨基,

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子),

(c)氰基,

(d)氨甲酰基,

(e)氨基,和

(f)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(5)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，四氢吡喃基,四氢呋喃基)，或

(6)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡啶基)。

在式(I)中，R³为取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。

对于R³，所述“取代的C_1-2烷基”中的“C_1-2烷基”在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R³，所述“任选取代的C_3-6烷基”中的“C_3-6烷基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R³，“酰基”的实例包括与R¹的“酰基”相似的那些。

对于R³，“任选取代的羟基”的实例包括与R¹的“任选取代的羟基”相似的那些。

对于R³，“任选取代的氨基”的实例包括与R2的“任选取代的氨基”相似的那些。

对于R³，所述“任选取代的碳环基”中的“碳环基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R³，所述“任选取代的杂环基”中的“杂环基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组B的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

R³优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

R³更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自下列的取代基取代：任选被1-3个氨磺酰基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(2)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(3)C_6-14芳基(例如，苯基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子(例如，氟原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代(例如，甲基),

(e)氨磺酰基,

(f)C_1-6烷基(例如，甲基,异丙基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,和

(iii)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10环烷基(例如，环丙基),

(g)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基,乙氧基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：卤素原子(例如，氟原子)、氰基、羟基和氨甲酰基,

(h)氨基，其任选被C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)单-或二-取代，

(i)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基),和

(j)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(4)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，噻吩基,吡啶基,吡唑基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(d)氨甲酰，基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基(例如，甲基,乙基,叔丁基)，其任选被1-3个羟基取代，

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,和

(iii)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代,

(e)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢二唑基,吗啉基)，其任选被1-3个氧代基团取代,

(f)C_1-6烷基(例如，甲基,2-甲基丙基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：氰基和氨甲酰基,和

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(5)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基),

(6)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢吡喃基),

(7)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢吲哚基)其任选被1-3个氧代基团取代,或

(8)氨基，其任选被以下基团单-或二-取代：任选被1-3个氨甲酰基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)。

在另一项实施方案中，R³优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

R³更优选为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个氨磺酰基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(2)C_3-10环烷基(例如，环丙基),

(3)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)任选被C_1-6烷基(例如，甲基,乙基)单-或二-取代的氨甲酰基，所述C_1-6烷基任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(ii)羟基,和

(iii)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(e)氨磺酰基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,

(iv)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：C_1-6烷基(例如，甲基)和C_3-10环烷基(例如，环丙基),

(v)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，和

(vi)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，唑烷基,吗啉基,吡咯烷基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：氧代基团和卤素原子(例如，氟原子),

(g)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基,乙氧基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,和

(iv)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基,乙基),

(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基),

(i)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),和

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基,乙基)，其任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，

(j)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基、四氢氧氮杂环庚三烯基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、咪唑烷基、哌嗪基、哌啶基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氧代基团,

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基),

(iii)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(iv)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基(例如，甲基),

(v)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基),和

(vi)卤素原子(例如，氟原子),和

(k)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(5)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基),

(d)氨甲酰，基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：羟基和氰基,

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,

(iii)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代,和

(iv)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基),

(e)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢二唑基,吗啉基,四氢吡喃基)，其任选被1-3个氧代基团取代,

(f)C_1-6烷基(例如，甲基、2-甲基丙基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氰基,

(ii)氨甲酰基,和

(iii)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基、吡咯烷基)，其任选被1-3个氧代基团取代,

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(h)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基羰基(例如，吗啉基羰基),和

(i)氨基,

(6)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基、苯并咪唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基取代(例如，甲基),

(7)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢吡喃基、二氢吡啶基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)氧代基团,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(8)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢吲哚基)其任选被1-3个氧代基团取代,或

(9)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_6-14芳基基团(例如，苯基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氨甲酰基,和

(ii)氨磺酰基,

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)的C_6-14芳基(例如，苯基)，和

(c)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)。

在式(1)中，R^3’为卤素原子、取代的C_1-2烷基、任选取代的C_3-6烷基、酰基、任选取代的羟基、任选取代的氨基、任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。

对于R^3’，“取代的C_1-2烷基”的实例包括与R²的“取代的C_1-2烷基”相似的那些。

对于R^3’，“任选取代的C_3-6烷基”的实例包括与R²的“任选取代的C_3-6烷基”相似的那些。

对于R^3’，“酰基”的实例包括与R¹的“酰基”相似的那些。

对于R^3’，“任选取代的羟基”的实例包括与R¹的“任选取代的羟基”相似的那些。

对于R^3’，“任选取代的氨基”的实例包括与R²的“任选取代的氨基”相似的那些。

对于R^3’，“任选取代的碳环基”的实例包括与R²的“任选取代的碳环基”相似的那些。

对于R^3’，“任选取代的杂环基”的实例包括与R²的“任选取代的杂环基”相似的那些。

R³优选为卤素原子,取代的C_1-2烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烯基,C_6-14芳基基团),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

R^3’更优选为

(1)卤素原子(例如，溴原子),

(2)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个氨磺酰基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)，

(3)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代(例如，甲基),

(e)氨磺酰基,

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,和

(h)氨基，其任选被C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)单-或二-取代,

(j)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(5)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，噻吩基,吡啶基,吡唑基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(d)氨甲酰，基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,和

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(6)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基),

(7)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢吡喃基),

(8)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢吲哚基)，其任选被1-3个氧代基团取代,或

(9)氨基，其任选被以下基团单-或二-取代：任选被1-3个氨甲酰基取代的C_6-14芳基(例如，苯基)。

在另一项实施方案中，R^3’优选为卤素原子、取代的C_1-2烷基、任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

R^3’更优选为

(1)卤素原子(例如，溴原子),

(3)C_3-10环烷基(例如，环丙基),

(4)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(5)C_6-14芳基(例如，苯基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基(例如，甲基,乙基)，所述C_1-6烷基任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(ii)羟基,和

(iii)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(e)氨磺酰基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,

(v)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，和

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,和

(iv)氨甲酰基，其任选被以下基团单-或二-取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_1-6烷基(例如，甲基,乙基),

(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基),

(i)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),和

(i)氧代基团,

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基),

(iv)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基(例如，甲基),

(v)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基),和

(vi)卤素原子(例如，氟原子),和

(k)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(6)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基),

(d)氨甲酰基，基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,

(iv)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基),

(i)氰基,

(ii)氨甲酰基,和

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(i)氨基,

(7)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基、苯并咪唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基取代(例如，甲基),

(8)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，二氢吡喃基、二氢吡啶基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)氧代基团,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(9)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢吲哚基)，其任选被1-3个氧代基团取代,或

(10)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)氨甲酰基,和

(ii)氨磺酰基,

(b)C_1-6烷基(例如，甲基)，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：任选被1-3个C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代的C_6-14芳基(例如，苯基),和

(c)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)。

环A部分为含氮芳族杂环，其中Q为碳原子或氮原子,X²和X³各自独立地为碳原子或氮原子，且它们中的任一个为氮原子。

对于环A，“含氮芳族杂环”的实例包括吡咯、咪唑、吡唑和***(例如，1,2,3-***)。

优选地，X²和X³中的一个为碳原子(CH)，且另一个为氮原子。

环A部分优选为吡咯或吡唑。

环A部分更优选为吡咯，其中Q为碳原子(CH)，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子；或吡唑，其中Q为氮原子，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子。

化合物(I)的优选实施例包括以下化合物：

[化合物A-1]

化合物(I)，其中

环A部分为含氮芳族杂环,

其中

Q为碳原子(CH)或氮原子,且

X²和X³各自独立地为碳原子或氮原子,且它们中的任一个为氮原子；

R¹为氢原子,卤素原子,氰基,酰基(优选羧基,C_1-6烷基-羰基,C_1-6烷氧基-羰基,任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基)或任选取代的C_1-6烷基；

R²为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基基团)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基)；且

R³优选为取代的C_1-2烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烯基,C_6-14芳基),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

[化合物A-2]

化合物(I)，其中

环A部分为含氮芳族杂环,

其中

Q为碳原子(CH)或氮原子,且

R¹为氢原子,卤素原子,氰基,酰基(优选羧基,C_1-6烷基-羰基,C_1-6烷氧基-羰基,任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基)、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_3-6环烷基；

R²为取代的C_1-2烷基,任选取代的C_3-6烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_6-14芳基)或任选取代的杂环基(优选3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基)；且

R³为取代的C_1-2烷基,任选取代的碳环基(优选C_3-10环烷基,C_3-10环烯基,C_6-14芳基),任选取代的杂环基(优选5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基,8-至12-元稠合芳族杂环基,3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基,8-至12-元稠合非芳族杂环基)或任选取代的氨基。

[化合物B-1]

化合物(I)，其中

环A部分为吡咯，其中Q为碳原子(CH)，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子；或吡唑，其中Q为氮原子，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子；

R¹为

(1)氢原子,

(2)卤素原子(例如，氯原子,溴原子),

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(7)任选被C_1-6烷基单-或二-取代的氨甲酰基(例如，甲基),或

(8)任选被1-3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)；

R²为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),和

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子),和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),或

(5)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，四氢吡喃基,四氢呋喃基)，且

R³为

(2)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代,

(e)氨磺酰基,

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,和

(j)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(d)氨甲酰基，基其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,和

(iii)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代，

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(5)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基),

(7)8-至12-元稠合非芳族杂环基(例如，二氢吲哚基)，其任选被1-3个氧代基团取代,或

[化合物B-2]

化合物(I)，其中

R¹为

(1)氢原子,

(2)卤素原子(例如，氯原子,溴原子),

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),

(6)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基),

(7)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代的氨甲酰基,

(8)任选被1-3个羟基取代的C_1-6烷基(例如，甲基)，或

(9)C_3-6环烷基(例如，环丙基)；

R²为

(1)C_1-2烷基(例如，甲基)，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,和

(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(a)羟基,

(b)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基),

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚乙基二氧基),

(e)C_6-14芳基(例如，苯基),

(f)卤素原子(例如，氟原子),和

(g)氨基,

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子),

(c)氰基,

(d)氨甲酰基,

(e)氨基,和

(f)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(6)5-至7-元(优选5-或6-元)单环芳族杂环基(例如，吡啶基)；且

R³为

(2)C_3-10环烷基(例如，环丙基),

(3)C_3-10环烯基(例如，环己烯基),

(a)卤素原子(例如，氟原子、氯原子),

(b)硝基,

(c)氰基,

(i)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基),

(ii)羟基,和

(iii)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(e)氨磺酰基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,

(v)氨基，其任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代，和

(i)卤素原子(例如，氟原子),

(ii)氰基,

(iii)羟基,和

(h)C_1-6烷氧基-羰基(例如，乙氧基羰基),

(i)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基),和

(i)氧代基团,

(ii)C_1-6烷基(例如，甲基),

(iv)任选被C_1-6烷基(例如，甲基)单-或二-取代的氨甲酰基,

(v)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基),和

(vi)卤素原子(例如，氟原子),和

(k)C_1-6亚烷基二氧基(例如，亚甲基二氧基),

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基),

(d)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(ii)C_3-10环烷基(例如，环丙基)，其任选被1-3个氰基取代,

(iv)3-至8-元(优选5-或6-元)单环非-芳族杂环基(例如，吗啉基),

(i)氰基,

(ii)氨甲酰基,和

(g)C_3-10环烷基(例如，环丙基,环戊基),

(i)氨基,

(6)8-至12-元稠合芳族杂环基(例如，苯并二唑基、苯并咪唑基)，其任选被1-3个C_1-6烷基(例如，甲基)取代,

(a)氧代基团,和

(b)C_1-6烷基(例如，甲基),

(9)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)氨甲酰基,和

(ii)氨磺酰基,

(c)C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)。

[化合物C]

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺或其盐；

2-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺或其盐；或

3-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺或其盐。

当化合物(I)为盐形式时，其实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。金属盐的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐等；碱土金属盐如钙盐、镁盐、钡盐等；铝盐等。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N'-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。

其中，优选药学上可接受的盐。例如，当化合物具有酸性官能团时，其实例包括无机盐如碱金属盐(例如，钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如，钙盐、镁盐等)等、铵盐等，而当化合物具有碱性官能团时，其实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，和与有机酸如乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

[制备方法]

化合物(I)的制备方法参照典型的制备方法解释于下文，其不应被理解为限制性解释。化合物(I)还可根据以下方案1-15中所示的方法或与其类似的方法、实施例中所述的方法等制备。

除非另有规定，否则方案1-15中的符号如上所定义。

方案1-15中的化合物可以是盐形式，且其实例包括与化合物(I)的盐相似的那些等。所述盐可以是市售产品，或者还可根据以下方案1-15中所示的方法或与其类似的方法或实施例中所述的方法制备。

除非另有规定，否则只要反应进行，各反应中的溶剂不具体限定，而且反应可在对反应惰性的溶剂或无溶剂条件下进行。这些溶剂可单独使用或者两种或更多种以适当比例组合使用。溶剂的实例包括以下溶剂。具体地，可使用实施例中所述的溶剂。

溶剂的实例包括以下溶剂。

醇类：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三幅乙醇等；醚类：***、二异丙醚、二苯醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳族烃类：苯、氯苯、甲苯、二甲苯等；饱和烃类：环己烷、己烷、庚烷等；酰胺类：N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺,N-甲基吡咯烷酮,六甲基磷酰三胺等；卤化烃类:二氯甲烷,氯仿、四氯化碳,1,2-二氯乙烷等；腈类：乙腈、丙腈等；亚砜类：二甲亚砜等；芳族有机碱：吡啶、二甲基吡啶等；酸酐类：乙酸酐等；有机酸：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；无机酸类：盐酸、硫酸等；酯类：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯等；酮类：丙酮、甲基乙基酮等；水。

除非另有规定，否则各反应中反应时间通常为1min-200h。

除非另有规定，否则各反应中反应温度为-100-300℃。具体地，反应在实施例中所述的反应温度进行。此外，反应也可在微波辐射下进行以促进反应进行。

用于各反应中的试剂和反应物可以是市售产品或者也可根据本身已知的方法或与其类似的方法或实施例中所述的方法制备。其实例包括以下种类。具体地，可使用实施例中所述的试剂和反应物。

碱或酸清除剂的实例包括以下种类。无机碱：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡等；碱性盐：碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢钙、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯等；有机碱：三乙基胺、二异丙基乙基胺,、三丁基胺、环己基二甲基胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、哌啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、四甲基亚乙基二胺、咪唑等；金属烷氧化物:甲醇钠,乙醇钠,叔丁氧基叔丁醇钾等；碱金属氢化物：氢化钠、氢化钾等；金属酰胺化物:酰胺钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅基氨基锂等；有机锂试剂：甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。

除非另有规定，否则用于各反应中的试剂和反应物的当量为0.001mol当量-100mol当量，相对于各反应中的底物而言。

各反应中的产物可作为反应混合物或粗产物直接用于下一反应或者可根据本身已知的方法自反应混合物分离并通过分离手段如重结晶、蒸馏、柱色谱等容易地纯化。

当以下提及的原料化合物具有氨基、羧基、羟基或杂环基时，这些基团可被通常用于肽化学的保护基等保护。根据反应后需要通过除去保护基，可获得目标化合物。保护基的引入和除去可根据本身已知的方法，例如“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中所述的方法、实施例中所述的方法等进行。

化合物(1-2)可根据以下方案1中所示的方法制备。

(方案1)

其中R^a为任选取代的C_1-6烷基，且其它符号如上所定义。

对于R^a，“任选取代的C_1-6烷基”中的“C_1-6烷基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R^a，“任选取代的C_1-6烷基”的优选实例包括甲基、乙基、(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄基氧基甲基、苄基、4-甲氧基苄基、2,4-甲氧基苄基、叔丁基、三苯甲基等。

化合物(1-1)可根据方案2、6或11中所示的方法或本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(1-2)可通过除去化合物(1-1)的保护基R^a制备。保护基R^a的除去可根据本身已知的方法例如“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中所述的方法等进行。

(方案2)

其中X为卤素原子，且其它符号如上所定义。

对于X，卤素原子的优选实例包括氯、溴、碘等。

化合物(2-1)和(2-2)可根据方案3、4、5、7、12、13或14中所示的方法或本身已知的方法或与其相似的方法制备。

化合物(2-2)可通过使用相应的卤化试剂卤化化合物(2-1)获得。如果需要，反应在碱存在下进行。

卤化试剂的实例包括N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、溴等。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，溶剂并不具体限制。其优选实例包括醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜、芳族有机碱类、酯类、其混合溶剂等。

化合物(1-1)可通过将化合物(2-2)与对应于R¹的有机金属试剂(例如，硼酸、氰化锌等)或对应于R¹的胺反应获得，如果需要，在有机金属催化剂和碱存在下进行。当使用对氧不稳定的金属催化剂时，该反应优选在惰性气氛(例如，氩气、氮气等)下进行。

有机金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯(三苯基膦)钯(II)、二氯(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)等)和镍催化剂(例如，氯化镍(II)、(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯镍(II)等)。此外，金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等)也可用作共催化剂。

如果需要，所述有机金属催化剂可与膦配体一起使用。膦配体的实例包括三苯基膦,2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘,2,2’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘,4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽,三叔丁基膦,2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯,2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯,2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯等。此外，也可使用盐如三叔丁基膦四氟硼酸盐。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类、醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类、芳族有机碱类、酯类、酮类、水、其混合溶剂等。

(方案3)

其中各符号如上所定义。

化合物(3-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(3-2)可通过在碱存在下将化合物(3-1)与对应于R²的醛反应获得。

碱的实例包括金属酰胺化物、有机锂试剂等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类、芳族有机碱类、酯类、酮类、其混合溶剂等。

化合物(3-3)可通过将化合物(3-2)与氧化剂反应获得。

氧化剂的实例包括Jones试剂(氧化铬(VI)-硫酸-丙酮),氯铬酸吡啶鎓,重铬酸吡啶鎓,氟铬酸吡啶鎓,Kiliani试剂(重铬酸-硫酸),铬酸-乙酸-水,氧化铬(VI)-吡啶络合物,高价碘化合物(Dess-Martin试剂等),Swern试剂(DMSO-草酰氯,DMSO-三氟乙酸酐)等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类、芳族有机碱类、酯类、有机酸、水、其混合溶剂等。

化合物(3-4)可通过将化合物(3-3)与肼或肼水合物反应获得。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,水,其混合溶剂等。

化合物(3-5)可通过将化合物(3-4)与有机金属试剂(例如，硼酸等)或卤化物(两者均对应于R³)反应获得，如果需要，在有机金属试剂或卤化铜和碱的存在下进行。

有机金属试剂的实例包括乙酸酮(II)等。

卤化铜的实例包括碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)等。

碱的实例包括碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类,芳族有机碱类,酯类,其混合溶剂等.

化合物(3-6)可通过在金属催化剂的存在下将化合物(3-5)经氢化反应获得。如果需要，该反应也可在碱存在下进行。如果需要，该反应优选在1-100atm氢气氛下进行。

金属催化剂的实例包括钯/碳,钯-硫酸钡,钯-铝,铑/碳,钌/碳,钌-硅,钌-铝,雷尼镍,雷尼钴,氧化铂等。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,有机酸类,酯类,水,其混合溶剂等。

(方案4)

其中R^b为氨基-保护基团，且其它符号如上所定义。

对于R^b，氨基-保护基团的实例包括甲酰基,和C_1-6烷基(例如，甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基等),苯基羰基,C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔丁氧基丁氧基羰基等),C_1-6烷氧基-C_1-6烷基(例如，甲氧基甲基,乙氧基甲基等),苯基氧基-C_1-6烷基(例如，苄基氧基甲基等),苯基氧基羰基,C_7-10芳烷基(例如，苄基等),C_7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基等),三苯甲基,邻苯二甲酰基和硅烷基等,各基团为任选取代的。取代基的实例包括卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等),C_1-6烷基(例如，甲基,乙基,丙基,异丙基,叔丁基,丁基,叔丁基等),C_1-6烷氧基(例如，甲氧基,乙氧基等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基,戊酰基等),硝基,9-芴基甲基,三甲基硅烷基,苯基等。所述取代基的数目为，例如1-3个。

对于R^b，优选实例氨基-保护基团包括甲酰基,叔丁基羰基,叔丁氧基羰基(Boc基团),苄基氧基羰基(Z基团),9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc基团),(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基,甲氧基甲基,乙氧基甲基,苄基氧基甲基,苄基,4-甲氧基苄基,2,4-甲氧基苄基,三苯甲基,三甲基硅烷基,三乙基硅烷基,叔丁基二甲基硅烷基等.

化合物(4-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(4-2)可通过将化合物(4-1)与碱反应(如果需要，在有机碱存在下进行)，然后将所得化合物与对应于R²-CH₂-的卤化物反应获得。

碱的实例包括金属酰胺类、有机锂试剂等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,亚砜类,芳族有机碱类,其混合溶剂等.

化合物(4-3)可通过除去化合物(4-2)的保护基团R^b生成。保护基团R^b的除去可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(4-4)可通过在酸存在下将化合物(4-3)与亚硝酸钠或亚硝酸盐反应获得。

酸的实例包括硫酸、盐酸、硝酸、有机酸等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,有机酸类,水,其混合溶剂等.

化合物(3-6)可通过使用化合物(4-4)以与方案3的步骤d中相同方式获得。

(方案5)

其中X^a和X^b各自独立地为卤素原子,R^c为任选取代的磺酰基,且其它符号如上所定义。

对于X^a或X^b，卤素原子优选实例包括氯、溴、碘等。

对于R^c，“任选取代的磺酰基”中的“磺酰基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R^c，任选取代的磺酰基优选实例包括三氟甲磺酰基,苯磺酰基,4-甲基苯磺酰基,4-氟苯磺酰基等。

化合物(5-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(5-2)可通过将化合物(5-1)与对应于R^a的金属烷氧化物反应获得。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,其混合溶剂等。

化合物(5-3)可通过在脱水缩合剂存在下将化合物(5-2)与对应于R³的肼化合物反应获得。如果需要该反应也可使用碱进行。所述肼化合物可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

脱水缩合剂的实例包括N,N'-二取代的碳二亚胺类(例如，N,N'-二环己基碳二亚胺,1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)盐酸盐等),偶氮内酯类(azolides)(例如，N,N'-羰基二咪唑等),磷酰基氰化物(例如，二乙基磷酰基氰化物等),2-卤代吡啶鎓盐(例如，2-氯甲基吡啶鎓碘化物、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘化物等),1-羟基苯并***(HOBt),2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸酯(HATU),O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(TATU),N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉,磷酰氯,烷氧基乙炔等.

碱的实例包括碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类,芳族有机碱类,其混合溶剂等。

化合物(5-3)也可通过将化合物(5-2)反应性衍生物与对应于R³的肼化合物反应获得。

反应性衍生物的实例包括酰卤(例如，酰氯、酰溴等),酰胺(例如，与吡唑、咪唑、苯并***等形成的酰胺),混合酸酐(例如，与乙酸、丙酸、丁酸等形成的酸酐),酰基叠氮化物,活性酯类(例如，二乙氧基磷酸酯,二苯氧基磷酸酯,对硝基苯基酯,2,4-二硝基苯基酯,氰基甲基酯,五氯苯基酯,与N-羟基琥珀酰亚胺形成的酯,与N-羟基邻苯二甲酰亚胺形成的酯,与1-羟基苯并***形成的酯,与6-氯-1-羟基苯并***形成的酯,与1-羟基-1H-2-吡啶酮形成的酯等),活性硫代酯(例如，2-吡啶基硫代酯,2-苯并噻唑基硫代酯等)等。

化合物(5-4)可通过在酮或卤化铜的存在下将化合物(5-3)和碱反应获得。如果需要，该反应也可使用配体进行。

卤化铜的实例包括碘化亚铜(I)、溴化亚铜(I)等。

碱的实例包括碱性盐、有机碱等。

配体的实例包括L-脯氨酸,D-脯氨酸,反式-1,2-环己基二胺,菲咯啉等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醚类、芳族烃类、饱和烃类、酰胺类、卤化烃类、腈类、亚砜类,芳族有机碱类,酯类,其混合溶剂等。

化合物(5-5)可通过将化合物(5-4)与磺酸酐或磺酰卤化合物(两者均对应于R^c)反应获得，如果需要在碱存在下进行。

碱的实例包括碱性盐、有机碱、碱金属氢化物等。

化合物(5-6)可通过在有机金属试剂和碱存在下将化合物(5-5)与对应于R²的有机金属试剂(例如，硼酸等)反应获得。当使用对氧不稳定的金属催化剂时，该反应优选在惰性气氛(例如，氩气、氮气等)下进行。

有机金属催化剂的实例包括钯催化剂(例如，乙酸钯(II)、氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II),二氯双(三乙基膦)钯(II),三(二亚苄基丙酮)二钯(0),(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)等),和镍催化剂(例如，氯化镍(II),(1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯镍(II)等)。此外，也可使用金属氧化物(例如，氧化铜、氧化银等)作为共催化剂。

如果需要，所述有机金属催化剂可与膦配体一起使用。膦配体的实例包括三苯基膦,2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘,2,2’-双(二对甲苯基膦)-1,1’-联萘,4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽,三叔丁基膦,2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯基,2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯基,2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯基等。此外，也可使用盐如三叔丁基膦四氟硼酸盐。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,酯类,酮类,水,其混合溶剂等。

(方案6)

其中R^d为氨基-保护基团，且其它符号如上所定义。

对于R^d，氨基-保护基团的实例包括甲酰基,和C_1-6烷基(例如，甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,叔丁基等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基等),苯基羰基,C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基,叔丁氧基丁氧基羰基等),C_1-6烷氧基-C_1-6烷基(例如，甲氧基甲基,乙氧基甲基等),苯基氧基-C_1-6烷基(例如，苄基氧基甲基等),苯基氧基羰基,C_7-10芳烷基(例如，苄基等),C_7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基等),三苯甲基基团,邻苯二甲酰基和硅烷基等,各基团为任选取代的。取代基的实例包括卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等),C_1-6烷基(例如，甲基,乙基,丙基,异丙基,叔丁基,丁基,叔丁基等),C_1-6烷氧基(例如，甲氧基,乙氧基等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基,戊酰基等),硝基,9-芴基甲基,三甲基硅烷基,苯基等。所述取代基的数目为，例如1-3个。

对于R^d，氨基-保护基团的优选实例包括叔丁氧基羰基(Boc基团),苄基氧基羰基(Z基团),9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc基团),(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基,甲氧基甲基,乙氧基甲基,苄基氧基甲基,苄基,4-甲氧基苄基,2,4-甲氧基苄基,叔丁基,三苯甲基,三甲基硅烷基,三乙基硅烷基,叔丁基二甲基硅烷基等。

化合物(6-1)和(6-3)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(6-2)可通过将化合物(6-1)与二甲基甲酰胺二甲缩醛反应而得。

化合物(6-3)可通过在金属存在下降化合物化合物(6-2)在酸性溶剂中反应获得。

金属的实例包括锌和铁。

酸性溶剂的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。

本发明也可在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,有机酸类,酯类,酮类,水,其混合溶剂等.

化合物(6-4)可通过将保护基团R^d引入化合物(6-3)生成。保护基团R^d的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)中的方法等进行。

化合物(6-5)可通过使用化合物(6-4)以与方案2的步骤b相同的方式获得。

化合物(6-6)可通过使用化合物(6-5)以与方案2的步骤a相同的方式获得。

化合物(6-7)可通过使用化合物(6-6)以与方案5的步骤e相同的方式获得。

化合物(6-8)可通过除去化合物(6-7)的保护基团R^d获得。保护基团R^d的除去可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(6-9)可通过使用化合物(6-8)以与方案3的步骤d相同的方式获得。

(方案7)

其中各符号如上所定义。

化合物(7-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(7-2)可通过在碱存在下将化合物(7-1)与对应于R²的卤化物反应获得。或者化合物(7-2)可通过使用Mitsunobu反应的方法(描述于Tetrahedron Letters,pages769-770,1980中等)或与其类似的方法获得。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱、金属烷氧化物、碱金属氢化物、金属酰胺化物,有机锂试剂等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,酯类,酮类,其混合溶剂等.

化合物(7-3)可通过在碱存在下将化合物(7-2)与活性亚甲基化合物反应获得。如果需要，该反应可通过将化合物(7-2)经酸或碱水解反应获得。水解反应可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

活性亚甲基化合物的实例包括丙二酸,丙二酸二甲酯,丙二酸二乙酯,2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯等。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,酯类,酮类,其混合溶剂等。

化合物(7-4)可通过在碱存在下将化合物(7-3)与亲电子试剂反应，然后将所得化合物与叠氮化合物反应，然后在碱存在下在150-250℃加热所得化合物。

碱的实例包括无机碱、碱性盐、有机碱、金属烷氧化物、碱金属氢化物、金属酰胺化物、有机锂试剂等。

亲电子试剂的实例包括氯甲酸乙酯等。

叠氮化合物的实例包括叠氮化钠、二苯基磷酰基叠氮化物等。

化合物(7-5)可通过使用化合物(7-4)以与方案2的步骤a相同的方式获得。或者，化合物(7-5)可根据方案8或10所示的方法获得。

化合物(7-6)可通过将保护基团R^a引入化合物(7-5)生成。保护基团R^a的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。或者，化合物(7-6)可根据方案9中所示的方法获得。

化合物(7-7)可通过使用化合物(7-6)以与方案5的步骤e相同的方式获得。

(方案8)

其中各符号如上所定义。

化合物(8-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(8-2)可通过将保护基团R^d引入化合物(8-1)生成。保护基团R^d的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(8-3)可通过使用化合物(8-2)以与方案2的步骤a相同的方式获得。

化合物(8-4)可通过使用化合物(8-3)以与方案7的步骤b相同的方式获得。

化合物(8-5)可通过使用化合物(8-4)以与方案7的步骤c相同的方式获得。

化合物(8-6)可通过除去化合物(8-5)的保护基团生成。保护基团的除去可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(7-5)可通过使用化合物(8-6)以与方案7的步骤a相同的方式获得。

(方案9)

其中各符号如上所定义。

化合物(8-6)和(9-1)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(9-1)可通过将保护基团R^a引入化合物(8-6)生成。保护基团R^a的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(7-6)可通过使用化合物(9-1)以与方案7的步骤a相同的方式获得。

(方案10)

其中R^e为任选取代的C_1-6烷基，且其它符号如上所定义.

对于R^e，“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选在可取代的位置具有1-5个(优选1-3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。当所述取代基的数目为复数时，各取代基可相同或不同。

对于R^e，“任选取代的C_1-6烷基”的优选实例包括甲基,乙基,苄基,三苯甲基等。

化合物(10-1)可通过在碱存在下将化合物(8-3)与活性亚甲基化合物反应获得。

活性亚甲基化合物的实例包括丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯等。

化合物(10-2)可通过除去化合物(10-1)的保护基团R^d生成。保护基团R^d的除去可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(10-3)可通过使用化合物(10-2)以与方案7的步骤a相同的方式获得。

化合物(10-4)可通过将化合物(10-3)经酸或碱水解反应获得。水解反应可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(7-5)可通过使用化合物(10-4)以与方案7的步骤c相同的方式获得。

(方案11)

其中各符号如上所定义。

化合物(11-1),(11-2)和(11-3)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(11-4)可通过将化合物(11-1)、(11-2)和(11-3)反应获得。

本反应有利地在对反应呈惰性的溶剂中进行。只要反应进行，并不特别限定溶剂。溶剂的优选实例包括醇类,醚类,芳族烃类,饱和烃类,酰胺类,卤化烃类,腈类,亚砜类,芳族有机碱类,酯类,酮类,水,其混合溶剂等.

化合物(11-5)可通过将保护基团R^e引入化合物(11-4)生成。保护基团R^e的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(11-6)可通过在碱存在下将化合物(11-5)与甲酸甲酯、二甲基甲酰胺等反应获得。

碱的实例包括无机碱,碱性盐,有机碱,金属烷氧化物,碱金属氢化物,金属酰胺化物,有机锂试剂等。

化合物(11-7)可通过将化合物(11-6)与氨或铵盐(例如，乙酸铵、甲酸铵等)获得。

化合物(11-8)可通过在碱存在下反应化合物(11-7)获得。

碱的实例包括无机碱,碱性盐,有机碱,金属烷氧化物,碱金属氢化物,金属酰胺化物,有机锂试剂等.

化合物(11-9)可通过将保护基团R^a引入化合物(11-8)获得。保护基团R^a的引入可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。或者，化合物(11-9)可通过将化合物(11-8)与磷酰氯反应，然后将所得化合物与对应于R^a的金属烷氧化物(例如，甲醇钠等)反应获得。

化合物(11-10)可通过使用化合物(11-9)以与方案2的步骤a相同的方式获得。

化合物(11-11)可通过使用化合物(11-10)以与方案5的步骤e相同的方式获得。

(方案12)

其中各符号如上所定义。

化合物(12-1)和(12-2)可以是市售产品，或者也可根据方案15所示的方法或本身已知的方法或与其类似的方法生成。

化合物(12-2)可通过使用化合物(12-1)以与方案2的步骤a相同的方式获得。

化合物(12-3)可通过使用化合物(12-2)以与方案5的步骤e相同的方式获得。

(方案13)

其中各符号如上所定义。

化合物(13-1)可通过使用化合物(12-1)以与方案5的步骤e相同的方式获得。

(方案14)

其中R^f为氨基-保护基团，且其它符号如上所定义.

对于R^f，氨基-保护基团的实例包括甲酰基和C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基等),苯基羰基,C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基等),苯基氧基羰基,C_7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基等),三苯甲基和邻苯二甲酰基等,各基团为任选取代的。取代基的实例包括卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基,戊酰基等),硝基等。所述取代基的数目为，例如1-3个。

对于R^f，氨基-保护基团的优选实例包括(2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基,甲氧基甲基,乙氧基甲基,苄基氧基甲基,苄基,4-甲氧基苄基,2,4-甲氧基苄基,叔丁基,三苯甲基,三甲基硅烷基,三乙基硅烷基,叔丁基二甲基硅烷基等。

化合物(14-1)可根据方案13或15所示的方法，或本身已知的方法或与其类似的方法生成。

化合物(14-2)可通过除去化合物(14-1)的保护基团R^f生成。保护基团R^f的除去可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(13-1)可通过使用化合物(14-2)以与方案7的步骤a相同的方式获得。

(方案15)

其中各符号如上所定义。

化合物(15-1)和(15-2)可以是市售产品，或者还可根据本身已知的方法或与其类似的方法制备。

化合物(15-2)可通过将化合物(15-1)与对应于R^e的金属烷氧化物反应获得。

化合物(15-3)可通过将化合物(15-2)经酸或碱水解获得。水解反应可根据本身已知的方法，例如描述于“Protective groups in Organic Synthesis,4th Ed”,Wiley-Interscience,Inc.(2006)(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)等中的方法进行。

化合物(15-4)可通过使用化合物(15-3)以与方案5的步骤b相同的方式获得。

化合物(15-5)可通过使用化合物(15-4)以与方案5的步骤c相同的方式获得。

化合物(15-6)可通过使用化合物(15-5)以与方案5的步骤d相同的方式获得。

化合物(I)的原料化合物和/或合成中间体可以为盐形式。只要反应实现，并不特别限定所述盐，且所述盐的实例包括与化合物(I)的盐类似的那些等。

当异构化出现，化合物(I)的构型异构体(E、Z形式)可通过常规分离手段如萃取、重结晶、蒸馏、色谱等分离和纯化以得到纯化合物。此外，相应的纯异构体可通过加热、酸催化剂、过渡金属络合物、金属催化剂、自由基催化剂、光辐射、强碱催化剂等促进双键异构化获得，根据描述于Shin Jikken Kagaku Kouza,vol.14,p251-253(日本化学会编),JikkenKagaku Kouza,4th Edition,vol.19,p273-274(日本化学会编)的方法或与其类似的方法进行。

化合物(I)含有立体异构体，其取决于取代基的种类，且所述单一异构体和其混合物也涵盖于本发明中。

在任何情况中，化合物(I)可通过单独的脱保护反应、酰基化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、取代基交换反应或其中两种或更多种反应的组合合成，如果需要。

在上述反应中，当目标化合物以游离形式获得时，根据本身已知的方法可将其转化成盐。当目标化合物以盐形式获得时，根据本身已知的方法可将其转化为游离形式或其它盐。由此获得的化合物(I)可根据本身已知的方法，例如相转移、浓缩、溶剂萃取、级份蒸馏、结晶、重结晶、柱色谱等从反应混合物中分离和纯化。

在上述各反应中，当化合物具有官能团如氨基、羟基、羧基等，所述化合物可在引入肽化学中通用的保护基团等后经反应。在反应后根据需要除去所述保护基团，可获得目标化合物。

保护基团的实例包括甲酰基,和C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基等),苯基羰基,C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基,乙氧基羰基等),苯基氧基羰基,C_7-10芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基等),三苯甲基基团和邻苯二甲酰基等，各基团为任选取代的。取代基的实例包括卤素原子(例如，氟、氯、溴、碘等),C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基,丙酰基,戊酰基等),硝基等。所述取代基的数目为，例如1-3个。

所述保护基团可根据本身已知的方法除去，例如使用方法处理酸、碱、紫外辐射、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨甲酸纳、氟化四丁基胺、乙酸钯等，还原方法等。

由此获得的化合物(I)、其它反应中间体和其原料化合物可根据本身已知的方法例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱色谱、薄层色谱、制备型高效液相色谱(制备型HPLC)、中压制备型液相色谱(中压制备型LC)等从反应混合物中分离和纯化。

化合物(I)的盐可根据本身已知的方法，例如在化合物(I)为碱性化合物的情况下通过添加无机酸或有机酸，或者再化合物(I)为酸性化合物的情况下通过添加有机碱或无机碱来生成。

当化合物(I)含有构型异构体、非对映异构体、构象异构体等时，各异构体可通过上述分离和纯化手段分离，如果需要。当化合物(I)为外消旋的时，其可通过常规光学拆分拆分成S-形式和R-形式。

化合物(I)可用作前药。化合物(I)的前药是指在活体中在生理条件下通过酶、胃酸等的反应将转化为化合物(I)的化合物，即通过酶促氧化、还原水解等转化为化合物(I)的化合物；通过胃酸的水解反应等转化为化合物(I)的化合物等。

化合物(I)的前药的实例包括

(1)a通过将化合物(I)中的氨基经酰基化、烷基化或磷酰基化获得的化合物(例如，通过将化合物(I)中的氨基经二十碳酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基曱基化、新戊酰基氧基曱基化、叔丁基化、乙氧基羰基化、叔丁氧基丁氧基羰基化、乙酰化或环丙基羰基化等获得的化合物)；

(2)通过将化合物(I)中的羟基经酰基化、烷基化、磷酰基化或硼酸化获得的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羟基经乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化和琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲氨基甲基羰基化等获得的化合物)；

(3)通过将化合物(I)中的羧基经酯化或酰胺化获得的化合物(例如，通过将化合物(I)中的羧基经乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲酯酯化、新戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、2-苯并[c]呋喃酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化等)

等等。这些化合物可根据本身已知的方法自化合物(I)生成。

化合物(I)的前药也可以是如“IYAKUHIN no KAIHATSU(Development ofPharmaceuticals)”,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWASHOTEN(1990)中所述在生理条件下转化为化合物(I)的化合物。

在本说明书中，化合物(I)及其前药有时共同被简称为“本发明的化合物”。

当化合物(I)含有异构体如光学异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体等时，任一异构体和其混合物也涵盖于化合物(I)中。例如，当化合物(I)含有光学异构体时，从外消旋化合物拆分的光学异构体也涵盖于化合物(I)中。这些异构体可根据本身已知的合成方法、本身已知的分离手段(浓缩、溶剂萃取、柱色谱、重结晶等)以单一产物获得。

化合物(I)可以是晶体。单一晶型和混合晶型也涵盖于化合物(I)中。晶体可根据本身已知的结晶方法生成。

化合物(I)可以是水合物、非水合物、溶剂合物或非溶剂合物。

化合物(I)可涵盖经同位素(例如，³H,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I等)等标记的化合物。

化合物(I)可涵盖氘转化形式，其中¹H被转化为²H(D)。

化合物(I)可涵盖其互变异构体。

化合物(I)可以是药学上可接受的晶体或其盐。所述晶体或其盐是指在室温由两种或多种特定固体组成的结晶物质，每种固体具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、收湿性、溶解度、稳定性等)。所述晶体或其盐可根据本身已知的结晶方法生成。

化合物(I)也可用作PET示踪剂。

由于本发明的化合物具有优良的JAK(JAK1,JAK2,JAK3,Tyk2)抑制作用，因此基于此类作用其也可用作安全的药物。

由于本发明的化合物也具有IFN-α抑制作用、IFN-β抑制作用、IFN-γ抑制作用、IL-2抑制作用、IL-4抑制作用、IL-7抑制作用、IL-15抑制作用、IL-21抑制作用、IL-6抑制作用、OSM抑制作用、IL-10抑制作用、IL-19抑制作用、IL-20抑制作用、IL-22抑制作用、IL-28抑制作用、IL-29抑制作用、IL-12抑制作用和/或IL-23抑制作用，因此基于此类作用其也可用作安全的药物。

例如，含有本发明化合物的本发明的药物可作为JAK相关的疾病(更具体地，以下(1)-(4)中描述的疾病)的预防或治疗剂用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴、人等)。

(1)炎性疾病(例如，急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性骨病、炎性肺病、炎性肠疾病、乳糜泻、肝炎、全身性炎性反应综合征(SIRS)、术后或创伤后炎症、肺炎、肾炎、脑脊膜炎、膀胱炎、咽喉炎、胃黏膜损伤、脑脊膜炎、脊椎炎、关节炎、皮炎、慢性肺炎、支气管炎、肺梗死、矽肺、肺结节病等)，

(2)自身免疫性疾病(例如，类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎等)、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、***增生病、强直性脊椎炎、多肌炎、皮肌炎(DM)、结节性多发动脉炎(PN)、混合性***病(MCTD)、硬皮病、重度红斑狼疮(profundus lupus erythematosus)、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、I型和II型糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、移植物抗宿主病、阿狄森病、异常的免疫应答、关节炎、皮炎、放射性皮炎等)，

(3)骨关节变性疾病(例如，类风湿性关节炎、骨质疏松、骨关节炎等)，

(4)肿瘤疾病(例如，恶性肿瘤、血管发生性青光眼、婴儿性毛细血管瘤、多发性骨髓瘤、慢性肉瘤、多发性骨髓瘤、转移性黑色素瘤、卡波氏肉瘤、血管增生、恶液质、乳腺癌的转移、癌症(例如，结肠直肠癌(例如，家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、胃肠道间质瘤等)、肺癌(例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等))、间皮瘤、胰腺癌(例如，胰管癌等)、胃癌(例如，***状腺癌、粘液腺癌、腺鳞癌等),乳腺癌(例如，浸润性导管癌、原位导管癌、炎性乳腺癌等)、卵巢癌(例如，卵巢上皮癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤等)、***癌(例如，激素依赖的***癌、非激素依赖的***癌等)、肝癌(例如，原发性肝癌、肝外胆管癌等)、甲状腺癌(例如，甲状腺髓样癌等)、肾癌(例如，肾细胞癌、肾移行细胞癌和尿道癌等)、子宫癌、脑肿瘤(例如，松果体星形细胞瘤、毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤等)、黑色素瘤、肉瘤膀胱癌、血液癌等包括多发性骨髓瘤、垂体腺瘤、胶质瘤、听神经瘤、视网膜母细胞瘤、咽癌、喉癌、舌癌、胸腺瘤、食管癌、十二指肠癌、结直肠癌、直肠癌、肝瘤、胰腺内分泌肿瘤、肝管癌、胆囊癌、***癌、尿道癌、睾丸癌、外阴癌、***、子宫内膜癌、子宫肉瘤、绒毛性疾病、***癌、皮肤癌、蕈样真菌病、基底细胞瘤、软组织肉瘤、恶性淋巴瘤、霍奇金病、骨髓增生异常综合征、成人T细胞性白血病、慢性骨髓增生性疾病、胰腺内分泌肿瘤纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、未知原发癌)、白血病(例如，急性白血病(例如，急性淋巴细胞白血病等)、慢性白血病(例如，慢性淋巴细胞白血病、慢性随性白血病等)、骨髓增生异常综合征等)、子宫肉瘤(例如，混合性中胚层肿瘤、子宫平滑肌肉瘤、子宫内膜***瘤等)、骨髓纤维化等]。

本发明的药物优选用作预防或治疗自身免疫性疾病、炎性疾病、骨关节变性疾病或肿瘤性疾病，特别优选类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病(优选克罗恩病或溃疡性结肠炎)、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、***增生病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶液质或骨髓纤维化的药物。

此处，上述疾病的“预防”是指，例如向预期因一些与所述疾病相关的因素而具有高发作风险的患者或者已形成所述疾病但尚未有主观症状的患者给予患有本发明化合物的药物，或者向担心在所述疾病治疗后疾病复发的患者给予包含本发明化合物的药物。

本发明的药物显示优良的药动学(例如，药物在血浆中的半衰期)、低毒性(例如，HERG抑制、CYP抑制、CYP诱导)、减少的副作用(例如，肾上腺皮质功能减退、胃肠道溃疡、糖尿病诱导/加重、骨质疏松、心血管/造血功能受损)和减少的药物相互作用。本发明的化合物可直接用作药物，或者通过本身已知和通常用于药物制剂的制备方法中的手段与药学上可接受的载体混合生成药物组合物而作为本发明的药物。本发明的药物可经口或胃肠外安全地给予至哺乳动物(例如，人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、绵羊和山羊)。

含有本发明化合物的药物可安全地单独给予或根据作为药物制剂的制备方法本身已知的方法(例如，日本药典中描述的方法等)与药理学上可接受的载体混合给予，并呈例如片剂(包括糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口服崩解片、口腔片等)、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、含片(troche)、糖浆剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、控释制剂(例如，速释制剂、缓释制剂、缓释微囊)、气雾剂、膜剂(例如，口服崩解膜、口腔粘膜吸附膜)、注射剂(例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉注射剂、腹膜内注射剂)、滴注剂、透皮吸收型制剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂、栓剂(例如，直肠栓剂、***栓剂)、小丸剂(pellet)、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等形式，口服或胃肠外给予(例如，静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、真皮内、滴注、大脑内、直肠内、***内、腹膜内和肿瘤内给予，给予至肿瘤附近和直接给予至病变处)。

在本发明的药物中本发明化合物的含量为全部药物重量的约0.01至100％。剂量变化取决于给药对象、给药途径、疾病等。例如，向患有类风湿性关节炎、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、***增生病、白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶液质或骨髓纤维化等的患者(体重约60kg)口服给药，则可每天一份至数份给予约0.01mg/kg体重-约500mg/kg体重，优选约0.1mg/kg体重-约50mg/kg体重，更优选约1mg/kg体重-约30mg/kg体重的活性成分(化合物(I))。

可用于本发明药物制备的药学上可接受的载体，可通过多种常规用作制剂材料的有机或无机载体材料举例说明，例如对固体制剂而言，赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；或对于液体制剂而言，溶剂、增溶剂、混悬剂、等张剂、缓冲剂、安抚剂等。而且，若需要，也可在适当时以适当量使用普通添加剂，如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。

赋形剂的实例包括乳糖、白糖、D-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸等。

润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体硅等。

粘合剂的实例包括微晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。

崩解剂的实例包括淀粉,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钙,羧甲基淀粉钠,L-羟基丙基纤维素等。

溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、橄榄油等。

增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、氨丁三醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。

混悬剂的实例包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵(benzetonium chloride)、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等；等。

等张剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。

缓冲剂的实例包括缓冲溶液如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。

安抚剂的实例包括苄醇等。

防腐剂的实例对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苄醇、苯基乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等。

抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。

为了预防或治疗多种疾病，本发明的化合物也可与其它药物一起使用。在下文，当本发明的化合物与其它药物一起使用时，称为“本发明的药物组合”。

例如，本发明的化合物用作JAK家族抑制剂、IFN-α抑制剂、IFN-β抑制剂、IFN-γ抑制剂、IL-2抑制剂、IL-4抑制剂、IL-7抑制剂、IL-15抑制剂、IL-21抑制剂、IL-6抑制剂、OSM抑制剂、IL-10抑制剂、IL-19抑制剂、IL-20抑制剂、IL-22抑制剂、IL-28抑制剂、IL-29抑制剂、IL-12抑制剂和/或IL-23抑制剂，其可用于与以下药物组合：

(1)非甾体抗炎药(NSAIDs)

(i)经典NSAIDs

阿氯芬酸(alcofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)、舒林酸(sulindac)、托美汀(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、噻洛芬酸(thiaprofenicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、萘丁美酮(nabumeton)、对乙酰氨基酚(acet氨基phen)、非那西丁(phenacetin)、乙水杨胺(ethenzamide)、安乃近(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)，米格来宁(migrenin)，阿司匹林(aspirin)，甲芬那酸(mefenamic acid)，氟芬那酸(flufenamic acid)，双氯芬酸钠(diclofenac sodium)，洛索洛芬钠(loxoprofensodium)，保泰松(苯基butazone)，吲哚美辛(indomethacin)，布洛芬(ibuprofen)，酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)，氟比洛芬(flurbiprofen)，芬布芬(fenbufen)，普拉洛芬(pranoprofen)，夫洛非宁(floctafenine)，吡罗昔康(piroxicam)，依匹唑(epirizole)，盐酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)，扎托洛芬(zaltoprofen)，甲磺酸加贝酯(gabexate mesylate)，甲磺酸卡莫司他(camostatmesylate)，乌司他丁(ulinastatin)，秋水仙碱(colchicine)，丙磺舒(probenecid)，磺吡酮(sulfinpyrazone)，苯溴马隆(benzbromarone)，别嘌呤醇(allopurinol)，金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)，透明质酸钠(hyaluronate sodium)，水杨酸钠(sodiumsalicylate)，盐酸***(morphine hydrochloride)，水杨酸(salicylic acid)，阿托品(atropine)，东莨菪碱(scopolamine)，***(morphine)，哌替啶(pethidine)，左啡诺(levorphanol)，羟***酮(oxymorphone)或其盐等。

(ii)环氧化酶抑制剂(COX-1选择性抑制剂、COX-2选择性抑制剂等)

水杨酸衍生物(例如，塞来昔布、阿司匹林)、依托考昔、伐地考昔、双氯芬酸、吲哚美辛、洛索洛芬等。

(iii)释放一氧化氮的NSAIDs。

(iv)JAK抑制剂

托法替尼(tofacitinib)、ruxolitinib等。

(2)改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)

(i)金制剂

金诺芬(auranofin)等。

(ii)青霉胺

D-青霉胺。

(iii)氨基水杨酸制剂

柳氮磺吡啶、美沙拉嗪(mesalamine)、奥沙拉秦、巴柳氮。

(iv)抗疟药

氯喹等。

(v)嘧啶合成抑制剂

来氟米特等。

(vi)普乐可复

(3)抗细胞因子药物

(I)蛋白质类药物

(i)TNF抑制剂

依那西普(etanercept)、英利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、聚乙二醇化塞妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)、PASSTNF-α、可溶性TNF-α受体TNF-α结合蛋白、抗TNF-α抗体等。

(ii)白介素-1抑制剂

阿那白滞素(anakinra)(白介素-1受体拮抗剂)、可溶性白介素-1受体等。

(iii)白介素-6抑制剂

阿那白滞素(tocilizumab)(抗白介素-6受体抗体)、抗白介素-6抗体等。

(iv)白介素-10药物

白介素-10等。

(v)白介素-12/23抑制剂

优特克单抗(ustekinumab)、布雷奴单抗(briakinumab)(抗白介素-12/23抗体)等。

(II)非蛋白质类药物

(i)MAPK抑制剂

BMS-582949等。

(ii)基因调节剂

涉及信号传导的分子如NF-κ、NF-κB、IKK-1、IKK-2、AP-1等的抑制剂，等。

(iii)细胞因子生成抑制剂

艾拉莫德(iguratimod)、替托司特(tetomilast)等。

(iv)TNF-α转化酶抑制剂

(v)白介素-1β转化酶抑制剂

VX-765等。

(vi)白介素-6拮抗剂

HMPL-004等。

(vii)白介素-8抑制剂

IL-8拮抗剂、CXCR1&CXCR2拮抗剂、瑞帕立辛(reparixin)等。

(viii)趋化因子拮抗剂

CCR9拮抗剂(CCX-282、CCX-025)、MCP-1拮抗剂等。

(ix)白介素-2受体拮抗剂

地尼白介素(denileukin)、diftitox等。

(x)治疗疫苗

TNF-α疫苗等。

(xi)基因治疗药物

目的在于促进具有抗炎作用的基因如白介素-4、白介素-10、可溶性白介素-1受体、可溶性TNF-α受体等表达的基因治疗药物。

(xii)反义化合物

ISIS 104838等。

(4)整合素抑制剂

那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、AJM300、TRK-170、E-6007等。

(5)免疫调节剂(免疫抑制剂)

甲氨蝶呤、环磷酰胺、MX-68、盐酸阿替莫德(atiprimod二氢chloride)、BMS-188667、CKD-461、利美索龙(rimexolone)、环孢菌素、他克莫司、胍立莫司、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞血清、冷冻干燥的磺化正常免疫球蛋白、***、集落刺激因子白介素、干扰素等。

(6)甾族化合物

***、己烷雌酚、甲巯咪唑、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、氟轻松、乙酸氟轻松、predonisolone,甲基predonisolone,乙酸可的松、氢化可的松、氟米龙、丙酸倍氯米松、雌三醇等。

(7)血管紧张素转化酶抑制剂

依那普利、卡托普利、雷米普利、赖诺普利、西拉普利、培哚普利等。

(8)血管紧张素II受体拮抗剂

坎地沙坦、cilexetil(TCV-116)、缬沙坦、厄贝沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦等。

(9)利尿药

氢***、螺内酯、呋塞米、吲达帕胺、苄氟噻嗪、环戊噻嗪等。

(10)强心药

地高辛、多巴酚丁胺等。

(11)β受体拮抗剂

卡维地洛、美托洛尔、阿替洛尔等。

(12)Ca敏化剂

MCC-135等。

(13)Ca通道拮抗剂

硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米等。

(14)抗血小板药，抗凝剂

肝素、阿司匹林、华法林等。

(15)HMG-CoA还原酶抑制剂

阿托伐他汀、辛伐他汀等。

(16)避孕药

(i)性激素或其衍生物

促孕激素或其衍生物(孕酮、17α-羟基孕酮、甲羟孕酮、乙酸甲羟孕酮、炔诺酮(norethisterone)、庚酸炔诺酮、炔诺酮(norethindrone)、乙酸炔诺酮、异炔诺酮、左炔诺孕酮、甲基炔诺酮、双醋炔诺醇、去氧孕烯、诺孕酯、孕二烯酮、孕激素、依托孕烯、屈螺酮、地诺孕素、曲美孕酮、合成孕激素(nestorone)、乙酸氯地孕酮、米非司酮、乙酸诺美孕酮、Org-30659、TX-525、EMM-310525)或促孕激素或其衍生物和***或其衍生物(***、苯甲酸***、环戊丙酸***、二丙酸***、庚酸***、环己甲酸***、苯基丙酸***、十一酸***、戊酸***、雌酮、炔雌醇、美雌醇)的合剂等。

(ii)抗***药

奥美昔芬、米非司酮、Org-33628等。

(iii)杀精剂

ushercell等。

(17)其它

(i)T细胞抑制剂

(ii)肌酐一磷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂

吗替麦考酚酯等。

(iii)粘附分子抑制剂

ISIS-2302、选择蛋白抑制剂ELAM-1、VCAM-1、ICAM-1等。

(iv)沙利度胺

(v)组织蛋白酶抑制剂

(vi)基质非金属蛋白酶(MMPs)抑制剂

V-85546等。

(vii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂

(viii)二氢乳酸脱氢酶(DHODH)抑制剂

(ix)磷酸二酯酶IV(PDE IV)抑制剂

罗氟司特、CG-1088等。

(x)磷脂酶A₂抑制剂

(xi)iNOS抑制剂

VAS-203等。

(xii)Microtuble刺激药

紫杉醇等。

(xiii)Microtuble抑制剂

reumacon等。

(xiv)MHC II类拮抗剂

(xv)前列环素激动剂

伊洛前列素等。

(xvi)CD4拮抗剂

扎木单抗等。

(xvii)CD23拮抗剂

(xviii)LTB4受体拮抗剂

DW-1305等。

(xix)5-脂氧化酶抑制剂

齐留通等。

(xx)胆碱酯酶抑制剂

加兰他敏等。

(xxi)酪氨酸激酶抑制剂

Tyk2抑制剂(WO2010142752)等。

(xxii)组织蛋白酶B抑制剂

(xxiii)腺苷脱氨酶抑制剂

喷司他丁等。

(xxiv)骨生成刺激剂

(xxv)二肽基肽酶抑制剂

(xxvi)胶原激动剂

(xxvii)复方辣椒碱乳膏

(xxviii)透明质酸衍生物

欣维可(synvisc)(hylan G-F 20)、orthovisc等.

(xxix)硫酸葡糖胺

(xxx)氨普立糖

(xxxi)CD-20抑制剂

利妥昔单抗、替伊莫单抗、托西莫单抗、奥法木单抗等。

(xxxii)BAFF抑制剂

贝利木单抗、tabalumab、阿塞西普、A-623等。

(xxxiii)CD52抑制剂

阿仑珠单抗(alemtuzumab)等。

(xxxiv)IL-17抑制剂

secukinumab(AIN-457)、LY-2439821、AMG827等

除上述以外，其它并用药物包括：例如抗细菌剂、抗真菌剂、抗原虫剂、抗生素、镇咳祛痰药、镇静剂、麻醉剂、抗溃疡药、抗心律不齐药、降血压利尿药、抗凝剂、安定药、抗精神病药、抗肿瘤药、降脂药、肌松药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗过敏药、强心药、心律失常的治疗性药物、血管扩张剂、血管收缩剂、降压利尿剂、糖尿病的治疗性药物、抗麻醉剂、维生素、维生素衍生物、平喘药、尿频/尿失禁的治疗性药物、止痒药、特应性皮炎的治疗性药物、变应性鼻炎的治疗性药物、增血压剂、内毒素-拮抗剂或-抗体、信号传导抑制剂、炎性介质活性抑制剂、抑制炎性介质活性的抗体、抗炎性介质活性的抑制剂、抑制抗炎性介质活性的抗体等。其具体的实例包括以下。

(1)抗细菌剂

(i)磺胺药

磺胺甲二唑、磺胺异唑、磺胺间甲氧嘧啶、磺胺甲二唑、柳氮磺吡啶、磺胺嘧啶银等。

(ii)喹诺酮抗细菌剂

萘啶酸、吡哌酸三水合物、依诺沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、甲苯磺酸妥舒沙星、盐酸环丙沙星、盐酸洛美沙星、司帕沙星、氟罗沙星等。

(iii)抗结核药

异烟肼、乙胺丁醇(盐酸乙胺丁醇),对氨基水杨酸(对氨基水杨酸钙)、吡嗪酰胺、乙硫异酰胺、丙硫异酰胺、利福平、硫酸链霉素、硫酸卡那霉素、环丝氨酸等。

(iv)抗空腹胃酸菌药物(antiacidfast bacterium drug)

氨苯砜、利福平等。

(v)抗病毒药

碘苷、阿昔洛韦、阿糖腺苷、更昔洛韦等。

(vi)抗HIV药

齐多夫定、去氧肌苷、扎西他滨、硫酸茚地那韦(indinavir sulfate乙醇ate)、利托那韦等。

(vii)抗螺旋体药

(viii)抗生素

盐酸四环素、氨苄西林、哌拉西林、庆大霉素、地贝卡星、卡那霉素B(kanendomycin)、利维霉素、妥布霉素、阿米卡星、新霉素、西索米星、四环素、土霉素(oxytetracycline)、罗利环素、多西环素、氨苄西林、哌拉西林、替卡西林、头孢噻吩、头孢匹林、头孢噻啶、头孢克洛、头孢氨苄、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢孟多、cefotoam、头孢呋辛、头孢替安、头孢替安己酯、头孢呋辛酯、头孢地尼、头孢妥仑匹酯、头孢他啶、头孢匹胺、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢泊肟酯、头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡肟、头孢磺啶、头孢甲肟、头孢美唑、头孢米诺、头孢西丁、头孢拉宗、拉氧头孢、氟氧头孢、头孢唑林、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢唑肟、拉氧头孢、噻烯霉素(thienamycin)、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨曲南或其盐、灰黄霉素、兰卡杀菌素类[Journal of Antibiotics(J.Antibiotics),38,877-885(1985)]、唑类化合物[2-[(1R,2R)-2-(2,4-二氟苯基)-2-羟基-1-甲基-3-(1H-1,2,4-***-1-基)丙基]-4-[4-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯基]-3(2H,4H)-1,2,4-***酮、氟康唑、伊曲康唑等〕等。

(2)抗真菌剂

(i)聚乙烯抗生素(例如，两性霉素B、制霉菌素、曲古霉素)

(ii)灰黄霉素、吡咯尼林等

(iii)胞嘧啶代谢拮抗剂(例如，氟胞嘧啶)

(iv)咪唑衍生物(例如，益康唑、克霉唑、硝酸咪康唑、联苯苄唑、氯康唑)

(v)***衍生物(例如，氟康唑、伊曲康唑)

(vi)硫代氨基甲酸衍生物(thiocarbamic acid derivative)(例如，trinaphthol)等。

(3)抗原虫剂

甲硝唑、替硝唑、枸橼酸乙胺嗪、盐酸奎宁、硫酸奎宁等。

(4)止咳祛痰药

盐酸麻黄碱、盐酸诺司卡品(noscapine hydrochloride)、磷酸可待因、磷酸二氢可待因、盐酸异丙肾上腺素、盐酸麻黄碱、盐酸甲基麻黄碱、盐酸诺司卡品、阿洛拉胺、氯苯达诺、匹考哌林、氯哌斯汀、普罗托醇、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、terputaline、oxypetebanol、盐酸***、盐酸dextropethorfan、盐酸羟考酮、磷酸dimorphan、海苯酸替培啶(tipepidine hibenzate)、枸橼酸喷托维林(pentoxyverine citrate)、盐酸氯苯达诺(clofedanol hydrochloride)、苯佐那酯(benzonatate)、愈创甘油醚(guaifenesin)、盐酸溴己新(bromhexine hydrochloride)、盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)、乙酰半胱氨酸、盐酸乙基半胱氨酸、羧甲半胱氨酸等。

(5)镇静剂

盐酸氯丙嗪、硫酸阿托品、***、巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、硝西泮、艾司***、氟西泮、卤沙***、***仑、氟硝西泮、溴戊酰脲(溴valerylurea)、水合氯醛、三氯福司钠(triclofos sodium)等。

(6)麻醉剂

(6-1)局部麻醉剂

盐酸***、盐酸普鲁卡因、利多卡因、盐酸地布卡因(dibucainehydrochloride)、盐酸丁卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸布比卡因、盐酸奥布卡因(oxybuprocaine hydrochloride)、氨基苯甲酸乙酯、奥昔卡因等。

(6-2)全身麻醉剂

(i)吸入麻醉剂(例如，***、氟烷(halothane)、一氧化二氮、异氟醚、***)，

(ii)静脉麻醉剂(例如，盐酸***、氟哌利多、硫喷妥钠、硫戊巴比妥钠、戊巴比妥)等。

(7)抗溃疡药

盐酸组氨酸、兰索拉唑、甲氧氯普胺、哌仑西平、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尿抑胃素(urogastrine)、奥昔卡因、丙谷胺、奥美拉唑、硫糖铝、舒必利、西曲酸酯、吉法酯、尿囊素铝、替普瑞酮、***素等。

(8)抗心律失常药

(i)钠通道阻滞剂(例如，奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、阿马林、利多卡因、美西律、苯妥英)，

(ii)β-阻滞剂(例如，***、阿普洛尔、盐酸布非洛尔(bufetololhydrochloride)、氧烯洛尔、阿替洛尔、醋丁洛尔、美托洛尔、比索洛尔、吲哚洛尔、卡替洛尔、盐酸阿罗洛尔(arotinolol hydrochloride))，

(iii)钾通道阻滞剂(例如，胺碘酮)，

(iv)钙通道阻滞剂(例如，维拉帕米、地尔硫卓)等。

(9)降压利尿药

六甲溴铵、盐酸可乐定、氢***、三***、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、美夫西特、阿佐塞米、螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)、氨苯喋呤、阿米洛利、乙酰唑胺、D-甘露醇、异山梨醇、氨茶碱等。

(10)抗凝剂

肝素钠、枸橼酸钠、活化蛋白C、组织因子通道抑制剂抗凝血酶III、达肝素钠、华法林钾、阿加曲班、加贝酯、枸橼酸钠、奥扎格雷钠、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠、前列地尔、盐酸噻氯匹定、己酮可可碱、双嘧达膜、替来激酶、尿激酶、链激酶等。

(11)安定剂

***、劳拉西泮、奥沙西泮、氯氮卓、美达西泮、奥沙***、氯唑伦、氯噻西泮、溴西泮、依替***、氟***、羟嗪等。

(12)抗精神病药

盐酸氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、盐酸硫利达嗪、马来酸奋乃静(perphenazinemaleate)、奋乃静庚酸酯(fluphenazine enanthate)、马来酸丙氯拉嗪、马来酸左美丙嗪(levomepromazine maleate)、盐酸异丙嗪、氟哌啶醇、溴哌利多、螺哌隆(spiperone)、利血平、盐酸氯卡帕明、舒必利、佐替平等。

(13)抗肿瘤药

6-O-(N-氯乙酰基氨甲酰基)霉醇(fumagillol)、博来霉素、甲氨蝶呤、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、阿霉素、新制癌菌素(neocarzinostatin)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、氟尿嘧啶、四氢呋喃基-5-氟尿嘧啶、溶链菌素(picibanil)、香菇多糖、左旋咪唑、乌苯美司、阿齐美克、甘草酸苷、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸博来霉素、硫酸培洛霉素、硫酸长春新碱、硫酸长春碱、盐酸伊立替康、环磷酰胺、美法仑、zusulfan、噻替派、盐酸丙卡巴肼、顺铂、硫唑嘌呤、巯嘌呤、替加氟、卡莫氟、阿糖胞苷、***、丙酸睾酮、庚酸睾酮、美雄烷、磷雌酚、乙酸氯地孕酮、乙酸亮丙瑞林、乙酸布舍瑞林等。

(14)降血脂药

氯贝丁酯，2-氯-3-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苯基]丙酸乙酯[Chem.Pharm.Bull,38,2792-2796(1990)]、普伐他汀、辛伐他汀、普罗布考、苯扎贝特、克利贝特、尼可莫尔、考来烯胺、糖酐酯钠等。

(15)肌松药

普立蒂诺(pridinol)、筒箭毒碱、泮库溴铵、盐酸托哌酮、氯苯甘油氨酯、巴氯芬、氯美扎酮、美芬新、氯唑沙宗、乙哌立松、替扎尼定等。

(16)抗癫痫药

苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺、氯氮卓、tripethadione、卡马西平、***、扑米酮、硫斯安(sulthiame)、丙戊酸钠、氯硝西泮、***、硝西泮等。

(17)抗抑郁药

丙咪嗪、氯米帕明、诺西替林、苯乙肼、盐酸阿米替林、盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸米安色林、盐酸马普替林、舒必利、马来酸氟伏沙明、***唑酮等。

(18)抗过敏药

苯海拉明、氯苯那敏、苄吡二胺、metodilamine、克立咪唑、双苯拉林、甲氧那明、色甘酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪(mequitazaine)、盐酸氮卓斯汀、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、水合普伦司特(pranlkast)、塞曲司特等。

(19)强心药

反式-π-樟脑醛(反式-π-氧代camphor)、terephyllol、氨茶碱、依替福林、多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、氨茶碱、vesinarine、氨力农、匹莫苯丹、泛癸利酮(ubidecarenone)、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、G-毒毛花苷等。

(20)血管扩张剂

奥昔非君、地尔硫卓、妥拉唑林、海索苯定、巴美生、可乐定、甲基多巴、胍那苄等。

(21)血管收缩剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明等。

(22)降压利尿药

六甲溴铵、喷托铵、美卡拉明、托屈嗪、可乐定、地尔硫卓、硝苯地平等。

(23)糖尿病的治疗性药物

甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺己脲、格列本脲、妥拉磺脲、阿卡波糖、依帕司他、曲格列酮、胰高血糖素、格列嘧啶、glipuzide、苯乙双胍、丁双胍、二甲双胍等。

(24)抗麻醉剂

左洛啡烷、纳洛芬、纳洛酮或其盐等。

(25)脂溶性维生素

(i)维生素A:维生素A₁、维生素A₂和棕榈酸维生素A(retinol palmitate)

(ii)维生素D:维生素D₁、D₂、D₃、D₄和D₅

(iii)维生素E:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、dl-α-生育酚烟酸酯(nicotinate)

(iv)维生素K:维生素K₁、K₂、K₃和K₄

(v)叶酸(维生素M)等。

(26)维生素衍生物

维生素的各种衍生物，例如维生素D₃衍生物如5,6-反式-胆骨化醇、2,5-羟基胆骨化醇、1-α-羟基胆骨化醇等，维生素D₂衍生物如5,6-反式-麦角骨化醇等，等。

(27)平喘药

盐酸异丙肾上腺素、硫酸沙丁胺醇、盐酸丙卡特罗、硫酸特布他林、***托喹酚、盐酸妥洛特罗、硫酸奥西那林、氢溴酸非诺特罗、盐酸麻黄碱、异丙托溴铵、氧托溴铵、氟托溴铵、茶碱、氨茶碱、色氨酸钠、曲尼司特、瑞吡司特、氨来占诺、异丁司特、酮替芬、特非那定、美喹他嗪(mequitazaine)、氮卓斯汀、依匹斯汀、盐酸奥扎格雷、水合普伦司特(pranlkast)、塞曲司特、***、***龙、氢化可的松、氢化可的松琥珀酸钠、丙酸倍氯米松等。

(28)尿频/尿失禁的治疗剂

盐酸黄酮哌酯等。

(29)特应性皮炎的治疗剂

色甘酸钠等。

(30)变应性鼻炎的治疗剂

色甘酸钠、马来酸氯苯那敏、酒石酸阿利马嗪、富马酸氯马斯汀、盐酸高氯环嗪、非索非那定、美喹他嗪等。

(31)增血压剂

多巴胺、多巴酚丁胺、地诺帕明、洋地黄毒苷、地高辛、甲基地高辛、毛花苷C、G-毒毛花苷等。

(32)其它

羟基喜树碱(羟基cam)、双醋瑞因(diacerein)、乙酸甲地孕酮、尼麦角林、***素等。

对于组合使用，并未限制本发明化合物和并用药物的给药时间，且本发明的化合物或并用药物可同时或者在不同时间给予至给药对象。所述并用药物的剂量可根据临床使用的剂量确定，并且可根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选择。

并不具体限定组合使用的给药形式，且本发明的化合物和并用药物只需在给药时组合。此类给药方式的实例包括以下：

(1)给药通过同时加入本发明化合物和并用药物得到的单一制剂，(2)通过相同给药途径同时给药独立制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同给药途径间隔给药独立制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同给药途径同时给药独立制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同给药途径间隔给药独立制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂(例如以先给药本发明化合物，然后给药并用药物的顺序，或者以相反的顺序等给药)。

可根据给药对象、给药途径、疾病等适当地选择本发明药物组合中本发明化合物和并用药物的混合比例。

例如，尽管在本发明的药物组合中，本发明的化合物的含量随制剂形式而变化，但其通常为整个制剂的约0.01–100重量％，优选约0.1–50重量％，更优选约0.5–20重量％。

在本发明的药物组合中，所述并用药物的含量随制剂形式而变化，且通常为整个制剂的约0.01-100重量％，优选约0.1–50重量％，更优选约0.5–20重量％。

尽管在本发明的药物组合中，添加剂如载体等的含量随制剂形式而变化，但其通常为钙制剂的约1-99.99重量％，优选约10-90重量％。

当本发明的化合物和并用药物单独制备时，可使用相同的含量。

剂量随本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者年龄等而变化。例如，对于向患有类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮、白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等的患者(体重约60kg)口服给药，可每天一份至数份给予约0.1mg/kg体重-约50mg/kg体重，优选约1mg/kg体重–30mg/kg体重的化合物(I)。

本发明的药物组合物为缓释制剂时，本发明化合物的剂量随化合物(I)的种类和含量、剂型、药物缓释期间、给药的动物对象(例如，哺乳动物如小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猫、狗、牛、马、猪、羊、猴、等)和给药目的而变化。例如，对于通过胃肠外给药的应用，需要每周从所给药的制剂释放约0.1-约100mg化合物(I)。

只要副作用不成为问题，并用药物可采任何何剂量。并用药物的日剂量随严重度、对象的年龄、性别、体重、敏感性差异、给药周期、间隔和钙药物制剂的性质、药理学、有效成分的种类等而变化，且并不具体限定，例如，在口服给药的情况中，药物的量通常为约0.001-2000mg，优选约0.01-500mg，更优选约0.1-100mg，每1kg哺乳动物体重，且这通常一天分1-4次给药。

当给药本发明的药物组合时，可同时给药或者以间隔方式给药本发明的化合物和并用药物。当以一定的时间间隔给药时，该间隔随有效成分、剂型和给药方法而变化，且例如当首先给药并用药物时，在该方法中一个实例为在给药所述并用药物后的1分钟-3天，优选10分钟-3天，更优选15分钟-1小时的时间范围内给药本发明的化合物。当首先给药本发明的化合物时，在该方法中一个实例为在给药本发明的化合物后的1分钟-1天，优选10分钟-6小时，更优选15分钟-1小时的时间范围内给药所述并用药物。

实施例

下面结合参考实施例、实施例和实验实施例进一步解释本发明，但这些实施例不旨在限制本发明，且该发明可在本发明范围内变化。

在以下实施例中，“室温”通常指约10℃-约35℃。除非另有说明，否则混合溶剂所标示的比例为体积混合比例。除非另有说明，否则％是指重量％。

在硅胶柱色谱中，“碱性”是指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。除非另有说明，否则洗脱溶剂的比例为体积混合比例。

在参考实施例和实施例中，使用以下缩写。

DMF:N,N-二甲基甲酰胺

DMA:N,N-二甲基乙酰胺

THF:四氢呋喃

EDCI:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺

DMSO:二甲亚砜

HOBt:1-羟基苯并***

DIEA:N,N-二异丙基乙基胺

DME:1,2-二甲氧基乙烷

TMEDA:N,N,N',N'-四甲基乙二胺

NBS:N-溴琥珀酰亚胺

N:当量浓度

M:摩尔浓度

通过傅里叶变换型NMR测量¹H NMR(质子核磁共振谱)。使用ACD/SpecManager(商标名)等用于分析。未描述非常弱峰的质子如羟基、氨基等的峰。

在¹H NMR测量中，使用以下缩写。

s:单峰；d:双峰；dd:双重双峰；dt:双重三重峰；t:三重峰；q:四重峰

m:多重峰；br:宽单峰；quin：五重峰；J:耦合常数；Hz：赫兹。

通过LC/MS(液相色谱质谱仪)测量MS(质谱)。使用ESI(电喷雾电离)方法或APCI(大气压化学电离)方法作为电离方法。数据表示了理论值和测量值(实测)。

实施例1

1-环戊基-3-苯基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

A)1-环戊基-1H-吡咯-2-甲醛

在0℃向1H-吡咯-2-甲醛(12.0g)于DMSO(252mL)中的溶液中添加氢化钠(55％分散于矿物油中，8.26g)，并搅拌该混合物30min。在0℃向该反应混合物中添加溴代环戊烷(22.6g)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用乙酸乙酯(500mL)稀释，并用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(9.34g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.70-1.84(6H,m),2.15-2.34(2H,m),5.45-5.52(1H,m),6.23(1H,dd,J＝4.2,2.6Hz),6.92(1H,dd,J＝4.2,1.8Hz),7.12-7.13(1H,m),9.54(1H,d,J＝0.8Hz).

B)(2E)-3-(1-环戊基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸

将1-环戊基-1H-吡咯-2-甲醛(10.4g)、丙二酸(20.0g)和哌啶(1.71mL)于吡啶(64.0mL)中的溶液过夜回流。将获得的反应混合物冷却至室温，然后缓慢倾至冰和6N盐酸(300mL)中。将混合物用二氯甲烷萃取，有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(6.74g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.71-1.88(6H,m),2.14-2.20(2H,m),4.64-4.71(1H,m),6.17(1H,d,J＝15.6Hz),6.22(1H,t,J＝3.4Hz),6.73-6.75(1H,m),6.93-6.94(1H,m),7.78(1H,d,J＝15.2Hz).

*未观察到CO₂H峰。

C)1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在0℃历时1h或更长时间向(2E)-3-(1-环戊基-1H-吡咯-2-基)丙烯酸(6.74g)和三乙胺(10.5mL)于丙酮(313mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(8.63mL)于丙酮(193mL)中的溶液。在0℃搅拌混合物4h，并历时30min或更长时间向该反应混合物中滴加叠氮化钠(4.27g)的水溶液(51.6mL)。在0℃搅拌该反应混合物2h，然后倾至冰水(800mL)中。将混合物用二氯甲烷萃取(400mL，三次)，将有机层合并，并经无水硫酸镁干燥。将硫酸镁过滤，并在减压下浓缩滤液得到酰基叠氮化合物。

向该酰基叠氮化合物于二氯甲烷(74.6mL)中的溶液中滴加二苯醚(51.6mL)和三丁胺(9.21mL)的混合物，并在205℃加热该反应混合物2h。将反应混合物冷却至室温，并向其中添加己烷。通过过滤收集白色沉淀，并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(3.40g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.73-1.96(6H,m),2.18-2.25(2H,m),4.61-4.68(1H,m),6.47(1H,d,J＝7.2Hz),6.83(1H,d,J＝3.2Hz),7.00(1H,d,J＝3.2Hz),7.14-7.17(1H,m),11.75(1H,brs).

D)3-溴-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在室温向1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.40g)于DMF(42.0mL)中的溶液中添加N-(三甲基硅烷基)乙亚氨酸(ethanimidate)三甲基硅烷基酯(7.52g)，并在40℃搅拌该混合物3h。将反应混合物冷却至室温，并在室温向其中添加NBS(3.59g)。在室温过夜搅拌反应混合物，向其中添加水，并在室温搅拌该混合物2h。通过过滤收集白色沉淀，并在减压下干燥得到标题化合物(3.28g)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.76-1.92(6H,m),2.16-2.21(2H,m),4.57-4.64(1H,m),6.40(1H,d,J＝7.6Hz),6.97(1H,s),7.12-7.15(1H,m),11.21(1H,brs).

E)1-环戊基-3-苯基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

E-1)在室温向3-溴-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(3.28g)于DMF(233mL)中的溶液中添加DIEA(2.65mL)，并向其中缓慢添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(4.14mL)。在室温过夜搅拌该反应混合物，将其用乙酸乙酯稀释并用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到油状物(2.40g)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ-0.01(9H,s),0.91-0.95(2H,m),1.74-1.92(6H,m),2.15-2.22(2H,m),3.62-3.66(2H,m),4.55-4.61(1H,m),5.41(2H,s),6.37(1H,d,J＝7.6Hz),6.94(1H,s),7.16(1H,d,J＝7.2Hz).

E-2)向获得的油状物(474mg)于DME(15.3mL)/水(7.68mL)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(940mg)、四(三苯基膦)钯(0)(133mg)和碳酸钾(637mg)。在100℃在微波辐射下搅拌该反应混合物10min。将反应混合物用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取(10mL，三次)。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到固体(384mg)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ-0.02(9H,s),0.91-0.95(2H,m),1.77-1.97(6H,m),2.17-2.27(2H,m),3.61-3.65(2H,m),4.62-4.69(1H,m),5.44(2H,s),6.44(1H,d,J＝7.2Hz),7.02(1H,s),7.21(1H,d,J＝7.6Hz),7.23-7.27(1H,m),7.36-7.40(2H,m),7.72-7.75(2H,m).

E-3)在0℃向获得的固体(384mg)于三氟乙酸(9.89mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.450mL)，并在室温搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于乙腈(7.00mL)。在0℃向该溶液中添加28％氨水溶液(0.7mL)，并在室温搅拌该混合物2h。通过过滤收集白色沉淀，并在减压下干燥得到标题化合物(135mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.68-1.73(2H,m),1.83-1.92(4H,m),2.10-2.17(2H,m),4.75-4.82(1H,m),6.59(1H,d,J＝7.2Hz),7.05(1H,t,J＝6.4Hz),7.18(1H,t,J＝7.4Hz),7.31(2H,t,J＝7.6Hz),7.43(1H,s),7.84-7.86(2H,m),10.79(1H,d,J＝4.0Hz).

实施例2

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向实施例1的步骤E-1中获得的油状物(500mg)于DME(16.2mL)/水(8.10mL)中的反应混合物中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(1.37g)、四(三苯基膦)钯(0)(140mg)和碳酸钾(672mg)。在100℃在微波辐射下搅拌该反应混合物10min。将反应混合物用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取(10mL，三次)。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到粉末(387mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ-0.03(9H,s),0.84-0.91(2H,m),1.65-1.91(6H,m),2.12-2.18(2H,m),3.57(2H,t,J＝8.0Hz),4.79-4.86(1H,H),5.33(2H,s),6.74(1H,d,J＝7.6Hz),7.31(2H,brs),7.44(1H,d,J＝7.2Hz),7.62(1H,s),7.73-7.75(2H,m),7.98-8.00(2H,m).

在0℃向获得的粉末(337mg)于三氟乙酸(7.27mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.331mL)，并在室温搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶于乙腈(5.00mL)。在0℃向其中添加28％氨水溶液(0.5mL)，并在室温搅拌该混合物2h。通过过滤收集白色沉淀，并在减压下干燥得到标题化合物(192mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.69-1.72(2H,m),1.84-1.93(4H,m),2.11-2.18(2H,m),4.77-4.84(1H,m),6.63(1H,d,J＝6.8Hz),7.01(1H,t,J＝6.4Hz),7.30(2H,brs),7.62(1H,s),7.73-7.75(2H,m),8.06-8.09(2H,m),10.89(1H,d,J＝6.0Hz).

实施例3

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向实施例1的步骤E-1中获得的油状物(100mg)于DMF(2mL)/水(0.30mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(98.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(28.0mg)和碳酸钾(34.0mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到粉末(88.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺473.1.

MS(ESI+),实测值:473.3.

在0℃将获得的粉末(8.9mg)和三乙基硅烷(0.00902mL)溶于三氟乙酸(1mL)，并在室温搅拌该溶液2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物自乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(5.5mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.75(2H,m),1.79-1.94(4H,m),2.06-2.19(2H,m),3.84(3H,s),4.68-4.88(1H,m),6.59(1H,d,J＝7.2Hz),7.06(1H,t,J＝6.6Hz),7.82(1H,s),8.46(1H,s),8.87(1H,s),10.86(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺343.1.

MS(ESI+),实测值:343.2.

实施例4

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在0℃向实施例3中获得4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(27.0mg)于甲醇(2mL)/THF(2mL)/水(2mL)的混合溶剂中的溶液添加8N氢氧化钠水溶液(0.025mL)。在90℃搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到标题化合物(26.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.76(2H,m),1.79-1.96(4H,m),2.04-2.21(2H,m),4.69-4.85(1H,m),6.59(1H,d,J＝6.8Hz),6.99-7.12(1H,m),7.77(1H,s),8.32(1H,s),8.77(1H,d,J＝1.1Hz),10.85(1H,d,J＝5.7Hz),12.98(1H,brs).

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温向4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(62.5mg)于DMA(2mL)中的溶液中添加盐酸EDCI(43.8mg)和HOBt铵盐(34.7mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(55.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.66-1.92(6H,m),2.08-2.23(2H,m),4.80(1H,qui n,J＝6.9Hz),6.59(1H,d,J＝6.8Hz),7.06(1H,dd,J＝7.0,6.2Hz),7.34(1H,brs),7.48(1H,s),7.78(1H,brs),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),8.66(1H,d,J＝1.5Hz),10.84(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺328.1.

MS(ESI+),实测值:328.1.

实施例5

1-环戊基-3-(3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

向实施例1的步骤E-1中获得的油状物(30.0mg)于DMF(2mL)/水(0.30mL)中的溶液中添加3-噻吩基硼酸(98.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(8.43mg)和碳酸钾(10.1mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到粉末(23.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-0.04(9H,s),0.81-0.92(2H,m),1.64-1.75(2H,m),1.80-1.93(4H,m),2.06-2.19(2H,m),3.53-3.62(2H,m),4.78(1H,quin,J＝7.3Hz),5.33(2H,s),6.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.6Hz),7.45(1H,dd,J＝4.9,3.0Hz),7.61(1H,s),7.63-7.69(1H,m),8.38(1H,dd,J＝3.0,1.1Hz).

在0℃将获得的粉末(21.0mg)和三乙基硅烷(0.024mL)溶于三氟乙酸(2mL)，并在室温搅拌该溶液2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(13.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.76(2H,m),1.79-1.95(4H,m),2.05-2.20(2H,m),4.76(1H,quin,J＝7.3Hz),6.57(1H,d,J＝7.2Hz),7.00-7.09(1H,m),7.44(1H,dd,J＝4.9,3.0Hz),7.60(1H,s),7.68(1H,dd,J＝5.3,1.1Hz),8.50(1H,dd,J＝3.0,1.1Hz),10.78(1H,d,J＝4.9Hz).

实施例6

4-(1-环己基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)2-氟-3-碘吡啶

在-20℃在氩气氛下向二异丙胺(21.5mL)于THF(300mL)中的溶液中添加1.6M正丁基锂己烷溶液(97mL)，并在0℃在氩气氛下搅拌该混合物30min。在-78℃向该反应混合物中添加2-氟吡啶(15.0g)于THF(20mL)中的溶液，并在-78℃在氩气氛下搅拌该混合物3h。在-78℃向该反应混合物中添加碘(39.2g)于THF(80mL)中的溶液，并在-78℃在氩气氛下搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，然后向其中添加饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(26.5g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ6.92-7.01(1H,m),8.11-8.23(2H,m).

B)4-碘-2-甲氧基烟酸甲酯

在-10℃在氩气氛下向二异丙胺(10.4mL)于THF(150mL)中的溶液中添加1.6M正丁基锂己烷溶液(46mL)，并在-10℃在氩气氛下搅拌该混合物30min。在-78℃向该反应混合物中缓慢添加2-氟-3-碘吡啶(15g)于THF(100mL)中的溶液，并在-78℃至-60℃在氩气氛下搅拌该混合物3h。在-78℃向该反应混合物中缓慢添加氯甲酸甲酯(7.21g)，并在-78℃在氩气氛下搅拌该混合物30min。在-78℃向该反应混合物中缓慢添加甲醇钠(3.90g)于甲醇(45mL)中的溶液，并将该混合物温热至室温，在室温搅拌1h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(10g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.86(3H,s),3.87(3H,s),7.53(1H,d,J＝5.3Hz),7.95(1H,d,J＝5.3Hz).

C)4-碘-2-甲氧基烟酸

在冰冷却下向4-碘-2-甲氧基烟酸甲酯(10g)于甲醇(136mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(136mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇，剩余的水溶液用***洗涤2次。将获得的水层用1N盐酸(约30mL)酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(7.7g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.85(3H,s),7.49(1H,d,J＝5.3Hz),7.89(1H,d,J＝5.7Hz),13.59(1H,brs).

D)N'-环己基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(nicotinohydrazide)

在室温过夜搅拌4-碘-2-甲

氧基烟酸(558mg)、环己基肼盐酸盐(362mg)、EDCI盐酸盐(575mg)、HOBt(405mg)和三乙胺(304mg)于DMF(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(515mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.10-1.40(5H,m),1.57-1.69(1H,m),1.72-1.85(2H,m),1.91-2.02(2H,m),2.96-3.09(1H,m),3.93(3H,s),4.89(1H,brs),7.23(1H,brs),7.36(1H,d,J＝5.7Hz),7.80(1H,d,J＝5.3Hz).

E)1-环己基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下过夜搅拌N'-环己基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(220mg)、L-脯氨酸(13.5mg)、碳酸钾(162mg)和碘化亚铜(I)(11.2mg)于DMSO(6mL)中的溶液。在冰冷却下向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。除去有机层，在冰冷却下向获得的水层中添加1N盐酸(1.5mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.21-1.55(3H,m),1.76(1H,d,J＝11.3Hz),1.90-2.01(6H,m),4.02-4.19(1H,m),4.11(3H,s),6.79(1H,d,J＝6.4Hz),7.85(1H,d,J＝6.4Hz),10.06(1H,brs).

F)1-环己基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向1-环己基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(78mg)和吡啶(150mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(356mg)，并在0℃搅拌该混合物30min，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(60mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.18-1.55(3H,m),1.75(1H,d,J＝11.3Hz),1.82-2.07(6H,m),4.10(3H,s),4.18-4.31(1H,m),6.91(1H,d,J＝6.0Hz),7.93(1H,d,J＝6.4Hz).

G)4-(1-环己基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在100℃在氮气氛下搅拌1-环己基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(60mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(67mg)、四(三苯基膦)钯(0)(18mg)和2M碳酸钠水溶液(0.40mL)于DME(10mL)中的溶液3h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(60mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26-1.60(3H,m),1.69-1.85(1H,m),1.90-2.18(6H,m),4.06(3H,s),4.29-4.44(1H,m),5.08(2H,brs),7.00(1H,d,J＝6.0Hz),7.94(1H,d,J＝6.0Hz),7.97-8.03(2H,m),8.13-8.20(2H,m).

H)4-(1-环己基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-环己基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(53mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(41mg)和氯(三甲基)硅烷(119mg)，并在60℃搅拌该混合物20min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(30mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.19-1.36(1H,m),1.40-1.59(2H,m),1.65-1.77(1H,m),1.79-2.01(6H,m),4.45-4.58(1H,m),6.75(1H,d,J＝7.2Hz),7.22-7.29(1H,m),7.39(2H,brs),7.86(2H,d,J＝8.7Hz),8.49(2H,d,J＝8.3Hz),11.14(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.3.

实施例7

4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛

在0℃向1H-吡咯-2-甲醛(14.27g)于DMF(143mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，6.6g)，并在0℃在氩气氛下搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(27.5g)于DMF(20mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物18h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(30g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.03-0.02(9H,m),0.88-0.98(2H,m),3.52-3.62(2H,m),5.75(2H,s),6.34(1H,dd,J＝4.2,2.6Hz),7.02(1H,dd,J＝4.0,1.7Hz),7.18(1H,dt,J＝2.5,1.4Hz),9.63(1H,d,J＝0.8Hz).

B)4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛

在-20℃向1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛(4.51g)于THF(79mL)中的溶液中添加NBS(4.27g)，并在0℃搅拌该混合物6h。向该反应混合物中添加己烷(240mL)，通过过滤除去沉淀，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(5.2g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(9H,s),0.89-0.96(2H,m),3.53-3.60(2H,m),5.69(2H,s),6.97(1H,d,J＝1.9Hz),7.15(1H,s),9.55(1H,d,J＝0.8Hz).

C)(2E)-3-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯

在0℃向3-(二乙氧基膦)-3-氧代丙酸乙酯(3.7g)于DMF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，0.66g)，并在0℃在氩气氛下搅拌该混合物1h。在0℃向该反应混合物中添加4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛(4.56g)于DMF(7mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物7h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。

在室温向残余物于THF(45mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(45mL)和甲醇(70mL)，并在室温搅拌该混合物15h。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇和THF，并将剩余的水溶液用***/己烷(1:1,120mL)的混合溶剂洗涤。将获得的水层用1N盐酸(约45mL)酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(4.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(9H,s),0.88-0.97(2H,m),3.46-3.55(2H,m),5.28(2H,s),6.21(1H,d,J＝15.9Hz),6.74(1H,d,J＝1.5Hz),6.91(1H,d,J＝1.5Hz),7.70(1H,d,J＝15.9Hz).

D)(2E)-3-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰基叠氮化物

在0℃向(2E)-3-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸(4.5g)于DMF(40mL)中的溶液中添加三乙胺(2.0mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.75g)于DMF(5mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物4h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(4.56g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.03-0.01(9H,m),0.87-0.95(2H,m),3.45-3.54(2H,m),5.27(2H,s),6.18(1H,d,J＝15.5Hz),6.75(1H,d,J＝1.5Hz),6.92(1H,d,J＝1.5Hz),7.67(1H,d,J＝15.5Hz).

E)3-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在90-105℃在氮气氛下搅拌(2E)-3-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰基叠氮化物(3.39g)和三丁胺(1.86g)于二苯醚(33.9mL)中的溶液搅拌那15min，然后在155-160℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.01g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-0.07(9H,s),0.77-0.85(2H,m),3.41-3.49(2H,m),5.40(2H,s),6.56(1H,d,J＝7.2Hz),7.08(1H,dd,J＝7.0,5.9Hz),7.39(1H,s),10.98(1H,d,J＝4.5Hz).

F)3-溴-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在室温向3-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(2.0g)和三乙基硅烷(1.27g)的悬浮液中添加三氟乙酸(17.31mL)，并在室温在氮气氛下搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加乙腈(11mL)和氨水溶液(25％,11mL)，并在室温搅拌该混合物2h。通过过滤收集沉淀，并用乙腈和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(1.06g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.34(1H,d,J＝7.2Hz),6.97(1H,d,J＝7.2Hz),7.19(1H,s),10.77(1H,brs),11.59(1H,brs).

G)3-溴-1-(戊-3-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

向3-溴-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(1.00g)于DMF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，0.207g)，并在室温搅拌该混合物1h。向反应混合物中添加3-溴戊烷(0.851g)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(90.5mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.65(6H,t,J＝7.4Hz),1.67-1.85(4H,m),4.03-4.20(1H,m),6.57(1H,d,J＝7.2Hz),7.00(1H,dd,J＝7.2,5.7Hz),7.35(1H,s),10.83(1H,d,J＝4.5Hz).

H)4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

H-1)向3-溴-1-(戊-3-基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(88.0mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，15.0mg)，并在室温搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(0.066mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到油状物(73.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-0.05(9H,s),0.65(6H,t,J＝7.4Hz),0.81-0.88(2H,m),1.68-1.85(4H,m),3.52-3.61(2H,m),4.06-4.19(1H,m),5.26(2H,s),6.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.34(1H,d,J＝7.6Hz),7.39(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺415.1.

MS(ESI+),实测值:415.2.

H-2)向所获得的油状物(70.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(68.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(20.1mg)和碳酸钾(23.3mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到粉末(47.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ-0.05(9H,s),0.68(6H,t,J＝7.4Hz),0.86(2H,t,J＝8.0Hz),1.84(4H,quin,J＝7.3Hz),3.59(2H,t,J＝7.8Hz),3.84(3H,s),4.17(1H,quin,J＝7.1H z),5.34(2H,s),6.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.38(1H,d,J＝7.2Hz),7.84(1H,s),8.42(1H,d,J＝1.5Hz),8.77(1H,d,J＝1.1Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺475.1.

MS(ESI+),实测值:475.2.

H-3)在0℃将获得的粉末(45.0mg)和三乙基硅烷(0.045mL)溶于三氟乙酸(2mL)中，并在室温搅拌该溶液1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(28.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.68(6H,t,J＝7.4Hz),1.84(4H,quin,J＝7.3Hz),3.84(3H,s),4.15(1H,quin,J＝7.1Hz),6.60(1H,d,J＝7.2Hz),7.04(1H,t,J＝6.4Hz),7.84(1H,s),8.43(1H,d,J＝1.5Hz),8.93(1H,d,J＝1.5Hz),10.84(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺345.1.

MS(ESI+),实测值:345.1.

实施例8

4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在0℃向实施例7中获得的4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(23.5mg)于甲醇(1mL)/THF(1mL)/水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加8N氢氧化钠水溶液(0.021mL)。在90℃搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到标题化合物(23.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1.

MS(ESI+),实测值:331.1.

B)4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温向4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(23.0mg)于DMA(2mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(16.0mg)和HOBt铵盐(13.1mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(20.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.70(6H,t,J＝7.2Hz),1.70-1.93(4H,m),4.09-4.24(1H,m),6.60(1H,d,J＝7.2Hz),6.99-7.09(1H,m),7.34(1H,brs),7.47(1H,s),7.79(1H,brs),8.17(1H,d,J＝1.1Hz),8.68(1H,d,J＝1.1Hz),10.83(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺330.1.

MS(ESI+),实测值:330.2.

实施例9

4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲腈

在0℃在氮气氛下向实施例8中获得的4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(13.0mg)于DMA(2mL)中的溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(8.36μL)，并将混合物温热至室温，在室温过夜搅拌。将反应混合物用水稀释，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(9.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.69(6H,t,J＝7.4Hz),1.71-1.93(4H,m),4.08-4.24(1H,m),6.62(1H,d,J＝6.8Hz),7.06(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),7.80(1H,s),8.55(1H,d,J＝1.5Hz),8.98(1H,d,J＝1.5Hz),10.91(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺312.1.

MS(ESI+),实测值:312.0.

实施例10

1,3-二苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮

A)(4-苄基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃向(2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.1g)和N,N,N',N'-四甲基乙烷-1,2-二胺(40.6mL)于***(374mL)中的溶液中添加1.6M正丁基锂己烷溶液(168mL)，并在0℃在氩气氛下搅拌该混合物1h。在-78℃向该反应混合物中添加苄基溴(24.9g)，并在室温在氩气氛下搅拌该混合物4h。在室温向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，并自乙酸乙酯和己烷中结晶得到标题化合物(25.4g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),3.96(3H,s),4.00(2H,s),5.99(1H,brs),6.60(1H,d,J＝5.3Hz),7.12-7.33(5H,m),7.88(1H,d,J＝5.3Hz).

B)4-苄基-2-甲氧基吡啶-3-胺

在室温向(4-苄基-2-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.4g)于乙酸乙酯(202mL)中的溶液中添加4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(202mL)，并在室温过夜搅拌该混合物，然后在50℃搅拌1h。在室温向该反应混合物中添加二异丙醚，通过过滤收集所获得的沉淀，并用二异丙醚洗涤。向其中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(8.8g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.66(2H,brs),3.88(2H,s),3.98(3H,s),6.62(1H,d,J＝5.3Hz),7.14-7.35(5H,m),7.56(1H,d,J＝5.3Hz).

C)7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在0℃向4-苄基-2-甲氧基吡啶-3-胺(8.8g)于乙酸(310mL)中的溶液中添加通过将亚硝酸钠(2.83g)溶于水(15.5mL)制备的水溶液，并在0℃搅拌该混合物10min，然后在室温过夜搅拌。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物自乙醇和己烷中结晶得到标题化合物(5.2g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.10(3H,s),7.38-7.46(1H,m),7.49-7.57(2H,m),7.62(1H,d,J＝6.1Hz),7.80(1H,d,J＝6.1Hz),8.00(2H,d,J＝7.2Hz),14.02(1H,brs).

D)4-苄基-2-甲氧基吡啶-3-胺

在180℃在氮气氛下搅拌7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(113mg)、碘苯(1.02g)、L-脯氨酸(23.0mg)、碳酸钾(346mg)和碘化亚铜(I)(19.1mg)于DMSO(10mL)中的溶液1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(75mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.01(3H,s),7.37-7.57(7H,m),7.63-7.68(2H,m),7.90(1H,d,J＝5.7Hz),7.96-8.02(2H,m).

E)1,3-二苯基-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮

向7-甲氧基-1,3-二苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(75mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(75mg)和氯(三甲基)硅烷(216mg)，并在60℃搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，自乙酸乙酯和己烷结晶得到标题化合物(45mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.88(1H,d,J＝7.2Hz),7.09-7.20(1H,m),7.38-7.61(6H,m),7.65-7.74(2H,m),7.87-7.95(2H,m),11.57(1H,brs).

实施例11

3-苯基-1-(3-噻吩基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮

A)7-甲氧基-3-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在180℃在氮气氛下搅拌实施例10步骤C中获得的7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(225mg)、3-碘噻吩(1.05g)、L-脯氨酸(46.1mg)、碳酸钾(691mg)和碘化亚铜(I)(38.1mg)于DMSO(10mL)中的溶液1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(28.5mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.07(3H,s),7.34-7.58(7H,m),7.89(1H,d,J＝5.7Hz),7.95-8.00(2H,m).

B)3-苯基-1-(3-噻吩基)-1,6-二氢-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮

向7-甲氧基-3-苯基-1-(3-噻吩基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(28.5mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(27.8mg)和氯(三甲基)硅烷(81mg)，并在60℃搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，自乙酸乙酯和己烷结晶得到标题化合物(24.5mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.86(1H,d,J＝6.8Hz),7.10-7.17(1H,m),7.43-7.50(1H,m),7.51-7.60(3H,m),7.61-7.66(1H,m),7.88-7.93(2H,m),7.97(1H,dd,J＝3.2,1.3Hz),11.60(1H,brs).

实施例12

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)N'-环戊基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼

在室温搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(1.95g)、环戊基肼盐酸盐(1.05g)、EDCI盐酸盐(0.58g)、HOBt(2.01g)和三乙胺(1.06g)于DMF(30mL)中的溶液3天。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(697mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49-1.65(4H,m),1.69-1.90(4H,m),3.66-3.76(1H,m),3.93(3H,s),4.85(1H,brs),7.36(1H,d,J＝5.7Hz),7.80(1H,d,J＝5.7Hz).

B)1-环戊基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下搅拌N'-环戊基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(695mg)、L-脯氨酸(44.3mg)、碳酸钾(532mg)和碘化亚铜(I)(36.6mg)于DMSO(18mL)中的溶液5h。在冰冷却下向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。除去有机层，在冰冷却下向获得的水层中添加1N盐酸(7mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(174mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.62-1.82(2H,m),1.88-2.23(6H,m),4.11(3H,s),4.71(1H,quin,J＝7.7Hz),6.78(1H,d,J＝6.4Hz),7.86(1H,d,J＝6.4Hz),10.47(1H,brs).

C)1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向1-环戊基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(160mg)和吡啶(326mg)于乙腈(20mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(774mg)，在0℃搅拌该混合物2h，并将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(140mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.65-1.81(2H,m),1.86-2.02(2H,m),2.02-2.23(4H,m),4.11(3H,s),4.84(1H,quin,J＝6.9Hz),6.91(1H,d,J＝6.4Hz),7.94(1H,d,J＝6.4Hz).

D)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

在100℃在氮气氛下搅拌1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(138mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(152mg)、四(三苯基膦)钯(0)(44mg)和2M碳酸钠水溶液(0.94mL)于DME(10mL)中的溶液2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(132mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.68-1.84(2H,m),1.92-2.30(6H,m),3.93(3H,s),4.14(3H,s),4.90(1H,quin,J＝7.2Hz),6.96(1H,d,J＝6.4Hz),7.91(1H,d,J＝6.0Hz),8.36(1H,d,J＝1.5Hz),8.49(1H,d,J＝1.5Hz).

E)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(122mg)于乙腈(20mL)中的溶液中添加碘化钠(102mg)和氯(三甲基)硅烷(297mg)，并在60℃搅拌该混合物20min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物在减压下浓缩以蒸发乙腈。通过过滤收集剩余水溶液中的沉淀以得到标题化合物(107mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.63-1.77(2H,m),1.82-2.21(6H,m),3.86(3H,s),4.98-5.09(1H,m),6.68(1H,d,J＝6.4Hz),7.24(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),8.49(1H,d,J＝1.5Hz),9.11(1H,d,J＝1.5Hz),11.15(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺344.1.

MS(ESI+),实测值:344.0.

实施例13

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在冰冷却下向实施例12的步骤E中获得的4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(97mg)于THF(10mL)/甲醇(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温搅拌该混合物96h。在冰冷却下向该反应混合物中添加1N盐酸(2mL)，搅拌该混合物，并用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(83mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.78(2H,m),1.82-2.21(6H,m),5.03(1H,qui n,J＝7.1Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.24(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),8.40(1H,d,J＝1.5Hz),9.05(1H,d,J＝1.5Hz),11.14(1H,d,J＝6.4Hz),13.19(1H,brs).

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温搅拌4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(89mg)、HOBt铵盐(49mg)、EDCI盐酸盐(62mg)和三乙胺(33mg)于DMF(10mL)中的溶液24h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(48mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.64-1.75(2H,m),1.84-2.20(6H,m),5.03(1H,qui n,J＝7.0Hz),6.67(1H,d,J＝7.6Hz),7.23(1H,dd,J＝6.8,6.0Hz),7.41(1H,brs),8.16(1H,brs),8.33(1H,d,J＝1.1Hz),9.13(1H,d,J＝1.1Hz),11.12(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺329.1.

MS(ESI+),实测值:328.9.

实施例14

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲腈

在冰冷却下向实施例13中获得的4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(25mg)于DMA(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(240mg)，并在室温在氮气氛下搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加水，通过过滤收集沉淀，并将获得的固体自乙酸乙酯和己烷中结晶以得到标题化合物(16.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.77(2H,m),1.82-2.21(6H,m),4.97-5.12(1H,m),6.70(1H,d,J＝7.2Hz),7.22-7.28(1H,m),8.62(1H,d,J＝1.1Hz),9.15(1H,d,J＝1.1H z),11.20(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺311.1.

MS(ESI+),实测值:310.9.

实施例15

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)2-(四氢-2H-吡喃-4-基)肼甲酸叔丁酯

在室温搅拌四氢-4H-吡喃-4-酮(2.50g)和肼甲酸叔丁酯(3.47g)于甲醇(10mL)中的溶液1h，并在减压下浓缩。将残余物溶于THF(25mL)，向其中添加乙酸(4.3mL)和硼氢化钠(0.525g)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加8N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.34g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-1.54(11H,m),1.77(2H,dd,J＝12.1Hz,2.3Hz),2.98-3.15(1H,m),3.40(2H,td,J＝11.3Hz,2.3Hz),3.96(3H,dt,J＝11.5Hz,3.7Hz),6.03(1H,brs).

B)四氢-2H-吡喃-4-基肼二盐酸盐

在冰冷却下将2-(四氢-2H-吡喃-4-基)肼甲酸叔丁酯(1.82g)溶于4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(85mL)，并在室温过夜搅拌该溶液。在减压下浓缩该反应混合物以得到标题化合物(1.52g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.57(2H,m),1.89(2H,dd,J＝12.5Hz,2.3Hz),3.12(1H,tt,J＝11.0Hz,4.1Hz),3.28(2H,td,J＝11.6Hz,2.1Hz),3.89(2H,dt,J＝9.9Hz,2.0Hz),7.73(3H,brs).

C)4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酸酰肼

在室温过夜搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(1.75g)、四氢-2H-吡喃-4-基肼二盐酸盐(0.957g)、DIEA(2.2mL)、EDCI盐酸盐(1.44g)和HOBt(1.02g)于DMF(100mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(1.55g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.24-1.47(2H,m),1.82(2H,dd,J＝12.7Hz,2.8Hz),2.99-3.17(1H,m),3.23-3.39(2H,m),3.72-3.95(5H,m),5.09(1H,dd,J＝6.6Hz,4.0Hz),7.46(1H,d,J＝5.7Hz),7.85(1H,d,J＝5.7Hz),9.76(1H,d,J＝6.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺378.0.

MS(ESI+),实测值:378.0.

D)4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下过夜搅拌4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢-2H-吡喃-4-基)烟酸酰肼(500mg)、L-脯氨酸(30.5mg)、碳酸钾(366mg)和碘化亚铜(I)(25.2mg)于DMSO(25mL)中的溶液。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(223mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.77(2H,dd,J＝12.3Hz,2.5Hz),1.91-2.11(2H,m),3.50(2H,td,J＝11.9Hz,1.9Hz),3.84-4.06(5H,m),4.52-4.70(1H,m),7.12(1H,d,J＝6.4H z),7.77(1H,d,J＝6.0Hz),10.94(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺250.1.

MS(ESI+),实测值:250.0.

E)4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(200mg)和吡啶(0.260mL)于乙腈(25mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.271mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用0.1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(288mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.85-2.08(4H,m),3.53(2H,td,J＝11.6Hz,2.8Hz),3.87-4.15(5H,m),4.85-5.04(1H,m),7.50(1H,d,J＝6.4Hz),8.04(1H,d,J＝6.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1.

MS(ESI+),实测值:382.1.

F)4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(167mg)、四(三苯基膦)钯(0)(45.5mg)和2M碳酸钠水溶液(1.0mL)于DME(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(119mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.95(2H,dd,J＝12.3Hz,2.5Hz),2.19(2H,qd,J＝12.1Hz,4.5Hz),3.47-3.69(2H,m),3.90-4.15(5H,m),4.86-5.06(1H,m),7.42(2H,s),7.46(1H,d,J＝6.0Hz),7.88-7.96(2H,m),7.99(1H,d,J＝6.4Hz),8.07-8.17(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺389.1.

MS(ESI+),实测值:389.1.

G)4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(106mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(82.0mg)和氯(三甲基)硅烷(0.276mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(99.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.81-1.97(2H,m),2.17(2H,qd,J＝12.0Hz,4.3Hz),3.56(2H,t,J＝11.1Hz),3.92-4.14(2H,m),4.73-4.92(1H,m),6.78(1H,d,J＝7.2Hz),7.19-7.51(3H,m),7.87(2H,d,J＝8.7Hz),8.50(2H,d,J＝8.3Hz),11.16(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.1.

实施例16

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.150g)于DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，55.0mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向其中添加四氢-2H-吡喃-4-基4-甲基苯磺酸酯(0.351g)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.0.

MS(ESI+),实测值:359.0.

B)4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(50.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(59.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(16.0mg)和碳酸钾(39.2mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(22.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.87-1.98(2H,m),2.09(2H,qd,J＝12.1,4.5Hz),3.58(2H,t,J＝11.0Hz),3.89-3.97(3H,m),3.98-4.05(2H,m),4.62-4.77(1H,m),7.32(2H,s),7.36(1H,d,J＝6.1Hz),7.79-7.86(6H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.1.

C)4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(28.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(28.2mg)和氯(三甲基)硅烷(0.096mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(19.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.83-1.94(2H,m),2.00-2.15(2H,m),3.55(2H,t,J＝11.0Hz),3.95-4.06(2H,m),4.57(1H,tt,J＝11.5,4.4Hz),6.70(1H,d,J＝7.2Hz),7.07-7.17(1H,m),7.27(2H,s),7.68-7.79(3H,m),8.08(2H,d,J＝8.3Hz),10.89(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺374.1.

MS(ESI+),实测值:374.1.

实施例17

4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A-1)1-甲氧基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯

在0℃历时30min或更长时间向1-甲氧基丁-2-醇(1.10mL)于吡啶(5mL)中的溶液中滴加4-甲基苯磺酰氯(2.75g)于吡啶(15mL)中的溶液。在室温过夜搅拌该反应混合物，并倾入冰水中。在0℃搅拌该反应混合物1h，通过过滤收集沉淀，并用冷水洗涤。将获得的固体通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(2.23g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.74(3H,t,J＝7.4Hz),1.45-1.66(2H,m),2.42(3H,s),3.12(3H,s),3.33-3.40(2H,m),4.46-4.60(1H,m),7.46(2H,d,J＝7.9Hz),7.74-7.84(2H,m).

A-2)3-碘-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.500g)于DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，18.3mg)，并在室温搅拌该混合物1h，向其中添加1-甲氧基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(1.18g)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(589mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.0.

MS(ESI+),实测值:361.0.

B)4-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向3-碘-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(70.8mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(60.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(19.2mg)和碳酸钾(46.0mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(24.2mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.1.

MS(ESI+),实测值:390.1.

C)4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(21.0mg)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碘化钠(20.2mg)和氯(三甲基)硅烷(0.068mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(10.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.73(3H,t,J＝7.2Hz),1.74-1.91(2H,m),3.21(3H,s),3.57-3.69(1H,m),3.70-3.82(1H,m),4.50(1H,brs),6.64(1H,d,J＝6.8Hz),7.02-7.12(1H,m),7.28(2H,s),7.65(1H,s),7.75(2H,d,J＝8.3Hz),8.07(2H,d,J＝8.7Hz),10.85(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺376.1.

MS(ESI+),实测值:376.1.

实施例18

4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)3-碘-4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.100g)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，36.1mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向其中添加四氢呋喃-3-基4-甲基苯磺酸酯(221mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(115mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.0.

MS(ESI+),实测值:344.9.

B)4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向3-碘-4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(60.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(74.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(20.1mg)和碳酸钾(48.2mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(19.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.19(1H,dd,J＝9.8,5.3Hz),2.55(1H,d,J＝6.1Hz),3.84(1H,td,J＝8.5,6.4Hz),3.92(3H,s),3.96-4.01(2H,m),4.07-4.18(1H,m),5.29(1H,dd,J＝8.3,4.5Hz),7.29-7.36(3H,m),7.64(1H,s),7.76-7.83(4H,m),7.86(1H,d,J＝5.7Hz).

C)4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(17.1mg)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碘化钠(17.1mg)和氯(三甲基)硅烷(0.058mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(11.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.11-1.27(1H,m),2.08-2.25(1H,m),3.76-3.87(1H,m),3.96(2H,d,J＝5.3Hz),4.05-4.17(1H,m),5.18(1H,dq,J＝8.3,4.4Hz),6.66(1H,d,J＝7.2Hz),7.08-7.18(1H,m),7.28(2H,s),7.52(1H,s),7.74(2H,d,J＝8.3Hz),8.05(2H,d,J＝8.7Hz),10.93(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺360.1.

MS(ESI+),实测值:360.1.

实施例19

4-((7-氧代-3-苯基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)苯磺酰胺

A)4-((7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)苯磺酰胺

在室温向实施例10的步骤C中获得的7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(193mg)于THF(30mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，70mg)，并在室温搅拌该混合物10min。在室温向其中添加4-(溴甲基)苯磺酰胺(220mg)，并在室温搅拌该混合物3天，然后在60℃搅拌过夜。向其中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，70mg)和4-(溴甲基)苯磺酰胺(220mg)，并在60℃搅拌该混合物10h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(173mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.07(3H,s),5.94(2H,s),7.31(2H,brs),7.39-7.48(3H,m),7.50-7.58(2H,m),7.65(1H,d,J＝5.7Hz),7.74-7.80(2H,m),7.84(1H,s),7.97(2H,dd,J＝8.5,1.3Hz).

B)4-((7-氧代-3-苯基-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)苯磺酰胺

向4-((7-甲氧基-3-苯基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)甲基)苯磺酰胺(155mg)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碘化钠(118mg)和氯(三甲基)硅烷(342mg)，并在60℃搅拌该混合物1h。将该反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化。向所获得的残余物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物自乙酸乙酯和己烷中结晶得到标题化合物(147mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.02(2H,s),6.83(1H,d,J＝7.2Hz),7.05(1H,d,J＝7.2Hz),7.31(2H,brs),7.35-7.55(5H,m),7.78(2H,d,J＝8.3Hz),7.80-7.88(2H,m),11.55(1H,brs).

实施例20

(4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向实施例17的步骤A-2中获得的3-碘-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(50.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加(4-(氰基甲基)苯基)硼酸(33.8mg)、四(三苯基膦)钯(0)(15.9mg)和碳酸钾(38.3mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(20.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.67-0.77(3H,m),1.87(2H,quin,J＝7.2Hz),3.20(3H,s),3.61-3.71(1H,m),3.72-3.83(1H,m),3.90(3H,s),4.06(2H,s),4.52-4.69(1H,m),7.26(1H,d,J＝6.1Hz),7.35(2H,d,J＝8.0Hz),7.58-7.68(3H,m),7.78(1H,d,J＝6.1Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺350.2.

MS(ESI+),实测值:350.1.

B)(4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(4-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(18.0mg)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碘化钠(19.3mg)和氯(三甲基)硅烷(0.065mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(11.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.73(3H,t,J＝7.4Hz),1.73-1.91(2H,m),3.21(3H,s),3.56-3.67(1H,m),3.67-3.80(1H,m),4.02(2H,s),4.40-4.55(1H,m),6.60(1H,d,J＝7.2Hz),6.98-7.09(1H,m),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),7.49(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.3Hz),10.77(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺336.2.

MS(ESI+),实测值:336.1.

实施例21

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例15的步骤A中获得的4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(264mg)、四(三苯基膦)钯(0)(76.0mg)和2M碳酸钠水溶液(1.60mL)于DME(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(167mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.92(2H,dd,J＝12.7Hz,2.5Hz),2.18(2H,qd,J＝12.1Hz,4.5Hz),3.50-3.66(2H,m),3.88(3H,s),3.96-4.15(5H,m),4.82-5.01(1H,m),7.43(1H,d,J＝6.4Hz),7.96(1H,d,J＝6.4Hz),8.35(1H,d,J＝1.5Hz),8.57(1H,d,J＝1.5Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺374.1.

MS(ESI+),实测值:374.1.

B)4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(146mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(117mg)和氯(三甲基)硅烷(0.396mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(131mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.88(2H,dd,J＝12.5Hz,2.3Hz),2.15(2H,qd,J＝12.1Hz,4.5Hz),3.44-3.64(2H,m),3.86(3H,s),4.01(2H,dd,J＝11.0Hz,3.8Hz),4.79(1H,tt,J＝11.3Hz,4.2Hz),6.75(1H,d,J＝6.8Hz),7.27(1H,dd,J＝7.4Hz,5.9Hz),8.53(1H,d,J＝1.1Hz),9.11(1H,d,J＝1.5Hz),11.16(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺360.1.

MS(ESI+),实测值:360.1.

实施例22

(4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向实施例19的步骤A中获得的3-碘-4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(50.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加(4-(氰基甲基)苯基)硼酸(35.1mg)、四(三苯基膦)钯(0)(16.8mg)和碳酸钾(40.2mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(16.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺334.2.

MS(ESI+),实测值:334.1.

B)(4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(14.0mg)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碘化钠(15.7mg)和氯(三甲基)硅烷(0.053mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(7.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.07-2.22(1H,m),2.41-2.47(1H,m),3.81(1H,td,J＝8.5,6.4Hz),3.92-3.97(2H,m),4.02(2H,s),4.05-4.15(1H,m),5.08-5.23(1H,m),6.64(1H,d,J＝6.8Hz),7.04-7.14(1H,m),7.29(2H,d,J＝8.3Hz),7.38(1H,s),7.86(2H,d,J＝8.3H z),10.85(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺320.1.

MS(ESI+),实测值:320.1.

实施例23

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在冰冷却下向实施例21中获得的4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(125mg)于甲醇(20mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃搅拌该混合物6h。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇，将残余物在乙酸乙酯和1N盐酸(6mL)之间分配。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(119mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.77-1.97(2H,m),2.15(2H,dd,J＝11.9Hz,4.0Hz),3.55(2H,t,J＝11.0Hz),4.01(2H,dd,J＝10.8Hz,3.6Hz),4.67-4.90(1H,m),6.75(1H,d,J＝6.8Hz),7.26(1H,dd,J＝7.2Hz,6.0Hz),8.44(1H,d,J＝1.5Hz),9.06(1H,d,J＝1.5Hz),11.17(1H,d,J＝5.7Hz),13.09(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1.

MS(ESI+),实测值:346.0.

实施例24

4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲腈

A)4-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲腈

向实施例17的步骤A-2中获得的3-碘-4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(200mg)于DMF(4mL)/水(0.40mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈(191mg)、四(三苯基膦)钯(0)(64.2mg)和碳酸钾(154mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(40.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.72(3H,t,J＝7.4Hz),1.88(2H,quin,J＝7.3Hz),3.20(3H,s),3.61-3.70(1H,m),3.74-3.84(1H,m),3.93(3H,s),4.58-4.70(1H,m),7.30(1H,d,J＝6.1Hz),7.79-7.87(6H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺336.2.

MS(ESI+),实测值:336.1.

B)4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲腈

向4-(4-甲氧基-1-(1-甲氧基丁-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲腈(38.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(42.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.144mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(26.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.73(3H,t,J＝7.2Hz),1.76-1.90(2H,m),3.21(3H,s),3.58-3.67(1H,m),3.69-3.80(1H,m),4.44-4.58(1H,m),6.64(1H,d,J＝7.2Hz),7.04-7.13(1H,m),7.71-7.80(3H,m),8.15-8.23(2H,m),10.92(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺322.2.

MS(ESI+),实测值:322.1.

实施例25

(4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向实施例16的步骤A中获得的3-碘-4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(20.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加(4-(氰基甲基)苯基)硼酸(13.5mg)、四(三苯基膦)钯(0)(6.45mg)和碳酸钾(15.4mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯＝4/1至2/1)纯化得到标题化合物(12.0mg)，为白色固体。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.89-1.94(2H,m),2.01-2.15(2H,m),3.54-3.61(2H,m),3.90(3H,s),3.99-4.03(2H,m),4.05(2H,s),4.60-4.75(1H,m),7.30-7.37(2H,m),7.61-7.68(4H,m),7.81(1H,d,J＝6.1Hz).

B)(4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(10.2mg)于乙腈(1mL)中的溶液中添加碘化钠(10.8mg)和氯(三甲基)硅烷(0.037mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(5.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.82-1.93(2H,m),1.96-2.14(2H,m),3.55(2H,t,J＝11.0Hz),3.93-4.07(4H,m),4.47-4.62(1H,m),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.03-7.13(1H,m),7.28(2H,d,J＝8.3Hz),7.55(1H,s),7.89(2H,d,J＝8.3Hz),10.81(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺334.2.

MS(ESI+),实测值:334.1.

实施例26

4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

在0℃向实施例24中获得的4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲腈(20.0mg)于DMSO(0.5mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.3mg)，向其中添加30％过氧化氢水溶液(0.019mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(18.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.73(3H,t,J＝7.2Hz),1.76-1.93(2H,m),3.21(3H,s),3.59-3.68(1H,m),3.70-3.80(1H,m),4.43-4.57(1H,m),6.62(1H,d,J＝7.2Hz),7.01-7.10(1H,m),7.26(1H,brs),7.61(1H,s),7.83(2H,d,J＝8.7Hz),7.92(1H,brs),7.99(2H,d,J＝8.3Hz),10.82(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺340.2.

MS(ESI+),实测值:340.1.

实施例27

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温过夜搅拌实施例23中获得的4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(105mg)、HOBt铵盐(139mg)和EDCI盐酸盐(175mg)于DMF(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化得到标题化合物(91mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.88(2H,dd,J＝12.5Hz,2.6Hz),2.18(2H,qd,J＝12.1Hz,4.5Hz),3.55(2H,t,J＝11.0Hz),3.93-4.11(2H,m),4.78(1H,tt,J＝11.2Hz,4.2Hz),6.73(1H,d,J＝6.4Hz),7.26(1H,dd,J＝7.2Hz,6.0Hz),7.39(1H,brs),8.14(1H,brs),8.37(1H,d,J＝1.1Hz),9.15(1H,d,J＝1.1Hz),11.13(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M-NH₂]⁺328.1.

MS(ESI+),实测值:328.0.

实施例28

4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)2-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼甲酸叔丁酯

在室温搅拌二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(4.00g)和肼甲酸叔丁基(5.54g)于甲醇(20mL)中的溶液1h，并将该混合物在减压下浓缩。将残余物溶于THF(50mL)，向其中添加乙酸(6.86mL)和硼氢化钠(0.840g)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加8N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(4.18g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.13-1.31(1H,m),1.32-1.51(10H,m),1.55-1.69(1H,m),1.70-1.84(1H,m),2.66-2.81(1H,m),3.01(1H,dd,J＝11.0Hz,8.7Hz),3.24(1H,td,J＝10.7Hz,2.8Hz),3.59-3.78(2H,m),4.28(1H,dd,J＝4.3Hz,3.6Hz),8.18(1H,brs).

B)四氢-2H-吡喃-3-基肼二盐酸盐

在冰冷却下将2-(四氢-2H-吡喃-3-基)肼甲酸叔丁酯(3.65g)溶于4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(85mL)，并在室温过夜搅拌该溶液。在减压下浓缩该反应混合物以得到标题化合物(2.40g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.32-1.63(2H,m),1.63-1.80(1H,m),1.85-2.04(1H,m),2.98(1H,tt,J＝7.9Hz,3.8Hz),3.25-3.48(2H,m),3.64(1H,dt,J＝11.1Hz,4.4Hz),3.78-3.97(1H,m),7.20(3H,brs).

C)4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢-2H-吡喃-3-基)烟酸酰肼

在室温过夜搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(3.0g)、四氢-2H-吡喃-3-基肼二盐酸盐(2.44g)、DIEA(5.63mL)、EDCI盐酸盐(2.47g)和HOBt(1.74g)于DMF(50mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.36g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.37-1.58(2H,m),1.61-1.78(1H,m),1.84-2.03(1H,m),2.94-3.08(1H,m),3.18-3.41(2H,m),3.61-3.72(1H,m),3.83(3H,s),3.86-3.96(1H,m),7.48(1H,d,J＝5.3Hz),7.87(1H,d,J＝5.7Hz),10.08(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺377.9.

MS(ESI+),实测值:378.0.

D)4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下搅拌4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢-2H-吡喃-3-基)烟酸酰肼(484mg)、L-脯氨酸(29.5mg)、碳酸钾(355mg)和碘化亚铜(I)(24.4mg)于DMSO(25mL)中的溶液3h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.76(2H,d,J＝3.4Hz),1.94-2.15(2H,m),3.23-3.42(1H,m),3.50-3.64(1H,m),3.79-4.00(5H,m),4.36-4.57(1H,m),7.15(1H,d,J＝6.4Hz),7.77(1H,d,J＝6.0Hz),10.95(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺250.1.

MS(ESI+),实测值:250.1.

E)4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(187mg)和吡啶(0.243mL)于乙腈(25mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.203mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用0.1N盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(268mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.66-1.88(2H,m),1.96-2.22(2H,m),3.42(1H,td,J＝10.8Hz,3.8Hz),3.57(1H,t,J＝10.4Hz),3.82-3.92(1H,m),3.93-4.02(1H,m),4.03(3H,s),4.80(1H,tt,J＝10.0Hz,4.7Hz),7.53(1H,d,J＝6.4Hz),8.04(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1.

MS(ESI+),实测值:382.1.

F)4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(254mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(207mg)、四(三苯基膦)钯(0)(77.0mg)和2M碳酸钠水溶液(1.0mL)于DME(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(181mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.68-1.94(2H,m),2.07-2.37(2H,m),3.38-3.55(1H,m),3.65-3.81(1H,m),3.85-4.11(5H,m),4.73-4.89(1H,m),7.42(2H,s),7.49(1H,d,J＝6.4Hz),7.88-7.96(2H,m),7.98(1H,d,J＝6.0Hz),8.04-8.15(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺389.1.

MS(ESI+),实测值:389.2.

G)4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(160mg)于乙腈(15mL)中的溶液中添加碘化钠(124mg)和氯(三甲基)硅烷(0.418mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(153mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.72-1.91(2H,m),2.05-2.31(2H,m),3.36-3.52(1H,m),3.65-3.79(1H,m),3.91(1H,d,J＝11.3Hz),3.95-4.06(1H,m),4.59-4.77(1H,m),6.79(1H,d,J＝7.6Hz),7.28(1H,dd,J＝7.0Hz,5.9Hz),7.39(2H,s),7.78-7.93(2H,m),8.37-8.59(2H,m),11.17(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.1.

实施例29

3-(4-氨甲酰基苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

A)2-(羧基甲基)-1-环戊基-1H-吡咯-3-甲酸

在20℃或更低温度向环戊胺(175g)于水(150mL)中的溶液中添加3-氧代戊二酸(30g)，在10℃或更低的温度向其中添加2-氯乙醛(40％水溶液，43mL)，并在室温搅拌该混合物14h。在0℃向其中添加6N盐酸(150mL)，并通过过滤除去黑色沉淀。在0℃向滤液中添加6N盐酸(50mL)，并通过过滤收集沉淀得到标题化合物(40g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-1.83(6H,m),2.04(2H,dd,J＝7.7,4.3Hz),4.09(2H,s),4.36-4.51(1H,m),6.39(1H,d,J＝3.4Hz),6.77-6.86(1H,m),11.22-12.53(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺238.2.

MS(ESI+),实测值:238.1.

B)1-环戊基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

向2-(羧基甲基)-1-环戊基-1H-吡咯-3-甲酸(20g)于甲醇(400mL)中的溶液中添加浓硫酸(8.99mL)，并在70℃搅拌该混合物24h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(10.7g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.64-1.90(6H,m),2.06-2.20(2H,m),3.65-3.83(6H,m),4.19(2H,s),4.41(1H,t,J＝7.2Hz),6.58(1H,d,J＝3.0Hz),6.67(1H,d,J＝3.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺265.3.

MS(ESI+),实测值:266.2.

C)2-(1-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1-环戊基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯

在0℃向1-环戊基-2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(20g)于THF(300mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，12.06g),并在0℃向其中滴加甲酸甲酯。在室温搅拌该反应混合物5h。在l0℃向该反应混合物中添加甲醇，并在0℃向其中添加6N盐酸。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在室温向残余物(22.15g)于甲醇中的溶液(240mL)中添加乙酸铵(27.7g)，并在0℃搅拌该混合物2h，然后在室温搅拌14h通过过滤收集沉淀以得到标题化合物(18.26g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.67-1.84(6H,m),1.97-2.09(2H,m),3.65(3H,s),3.73(3H,s),4.31(1H,t,J＝7.6Hz),4.49(2H,d,J＝10.6Hz),6.69(1H,d,J＝3.0Hz),6.78(1H,d,J＝3.0Hz),7.82(1H,t,J＝11.1Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺293.3.

MS(ESI+),实测值:293.2.

D)1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

向2-(1-氨基-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-2-基)-1-环戊基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(20.45g)于DMF(205mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(6.72g)，并在160℃搅拌该混合物1h。将该反应混合物冷却至室温，向其中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和己烷洗涤得到标题化合物(7.83g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.72-1.89(6H,m),2.14-2.28(2H,m),3.89(3H,s),5.33-5.47(1H,m),6.90(1H,d,J＝3.4Hz),7.10(1H,d,J＝3.4Hz),7.92(1H,s),11.68(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺261.2.

MS(ESI+),实测值:261.2.

E)3-(4-氨甲酰基苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

E-1)在0℃向1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1.3g)于DMF(15mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，0.28g)，并搅拌该混合物20min。在0℃向该反应混合物中添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(1.32mL)，并在室温搅拌该混合物14h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到油状物(0.95g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.02-0.03(9H,m),0.91-0.99(2H,m),1.70-1.89(6H,m),2.14-2.25(2H,m),3.56-3.72(2H,m),3.91(3H,s),5.32-5.37(1H,m),5.46(2H,s),6.89(1H,d,J＝3.4Hz),7.06(1H,d,J＝3.4Hz),7.95(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺391.5.

MS(ESI+),实测值:391.1.

E-2)在0℃向所获得的油状物(0.95g)于DMF(10mL)中的溶液中滴加NBS(0.45g)于DMF(5mL)中的溶液，并搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到粉末(0.99g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.04-0.03(9H,m),0.85-1.00(2H,m),1.62-1.91(5H,m),1.97-2.36(3H,m),3.58-3.73(2H,m),3.84-3.94(3H,m),5.14-5.32(1H,m),5.35-5.47(2H,m),6.90-7.09(1H,m),7.85-8.10(1H,m).

MS(ESI+):[M]⁺469.4.

MS(ESI+),实测值:469.1.

E-3)在120℃在微波辐射下搅拌所获得的粉末(60mg)、(4-氨甲酰基苯基)硼酸(63mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(10mg)、2M碳酸钠水溶液(0.128mL)和DME(1mL)的反应混合物15分钟。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到粉末(40mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.01-0.02(9H,m),0.91-1.00(2H,m),1.73-1.93(6H,m),2.19-2.33(2H,m),3.60-3.70(2H,m),3.93(3H,s),5.29-5.31(1H,m),5.42-5.48(2H,m),7.15(1H,s),7.71-7.76(2H,m),7.80-7.86(2H,m),8.00(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺510.6.

MS(ESI+),实测值:510.2.

E-4)向所获得的粉末(40mg)于THF(0.3mL)中的溶液中添加1M四正丁基氟化铵的THF溶液(0.314mL)，并在70℃搅拌该混合物14h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。向所获得的残余物于甲醇(1mL)中的溶液中添加乙二胺(0.026mL)，并在50℃搅拌该混合物5h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(1mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.84-1.92(6H,m),2.24(2H,brs),3.90(3H,s),5.28(1H,brs),5.76(2H,brs),7.17(1H,s),7.80(5H,d,J＝7.9Hz),10.41(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺380.4.

MS(ESI+),实测值:380.2.

实施例30

4-(4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-碘-2-甲氧基-N'-苯基烟酸酰肼

在室温过夜搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(1.5g)、苯基肼盐酸盐(0.933g)、DIEA(3.0mL)、EDCI盐酸盐(1.24g)和HOBt(0.872g)于DMF(100mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.06g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.91(3H,s),6.72(1H,s),6.89-7.03(2H,m),7.07-7.25(2H,m),7.52(1H,d,J＝5.3Hz),7.90(1H,d,J＝5.7Hz),8.00(1H,d,J＝1.5Hz),10.12(1H,d,J＝1.9Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺370.0.

MS(ESI+),实测值:370.0.

B)4-甲氧基-1-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在60℃在氮气氛下过夜搅拌4-碘-2-甲氧基-N'-苯基烟酸酰肼(640mg)、L-脯氨酸(39.9mg)、碳酸钾(479mg)和碘化亚铜(I)(33.0mg)于DMSO(25mL)中的溶液。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(266mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.99(3H,s),7.28(1H,d,J＝6.4Hz),7.30-7.39(1H,m),7.48-7.60(2H,m),7.62-7.73(2H,m),7.93(1H,d,J＝6.4Hz),11.48(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺242.1.

MS(ESI+),实测值:242.1.

C)4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向4-甲氧基-1-苯基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(405mg)和吡啶(0.544mL)于乙腈(50mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.568mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(406mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.10(3H,s),7.46(1H,d,J＝6.4Hz),7.49-7.58(1H,m),7.59-7.69(2H,m),7.70-7.79(2H,m),8.14(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺374.0.

MS(ESI+),实测值:374.0.

D)4-(4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(83mg)、四(三苯基膦)钯(0)(31.0mg)和2M碳酸钠水溶液(1.0mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(101mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.05(3H,s),7.37-7.57(4H,m),7.59-7.72(2H,m),7.77-7.88(2H,m),7.91-8.02(2H,m),8.09(1H,d,J＝6.4Hz),8.14-8.26(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.1.

E)4-(4-氧代-1-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(82.0mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(64.6mg)和氯(三甲基)硅烷(0.218mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(79.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.63(1H,d,J＝7.2Hz),7.28-7.47(3H,m),7.48-7.57(1H,m),7.58-7.70(2H,m),7.71-7.82(2H,m),7.85-8.00(2H,m),8.43-8.61(2H,m),11.39(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1.

MS(ESI+),实测值:367.1.

实施例31

4-(1-(反式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)1-(反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

A-1)顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇和反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇

在0℃向环己烷-1,4-二醇(顺式/反式混合物，5.00g)于DMF(40mL)中的溶液中添加三乙胺(6.60mL)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(7.79g)，并在室温搅拌该混合物1h。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，并将获得的有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物的顺式形式(2.55g)和反式形式(1.53g)。

顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.03(6H,d,J＝6.0Hz),0.83-0.90(9H,m),1.35-1.63(8H,m),3.47(1H,tq,J＝7.4,3.4Hz),3.75(1H,tt,J＝5.8,2.9Hz),4.37(1H,d,J＝3.8Hz).

反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.00-0.04(6H,m),0.80-0.89(9H,m),1.09-1.32(4H,m),1.74(4H,d,J＝8.7Hz),3.35-3.49(1H,m),3.53-3.66(1H,m),4.45(1H,d,J＝4.2Hz).

A-2)顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯

使用实施例31的步骤A-1获得的顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇(527mg)以与实施例17的步骤A-1相同的方式获得标题化合物(736mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.01(6H,s),0.79-0.89(9H,m),1.40-1.59(6H,m),1.61-1.78(2H,m),2.42(3H,s),3.67-3.79(1H,m),4.45-4.57(1H,m),7.47(2H,d,J＝7.9Hz),7.75-7.84(2H,m).

A-3)1-(反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.100g)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，36.5mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向其中添加顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯(351mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(31.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.07(6H,s),0.88(9H,s),1.53-1.57(2H,m),1.84-1.92(6H,m),3.71-3.76(1H,m),3.94(3H,s),4.33-4.42(1H,m),7.27(1H,d,J＝6.1Hz),7.58(1H,s),7.75(1H,d,J＝6.1Hz).

B)4-(1-(反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向1-(反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(30.0mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(25.8mg)、四(三苯基膦)钯(0)(7.13mg)和碳酸钾(17.2mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(13.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.72-1.84(6H,m),2.08-2.27(2H,m),3.92(3H,s),4.09-4.13(1H,m),4.43(1H,t,J＝11.5Hz),7.29(1H,d,J＝6.1Hz),7.32(2H,s),7.59(1H,s),7.78-7.82(5H,m).

C)4-(1-(反式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-(反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(10.0mg)于乙腈(1mL)中的溶液中添加碘化钠(7.3mg)和氯(三甲基)硅烷(0.025mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(5.8mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.36-1.56(2H,m),1.81-2.01(6H,m),3.46-3.65(1H,m),4.19-4.35(1H,m),4.70(1H,d,J＝4.5Hz),6.66(1H,d,J＝7.2Hz),7.02-7.13(1H,m),7.27(2H,s),7.65(1H,s),7.73(2H,d,J＝8.3Hz),8.07(2H,d,J＝8.7Hz),10.86(1H,d,J＝6.1Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.2.

实施例32

4-(1-(顺式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)1-(顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

A-1)反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯

使用实施例31的步骤A-1获得的反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己醇(325mg)以与实施例17的步骤A-1相同的方式获得标题化合物(408mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.01(6H,brs),0.78-0.86(9H,m),1.22-1.37(2H,m),1.40-1.55(2H,m),1.62-1.83(4H,m),2.42(3H,s),3.67-3.80(1H,m),4.47-4.61(1H,m),7.46(2H,d,J＝7.9Hz),7.74-7.83(2H,m).

A-2)1-(顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.100g)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，36.5mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向其中添加反式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯(351mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.08(6H,s),0.93(9H,s),1.67-1.73(6H,m),2.00-2.18(2H,m),3.94(3H,s),4.05-4.09(1H,m),4.33-4.42(1H,m),7.25(1H,d,J＝6.1Hz),7.45(1H,s),7.74(1H,d,J＝6.1Hz).

B)4-(1-(顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向1-(顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(100mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(70.6mg)、四(三苯基膦)钯(0)(23.8mg)和碳酸钾(56.8mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(22.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.09(6H,s),0.92(9H,s),1.76-1.82(6H,m),2.08-2.27(2H,m),3.92(3H,s),4.09-4.12(1H,m),4.39-4.47(1H,m),7.29(1H,d,J＝6.1Hz),7.32(2H,s),7.59(1H,s),7.79-7.83(5H,m).

C)4-(1-(顺式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-(顺式-4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(20.0mg)于乙腈(2mL)中的溶液中添加碘化钠(14.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.049mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(12.3mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.89(6H,m),2.07-2.28(2H,m),3.90-3.93(1H,m),4.21-4.37(1H,m),4.53(1H,d,J＝3.4Hz),6.64(1H,d,J＝7.2Hz),7.04-7.15(1H,m),7.27(2H,s),7.61(1H,s),7.73(2H,d,J＝8.7Hz),8.10(2H,d,J＝8.3Hz),10.86(1H,d,J＝5.7Hz).

实施例33

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-溴噻吩-2-甲酰胺

向4-溴噻吩-2-甲酸(15g)、HOBt铵盐(16.5g)和三乙胺(20.08mL)于乙腈(250mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(16.87g)，并过夜搅拌该混合物。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(8.0g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ5.87(2H,brs),7.43(2H,q,J＝1.4Hz).

B)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-溴噻吩-2-甲酰胺(2g)于DME(20mL)中的溶液中添加(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(0.793g)、乙酸钾(2.86g)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.93g)，并在90℃在氩气氛下过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.2g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.23-1.41(12H,m),5.82(2H,brs),7.75(1H,d,J＝0.8Hz),8.04(1H,s).

C)4-氯-1-环戊基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

向实施例29的步骤D中获得的1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1.83g)于乙腈(20mL)中的溶液中添加磷酰氯(4mL)，并在80℃搅拌该混合物4h。在0℃向该反应混合物中添加8N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.37g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.72-1.89(6H,m),2.14-2.27(2H,m),3.99(3H,s),5.20-5.37(1H,m),6.76(1H,d,J＝3.4Hz),7.34(1H,d,J＝3.4Hz),8.47(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺279.7.

MS(ESI+),实测值:279.1.

D)1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

向4-氯-1-环戊基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1.37g)于甲醇(5mL)中的溶液中添加甲醇钠(28％甲醇溶液，5mL)，并在70℃搅拌该混合物3h。将该反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(879mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.71-1.88(6H,m),2.11-2.25(2H,m),3.94(3H,s),4.06-4.15(3H,m),5.29-5.47(1H,m),6.68(1H,d,J＝3.4Hz),7.18(1H,d,J＝3.4Hz),8.29-8.46(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺275.3.

MS(ESI+),实测值:275.2.

E)3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

使用1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(879mg)以与实施例29的步骤E-2中相同的方式获得标题化合物(878mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.71-1.86(6H,m),2.13-2.25(2H,m),3.94(3H,s),4.12(3H,s),5.20-5.41(1H,m),7.17(1H,s),8.28-8.39(1H,m).

MS(ESI+):[M]⁺353.2.

MS(ESI+),实测值:353.0.

F)3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸

向3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(874mg)于甲醇(8mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(8mL)，并在室温搅拌该混合物3h。在0℃向该反应混合物中添加1N盐酸，并通过过滤收集沉淀，并干燥得到标题化合物(894mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.68-1.86(6H,m),2.18-2.24(2H,m),4.11-4.20(3H,m),5.45(1H,t,J＝6.2Hz),7.19(1H,s),8.56(1H,s).

MS(ESI+):[M]⁺339.1.

MS(ESI+),实测值:339.1.

G)3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺

向3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸(894mg)、HOBt铵盐(1155mg)和三乙胺(1.41mL)于乙腈(8mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(1179mg)，并过夜搅拌该混合物。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(654mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.71-1.91(6H,m),2.10-2.26(2H,m),4.10(3H,s),5.13-5.30(1H,m),5.75(1H,brs),6.01(1H,brs),7.17(1H,s),8.03(1H,s).

MS(ESI+):[M]⁺338.2.

MS(ESI+),实测值:338.0.

H)3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

向3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺(654mg)于THF(8mL)中的溶液中添加伯吉斯(Burgess)试剂(1152mg，在0℃)，并在0℃搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(522mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.81-1.93(6H,m),2.25-2.37(2H,m),4.13(3H,s),5.40(1H,dd,J＝8.3,4.5Hz),7.17(1H,s),8.22(1H,s).

MS(ESI+):[M]⁺320.1.

MS(ESI+),实测值:320.0.

I)4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在120℃在微波辐射下搅拌3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(400mg)、实施例33的步骤B中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺(553mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(102mg)、2M碳酸钠水溶液(1.24mL)和DME(3.5mL)的反应混合物1小时30分钟。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(310mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.69-1.80(2H,m),1.83-2.04(4H,m),2.24(2H,dd,J＝13.0,5.5Hz),4.04(3H,s),5.34(1H,quin,J＝6.7Hz),7.41(1H,brs),7.79(1H,s),7.85-7.93(2H,m),8.02-8.09(1H,m),8.39(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺367.4.

MS(ESI+),实测值:367.0.

J)4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(310mg)于乙腈(40mL)中的溶液中添加碘化钠(254mg)和氯(三甲基)硅烷(536mL)，并在80℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(143mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.66-1.80(2H,m),1.82-2.05(4H,m),2.15-2.31(2H,m),5.19-5.33(1H,m),7.37(1H,brs),7.59(1H,s),7.81(1H,brs),8.01(1H,s),8.16(1H,d,J＝1.5Hz),8.42(1H,d,J＝1.5Hz),11.89(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺353.4.

MS(ESI+),实测值:353.2.

实施例34

3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

使用实施例29的步骤E-2中获得的粉末和实施例33的步骤B中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺以与实施例29的步骤E-3和实施例7的步骤H-3的相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺386.4.

MS(ESI+),实测值:386.0.

实施例35

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)N'-(2,6-二氟苯基)-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼

在0℃向实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(1.00g)于DMA(10mL)中的溶液中添加(2,6-二氟苯基)肼盐酸盐(647mg)、EDCI盐酸盐(824mg)和HOBt(581mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.32g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.82(3H,s),6.88-7.06(3H,m),7.41-7.49(2H,m),7.86(1H,d,J＝5.3Hz),10.42(1H,d,J＝2.3Hz).

B)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温向N'-(2,6-二氟苯基)-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(1.32g)于DMSO(20mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(75.0mg)和碳酸钾(901mg)。在60℃在氮气氛下向其中添加碘化亚铜(I)(62.1mg)，并在60℃过夜搅拌该混合物。将反应混合物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(278mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.00(3H,s),6.76(1H,d,J＝6.1Hz),7.35-7.48(2H,m),7.58-7.73(1H,m),7.91(1H,d,J＝6.1Hz),11.55(1H,brs).

C)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(276mg)和吡啶(0.321mL)于乙腈(25mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.336mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷乙酸/乙酯)纯化得到标题化合物(408mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.0.

MS(ESI+),实测值:409.9.

D)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(80mg)于DMF(2mL)/水(0.20mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(83.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(22.6mg)和碳酸钾(54.0mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(46.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.06(3H,s),6.85-6.90(1H,m),7.09(1H,s),7.48(2H,d,J＝3.8Hz),7.51-7.55(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.94-8.00(2H,m),8.10(1H,d,J＝6.1Hz),8.14-8.19(2H,m).

E)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(46.0mg)于乙腈(4mL)中的溶液中添加碘化钠(41.4mg)和氯(三甲基)硅烷(0.140mL)，并在50℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(28.5mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.31(1H,d,J＝7.2Hz),7.38(2H,d,J＝7.2Hz),7.50(3H,t,J＝8.3Hz),7.78(1H,tt,J＝8.7,6.4Hz),7.87-7.96(2H,m),8.44-8.55(2H,m),11.45(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺403.1.

MS(ESI+),实测值:403.1.

实施例36

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg)于DMF(4mL)/水(0.40mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(98.3mg)、四(三苯基膦)钯(0)(28.2mg)和碳酸钾(67.5mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(44.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.87(3H,s),4.13(3H,s),7.04(1H,d,J＝6.1Hz),7.46-7.55(2H,m),7.77(1H,tt,J＝8.7,6.4Hz),8.07(1H,d,J＝6.1Hz),8.35(1H,d,J＝1.5Hz),8.70(1H,d,J＝1.5Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺402.1.

MS(ESI+),实测值:402.1.

B)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(42.5mg)于乙腈(4mL)中的溶液中添加碘化钠(39.7mg)和氯(三甲基)硅烷(0.134mL)，并在50℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(37.2mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.86(3H,s),6.29(1H,d,J＝7.2Hz),7.37(1H,d,J＝7.2Hz),7.43-7.55(2H,m),7.77(1H,tt,J＝8.6,6.3Hz),8.54(1H,d,J＝1.5Hz),9.18(1H,d,J＝1.1Hz),11.52(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.1.

实施例37

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在0℃向实施例36中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(32.0mg)于甲醇(2mL)/THF(2mL)/水(2mL)中的混合物中添加8M氢氧化钠水溶液(0.026mL)。在90℃搅拌该反应混合物2h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到标题化合物(31.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺374.0.

MS(ESI+),实测值:374.1.

实施例38

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温向实施例37中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(30.0mg)于DMA(2mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(18.5mg)和HOBt铵盐(14.7mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水稀释，将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(21.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.28(1H,d,J＝7.2Hz),7.36(1H,d,J＝7.2Hz),7.42(1H,brs),7.49(2H,t,J＝8.5Hz),7.77(1H,tt,J＝8.5,6.4Hz),8.11(1H,brs),8.39(1H,d,J＝1.1Hz),9.30(1H,d,J＝1.1Hz),11.51(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.1.

实施例39

(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)于DMF(4mL)/水(0.40mL)中的溶液中添加(4-(氰基甲基)苯基)硼酸(156mg)、四(三苯基膦)钯(0)(42.4mg)和碳酸钾(101mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(107mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.04(3H,s),4.15(2H,s),7.04(1H,d,J＝5.7Hz),7.49-7.54(3H,m),7.69-7.83(2H,m),8.00(2H,d,J＝8.0Hz),8.07(1H,d,J＝6.1Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺377.1.

MS(ESI+),实测值:377.1.

B)(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(140mg)于乙腈(6mL)中的溶液中添加碘化钠(139mg)和氯(三甲基)硅烷(0.475mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(80.2mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.12(2H,s),6.27(1H,d,J＝6.8Hz),7.30-7.38(1H,m),7.41-7.56(4H,m),7.69-7.85(1H,m),8.33(2H,d,J＝8.3Hz),11.43(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺363.1.

MS(ESI+),实测值:363.1.

实施例40

4-(1-环戊基-7-(羟基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向实施例34中获得的3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(30mg)于THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加硼氢化锂(4.4mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.4.

MS(ESI+),实测值:358.1.

实施例41

3-(环己-1-烯-1-基)-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(29.2mg)、2-(环己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(16.7mg)和四(三苯基膦)钯(18.5mg)于DME中的溶液(1.0mL)中添加2N碳酸钠(120μl)，并在100℃反应该混合物6h。向该反应混合物中添加乙酸乙酯(4mL)、THF(1mL)和水(1mL)，搅拌该混合物5min，分离有机层并通过吹气浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱纯化(C18，流动相：乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)以得到3-(环己-1-烯-1-基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。将氯(三甲基)硅烷(10.2μl)和碘化钠(12.0mg)于乙腈中的溶液(1.0mL)添加至3-(环己-1-烯-1-基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，并在60℃反应1h。向该反应混合物中添加乙酸乙酯(4mL)、THF(1mL)和水(1mL)，搅拌该混合物5min，分离有机层并通过吹气浓缩。将残余物通过制备型高效液相色谱纯化(C18，流动相：乙腈/10mM碳酸氢铵水溶液)以得到标题化合物(13.0mg)。

MS(ESI/APCI+):[M+H]⁺284.2.

MS(ESI/APCI+),实测值:284.3.

实施例42-59

以下化合物42-59使用相应的硼酸或硼酸酯，以与实施例41相同的方式合成。这些化合物示于表1中。

表1-1

表1-2

表1-3

实施例60

4-(7-乙酰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温向实施例29的步骤E-2中获得的粉末(100mg)于THF(1mL)中的溶液中添加甲基溴化镁(0.176mL，3MTHF溶液)，并在60℃搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到粉末(40mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.01-0.00(9H,m),0.91-1.01(2H,m),1.65-1.84(6H,m),2.04-2.19(2H,m),2.56(3H,s),3.62-3.70(2H,m),5.03(1H,t,J＝7.0Hz),5.44(2H,s),7.05(1H,s),7.81(1H,s).

使用所获得的粉末和实施例33的步骤B中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例29的步骤E-3和步骤E-4相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.4.

MS(ESI+),实测值:370.1.

实施例61

3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸

使用实施例34中获得的3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯，以与实施例33的步骤F相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺372.4.

MS(ESI+),实测值:372.1.

实施例62

3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺

使用实施例61中获得的3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸，以与实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.4.

MS(ESI+),实测值:371.2.

实施例63

1-环戊基-N-甲基-3-(5-(甲基氨甲酰基)-3-噻吩基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺

使用实施例61中获得的3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸和盐酸甲胺，以与实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.4.

MS(ESI+),实测值:399.1.

实施例64

1-环戊基-3-(5-(二甲基氨甲酰基)-3-噻吩基)-N,N-二甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺

使用实施例61中获得的3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸和盐酸二甲胺，以与实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺427.5.

MS(ESI+),实测值:427.1.

实施例65

4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸

A)(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)(环戊基)甲醇

在-78℃向DIEA(0.827mL)于THF(90mL)中的溶液中添加1.6M正丁基锂己烷溶液(3.64mL)，并在-78℃在氩气氛下搅拌该混合物30min。在-78℃向该反应混合物中添加5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶(1.00g)于THF(30mL)中的溶液，并在-78℃搅拌该混合物1h。在-78℃向该反应混合物中添加环戊烷甲醛(0.572g)，并在-78℃在氩气氛下搅拌该混合物1h。在-78℃向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(430mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.0.

MS(ESI+),实测值:304.0.

B)(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)(环戊基)甲酮

在室温向(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)(环戊基)甲醇(430mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(720mg),将该混合物搅拌3h,并在减压下浓缩该反应混合物。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(440mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.0.

MS(ESI+),实测值:304.0.

C)4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶

在室温向(5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)(环戊基)甲酮(440mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加肼一水合物(2.06mL)，将该混合物搅拌3h，并在减压下浓缩该反应混合物。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.59-1.96(6H,m),1.97-2.18(2H,m),3.82(1H,qui n,J＝7.8Hz),4.03(3H,s),7.76(1H,s),13.77(1H,brs).

D)4-(4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

在室温搅拌4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(100mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(181mg)、乙酸铜(II)(73.6mg)和吡啶(37.4mg)于DMF(10mL)中的悬浮液4天。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(65mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺436.0.

MS(ESI+),实测值:438.0.

E)4-(4-氰基-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

在120℃在微波辐射下搅拌4-(4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(65mg)、四(三苯基膦)钯(0)(34.4mg)和氰化锌(zinc cyanide)(26.2mg)于DMA(3mL)中的悬浮液30min。向该反应混合物中添加乙酸乙酯和水，并将该混合物通过硅藻土过滤。将滤液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(40mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.87(4H,m),1.87-2.05(2H,m),2.05-2.24(2H,m),3.71(1H,quin,J＝7.8Hz),3.88(3H,s),4.03(3H,s),8.05(1H,d,J＝1.5Hz),8.18(1H,d,J＝1.5Hz),8.46(1H,s).

F)4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向4-(4-氰基-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(40mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(31.4mg)和氯(三甲基)硅烷(0.066mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用过乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(20mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.57-1.98(6H,m),2.04-2.18(2H,m),3.61(1H,qui n,J＝7.8Hz),3.86(3H,s),8.03(1H,s),8.10(1H,d,J＝1.9Hz),8.21(1H,d,J＝1.9Hz),12.39(1H,brs).

G)4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸

向4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯(18mg)于THF(1mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(0.195mL)，并在室温搅拌该混合物15h。向该反应混合物中添加1N盐酸(0.195mL)，并在减压下浓缩该反应混合物。向该残余物中添加水，并将所得的固体用水和己烷洗涤以得到标题化合物(17mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-2.01(6H,m),2.02-2.19(2H,m),3.61(1H,qui n,J＝7.8Hz),7.96(1H,s),8.03(1H,brs),8.10(1H,d,J＝1.1Hz),12.38(1H,brs),13.43(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺355.1.

MS(ESI+),实测值:355.1.

实施例66

4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温搅拌实施例65中获得的4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸(14mg)、EDCI(7.36mg)和HOBt铵盐(18mg)于DMA(3mL)中的溶液60h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并自乙酸乙酯/己烷中结晶以得到标题化合物(6.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-2.01(6H,m),2.04-2.19(2H,m),3.61(1H,qui n,J＝7.9Hz),7.52(1H,brs),8.00-8.03(2H,m),8.06(1H,s),8.12(1H,brs),12.34(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1.

MS(ESI+),实测值:354.1.

实施例67

4-(4-溴-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例65的步骤C中获得的4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶和实施例63的步骤B中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例65的步骤D相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.85(4H,m),1.85-1.98(2H,m),2.05-2.23(2H,m),3.93(3H,s),7.54(1H,brs),7.93(1H,d,J＝1.1Hz),7.95(1H,s),8.03(1H,d,J＝1.5Hz),8.10(1H,brs).

B)4-(4-溴-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-(4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例65的步骤F相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.58-1.98(6H,m),2.01-2.20(2H,m),3.84(1H,qui n,J＝7.9Hz),7.27(1H,s),7.50(1H,brs),8.00(1H,d,J＝1.5Hz),8.04(1H,d,J＝1.5Hz),8.10(1H,brs),11.74(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺407.0.

MS(ESI+),实测值:408.7.

实施例68

4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用5-溴-3-氟-2-甲氧基吡啶和2-甲基苯甲醛，以与实施例65的步骤A至步骤F相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23(3H,s),3.87(3H,s),7.25-7.47(4H,m),8.05(1H,s),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),8.31(1H,d,J＝1.5Hz),12.48(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺391.1.

MS(ESI+),实测值:391.1.

实施例69

4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸

使用实施例68中获得的4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例65的步骤G中相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23(3H,s),7.24-7.51(4H,m),8.06(2H,d,J＝15.5Hz),8.24(1H,s),12.47(1H,brs),13.41(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺377.1.

MS(ESI+),实测值:377.1.

实施例70

4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例69中获得的4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸，以与实施例66相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23(3H,s),7.25-7.47(4H,m),7.54(1H,brs),8.04(1H,s),8.12(1H,brs),8.18(2H,d,J＝4.5Hz),12.48(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺376.1.

MS(ESI+),实测值:376.1.

实施例71

4-(1-((顺式-2-甲基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)(2E)-3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯

在85℃搅拌实施例7的步骤C中获得的(2E)-3-(4-溴-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯(200mg)和四正丁基氟化铵(698mg)于DME(2mL)中的混合物2.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(102mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32(3H,t,J＝7.2Hz),4.24(2H,q,J＝7.2Hz),6.02(1H,d,J＝15.9Hz),6.54(1H,dd,J＝2.8,1.7Hz),6.89(1H,dd,J＝2.8,1.7Hz),7.44(1H,d,J＝15.9Hz),8.63(1H,brs).

B)(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯

在氩气氛下在回流下加热搅拌(2E)-3-(4-溴-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯(1.3g)、反式-2-甲基环戊醇(0.64g)和2-(三丁基正膦亚基(tributylphosphoranylidene))乙腈(1.928g)于甲苯(12.6mL)中的溶液22小时。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(608mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56(3H,d,J＝6.8Hz),1.32(3H,t,J＝7.2Hz),1.36-1.50(1H,m),1.61-1.78(1H,m),1.85-2.11(3H,m),2.15-2.34(2H,m),4.24(2H,q,J＝7.2Hz),4.63(1H,q,J＝7.2Hz),6.15(1H,d,J＝15.5Hz),6.64(1H,d,J＝1.5Hz),6.78(1H,d,J＝1.5Hz),7.57(1H,d,J＝15.5Hz).

C)(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸

在室温向(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸乙酯(800mg)于THF(7.36mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(7.36mL)和甲醇(10mL)，并在室温搅拌该混合物18h。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇和THF，并将剩余的水溶液用***(100mL)洗涤。将获得的水层用1N盐酸(约7.36mL)酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(711mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56(3H,d,J＝7.2Hz),1.36-1.50(1H,m),1.62-1.78(1H,m),1.85-2.12(3H,m),2.16-2.36(2H,m),4.63(1H,q,J＝7.2Hz),6.15(1H,d,J＝15.5Hz),6.70(1H,d,J＝1.5Hz),6.81(1H,d,J＝1.9Hz),7.65(1H,d,J＝15.5Hz).

D)(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰基叠氮化物

在室温向(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酸(700mg)于DMF(7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.36mL)和二苯基磷酰基叠氮化物(0.678g)于DMF(1mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物4h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(685mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.56(3H,d,J＝6.8Hz),1.35-1.50(1H,m),1.65-1.79(1H,m),1.87-2.12(3H,m),2.17-2.34(2H,m),4.63(1H,q,J＝7.2Hz),6.11(1H,d,J＝15.5Hz),6.72(1H,d,J＝1.5Hz),6.84(1H,d,J＝1.5Hz),7.64(1H,d,J＝15.5Hz).

E)3-溴-1-((顺式-2-甲基环戊基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮

在90-105℃在氮气氛下搅拌(2E)-3-(4-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1H-吡咯-2-基)丙烯酰基叠氮化物(221mg)和三丁胺(139mg)于二苯醚(2.2mL)中的溶液15min，然后在155-160℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(93mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ0.59(3H,d,J＝6.8Hz),1.48(1H,dq,J＝13.1,9.0Hz),1.68-1.84(1H,m),1.90-2.03(2H,m),2.05-2.17(1H,m),2.23-2.39(2H,m),4.55-4.64(1H,m),6.38(1H,d,J＝7.2Hz),6.90(1H,s),7.11(1H,d,J＝7.2Hz),10.90(1H,brs).

F)4-(1-((顺式-2-甲基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

F-1)向3-溴-1-(顺式-2-甲基环戊基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(120mg)于THF(2.4mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油，17.9mg)，并在0℃在氩气氛下搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(74.6mg)于THF(0.5mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物18h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到油状物(124mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.05--0.01(9H,m),0.59(3H,d,J＝6.8Hz),0.89-0.97(2H,m),1.40-1.55(1H,m),1.68-1.84(1H,m),1.88-2.02(2H,m),2.04-2.16(1H,m),2.23-2.38(2H,m),3.61-3.70(2H,m),4.52-4.62(1H,m),5.40(2H,q,J＝10.1Hz),6.35(1H,d,J＝7.6Hz),6.87(1H,s),7.15(1H,d,J＝7.6Hz).

F-2)在130℃在微波辐射下搅拌所获得的油状物(53mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(52.9mg)、四(三苯基膦)钯(0)(21.6mg)和碳酸钾(17.3mg)于DMF(2mL)/水(0.2mL)中的混合物1h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到油状物(45mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.05--0.01(9H,m),0.64(3H,d,J＝7.2Hz),0.89-0.98(2H,m),1.46-1.57(1H,m),1.79(1H,dt,J＝13.2,8.7Hz),1.93-2.09(2H,m),2.12-2.27(1H,m),2.27-2.46(2H,m),3.60-3.70(2H,m),4.66(1H,q,J＝7.1Hz),4.86(2H,s),5.37-5.50(2H,m),6.46(1H,d,J＝7.6Hz),7.03(1H,s),7.24(1H,d,J＝7.6Hz),7.90(4H,s).

F-3)在室温向所获得的油状物(45mg)和三乙基硅烷(20mg)的悬浮液中添加三氟乙酸(0.27mL)，并在室温在氮气氛下搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加乙腈(0.5mL)和氨水溶液(25％,0.5mL)，并在室温搅拌该混合物2h。通过过滤收集沉淀，并用乙腈和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(24mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.50(3H,d,J＝6.8Hz),1.38-1.53(1H,m),1.66(1H,dt,J＝12.7,8.5Hz),1.83-2.04(2H,m),2.18-2.28(2H,m),2.34(1H,dt,J＝14.7,7.4Hz),4.83(1H,q,J＝7.4Hz),6.63(1H,d,J＝7.2Hz),7.05-7.12(1H,m),7.26(2H,brs),7.50(1H,s),7.70-7.77(2H,m),8.06-8.13(2H,m),10.86(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺372.1.

MS(ESI+),实测值:372.1.

实施例72

2-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

向实施例39中获得的(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(80.0mg)于DMSO(0.8mL)中的溶液中添加碳酸钾(36.6mg)，然后向其中添加30％过氧化氢水溶液(0.068mL)。在室温过夜搅拌该反应混合物。向该反应混合物中添加水，并通过过滤收集白色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物(7.5mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.44(2H,s),6.25(1H,d,J＝7.2Hz),6.91(1H,brs),7.35(3H,d,J＝8.3Hz),7.43-7.59(3H,m),7.67-7.86(1H,m),8.22(2H,d,J＝7.9Hz),11.40(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.1.

实施例73

3-(5-氰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

A-1)使用实施例29的步骤E-2中所获得的粉末和实施例33的步骤B中所获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例29的步骤E-3相同的方式获得粉末。

MS(ESI+):[M+H]⁺516.7.

MS(ESI+),实测值:516.1.

A-2)使用所获得的粉末，以与实施例33的步骤H和实施例7的步骤H-3相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.4.

MS(ESI+),实测值:368.2.

实施例74

1-环戊基-4-氧代-3-(5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)-3-噻吩基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯

在室温向实施例73中获得的3-(5-氰基-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(111mg)于DMSO(2mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(127mg)和盐酸羟胺(84mg)，并在90℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在室温向残余物于THF(2mL)中的溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(73.5mg)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.068mL)，并过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(90mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺427.4.

MS(ESI+),实测值:427.1.

实施例75

4-(3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺

A)3-碘-2-甲氧基异烟酸

向28％的甲醇钠的甲醇溶液(5g)中添加2-溴-3-碘异烟酸(880mg)，并在80℃搅拌该混合物2h。在冰冷却下向该反应混合物中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(780mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺279.9.

MS(ESI+),实测值:279.7.

B)3-碘-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰基苯基)吡啶-4-羰腙酸(carbohydrazone acid)

在室温过夜搅拌3-碘-2-甲氧基异烟酸(748mg)、4-肼基苯磺酰胺盐酸盐(1.20g)、EDCI盐酸盐(2.57g)、HOBt(1.23g)和三乙胺(1.36g)于DMF(30mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(600mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺449.0.

MS(ESI+),实测值:448.9.

C)4-(3-羟基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺

在100℃搅拌3-碘-2-甲氧基-N-(4-氨磺酰基苯基)吡啶-4-羰腙酸(100mg)、L-脯氨酸(5.1mg)、碳酸钾(92mg)和碘化亚铜(I)(4.3mg)于DMSO(5mL)中的溶液2h。在冰冷却下向该反应混合物中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(80mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.96(3H,s),7.34(1H,d,J＝5.7Hz),7.42(2H,s),7.73(2H,d,J＝9.1Hz),7.83(1H,d,J＝5.7Hz),7.90(2H,d,J＝8.7Hz),11.60(1H,s).

D)7-甲氧基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

在冰冷却下向4-(3-羟基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺(70.5mg)于吡啶(5mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(186mg)，并在室温在氮气氛下搅拌该混合物3h。在冰冷却下向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将滤液通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(59mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.97(3H,s),7.47(1H,d,J＝5.7Hz),7.54(2H,s),7.86-8.03(4H,m),8.05(1H,d,J＝5.7Hz).

E)4-(3-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺

在100℃在氩气氛下搅拌7-甲氧基-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(59mg)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(25.3mg)、四(三苯基膦)钯(0)(7.5mg)和2M碳酸钠水溶液(0.33mL)于DME(5mL)中的溶液3h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(22mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.1.

MS(ESI+),实测值:371.0.

F)4-(3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺

向4-(3-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺(22mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加含有水的10％钯/碳(6.32mg)，并在室温在氢气氛下过夜搅拌该混合物。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩得到标题化合物(30mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.0.

G)4-(3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺

向4-(3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺(22.4mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(18.0mg)和氯(三甲基)硅烷(52.1mg)，并在80℃搅拌该混合物5h。在室温向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(20mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.64-1.92(6H,m),2.00-2.24(2H,m),3.36-3.45(1H,m),6.65(1H,d,J＝6.8Hz),7.08(1H,d,J＝6.8Hz),7.44(2H,brs),7.78-7.93(4H,m),11.52(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:358.9.

实施例76

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.4.

MS(ESI+),实测值:382.1.

B)4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.4.

MS(ESI+),实测值:368.2.

实施例77

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

使用实施例76中获得的4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例33的步骤F相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.4.

MS(ESI+),实测值:354.1.

实施例78

4-(4-溴-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用实施例68的步骤D中获得的4-(4-溴-7-甲氧基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例65的步骤F相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.14(3H,s),3.86(3H,s),7.23-7.45(5H,m),8.19(1H,d,J＝1.9Hz),8.31(1H,d,J＝1.9Hz),11.88(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺444.0.

MS(ESI+),实测值:446.1.

实施例79

4-(4-溴-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸

使用实施例78中获得的4-(4-溴-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例65的步骤G中相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.14(3H,s),7.15-7.51(5H,m),8.05(1H,d,J＝0.8H z),8.20(1H,d,J＝1.1Hz),11.86(1H,d,J＝5.7Hz),13.41(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺430.0.

MS(ESI+),实测值:432.2.

实施例80

4-(4-溴-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例79中获得的4-(4-溴-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酸，以与实施例66相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.14(3H,s),7.23-7.45(5H,m),7.51(1H,brs),8.05-8.17(2H,m),8.18(1H,s),11.88(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺429.0.

MS(ESI+),实测值:428.9.

实施例81

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和(4-(乙氧基羰基)苯基)硼酸，以与实施例29的步骤E-3、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G以及实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.3.

MS(ESI+),实测值:347.2.

实施例82

4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢呋喃-3-基)烟酸酰肼

在室温过夜搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(1.6g1.5g)、四氢呋喃-3-基肼二盐酸盐(1.00g)、DIEA(3.0mL),EDCI盐酸盐(1.32g)和HOBt(0.930g)于DMF(75mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.06g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.79-1.98(2H,m),3.56-3.92(8H,m),5.22(1H,dd,J＝6.4Hz,3.8Hz),7.46(1H,d,J＝5.7Hz),7.86(1H,d,J＝5.7Hz),9.83(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺364.0.

MS(ESI+),实测值:364.0.

B)4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下搅拌4-碘-2-甲氧基-N'-(四氢呋喃-3-基)烟酸酰肼(1.26g)、L-脯氨酸(0.080g)、碳酸钾(0.957g)和碘化亚铜(I)(0.066g)于DMSO(25mL)中的溶液3h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.263g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.07-2.23(1H,m),2.33(1H,dq,J＝12.7Hz,7.6Hz),3.75-3.88(2H,m),3.93(3H,s),3.96-4.07(2H,m),5.17-5.30(1H,m),7.11(1H,d,J＝6.4Hz),7.79(1H,d,J＝6.0Hz),11.04(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺236.1.

MS(ESI+),实测值:236.1.

C)4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(250mg)和吡啶(0.344mL)于乙腈(25mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.360mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(259mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.15-2.30(1H,m),2.37-2.48(1H,m),3.81-3.92(2H,m),3.96-4.13(5H,m),5.42-5.58(1H,m),7.45(1H,d,J＝6.0Hz),8.05(1H,d,J＝6.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺368.1.

MS(ESI+),实测值:367.9.

D)4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(225mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(260mg)、四(三苯基膦)钯(0)(70.8mg)和2M碳酸钠水溶液(1.53mL)于DME(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(176mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.31-2.57(2H,m),3.90(1H,td,J＝8.0Hz,5.9Hz),3.95-4.06(4H,m),4.07-4.19(2H,m),5.48-5.60(1H,m),7.32-7.49(3H,m),7.88-7.97(2H,m),8.00(1H,d,J＝6.0Hz),8.07-8.17(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.2.

E)4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(160mg)于乙腈(15mL)中的溶液中添加碘化钠(124mg)和氯(三甲基)硅烷(0.418mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(142mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.29-2.49(2H,m),3.83-4.00(2H,m),4.01-4.18(2H,m),5.34-5.50(1H,m),6.74(1H,d,J＝6.4Hz),7.30(1H,dd,J＝7.2Hz,6.0Hz),7.40(2H,s),7.80-7.96(2H,m),8.38-8.60(2H,m),11.20(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1.

MS(ESI+),实测值:361.1.

实施例83

通过HPLC(柱：CHIRALCELOD(商标名)，50mmID×500mmL，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：甲醇100％)拆分实施例82中获得的外消旋4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(135mg)，得到具有较短保留时间的标题化合物(54.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1.

MS(ESI+),实测值:360.9.

实施例84

通过HPLC(柱：CHIRALCELOD(商标名)，50mmID×500mmL，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：甲醇100％)拆分实施例82中获得的外消旋4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(135mg)，得到具有较长保留时间的标题化合物(45.7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1.

MS(ESI+),实测值:360.9.

实施例85

4-(1-((顺式-2-甲基环戊基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在120℃在微波辐射下搅拌实施例71的步骤F-1中获得的油状物(122mg)、实施例33的步骤B中获得的4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺(109mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(21mg)和2M碳酸钠水溶液(0.287mL)于DME(2mL)中的混合物1h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到粉末(85mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.02(9H,s),0.61(3H,d,J＝6.8Hz),0.91-0.98(2H,m),1.44-1.55(1H,m),1.70-1.87(1H,m),1.93-2.10(2H,m),2.18(1H,dt,J＝14.4,7.7Hz),2.27-2.42(2H,m),3.62-3.69(2H,m),4.63(1H,q,J＝6.9Hz),5.37-5.48(2H,m),5.76(2H,brs),6.42(1H,d,J＝7.6Hz),7.10(1H,s),7.20(1H,d,J＝7.6Hz),8.06(1H,d,J＝1.5Hz),8.28(1H,d,J＝1.5Hz).

在室温向所获得的粉末(84mg)和三乙基硅烷(38.8mg)的悬浮液中添加三氟乙酸(0.53mL)，并在室温在氮气氛下搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，向残余物中添加乙腈(11mL)和25％氨水溶液(11mL)，并在室温搅拌该混合物2h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(48mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.50(3H,d,J＝6.8Hz),1.45(1H,dq,J＝12.4,8.6Hz),1.62-1.79(1H,m),1.86-2.07(2H,m),2.08-2.40(3H,m),4.81(1H,q,J＝7.2Hz),6.60(1H,d,J＝6.8Hz),7.05(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),7.36(1H,brs),7.37(1H,s),7.79(1H,brs),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),8.71(1H,d,J＝1.5Hz),10.85(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺342.1.

MS(ESI+),实测值:341.9.

实施例86

4-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)N'-叔丁基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼

在室温过夜搅拌实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(3.00g)、叔丁基肼盐酸盐(1.61g)、DIEA(5.63mL)、EDCI盐酸盐(2.47g)和HOBt(1.74g)于DMF(100mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(3.23g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.10(9H,s),3.83(3H,s),4.78(1H,d,J＝7.9Hz),7.47(1H,d,J＝5.7Hz),7.85(1H,d,J＝5.3Hz),9.65(1H,d,J＝7.9Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺350.0.

MS(ESI+),实测值:350.0.

B)1-叔丁基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温在氮气氛下搅拌N'-叔丁基-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(1.00g)、L-脯氨酸(0.066g)、碳酸钾(0.792g)和碘化亚铜(I)(0.055g)于DMSO(30mL)中的溶液6h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(341mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60(9H,s),3.92(3H,s),7.17(1H,d,J＝6.4Hz),7.71(1H,d,J＝6.4Hz),10.73(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺222.1.

MS(ESI+),实测值:222.1.

C)1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向1-叔丁基-4-甲氧基-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(337mg)和吡啶(0.493mL)于乙腈(30mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.203mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(525mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.68(9H,s),4.03(3H,s),7.54(1H,d,J＝6.4Hz),7.98(1H,d,J＝6.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1.

MS(ESI+),实测值:354.0.

D)4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(521mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(501mg)、四(三苯基膦)钯(0)(170mg)和2M碳酸钠水溶液(3.69mL)于DME(40mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(433mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.75(9H,s),3.99(3H,s),7.42(2H,s),7.53(1H,d,J＝6.1Hz),7.86-8.00(3H,m),8.06(2H,d,J＝8.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1.

MS(ESI+),实测值:361.1.

E)4-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(80.0mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(66.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.225mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用过乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化得到标题化合物(73.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.71(9H,s),6.84(1H,d,J＝7.6Hz),7.20(1H,d,J＝7.6Hz),7.86(2H,d,J＝8.3Hz),8.42(2H,d,J＝8.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1.

MS(ESI+),实测值:346.9.

实施例87

通过HPLC(柱：CHIRALCELOD(商品名)，50mmID×500mmL，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：己烷/乙醇＝500/500)拆分实施例82中获得的外消旋4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(125mg)，以得到具有较短保留时间的标题化合物(58.9mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:374.9.

实施例88

通过HPLC(柱：CHIRALCELOD(商品名)，50mmID×500mmL，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：己烷/乙醇＝500/500)拆分实施例82中获得的外消旋4-(4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(125mg)，以得到具有较长保留时间的标题化合物(54.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.0.

实施例89

3-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和(3-氨甲酰基苯基)硼酸，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.4.

MS(ESI+),实测值:347.3.

实施例90

4-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

实施例91

4-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，73.0mg)，并在室温搅拌该混合物1h，向其中添加(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(523mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(122mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.24(6H,d,J＝11.7Hz),3.62(1H,dd,J＝8.7,5.7Hz),3.95(3H,s),3.99-4.07(1H,m),4.16-4.27(1H,m),4.30-4.42(2H,m),7.24(1H,d,J＝6.0Hz),7.47(1H,s),7.76(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺389.0

MS(ESI+),实测值:389.1.

B)4-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(120mg)于DMF(3mL)/水(0.30mL)的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(131mg)、四(三苯基膦)钯(0)(35.7mg)和碳酸钾(85.4mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(32.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.1.

MS(ESI+),实测值:418.2.

C)4-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例90)

4-(1-(2,3-二羟基丙基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(实施例91)

向4-(1-((2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(32.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(28.7mg)和氯(三甲基)硅烷(0.097mL)，并在50℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(实施例90)(4.5mg)和标题化合物(实施例91)(5.7mg)。

实施例90

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.15(3H,s),1.46(3H,s),3.17(1H,d,J＝4.5Hz),3.59(2H,dd,J＝9.1,4.2Hz),4.12-4.26(2H,m),4.95(1H,brs),6.47(1H,d,J＝7.2Hz),7.01(1H,t,J＝6.4Hz),7.35-7.46(4H,m),7.78(2H,d,J＝7.9Hz),10.71(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺404.1.

MS(ESI+),实测值:403.8.

实施例91

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.37-3.47(2H,m),3.77(1H,brs),3.90-4.06(1H,m),4.23(1H,dd,J＝14.2,3.6Hz),4.84(1H,brs),5.07(1H,d,J＝4.9Hz),6.54(1H,d,J＝7.2Hz),7.02-7.16(1H,m),7.27(2H,s),7.47(1H,s),7.75(2H,d,J＝8.7Hz),8.04(2H,d,J＝8.7Hz),10.85(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺364.1.

MS(ESI+),实测值:363.8.

实施例92

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(145mg)、四(三苯基膦)钯(0)(47.4mg)和2M碳酸钠水溶液(1.03mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(147mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-1.80(2H,m),1.82-2.25(6H,m),4.00(3H,s),5.20(1H,quin,J＝7.1Hz),7.35-7.46(3H,m),7.88-7.95(2H,m),7.97(1H,d,J＝6.0Hz),8.06-8.14(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:372.9.

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(61.2mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(49.3mg)和氯(三甲基)硅烷(0.166mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用过乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(53.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.79(2H,m),1.81-2.23(6H,m),5.07(1H,qui n,J＝7.1Hz),6.71(1H,d,J＝7.2Hz),7.31(3H,m),7.86(2H,d,J＝8.7Hz),8.49(2H,d,J＝8.3Hz),11.16(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:359.0.

实施例93

3-(5-(氰基甲基)-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基)乙腈

在80℃搅拌根据WO2006/138264中所描述的方法合成的(4-溴-2-噻吩基)乙腈(1.70g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.56g)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(308mg)、乙酸钾(1.65g)和DMF(10mL)的混合物3h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.01g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33(12H,s),3.91(2H,d,J＝1.1Hz),7.32-7.34(1H,m),7.77-7.87(1H,m).

B)3-(5-(氰基甲基)-3-噻吩基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

在80℃过夜搅拌实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(250mg)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基)乙腈(292mg)、四(三苯基膦)钯(0)(90mg)、2M碳酸钠水溶液(0.781mL)和DME(3.0mL)的混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(220mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺363.1.

MS(ESI+),实测值:363.2.

C)3-(5-(氰基甲基)-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

向3-(5-(氰基甲基)-3-噻吩基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(220mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(182mg)和氯(三甲基)硅烷(0.388mL)，并在50℃搅拌该混合物3h。将该反应混合物冷却至室温，过滤，并将获得的固体用乙腈和水洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物(146mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.58-2.04(6H,m),2.17(2H,d,J＝6.0Hz),4.27(2H,s),5.24(1H,s),7.49-7.77(2H,m),8.00(1H,s),8.24(1H,d,J＝1.5Hz),11.74-11.98(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺349.1.

MS(ESI+),实测值:349.2.

实施例94

4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-碘-2-甲氧基-N'-(4-甲氧基苄基)烟酸酰肼

在0℃向实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸(3.00g)于DMF(100mL)中的溶液中添加DIEA(1.88mL)、(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(2.06g)、EDCI盐酸盐(2.03g)和HOBt(1.45g)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(1.52g).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.74(3H,s),3.81(3H,s),3.92(2H,d,J＝4.9Hz),5.35(1H,d,J＝6.0Hz),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.31(2H,d,J＝8.7Hz),7.44(1H,d,J＝5.3Hz),7.84(1H,d,J＝5.3Hz),9.78(1H,d,J＝6.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺413.0.

MS(ESI+),实测值:413.7.

B)4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮

在室温向4-碘-2-甲氧基-N'-(4-甲氧基苄基)烟酸酰肼(1.50g)于DMSO(15mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(84.0mg)和碳酸钾(1.00g)。然后在60℃在氮气氛下向其中添加碘化亚铜(I)(69.0mg)，并在60℃过夜搅拌该混合物。将反应混合物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(393mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.70(3H,s),3.92(3H,s),5.24(2H,s),6.82-6.90(2H,m),7.11-7.19(3H,m),7.78(1H,d,J＝6.4Hz),10.73-11.22(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺286.1.

MS(ESI+),实测值:286.2.

C)4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

向4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酮(393mg)和吡啶(0.444mL)于乙腈(25mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.465mL)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷乙酸/乙酯)纯化得到标题化合物(472mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.71(3H,s),4.03(3H,s),5.55(2H,s),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.23(2H,d,J＝9.1Hz),7.48(1H,d,J＝6.0Hz),8.03(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺417.1.

MS(ESI+),实测值:417.7.

D)4-(4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg)于DMF(4mL)/水(0.30mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(102mg)、四(三苯基膦)钯(0)(27.7mg)和碳酸钾(66.2mg)。在130℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(45.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.70(3H,s),4.00(3H,s),5.63(2H,s),6.89(2H,d,J＝8.7Hz),7.28(2H,d,J＝8.7Hz),7.43(2H,s),7.45(1H,s),7.94(2H,s),7.98(1H,d,J＝6.0Hz),8.11(2H,d,J＝8.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺425.1.

MS(ESI+),实测值:425.3.

E)4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(42.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(37.1mg)和氯(三甲基)硅烷(0.126mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(33.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.71(3H,s),5.53(2H,s),6.75(1H,d,J＝7.2Hz),6.83-6.95(2H,m),7.21-7.32(3H,m),7.39(2H,brs),7.81-7.95(2H,m),8.43-8.55(2H,m),11.18(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺411.1.

MS(ESI+),实测值:411.3.

实施例95

2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

A)2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺

向(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸(500mg)和HOBt铵盐(435mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(539mg)，并在室温搅拌该混合物3h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(420mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺262.1.

MS(ESI+),实测值:262.3.

B)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺(428mg)和实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(350mg)，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物(130mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.2.

MS(ESI+),实测值:375.3.

C)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(126mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(104mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.2.

MS(ESI+),实测值:361.2.

实施例96

3-(4-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

向实施例95中获得的2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺(50mg)和吡啶(34μL)于THF(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(59μL)，并在60℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水。过滤该混合物，并将所获得的固体用水洗涤，并在减压下干燥得到标题化合物(44mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.2.

MS(ESI+),实测值:343.2.

实施例97

2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙酰胺

在0℃向实施例93中获得的3-(5-(氰基甲基)-3-噻吩基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(80mg)和2M碳酸钾水溶液(0.574mL)于DMSO(3mL)中的溶液中添加30％过氧化氢水溶液(0.235mL)，并在室温搅拌该混合物5h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(13mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.56-1.77(2H,m),1.79-2.05(4H,m),2.09-2.26(2H,m),3.53-3.62(2H,m),5.14-5.33(1H,m),6.91-7.04(1H,m),7.32-7.44(1H,m),7.44-7.56(1H,m),7.60-7.70(1H,m),7.92-8.04(1H,m),8.11-8.20(1H,m),11.70-11.93(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1.

MS(ESI+),实测值:367.2.

实施例98

2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺308.4.

MS(ESI+),实测值:308.2.

B)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

在0℃向1-环戊基-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(55.3mg)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(分散于矿物油中，14.4mg)，并搅拌该混合物1h。在0℃向该反应混合物中添加2-溴乙酰胺(29.8mg)，并过夜搅拌该反应混合物。将该反应混合物倾至水中，并将该混合物用乙酸乙酯和THF萃取2次。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化得到标题化合物(27.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺365.4.

MS(ESI+),实测值:365.3.

C)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

使用2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺351.4.

MS(ESI+),实测值:351.2.

实施例99

3-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)3-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

在0℃向实施例98的步骤A中获得的1-环戊基-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(152.2mg)于THF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(分散于矿物油中，39.6mg)，并搅拌该混合物1h。在0℃向该反应混合物中添加2-溴乙腈(38μL)，将该混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(13.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.65-2.06(6H,m),2.14-2.30(2H,m),4.08(3H,s),5.24-5.39(1H,m),5.54(2H,s),7.86(1H,s),7.98(1H,d,J＝0.8Hz),8.17(1H,s),8.36(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺347.4.

MS(ESI+),实测值:347.2.

B)3-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

在50℃搅拌3-(1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(13.7mg)、碘化钠(11.9mg)和氯(三甲基)硅烷(25μL)1h。通过过滤收集沉淀的晶体，并用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(3.3mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-2.04(6H,m),2.10-2.29(2H,m),5.13-5.30(1H,m),5.52(2H,s),7.69(1H,s),7.96(1H,s),8.11(1H,s),8.54(1H,s),11.75-11.89(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺333.4.

MS(ESI+),实测值:333.2.

实施例100

4-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

将实施例86的步骤D中获得的4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(878mg)溶解于三氟乙酸(50mL)/水(5mL)的混合溶剂中，并在回流下加热该溶液24h。将该反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(561mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.01(3H,s),7.20(1H,d,J＝6.0Hz),7.42(2H,s),7.87-8.02(3H,m),8.05-8.20(2H,m),13.75(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺305.1.

MS(ESI+),实测值:305.2.

B)4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯磺酰胺(60.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(73.8mg)和氯(三甲基)硅烷(0.250mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(46.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.48(1H,d,J＝7.2Hz),7.21(1H,d,J＝3.8Hz),7.38(2H,brs),7.87(2H,d,J＝8.3Hz),8.55(2H,s),11.05(1H,brs),12.88-14.31(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺291.1.

MS(ESI+),实测值:291.2.

C)4-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(34.5mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，7.13mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(45.7mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(14.2mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.18(3H,s),4.28(2H,d,J＝5.7Hz),4.57(2H,s),4.70(2H,d,J＝6.0Hz),6.73(1H,d,J＝7.2Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),7.34-7.64(2H,m),7.83-7.92(2H,m),8.43-8.53(2H,m),10.80-11.63(1H,br.s).

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:374.9.

实施例101

4-(7-溴-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在0℃向实施例92的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(72.4mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(38.1mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(67.8mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.72(2H,dd,J＝7.0Hz,4.7Hz),1.81-1.97(2H,m),2.07-2.28(4H,m),3.97(3H,s),5.91(1H,quin,J＝6.8Hz),7.43(2H,s),7.89-7.96(2H,m),7.97-8.05(2H,m),8.13(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺451.0.

MS(ESI+),实测值:452.5.

B)4-(7-溴-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(60.0mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(40.0mg)和氯(三甲基)硅烷(0.135mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用过乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(35.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.81(2H,m),1.82-2.01(2H,m),2.15(4H,q,J＝5.9Hz),5.82(1H,quin,J＝6.9Hz),7.43(2H,brs),7.54(1H,s),7.87(2H,d,J＝8.7Hz),8.31(2H,d,J＝8.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺437.0.

MS(ESI+),实测值:436.7.

实施例102

3-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

A)4-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶

在0℃向根据JournalofOrganicChemistry,2002,vol.67,#7,p.2345-2347或JournalofMedicinalChemistry,2009,vol.52,#23,p.7778-7787中所描述的方法获得的4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.27g)于THF(50mL)中的溶液中添加氢化钠(分散于矿物油中，0.48g)，并在0℃搅拌该混合物30min。向其中添加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(2.12mL)，并在0℃搅拌该混合物2h。在0℃向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(3.27g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1.

MS(ESI+),实测值:357.0,358.9.

B)7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

在室温向4-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.80g)于DMA(20.15mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(0.58g)和氰化锌(0.88g)，并在100℃搅拌该混合物1h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.51g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.1.

MS(ESI+),实测值:304.0.

C)3-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

在室温向7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(1.34g)于乙酸乙酯(20.15mL)中的溶液中添加NBS(1.97g)，并在60℃搅拌该混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.30g)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ-0.05(9H,s),0.84-0.94(2H,m),3.47-3.56(2H,m),4.16(3H,s),5.71(2H,s),7.41(1H,s),8.21(1H,s).

D)7-甲氧基-3-(2-甲基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

在室温向3-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(1.30g)于甲苯(17mL)中的溶液中添加2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(0.486g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.311g)、(2-甲基苯基)硼酸(0.693g)和2M碳酸钠水溶液(5.10mL)，并在90℃搅拌该混合物3h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化。将获得的级份用活性炭处理，并在减压下浓缩得到标题化合物(1.20g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺394.2.

MS(ESI+),实测值:394.1.

E)7-甲氧基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

在室温向7-甲氧基-3-(2-甲基苯基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(1.20g)于三氟乙酸(15.25mL)中的溶液中添加三乙基硅烷(1.46mL)，并在室温搅拌该混合物3h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化，自乙酸乙酯和己烷结晶得到标题化合物(1.20g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺264.1.

MS(ESI+),实测值:264.0.

F)4-(4-氰基-3-(2-甲基苯基)-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

在200℃在微波辐射下搅拌7-甲氧基-3-(2-甲基苯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(50mg)、4-溴噻吩-2-甲酰胺(47mg)、碘化亚铜(I)(3.6mg)、碳酸钾(31.5mg)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)的混合物1h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷，甲醇/乙酸乙酯)。将获得的级份通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有5mM碳酸铵))纯化，向获得的级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(2.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.2.

实施例103

1-环戊基-4-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(80mg)和苯基硼酸(45.7mg)，以实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物(67mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2.

MS(ESI+),实测值:318.2.

B)1-环戊基-4-氧代-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-苯基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(65mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(39mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.1.

MS(ESI+),实测值:304.2.

实施例104

(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

在0℃向实施例39的步骤A中获得的(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(148.1mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(77mg)，将该混合物温热至室温，并搅拌过夜。将该反应混合物倾至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(161mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺456.3.

MS(ESI+),实测值:456.2.

B)(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

使用(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺442.2.

MS(ESI+),实测值:442.2.

实施例105

4-(1-((氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯

使用氧杂环丁烷-3-基甲醇(500mg)，以与实施例17的步骤A-1相同的方式获得标题化合物(287mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.43(3H,s),3.18-3.28(1H,m),4.16-4.26(4H,m),4.56(2H,dd,J＝7.9,6.4Hz),7.50(2H,d,J＝7.9Hz),7.78-7.84(2H,m).

B)4-(1-((氧杂环丁烷-3-基甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向实施例100的步骤B中获得的4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(52.0mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，8.60mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加氧杂环丁烷-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(52.1mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(10.0mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.44-3.59(1H,m),4.49(2H,t,J＝6.2Hz),4.61-4.72(4H,m),6.75(1H,d,J＝7.2Hz),7.30(1H,d,J＝7.2Hz),7.39(2H,brs),7.87(2H,d,J＝8.7Hz),8.48(2H,d,J＝8.7Hz),11.19(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1.

MS(ESI+),实测值:360.9.

实施例106

1-环戊基-4-氧代-3-(3-噻吩基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和3-噻吩基硼酸，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺310.4.

MS(ESI+),实测值:310.2.

实施例107

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺

A)N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-溴噻吩-2-甲酸和盐酸二甲胺，以与实施例33的步骤A和实施例33的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺281.1.

MS(ESI+),实测值:281.8.

B)4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺

使用N,N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺和实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺380.4.

MS(ESI+),实测值:380.8.

实施例108

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

A)N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-溴噻吩-2-甲酸和盐酸甲基胺，以与实施例33的步骤A和实施例33的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺267.1.

MS(ESI+),实测值:267.8.

B)4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

使用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酰胺和实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺366.7.

MS(ESI+),实测值:366.4.

实施例109

3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(300mg)和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙腈，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物(320mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.2.

MS(ESI+),实测值:357.2.

B)3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(320mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(180mg。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.2.

MS(ESI+),实测值:343.2.

实施例110

2-(3-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用实施例109中获得的3-(3-(氰基甲基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(80mg)，以与实施例97相同的方式获得标题化合物(4.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.2.

MS(ESI+),实测值:361.3.

实施例111

1-环戊基-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例98的步骤A中获得的1-环戊基-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺294.3.

MS(ESI+),实测值:294.2.

实施例112

2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

在室温向实施例104中获得的(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(126.2mg)和碳酸钾(47.4mg)于DMSO(2mL)中的溶液中添加30％过氧化氢水溶液(131μL)，并过夜搅拌该混合物。将反应混合物倾入至水中，通过过滤收集沉淀的晶体，并用水洗涤。将获得的晶体通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))以得到标题化合物(92mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.43(2H,s),6.91(1H,brs),7.34(2H,d,J＝7.9Hz),7.40-7.55(3H,m),7.65(1H,s),7.72-7.87(1H,m),8.09(2H,d,J＝8.3Hz),11.79(1H,brs)

MS(ESI+):[M+H]⁺460.2.

MS(ESI+),实测值:460.2.

实施例113

4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

A)4-(4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向实施例94的步骤C中获得的4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(157mg)于DME(4mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(121mg)和2M碳酸钠水溶液(0.940mL)，然后在氮气氛下向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(42.8mg)。在100℃在氮气氛下过夜搅拌该反应混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(77.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.70(3H,s),3.87(3H,s),4.06(3H,s),5.59(2H,s),6.88(2H,d,J＝8.7Hz),7.26(2H,d,J＝8.7Hz),7.41(1H,d,J＝6.4Hz),7.95(1H,d,J＝6.0Hz),8.33(1H,d,J＝1.5Hz),8.58(1H,d,J＝1.5Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺410.1.

MS(ESI+),实测值:409.8.

B)4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向4-(4-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(75.0mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(68.6mg)和氯(三甲基)硅烷(0.232mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(49.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.71(3H,s),3.86(3H,s),5.49(2H,s),6.73(1H,d,J＝6.8Hz),6.85-6.95(2H,m),7.19-7.32(3H,m),8.51(1H,d,J＝1.1Hz),9.10(1H,d,J＝1.5Hz),11.20(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺396.1.

MS(ESI+),实测值:396.2.

实施例114

A)4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在0℃向实施例113中获得的4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(46.5mg)于甲醇(2mL)/THF(2mL)/水(2mL)的混合溶剂中的混合物中添加8M氢氧化钠水溶液(0.037mL)。在90℃搅拌该反应混合物2h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N盐酸、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩得到标题化合物(40.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1.

MS(ESI+),实测值:382.2.

在室温向4-(1-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(38.8mg)于DMA(3mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(23.4mg)和HOBt铵盐(18.6mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(31.4mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.71(3H,s),5.49(2H,s),6.70(1H,d,J＝7.2Hz),6.83-6.95(2H,m),7.16-7.30(3H,m),7.40(1H,brs),8.14(1H,brs),8.34(1H,d,J＝1.1Hz),9.18(1H,d,J＝1.1Hz),11.18(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.2.

实施例115

4-(4-氧代-1-(四氢呋喃-3-基甲基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向实施例100的步骤B中获得的4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(28.7mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，4.35mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加四氢呋喃-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯(27.8mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(11.8mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.75(1H,m),1.86-2.03(1H,m),2.74-2.86(1H,m),3.52(1H,dd,J＝8.7,5.7Hz),3.59-3.74(2H,m),3.81(1H,td,J＝8.1,5.7Hz),4.28-4.42(2H,m),6.73(1H,d,J＝7.6Hz),7.29(1H,d,J＝7.2Hz),7.40(2H,brs),7.81-7.91(2H,m),8.43-8.56(2H,m),11.18(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1.

MS(ESI+),实测值:375.2.

实施例116

(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

在0℃向实施例39的步骤A中获得的(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(322.3mg)于DMF(10mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(252mg)，将该混合物温热至室温，并搅拌1天，然后升温至100℃搅拌1天，并冷却至室温。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取2次。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化得到标题化合物(156mg).

MS(ESI+):[M+H]⁺397.8.

MS(ESI+),实测值:397.1.

实施例117

4-(3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温在氢气氛下搅拌实施例67的步骤A中获得的4-(4-溴-3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺(60mg)和10％钯/碳(50％湿，15mg)于乙醇(10mL)和DMF(3mL)的混合溶剂中的混合物15h。将反应混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩得到标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.1.

MS(ESI+),实测值:342.9.

B)4-(3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺(60mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(52.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.111mL),，并在室温搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(L-柱2ODS，流动相：水/乙腈(含有0.1％三氟乙酸))纯化，向获得的级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯和THF萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。在100℃搅拌残余物在乙醇中的悬浮液2h，将其冷却至室温，并将该固体用乙醇洗涤得到标题化合物(35mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.58-1.95(6H,m),1.98-2.21(2H,m),3.34-3.49(1H,m),6.62(1H,d,J＝6.8Hz),7.04(1H,d,J＝6.8Hz),7.50(1H,brs),7.85-8.36(3H,m),11.49(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺329.1.

MS(ESI+),实测值:328.9.

实施例118

4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

A)3-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

使用实施例102的步骤C中获得的3-溴-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(600mg)和2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以与实施例102的步骤D相同的方式获得标题化合物(368mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.2.

MS(ESI+),实测值:370.2.

B)3-环戊基-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

向3-(环戊-1-烯-1-基)-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(690mg)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％钯/碳(100mg)。在50℃在氢气氛(1atm)下过夜搅拌该混合物，并通过硅藻土过滤除去不溶性物质。将滤液在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(519mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺372.2.

MS(ESI+),实测值:372.0.

C)3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈

使用3-环戊基-7-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(515mg)，以与实施例102的步骤E相同的方式获得标题化合物(320mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺242.1.

MS(ESI+),实测值:242.2.

D)4-(4-氰基-3-环戊基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)噻吩-2-甲酰胺

使用3-环戊基-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-甲腈(100mg)，以与实施例102的步骤F相同的方式获得标题化合物(8.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.50-1.83(6H,m),2.00-2.18(2H,m),3.36-3.50(1H,m),7.53(2H,s),7.82(1H,d,J＝1.5Hz),7.86(1H,d,J＝1.5Hz),7.90(1H,s),7.94-8.02(1H,m),11.85-12.02(1H,m).

实施例119

4-(1-(4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(1-(4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向实施例100的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(50.0mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，7.89mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基4-甲基苯磺酸酯(76.0mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(52.8mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.03-0.12(6H,m),0.77-0.88(1H,m),0.89-0.98(9H,m),1.66-1.83(6H,m),2.25-2.45(2H,m),4.00(3H,s),4.65-4.73(1H,m),7.39(1H,d,J＝6.0Hz),7.43(2H,brs),7.88-8.00(3H,m),8.09(2H,d,J＝8.3Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺517.1.

MS(ESI+),实测值:517.4.

B)4-(1-(4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向4-(1-(4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(50.0mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(36.0mg)和氯(三甲基)硅烷(0.123mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(28.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.68(4H,d,J＝12.1Hz),1.75-1.90(2H,m),2.26-2.41(2H,m),3.91(1H,brs),4.45-4.59(2H,m),6.72(1H,d,J＝7.2Hz),7.26(1H,d,J＝7.2Hz),7.40(2H,brs),7.83-7.91(2H,m),8.46-8.54(2H,m),11.13(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺389.1.

MS(ESI+),实测值:389.3.

实施例120

2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺

A)1-环戊基-3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(800mg)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物(270mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺334.2.

MS(ESI+),实测值:334.2.

B)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺

在0℃向1-环戊基-3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(120mg)和氢化钠(分散于矿物油中，22mg)于DMF(3.0mL)中的溶液中添加2-溴乙酰胺(120mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(37mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺391.2.

MS(ESI+),实测值:391.3.

C)2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺

使用2-(4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺(32mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(12mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺377.2.

MS(ESI+),实测值:377.3.

实施例121

3-(4-(氰基甲氧基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)3-(4-(氰基甲氧基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例120的步骤A中获得的1-环戊基-3-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(150mg)和2-溴乙腈，以与实施例120的步骤B相同的方式获得标题化合物(135mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.2.

MS(ESI+),实测值:373.3.

B)3-(4-(氰基甲氧基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用3-(4-(氰基甲氧基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(130mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(34mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:359.2.

实施例122

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-N-乙基噻吩-2-甲酰胺

使用实施例76的步骤A中获得的4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和乙胺，以与实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺380.4.

MS(ESI+),实测值:380.8.

实施例123

N-叔丁基-4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例76的步骤A中获得的4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和叔丁胺，以与实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺408.5.

MS(ESI+),实测值:408.7.

实施例124

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

在室温向实施例116中获得的(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(134.5mg)和碳酸钾(94mg)于DMSO(2mL)中的溶液中添加30％过氧化氢水溶液(139μL)。过夜搅拌该反应混合物，并倾入水中。通过过滤收集沉淀的晶体，并通过HPLC(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))纯化，向所获得的级份中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，并纯化得到标题化合物(105mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.44(2H,s),6.91(1H,brs),7.35(2H,d,J＝8.3Hz),7.40-7.55(3H,m),7.62(1H,s),7.71-7.85(1H,m),8.10(2H,d,J＝8.3Hz),11.79(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺415.8.

MS(ESI+),实测值:415.2.

实施例125

1-环戊基-4-氧代-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈盐酸盐

A)1-环戊基-4-氧代-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺392.5.

MS(ESI+),实测值:392.3.

B)1-环戊基-4-氧代-3-(1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈盐酸盐

在50℃过夜搅拌1-环戊基-4-氧代-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈和4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.31mL)于乙醇(2mL)中的溶液，并在减压下蒸发溶剂。将残余物自乙醇和二异丙醚中结晶得到标题化合物(136mg)。

MS(ESI+):[M+H-HCl]⁺294.3.

MS(ESI+),实测值:294.2.

实施例126

向实施例119的步骤A中获得的4-(1-(4-((叔丁基(二甲基)硅烷基)氧基)环己基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(42.8mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(31.0mg)和氯(三甲基)硅烷(0.105mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(24.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.68(4H,d,J＝11.3Hz),1.77-1.91(2H,m),2.25-2.44(2H,m),3.91(1H,brs),4.46-4.61(2H,m),6.72(1H,d,J＝7.2Hz),7.26(1H,d,J＝5.7Hz),7.39(2H,s),7.87(2H,d,J＝8.3Hz),8.45-8.56(2H,m),11.14(1H,brs).

MS(ESI+):[M]⁺389.1.

MS(ESI+),实测值:389.2.

实施例127

(4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟苯磺酸酯(160mg)、(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙腈(160mg)、四(三苯基膦)钯(0)(50.6mg)和2M碳酸钠水溶液(1.10mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(91.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-1.80(2H,m),1.82-2.23(6H,m),3.98(3H,s),4.12(2H,s),5.18(1H,quin,J＝7.1Hz),7.37(1H,d,J＝6.0Hz),7.45(2H,d,J＝8.7Hz),7.88-8.00(3H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2.

MS(ESI+),实测值:332.9.

B)(4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(81.6mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(73.6mg)和氯(三甲基)硅烷(0.249mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(73.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.58-1.80(2H,m),1.81-2.22(6H,m),4.08(2H,s),5.04(1H,quin,J＝7.1Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.16-7.30(1H,m),7.40(2H,d,J＝7.9Hz),8.32(2H,d,J＝8.3Hz),11.07(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺319.2.

MS(ESI+),实测值:318.9.

实施例128

(3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟苯磺酸酯(160mg)、(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙腈(160mg)、四(三苯基膦)钯(0)(50.6mg)和2M碳酸钠水溶液(1.10mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(127mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-1.80(2H,m),1.83-2.25(6H,m),4.00(3H,s),4.15(2H,s),5.18(1H,quin,J＝7.2Hz),7.31-7.43(2H,m),7.45-7.54(1H,m),7.88(1H,d,J＝7.9Hz),7.92-8.00(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2.

MS(ESI+),实测值:332.9.

B)(3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

向(3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(120mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(108mg)和氯(三甲基)硅烷(0.366mL),，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(105mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.79(2H,m),1.82-2.22(6H,m),4.11(2H,s),5.05(1H,quin,J＝7.1Hz),6.68(1H,d,J＝7.2Hz),7.24(1H,d,J＝7.2Hz),7.30-7.39(1H,m),7.40-7.52(1H,m),8.22(1H,s),8.35(1H,d,J＝7.9Hz),11.07(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺319.2.

MS(ESI+),实测值:318.9.

实施例129

4-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

向实施例86的步骤C中获得的1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(1.60g)于DME(100mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.46g)和2M碳酸钠水溶液(11.3mL)，然后在氮气氛下向其中添加四(三苯基膦)钯(0)(523mg)。在100℃在氮气氛下过夜搅拌该反应混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(1.88g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.74(9H,s),3.87(3H,s),4.06(3H,s),7.50(1H,d,J＝6.4Hz),7.90(1H,d,J＝6.0Hz),8.31(1H,d,J＝1.5Hz),8.52(1H,d,J＝1.5Hz).

B)4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在室温向4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.88g)于甲醇(30mL)/THF(30mL)/水(25mL)的混合溶剂中的混合物中添加1N氢氧化钠水溶液(5.44mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加1N盐酸，并在减压下浓缩该混合物。将残余物用水洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物(1.50g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.73(9H,s),4.05(3H,s),7.49(1H,d,J＝6.4Hz),7.90(1H,d,J＝6.4Hz),8.24(1H,d,J＝1.1Hz),8.45(1H,d,J＝1.1Hz),13.23(1H,brs).

C)4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温向4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(1.50g)于DMF(200mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(4.34mg)和HOBt铵盐(3.44g)，并在室温搅拌该混合物5h。在0℃向该反应混合物中添加水，并通过过滤收集白色沉淀。将获得的白色固体用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物(1.46g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.74(9H,s),4.05(3H,s),7.44(1H,brs),7.48(1H,d,J＝6.4Hz),7.89(1H,d,J＝6.4Hz),8.15(1H,brs),8.31(2H,dd,J＝8.3,1.5Hz).

D)4-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(500mg)于乙腈(30mL)中的溶液中添加碘化钠(567mg)和氯(三甲基)硅烷(1.92mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(475mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.70(9H,s),6.80(1H,d,J＝7.6Hz),7.17(1H,dd,J＝7.4,5.9Hz),7.40(1H,brs),8.13(1H,brs),8.34(1H,d,J＝1.1Hz),9.06(1H,d,J＝1.1Hz),11.16(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M]⁺317.1.

MS(ESI+),实测值:317.2.

实施例130

N-(3-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

A)N-(3-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和(3-乙酰氨基苯基)硼酸，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)N-(3-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用N-(3-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(40.2mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.2.

MS(ESI+),实测值:362.0.

实施例131

1-环戊基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(6.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺308.1.

MS(ESI+),实测值:307.9.

实施例132

1-环戊基-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和(2-吡啶)环状三醇硼酸酯锂盐(cyclic triolboratelithium salt)，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-4-氧代-3-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(9.2mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺305.1.

MS(ESI+),实测值:304.9.

实施例133

1-环戊基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和吡啶-3-基硼酸，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-4-氧代-3-(吡啶-3-基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(28.9mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺305.1.

MS(ESI+),实测值:304.9.

实施例134

1-环戊基-4-氧代-3-(2-噻吩基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和6-甲基-2-(2-噻吩基)-1,3,6,2-二氧杂氮杂硼杂环辛烷-4,8-二酮，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-4-氧代-3-(2-噻吩基)-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(2-噻吩基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(40.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺310.1.

MS(ESI+),实测值:310.9.

实施例135

1-环戊基-3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和1-异丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-3-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(38.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺350.2.

MS(ESI+),实测值:350.0.

实施例136

1-环戊基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(2.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺308.1.

MS(ESI+),实测值:307.9.

实施例137

1-环戊基-3-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-3-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和1-环戊基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-3-(1-环戊基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(20.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.2.

MS(ESI+),实测值:362.0.

实施例138

1-环戊基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(20.4mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺334.2.

MS(ESI+),实测值:333.9.

实施例139

3-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)3-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)硼酸，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)3-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用3-(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(130mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(42.4mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.2.

MS(ESI+),实测值:371.0.

实施例140

1-环戊基-3-(3-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

A)1-环戊基-4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(32mg)和4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

B)1-环戊基-3-(3-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈

使用1-环戊基-4-甲氧基-3-(3-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(26.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.2.

MS(ESI+),实测值:390.1.

实施例141

4-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

将实施例129中获得的4-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(475mg)溶解于三氟乙酸(60mL)/水(6mL)的混合溶剂中，并在回流下加热该混合物24h。将该反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物从DMF-乙酸乙酯中结晶，并在真空中干燥得到标题化合物(240mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.45(1H,d,J＝6.4Hz),7.13-7.27(1H,m),7.41(1H,brs),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝1.1Hz),9.16(1H,d,J＝0.8Hz),11.07(1H,d,J＝5.7Hz),13.36(1H,s).

MS(ESI+):[M]⁺261.1.

MS(ESI+),实测值:261.2.

B)4-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(60.0mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，23.0mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(148mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(2.3mg).

MS(ESI+):[M]⁺345.1.

MS(ESI+),实测值:345.2.

实施例142

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(120mg)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(122mg)、四(三苯基膦)钯(0)(38.0mg)和2M碳酸钠水溶液(0.821mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(100mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.81(2H,m),1.83-2.26(6H,m),4.00(3H,s),5.19(1H,quin,J＝7.1Hz),7.31-7.48(2H,m),7.84-8.15(6H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺337.2.

MS(ESI+),实测值:336.9.

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺(83.4mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(74.3mg)和氯(三甲基)硅烷(0.251mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(75.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.57-1.80(2H,m),1.83-2.23(6H,m),5.06(1H,qui n,J＝7.1Hz),6.69(1H,d,J＝7.2Hz),7.25(1H,d,J＝5.7Hz),7.38(1H,brs),7.92(2H,d,J＝8.7Hz),8.01(1H,brs),8.40(2H,d,J＝8.7Hz),11.11(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺323.2.

MS(ESI+),实测值:322.9.

实施例143

3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

A)3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(120mg)、(3-氨甲酰基苯基)硼酸(81.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(38.0mg)和2M碳酸钠水溶液(0.821mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(103mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.80(2H,m),1.81-2.25(6H,m),3.97(3H,s),5.19(1H,quin,J＝7.3Hz),7.27-7.47(2H,m),7.55(1H,t,J＝7.9Hz),7.82-7.99(2H,m),8.00-8.12(2H,m),8.43(1H,t,J＝1.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺337.2.

MS(ESI+),实测值:336.9.

B)3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

向3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺(61.2mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(54.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.184mL),，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(50.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.56-1.80(2H,m),1.82-2.24(6H,m),5.06(1H,qui n,J＝7.2Hz),6.69(1H,d,J＝7.2Hz),7.12-7.30(1H,m),7.39(1H,brs),7.50(1H,t,J＝7.7Hz),7.84(1H,d,J＝7.9Hz),7.97(1H,brs),8.50(1H,d,J＝7.9Hz),8.54-8.69(1H,m),11.07(1H,d,J＝4.5Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺323.2.

MS(ESI+),实测值:323.7.

实施例144

4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例36的步骤A中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例33的步骤E、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.46(3H,t,J＝8.3Hz),7.64-7.87(2H,m),8.10(1H,brs),8.37(1H,d,J＝1.1Hz),9.28(1H,d,J＝0.8Hz),11.90(1H,brs).

实施例145

4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

使用实施例36的步骤A中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例33的步骤E、实施例33的步骤F以及实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺466.2.

MS(ESI+),实测值:466.6.

实施例146

(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

A)(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(200mg)和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙腈，以与实施例39的步骤A相同的方式获得标题化合物(180mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺377.1.

MS(ESI+),实测值:377.2.

B)(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

使用(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(175mg)，以与实施例104的步骤A相同的方式获得标题化合物(160mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺455.2.

MS(ESI+),实测值:455.2

C)(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈

使用(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(160mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(134mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.1.

MS(ESI+),实测值:441.2.

实施例147

2-(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用实施例146中获得的(3-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(47mg)，以与实施例97相同的方式获得标题化合物(9.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺459.0.

MS(ESI+),实测值:459.2.

实施例148

4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

将实施例129的步骤C中获得的4-(1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(150mg)溶解于三氟乙酸(20mL)/水(2mL)的混合溶剂中，并在回流下加热该混合物24h。将该反应混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(68.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.07(3H,s),7.15(1H,d,J＝6.0Hz),7.45(1H,brs),7.91(1H,d,J＝6.0Hz),8.13(1H,brs),8.40(2H,dd,J＝17.2,1.3Hz),13.56(1H,brs).

MS(ESI+):[M]⁺275.1.

MS(ESI+),实测值:275.2.

B)4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(65.0mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，19.0mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基4-甲基苯磺酸酯(148mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(53.9mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.72-1.98(6H,m),2.24(2H,qd,J＝12.1,5.3Hz),3.83-4.00(4H,m),4.02-4.09(3H,m),4.76(1H,tt,J＝11.5,3.8Hz),7.37(1H,d,J＝6.0Hz),7.44(1H,brs),7.94(1H,d,J＝6.0Hz),8.22(1H,brs),8.30(1H,d,J＝1.5Hz),8.40(1H,d,J＝1.5Hz).

MS(ESI+):[M]⁺415.1.

MS(ESI+),实测值:415.3.

C)4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(20.0mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(18.1mg)和氯(三甲基)硅烷(0.027mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(3.4mg)。

MS(ESI+):[M]⁺401.1.

MS(ESI+),实测值:400.8.

实施例149

4-(4-氧代-1-(戊-3-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向实施例141的步骤A中获得的4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(80.0mg)于DMF(3mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，24.6mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向反应混合物中添加3-溴戊烷(93.0mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(51.8mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.68(6H,t,J＝7.4Hz),1.76-2.06(4H,m),4.35(1H,t t,J＝9.3,4.3Hz),6.69(1H,d,J＝7.6Hz),7.22(1H,t,J＝6.6Hz),7.40(1H,brs),8.15(1H,brs),8.33(1H,d,J＝1.1Hz),9.16(1H,s),11.11(1H,d,J＝5.3Hz).

MS(ESI+):[M]⁺331.1.

MS(ESI+),实测值:331.2.

实施例150

4-(1-(1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向实施例141的步骤A中获得的4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(50.0mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，15.4mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加实施例17的步骤A-1中获得的1-甲氧基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯(99.0mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(21.8mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.70(3H,t,J＝7.4Hz),1.76-1.97(2H,m),3.18(3H,s),3.62-3.73(1H,m),3.75-3.88(1H,m),4.67(1H,tt,J＝9.3,4.7Hz),6.69(1H,d,J＝7.2Hz),7.22(1H,dd,J＝7.0,5.9Hz),7.40(1H,brs),8.15(1H,brs),8.31-8.36(1H,m),9.15(1H,d,J＝1.1Hz),11.12(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M]⁺347.1.

MS(ESI+),实测值:347.2.

实施例151

1-(2,6-二氟苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺314.3.

MS(ESI+),实测值:314.1.

实施例152

(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙腈

A)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯

在室温向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(500mg)于DMF中的溶液(10mL)中添加N-氯琥珀酰亚胺(215mg)。在50℃加热该反应混合物21h，并将该混合物冷却至室温。在冰冷却下向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(259mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺444.0.

MS(ESI+),实测值:444.1.

B)(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙腈

在130℃在微波辐射下搅拌7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg)、实施例93的步骤A中获得的(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基)乙腈(84.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.0mg)和2M碳酸钠水溶液(0.200mL)于DMF(2mL)中的混合物1.5h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(70.2mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.0.

MS(ESI+),实测值:417.2.

C)(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙腈

在室温向(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙腈(70.2mg)和碘化钠(50.5mg)于乙腈(3mL)中的混合物中添加氯(三甲基)硅烷(0.108mL)，并在50℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物((38.1mg).

MS(ESI+):[M+H]⁺403.0.

MS(ESI+),实测值:403.1.

实施例153

2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺

A)(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(700mg)和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯，以与实施例39的步骤A相同的方式获得标题化合物(243mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺411.1.

MS(ESI+),实测值:410.2.

B)(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯

使用(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(240mg)，以与实施例104的步骤A相同的方式获得标题化合物(272mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺488.0.

MS(ESI+),实测值:488.2.

C)(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸

向(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸甲酯(270mg)于DME(1.0mL)、THF(1.0mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中的混合物中添加8N氢氧化钠水溶液(0.346mL)，并在60℃搅拌该混合物4h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。在0℃将水层用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(235mg).

MS(ESI+):[M+H]⁺474.0.

MS(ESI+),实测值:474.2.

D)2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺

向(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸(60mg)、盐酸甲胺(12.8mg)、HOBt(25mg)和三乙胺(26μL)于DMF(3mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(36mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(57mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺487.1.

MS(ESI+),实测值:487.3.

E)2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺

使用(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺(55mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(24mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺473.0.

MS(ESI+),实测值:473.1.

实施例154

2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-环丙基乙酰胺

A)2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-环丙基乙酰胺

使用实施例153的步骤C中获得的(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸(60mg)和环丙胺，以与实施例153的步骤D相同的方式获得标题化合物(62mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺513.1.

MS(ESI+),实测值:513.3.

B)2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-环丙基乙酰胺

使用(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-环丙基乙酰胺(60mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(40mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺499.1.

MS(ESI+),实测值:499.3.

实施例155

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在冰冷却下向实施例12的步骤D中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(250mg)于甲醇(20mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(4mL)，并在50℃搅拌该混合物4h。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇，将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸(8mL)之间分配。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(238mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.80(2H,m),1.82-2.25(6H,m),4.06(3H,s),5.16(1H,quin,J＝7.0Hz),7.36(1H,d,J＝6.0Hz),7.94(1H,d,J＝6.0Hz),8.26(1H,d,J＝1.5Hz),8.49(1H,d,J＝1.5Hz),13.23(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺344.1.

MS(ESI+),实测值:343.9.

B)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

在室温过夜搅拌4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(75.0mg)、盐酸甲胺(22.1mg)、DIEA(0.153mL)、EDCI盐酸盐(62.8mg)和HOBt(44.3mg)于DMF(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(76.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.82(2H,m),1.83-2.24(6H,m),2.79(3H,d,J＝4.5Hz),4.06(3H,s),5.16(1H,quin,J＝7.1Hz),7.35(1H,d,J＝6.4Hz),7.93(1H,d,J＝6.0H z),8.27(1H,d,J＝1.1Hz),8.40(1H,d,J＝1.1Hz),8.64(1H,d,J＝4.5Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1.

MS(ESI+),实测值:356.8.

C)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)N-甲基噻吩-2-甲酰胺(67.4mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(56.7mg)和氯(三甲基)硅烷(0.192mL),，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(57.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.58-1.80(2H,m),1.83-2.24(6H,m),2.78(3H,d,J＝4.2Hz),5.03(1H,quin,J＝7.1Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.12-7.35(1H,m),8.29(1H,s),8.62(1H,d,J＝4.5Hz),9.13(1H,s),11.12(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺343.1.

MS(ESI+),实测值:342.9.

实施例156

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-环丙基噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-环丙基噻吩-2-甲酰胺

在室温过夜搅拌实施例155的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(75.0mg)、环丙胺(0.023mL)、EDCI盐酸盐(62.8mg)和HOBt(44.3mg)于DMF(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(78.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.54-0.65(2H,m),0.65-0.77(2H,m),1.61-1.81(2H,m),1.83-2.25(6H,m),2.83(1H,tq,J＝7.3Hz,3.8Hz),4.06(3H,s),5.15(1H,quin,J＝7.3Hz),7.35(1H,d,J＝6.0Hz),7.93(1H,d,J＝6.0Hz),8.26(1H,d,J＝1.1Hz),8.41(1H,d,J＝1.5Hz),8.69(1H,d,J＝3.8Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺383.2.

MS(ESI+),实测值:382.9.

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-环丙基噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-环丙基噻吩-2-甲酰胺(68.4mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(53.6mg)和氯(三甲基)硅烷(0.181mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(56.8mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.53-0.79(4H,m),1.56-1.80(2H,m),1.82-2.23(6H,m),2.82(1H,tq,J＝7.3Hz,3.9Hz),5.02(1H,quin,J＝7.4Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.08-7.35(1H,m),8.28(1H,s),8.68(1H,d,J＝3.8Hz),9.16(1H,s),11.12(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺369.1.

MS(ESI+),实测值:368.9.

实施例157

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)噻吩-2-甲酰胺

在室温过夜搅拌实施例155的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(90.0mg)、2-氨基乙醇(0.024mL)、EDCI盐酸盐(75.0mg)和HOBt(53.1mg)于DMF(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(67.3mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.82(2H,m),1.85-2.26(6H,m),3.32(2H,brs),3.53(2H,brs),4.06(3H,s),4.77(1H,brs),5.16(1H,quin,J＝7.4Hz),7.35(1H,d,J＝6.4Hz),7.93(1H,d,J＝6.0Hz),8.32(1H,s),8.41(1H,s),8.70(1H,t,J＝4.9Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺387.1.

MS(ESI+),实测值:386.9.

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)噻吩-2-甲酰胺(62.6mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(48.6mg)和氯(三甲基)硅烷(0.164mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(49.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.80(2H,m),1.82-2.23(6H,m),3.23-3.39(2H,m),3.52(2H,q,J＝5.8Hz),4.76(1H,t,J＝5.5Hz),5.03(1H,quin,J＝7.2Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.16-7.31(1H,m),8.34(1H,d,J＝1.5Hz),8.68(1H,t,J＝5.7Hz),9.16(1H,d,J＝1.1Hz),11.12(1H,d,J＝4.2Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:372.8.

实施例158

2-(3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

向实施例128中获得的(3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈(58.3mg)于DMSO(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(30.4mg)和30％过氧化氢水溶液(0.056mL)，并搅拌该混合物3天。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(43.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.56-1.79(2H,m),1.81-2.23(6H,m),3.43(2H,s),5.04(1H,quin,J＝7.2Hz),6.67(1H,d,J＝7.2Hz),6.90(1H,brs),7.16-7.30(2H,m),7.30-7.40(1H,m),7.48(1H,brs),8.03(1H,s),8.21(1H,d,J＝7.6Hz),11.01(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺337.2.

MS(ESI+),实测值:336.9.

实施例159

3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在氮气氛下在回流下过夜加热实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(80.0mg)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯磺酰胺(93.0mg)、四(三苯基膦)钯(0)(25.3mg)和2M碳酸钠水溶液(0.550mL)于DME(10mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(35.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.82(2H,m),1.83-2.30(6H,m),4.00(3H,s),5.21(1H,quin,J＝7.1Hz),7.31-7.53(3H,m),7.62-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J＝7.6Hz),7.97(1H,d,J＝6.0Hz),8.15(1H,d,J＝7.6Hz),8.46(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:372.8.

B)3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向3-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(28.5mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(22.9mg)和氯(三甲基)硅烷(0.078mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用过乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(21.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.57-1.80(2H,m),1.81-2.24(6H,m),5.07(1H,qui n,J＝7.2Hz),6.71(1H,d,J＝7.2Hz),7.18-7.31(1H,m),7.41(2H,s),7.56-7.70(1H,m),7.81(1H,d,J＝7.6Hz),8.62(1H,s),8.71(1H,d,J＝7.9Hz),11.13(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:358.8.

实施例160

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙酰胺

在冰冷却下向实施例152中获得的(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-噻吩基)乙腈(69.4mg)和2M碳酸钾水溶液(0.431mL)于DMSO(3mL)中的溶液中添加30％过氧化氢水溶液(0.176mL)，并在室温搅拌该反应混合物5h。将该反应混合物冷却至室温，在冰冷却下向其中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的固体用乙酸乙酯和二异丙醚洗涤以得到标题化合物(55.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.0.

MS(ESI+),实测值:421.2.

实施例161

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(26.4mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.1.

MS(ESI+),实测值:443.2.

实施例162

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基噻吩-2-甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺420.8.

MS(ESI+),实测值:420.6.

实施例163

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(1-氰基环丙基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺471.8.

MS(ESI+),实测值:471.7.

实施例164

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(116mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺444.1.

MS(ESI+),实测值:444.2.

实施例165

4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

在0℃向实施例12的步骤D中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(103mg)于DMF(5mL)中的溶液中添加NBS(56.4mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(117mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.61-1.80(2H,m),1.81-2.01(2H,m),2.14(4H,d,J＝3.8Hz),3.79-3.93(3H,m),3.98-4.10(3H,m),5.87(1H,quin,J＝6.8Hz),8.06-8.13(1H,m),8.22-8.30(1H,m),8.47-8.55(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺436.0.

MS(ESI+),实测值:436.3.

B)4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

在冰冷却下向4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯(111mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(2mL)，并在50℃搅拌该混合物4h。将反应混合物在减压下浓缩以蒸发甲醇，将混合物在乙酸乙酯和1N盐酸(5mL)之间分配。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(107mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.63-1.79(2H,m),1.81-2.00(1H,m),2.02-2.29(5H,m),4.04(3H,s),5.87(1H,quin,J＝6.8Hz),8.09(1H,s),8.19(1H,d,J＝1.5Hz),8.44(1H,d,J＝1.5Hz),13.29(1H,brs).

MS(ESI+):[M+H]⁺422.0.

MS(ESI+),实测值:423.6.

C)4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在室温过夜搅拌4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(100mg)、HOBt铵盐(227mg)和EDCI盐酸盐(180mg)于DMF(15mL)中的溶液。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化得到标题化合物(88mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.64-1.80(2H,m),1.83-2.01(2H,m),2.06-2.24(4H,m),4.04(3H,s),5.87(1H,quin,J＝7.0Hz),7.46(1H,brs),8.09(1H,s),8.18(1H,brs),8.27(1H,d,J＝1.1Hz),8.34(1H,d,J＝1.5Hz).

MS(ESI+):[M-NH₂]⁺321.0.

MS(ESI+),实测值:422.6.

D)4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在120℃在微波辐射下搅拌4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg)、氰化锌(41.8mg)和四(三苯基膦)钯(0)(54.9mg)于DMA中的悬浮液30min。将该反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(61.7mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.60-1.83(2H,m),1.85-2.05(2H,m),2.08-2.31(4H,m),4.15(3H,s),5.45(1H,quin,J＝6.7Hz),7.36-7.71(1H,m),8.20(1H,brs),8.29(1H,d,J＝1.1Hz),8.38(1H,d,J＝1.5Hz),8.59(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺368.1.

MS(ESI+),实测值:367.8.

E)4-(7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(53.3mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(43.5mg)和氯(三甲基)硅烷(0.147mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。将该反应混合物在减压下浓缩，并将残余物依次地用水和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(50.3mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.59-1.81(2H,m),1.84-2.04(2H,m),2.05-2.32(4H,m),5.36(1H,quin,J＝6.7Hz),7.44(1H,brs),8.19(1H,brs),8.25(1H,d,J＝6.4Hz),8.32(1H,d,J＝1.5Hz),8.96(1H,d,J＝1.1Hz),12.19(1H,d,J＝6.8Hz).

实施例166

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和1-甲基-1H-吡唑-4-胺，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M]⁺486.8.

MS(ESI+),实测值:486.7.

实施例167

(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙腈

A)(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙腈

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙腈，以与实施例152的步骤B相同的方式获得标题化合物(96mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺427.1.

MS(ESI+),实测值:427.2.

B)(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙腈

使用(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙腈(96mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(32mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺413.1.

MS(ESI+),实测值:413.2.

实施例168

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基苯甲酸酯

在0℃向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(2.0g)、三乙胺(1.90mL)和N,N-二甲基氨基吡啶(56mg)于THF(10mL)中的溶液中添加苯甲酰氯(1.16mL)，并在室温搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.74g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34(12H,s),7.28-7.35(1H,m),7.40-7.47(1H,m),7.51(2H,s),7.59-7.67(2H,m),7.68-7.76(1H,m),8.21(2H,s).

B)3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯酚

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基苯甲酸酯，以与实施例152的步骤B相同的方式获得标题化合物(222mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.2.

C)2-(3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙醇

在70℃搅拌3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯酚(30mg)、碳酸钾(7mg)和2-溴乙醇(21μL)于DMF(3mL)中的溶液5h。将该混合物冷却至室温，向其中添加碳酸钾(107mg)和2-溴乙醇(55μL)，并在70℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(15mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺432.1.

MS(ESI+),实测值:432.2.

D)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-(2-羟基乙氧基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用(3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙醇(15mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.1.

MS(ESI+),实测值:418.2.

实施例169

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酰胺

使用实施例167中获得的(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙腈(28mg)，以与实施例97相同的方式获得标题化合物(13mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺431.1.

MS(ESI+),实测值:431.2.

实施例170

4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向实施例148的步骤B中获得的4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(20.0mg)于THF(5mL)和水(0.50mL)的混合溶剂中的溶液中添加6N盐酸(0.032mL)，并在60℃过夜搅拌该混合物。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(16.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.15-2.48(6H,m),2.61-2.76(2H,m),5.02-5.16(1H,m),6.77(1H,d,J＝6.8Hz),7.29(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),7.41(1H,brs),8.12(1H,brs),8.34(1H,d,J＝1.5Hz),9.15(1H,d,J＝1.1Hz),11.18(1H,d,J＝6.0Hz).

MS(ESI+):[M]⁺357.1.

MS(ESI+),实测值:357.1.

实施例171

4-(1-(4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在0℃向实施例170中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(40.0mg)于甲醇(5mL)中的溶液中添加硼氢化钠(8.49mg)，并在室温在氮气氛下过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(顺式/反式混合物30.9mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.77-2.11(8H,m),2.24-2.41(1H,m),3.47-3.61(1H,m),4.71(1H,d,J＝4.5Hz),6.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝5.3Hz),7.40(1H,brs),8.14(1H,brs),8.30-8.35(1H,m),9.12(1H,d,J＝1.1Hz),11.12(1H,brs).

MS(ESI+):[M]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:359.1.

实施例172

4-(1-(4-羟基-4-苯基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在-78℃向实施例170中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(30.0mg)于THF(10mL)中的溶液中滴加1.6M苯基锂的丁基醚溶液(0.210mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。在0℃向该反应混合物中滴加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(顺式/反式混合物，11.2mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.72-1.86(5H,m),2.00-2.16(2H,m),4.66(1H,tt,J＝11.8,3.3Hz),5.00(1H,s),6.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.18-7.45(6H,m),7.53-7.59(2H,m),8.24(1H,br.s.),8.35(1H,d,J＝1.5Hz),9.17(1H,d,J＝1.1Hz),11.14(1H,d,J＝4.9Hz).

MS(ESI+):[M]⁺435.5.

MS(ESI+),实测值:435.3.

实施例173

4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

向实施例100的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(500mg)于DMF(8mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，131mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基4-甲基苯磺酸酯(1.03g)，并在60℃过夜搅拌该混合物。将反应混合物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(283mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.69-1.96(6H,m),2.12-2.36(2H,m),3.89-3.96(4H,m),3.97-4.04(3H,m),4.75-4.91(1H,m),7.42(3H,d,J＝6.4Hz),7.89-8.02(3H,m),8.11(2H,d,J＝8.3Hz).

MS(ESI+):[M]⁺445.2.

MS(ESI+),实测值:445.1.

B)4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在0℃向4-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(280mg)于THF(15mL)和水(1.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加1N盐酸(0.420mL)，并在室温搅拌该混合物过夜。在0℃向该反应混合物中添加1N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(219mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23-2.47(6H,m),2.60-2.72(2H,m),5.05-5.22(1H,m),6.81(1H,d,J＝7.6Hz),7.33(1H,d,J＝7.6Hz),7.41(2H,brs),7.86(2H,d,J＝8.7Hz),8.49(2H,d,J＝8.7Hz),11.18(1H,brs).

MS(ESI+):[M]⁺387.1.

MS(ESI+),实测值:387.2.

实施例174

4-(1-(4-羟基-4-苯基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在-78℃向实施例173中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(30.0mg)于THF中的溶液中添加1.6M苯基锂的丁基醚溶液(0.194mL)，并在室温在氮气氛下过夜搅拌该混合物。在0℃向该反应混合物中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(15.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.81(4H,d,J＝11.3Hz),2.08(2H,t,J＝11.7Hz),4.65-4.82(1H,m),5.03(1H,s),6.76(1H,d,J＝7.2Hz),7.15-7.44(8H,m),7.56(2H,d,J＝7.2Hz),7.88(2H,d,J＝8.7Hz),8.46-8.57(2H,m),11.17(1H,brs).

MS(ESI+):[M]⁺465.2.

MS(ESI+),实测值:465.3.

实施例175

2-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例33的步骤I、实施例98的步骤B，实施例104的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺450.2.

MS(ESI+),实测值:450.1.

实施例176

7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例33的步骤I、实施例104的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺393.2.

MS(ESI+),实测值:393.0.

实施例177

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.13(3H,s),7.34-7.53(2H,m),7.78(1H,tt,J＝8.6,6.5Hz),7.97-8.22(2H,m),8.25-8.53(1H,m),13.21(1H,brs).

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺348.7.

MS(ESI+),实测值:348.1.

实施例178

3-((7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺

A)3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯

向实施例33的步骤H中获得的3-溴-1-环戊基-4-甲氧基-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲腈(1.5g)、3-氨基苯甲酸甲酯(0.85g)、4,5'-双(二苯基膦)-9,9'-二甲基夹氧杂蒽(0.54g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.43g)于甲苯(10mL)中的溶液中添加叔丁醇钠(0.90g)，并在110℃搅拌该混合物4h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(190mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺391.4.

MS(ESI+),实测值:391.3.

B)3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸

向3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸甲酯(90mg)于甲醇(1mL)和THF(1mL)的混合溶剂中的混合物中添加8N氢氧化钠水溶液(0.288mL)，并在80℃搅拌该混合物4h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。在0℃将水层用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(80mg).

MS(ESI+):[M+H]⁺377.4.

MS(ESI+),实测值:377.2.

C)3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺

向3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酸(80mg)和HOBt铵盐(52mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(65mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(65mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.4.

MS(ESI+),实测值:376.3.

D)3-((7-氰基-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺

使用3-((7-氰基-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(34mg)，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物(5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.4.

MS(ESI+),实测值:362.3.

实施例179

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在130℃在微波辐射下搅拌实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(265mg)、四(三苯基膦)钯(0)(35.3mg)和2M碳酸钾水溶液(169mg)于DMF(2mL)中的混合物1.5h。向该反应混合物中添加水，并将滤液用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(240mg)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.23-3.30(4H,m),3.84-3.93(4H,m),4.11(3H,s),6.75(1H,dt,J＝6.0,1.3Hz),7.01(2H,d,J＝8.7Hz),7.09-7.18(2H,m),7.48(1H,tt,J＝8.5,6.0Hz),7.94-8.03(3H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺423.2.

MS(ESI+),实测值:423.3

B)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温向1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(50.0mg)和碘化钠(35.5mg)于乙腈(3mL)中的混合物中添加氯(三甲基)硅烷(0.0760mL)，并在50℃搅拌该混合物16h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，甲醇/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物((36.5mg).

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.14-3.24(4H,m),3.70-3.82(4H,m),6.21(1H,d,J＝7.2Hz),7.01(2H,d,J＝9.1Hz),7.25-7.35(1H,m),7.42-7.54(2H,m),7.74(1H,tt,J＝8.6,6.3Hz),8.24(2H,d,J＝9.1Hz),11.34(1H,d,J＝3.4Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺409.1.

MS(ESI+),实测值:409.3

实施例180

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

A)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(3.20g)于DMF(20mL)/水(2.0mL)中的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.87g)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(319mg)和碳酸钾(2.16g)。在90℃过夜搅拌该反应混合物。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(2.75g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.96(3H,s),4.11(3H,s),6.72-6.84(1H,m),7.11-7.22(2H,m),7.51(1H,s),8.04(1H,d,J＝6.0Hz),8.15(4H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺396.1.

MS(ESI+),实测值:396.2.

B)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸

向4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(2.70g)于甲醇(20mL)、THF(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中的溶液中添加8N氢氧化钠水溶液(4.27mL)，并在50℃搅拌该混合物4h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。在0℃将水层用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(2.59g).

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ4.13(3H,s),6.80(1H,d,J＝6.0Hz),7.07-7.23(2H,m),7.42-7.62(1H,m),8.06(1H,d,J＝6.0Hz),8.14-8.30(4H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1.

MS(ESI+),实测值:382.2.

C)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

在0℃向4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸(2.59g)、盐酸甲胺(688mg)、HOBt一水合物(1.56g)和三乙胺(1.89mL)于DMF(20mL)中的溶液中添加EDCI盐酸盐(1.95g)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，过滤白色沉淀，用水和己烷洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物(2.68g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ3.06(3H,d,J＝4.9Hz),4.11(3H,s),6.15-6.28(1H,m),6.74-6.83(1H,m),7.11-7.22(2H,m),7.51(1H,s),7.84-7.90(2H,m),8.03(1H,d,J＝6.0Hz),8.09-8.17(1H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺395.1.

MS(ESI+),实测值:395.3.

D)4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

向4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(2.68g)于乙腈(50mL)中的溶液中添加碘化钠(2.04g)和氯(三甲基)硅烷(4.34mL)，并在60℃搅拌该混合物3h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化。在80℃将所获得的标题化合物(2.15g)中的1.60g溶于2-丙醇(240mL)中。历时15min向该溶液中添加庚烷(160mL)，搅拌该混合物15min，并过夜冷却。通过过滤收集白色沉淀，用2-丙醇-庚烷(3:4)的混合溶剂洗涤，并在真空中干燥得到标题化合物(1.49g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.82(3H,d,J＝4.5Hz),6.29(1H,d,J＝7.2Hz),7.37(1H,d,J＝7.2Hz),7.50(2H,t,J＝8.3Hz),7.68-7.84(1H,m),7.92(2H,d,J＝8.7Hz),8.41(2H,d,J＝8.7Hz),8.48-8.58(1H,m),11.48(1H,s).

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.3.

实施例1-180中获得的化合物的结构式和化学物名称如表2所示。

表2-1

表2-2

表2-3

表2-4

表2-5

表2-6

表2-7

表2-8

表2-9

表2-10

表2-11

表2-12

表2-13

表2-14

表2-15

表2-16

表2-17

表2-18

表2-19

表2-20

表2-21

表2-22

表2-23

表2-24

表2-25

表2-26

表2-27

表2-28

表2-29

表2-30

表2-31

表2-32

表2-33

表2-34

表2-35

表2-36

实施例181

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

向实施例179中获得的1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(500mg)于乙醇(4mL)中的溶液中添加4M氯化氢乙酸乙酯(0.612mL)，并在室温搅拌该混合物30min。将该反应混合物浓缩，并将残余物从DMSO和乙酸乙酯中结晶得到标题化合物(433mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.4.

MS(ESI+),实测值:409.3.

实施例182

2-(4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用实施例127中获得的(4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙腈，以与实施例158相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.2.

MS(ESI+),实测值:336.9.

实施例183

4-(1-(反式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在0℃向实施例170中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(40.0mg)于THF中的溶液中添加硼氢化钠(8.49mg)，并在氮气氛下在室温过夜搅拌该混合物。在0℃向该反应溶液中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物的顺式/反式混合物(30.9mg)。将获得的顺式/反式混合物通过HPLC(柱:L-column 2 ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到具有较短保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:359.3.

实施例184

4-(1-(顺式-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

将实施例183中获得的顺式/反式混合物(30.9mg)通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到具有较长保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1.

MS(ESI+),实测值:359.3.

实施例185

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸

向(4-(溴甲基)苯基)硼酸(500mg)和碳酸钾(643mg)于乙腈(10mL)中的混合物中添加吗啉(0.304mL)，并在室温搅拌该混合物60h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的固体用二异丙醚和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(449mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺222.1.

MS(ESI+),实测值:222.2.

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(200mg)和(4-(吗啉代甲基)苯基)硼酸(149mg)，以与实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(64.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺457.1.

MS(ESI+),实测值:457.3.

实施例186

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((2-氧代-1,3-唑烷-3-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)(4-((2-氧代-1,3-唑烷-3-基)甲基)苯基)硼酸

在冰冷却下以小份向唑烷-2-酮(243mg)于无水DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，140mg)。在室温搅拌该反应混合物2h，向该反应混合物中添加(4-(溴甲基)苯基)硼酸(500mg)，并搅拌该混合物60h。向该反应混合物中添加冰水，在冰冷却下将水层用1N盐酸中和，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物用二异丙醚和乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(273mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺222.1.

MS(ESI+),实测值:222.1.

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((2-氧代-1,3-唑烷-3-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(200mg)和(4-((2-氧代-1,3-唑烷-3-基)甲基)苯基)硼酸(149mg)，以与实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(151mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺457.1.

MS(ESI+),实测值:457.2.

实施例187

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙腈

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(4-(2-氰基丙-2-基)苯基)硼酸，以与实施例35的步骤D和实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺425.1.

MS(ESI+),实测值:425.3.

实施例188

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙酰胺

使用实施例187中获得的2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-2-甲基丙腈，以与实施例72相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.1.

MS(ESI+),实测值:443.1.

实施例189

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例131的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.7.

MS(ESI+),实测值:361.1.

实施例190

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)乙酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例98的步骤A至步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.8.

MS(ESI+),实测值:405.2.

实施例191

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(氰基甲基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和氨基乙腈，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.8.

MS(ESI+),实测值:445.7.

实施例192

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(5-(吗啉-4-基羰基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和吗啉，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺476.8.

MS(ESI+),实测值:476.7.

实施例193

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯和吗啉-4-胺，以与实施例33的步骤I、实施例33的步骤F、实施例33的步骤J和实施例33的步骤G相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺492.9.

MS(ESI+),实测值:493.1.

实施例194

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

A)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(200mg)和(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(122mg)，以与实施例152的步骤B相同的方式获得标题化合物(118mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺430.1.

MS(ESI+),实测值:430.2.

B)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸

在室温向4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4.3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯(118mg)于甲醇(2mL)和THF(1mL)的混合溶剂中的溶液中添加1N氢氧化钠水溶液(1mL)，并在室温搅拌该混合物4h。在冰冷却下将反应混合物用1N盐酸中和，并在减压下浓缩该混合物。将获得的固体用水洗涤得到标题化合物(78.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺416.1.

MS(ESI+),实测值:416.2.

C)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

在室温向4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸(78.3mg)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加甲基氯化铵(25.4mg)、EDCI盐酸盐(72.2mg)、HOBt(57.7mg)和三乙胺(0.052mL)，并在室温搅拌该混合物96h。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(72.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺429.1.

MS(ESI+),实测值:429.2.

D)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

使用4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺(72mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(47mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.1.

MS(ESI+),实测值:415.2.

实施例195

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮，以与实施例39的步骤A和步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.8.

MS(ESI+),实测值:441.3.

实施例196

(顺式)或(反式)-4-(1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在0℃向实施例173中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(50.0mg)于THF(15ml)中的溶液中添加1.0M甲基锂-乙基醚溶液(0.518mL)，并在室温在氮气氛下过夜搅拌该混合物。在0℃向该反应溶液中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物的外消旋形式。将获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较短保留时间的标题化合物(6.30mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺403.1.

MS(ESI+),实测值:403.3.

实施例197

将实施例196中获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较长保留时间的标题化合物(10.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺403.1.

MS(ESI+),实测值:403.3.

实施例198

(顺式)或(反式)-4-(1-(4-羟基-4-甲基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例170中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例196相同的方式获得标题化合物的外消旋形式。将获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较短保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.3.

实施例199

将实施例198中获得的标题化合物的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较长保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.3.

实施例200

5-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-(吗啉-4-基)苯甲腈

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和2-(吗啉-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲腈，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺468.8.

MS(ESI+),实测值:468.3.

实施例201

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲腈

在0℃向实施例142中获得的4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺(32.0mg)于THF(10ml)中的溶液中添加吡啶(0.032mL)和三氟乙酸酐(0.028mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向其中添加吡啶(0.032mL)和三氟乙酸酐(0.028mL)，并在室温搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到含有标题化合物的混合物和原料(4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺。在0℃向所获得的4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺于THF中的溶液中添加三乙胺(0.055mL)和三氟乙酸酐(0.028mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物与含有该标题化合物的混合物混合，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(6.10mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺305.1.

MS(ESI+),实测值:304.9.

实施例202

3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲腈

使用实施例143中获得的3-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺，以与实施例201相同的方式获得标题化合物(3.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺305.1.

MS(ESI+),实测值:304.9.

实施例203

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(5-(吗啉-4-基甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基)甲基)吗啉，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.9.

MS(ESI+),实测值:463.2.

实施例204

1-环戊基-3-(1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，以与实施例12的步骤D和实施例12的步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺270.1.

MS(ESI+),实测值:270.2.

实施例205

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例98的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.7.

MS(ESI+),实测值:362.2.

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶于四氢呋喃(3mL)中的溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-醇(0.160ml)、三苯基膦(527mg)和(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-叔丁酯(2.505ml)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(140mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺446.8.

MS(ESI+),实测值:446.3.

C)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺432.8.

MS(ESI+),实测值:432.2.

实施例206

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-氟-4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.8.

MS(ESI+),实测值:461.3.

实施例207

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺457.8.

MS(ESI+),实测值:457.3.

实施例208

7-氯-3-环丙基-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和2-环丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，以与实施例35的步骤D和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺322.1.

MS(ESI+),实测值:322.1.

实施例209

(顺式)或(反式)-4-(1-(4-乙基-4-羟基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

在0℃向实施例173中获得的4-(4-氧代-1-(4-氧代环己基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(50.0mg)于THF(20ml)中的溶液中添加1.0M溴(乙基)镁-THF溶液(0.518mL)，并在室温在氮气氛下过夜搅拌该混合物。在0℃向该反应溶液中添加1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物的外消旋形式。将获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较短保留时间的标题化合物(5.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.2.

MS(ESI+),实测值:417.4.

实施例210

将实施例209中获得的标题化合物的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较长保留时间的标题化合物(5.1mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.2.

MS(ESI+),实测值:417.4.

实施例211

4-(1-(2-甲基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸和(2-甲基苯基)肼盐酸盐,以与实施例30的步骤A至步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.2.

实施例212

4-(4-氧代-1-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸和((2-(三氟甲基)苯基)肼盐酸盐，以与实施例30的步骤A至步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺435.1.

MS(ESI+),实测值:435.2.

实施例213

4-(1-(2-氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸和(2-氟苯基)肼盐酸盐，以与实施例30的步骤A至步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺385.1.

MS(ESI+),实测值:385.2.

实施例214

4-(1-(2-氯苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸和(2-氯苯基)肼，以与实施例30的步骤A至步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0.

MS(ESI+),实测值:401.2.

实施例215

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

A)4-溴-2-氟苯甲酸乙酯

在0℃向4-溴-2-氟苯甲酸(3.0g)于乙醇(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(2.0mL)，并在70℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，在减压下浓缩该混合物，并将残余物用乙酸乙酯萃取。有机层依次地经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(3.30g).

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39(3H,t,J＝7.2Hz),4.39(2H,q,J＝7.2Hz),7.30-7.40(2H,m),7.82(1H,dd,J＝8.7,7.9Hz).

B)2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯

向4-溴-2-氟苯甲酸乙酯(2.0g)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2-联-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.47g)和乙酸钾(1.59g)于DMF(10mL)中的溶液中添加1,1’-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(296mg)，并在80℃过夜搅拌该混合物。将反应混合物过滤以除去不溶性物质。向滤液中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(2.1g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35(12H,s),1.40(3H,t,J＝7.0Hz),4.40(2H,d,J＝7.2Hz),7.51-7.62(2H,m),7.83-7.99(1H,m).

C)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸乙酯，以与实施例180的步骤A和实施例180的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺434.0.

MS(ESI+),实测值:434.2.

D)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺

使用4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸，以与实施例129的步骤C和实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.0.

MS(ESI+),实测值:419.2.

实施例216

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用实施例215的步骤C中获得的4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-2-氟苯甲酸和盐酸甲胺，以与实施例180的步骤C和实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺433.1.

MS(ESI+),实测值:433.2.

实施例217

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺

A)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯

向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯酚(1.5g)和溴乙酸乙酯(0.91mL)于DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.41g)，并在80℃搅拌该混合物5h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(1.77g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.33(12H,s),4.26(2H,d,J＝7.2Hz),4.64(2H,s),6.90(2H,d,J＝8.7Hz),7.75(2H,d,J＝8.7Hz).

B)(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸

向实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)于DMF(3mL)/水(0.3mL)中的溶液中添加(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)乙酸乙酯(241mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(23mg)和碳酸铯(367mg)。在90℃过夜搅拌该反应混合物。将反应混合物用水稀释，将水层用乙酸乙酯洗涤，在0℃用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(166mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺446.1.

MS(ESI+),实测值:446.2.

C)2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺

使用(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸和2-甲氧基乙胺，以与实施例180的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺489.1.

MS(ESI+),实测值:489.3.

实施例218

7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(265mg)，以与实施例152的步骤B相同的方式获得标题化合物(240mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.2.

MS(ESI+),实测值:423.3.

B)4-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉

使用4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉(190mg)，以与实施例104的步骤A相同的方式获得标题化合物(143mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺501.1.

MS(ESI+),实测值:501.3.

C)7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用4-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉(50mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(38mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺487.1.

MS(ESI+),实测值:487.3.

实施例219

1-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2,5-二酮

A)(4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硼酸

在0℃向吡咯烷-2,5-二酮(500mg)于DMF中的溶液(10mL)中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，252mg)，并搅拌该混合物1h。向其中添加(4-(溴甲基)苯基)硼酸(903mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并从乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得到标题化合物520mg)。

B)1-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基)吡咯烷-2,5-二酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和实施例219的步骤A中获得的(4-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)硼酸，以与实施例39的步骤A和实施例39的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺469.8.

MS(ESI+),实测值:469.3.

实施例220

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮

使用1-((4-溴噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮，以与实施例33的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺308.2.

MS(ESI+),实测值:308.2.

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(5-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和1-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)噻吩-2-基)甲基)吡咯烷-2-酮，以与实施例29的步骤E-3和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.9.

MS(ESI+),实测值:461.2.

实施例221

2-(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺

使用实施例217的步骤B中获得的(4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯氧基)乙酸，以与实施例180的步骤C和实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.1.

MS(ESI+),实测值:445.3.

实施例222

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-乙基-1H-吡唑-1-甲酰胺

A)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-乙基-1H-吡唑-1-甲酰胺

向实施例177的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(40mg)于THF(3mL)中的溶液中添加异氰酸乙酯(isocyanatoethane)(0.018mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次地经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(45mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺433.1.

MS(ESI+),实测值:433.3.

B)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-乙基-1H-吡唑-1-甲酰胺

使用4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-乙基-1H-吡唑-1-甲酰胺，以与实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.1.

MS(ESI+),实测值:419.3.

实施例223

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺

向实施例92的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺(50.0mg)于DMF(3ml)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，5.91mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加碘甲烷(0.0126ml)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(10.9mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺387.2.

MS(ESI+),实测值:387.3.

B)4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺

使用4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯磺酰胺，以与实施例92的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1.

MS(ESI+),实测值:373.3.

实施例224

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮，以与实施例220的步骤A和实施例220步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺455.9.

MS(ESI+),实测值:455.3.

实施例225

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯

A-1)1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮

在0℃向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.05g)和三乙胺(1.34mL)于THF(20mL)中的溶液中添加1-氯-2-异氰酸乙酯(0.409mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到粉末。在室温过夜搅拌所获得的粉末和叔丁醇钾(1.08g)于THF(20mL)中的混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物从乙酸乙酯和二异丙醚中结晶得到标题化合物(0.98g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺289.2.

MS(ESI+),实测值:289.2.

A-2)2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯

在0℃向1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮(0.98g)和二甲基氨基吡啶(0.062g)于乙腈(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.854g)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.95g)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.29(12H,s),1.47(9H,s),3.77-3.85(4H,m),7.56-7.71(4H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺389.3

MS(ESI+),实测值:未观测到。

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，以与实施例220的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺442.8.

MS(ESI+),实测值:442.3.

实施例226

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)硼酸，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺412.7.

MS(ESI+),实测值:412.2.

实施例227

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)硼酸，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺413.7.

MS(ESI+),实测值:413.2.

实施例228

1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

A)7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯，以与实施例33的步骤I和实施例104的步骤A相同的方式获得标题化合物

MS(ESI+):[M+H]⁺407.1.

MS(ESI+),实测值:407.1.

B)7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，以与实施例29的步骤E-1相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺537.4.

MS(ESI+),实测值:537.3.

C)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

使用7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，以与实施例65的步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺483.2.

MS(ESI+),实测值:483.4.

D)1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

使用1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈，以与实施例29的步骤E-4和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.2.

MS(ESI+),实测值:339.2.

实施例229

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

A)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

在室温向实施例218的步骤B中获得的4-(4-(7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉(93mg)于DMA(3mL)中的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(43mg)和氰化锌(33mg)，并在120℃在微波辐射下搅拌该混合物30min。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(77mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺448.2.

MS(ESI+),实测值:448.3.

B)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈

使用1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈(77mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(43mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺434.1.

MS(ESI+),实测值:434.3.

实施例230

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

使用实施例180的步骤B中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸，以与实施例129的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1.

MS(ESI+),实测值:367.2.

实施例231

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺

A)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯，以与实施例180的步骤A和实施例180的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺416.1.

MS(ESI+),实测值:416.2.

B)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺

使用4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸和2-甲氧基乙胺，以与实施例180的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺459.1.

MS(ESI+),实测值:459.3.

实施例232

4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

A)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

向实施例231的步骤A中获得的4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸(100mg)、2-氨基乙醇(0.022mL)和三乙胺(0.050mL)于DMF(3mL)中的溶液中添加2-(7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸盐(137mg)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层依次地经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(105mg).

MS(ESI+):[M+H]⁺459.1.

MS(ESI+),实测值:459.3.

B)4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

使用4-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.1.

MS(ESI+),实测值:445.3.

实施例233

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

在室温向实施例161中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(100mg)于乙醇(10mL)中的溶液中添加6M盐酸(0.102mL)，并浓缩该反应混合物。将残余物从乙醇中结晶得到标题化合物(82mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.8.

MS(ESI+),实测值:443.3.

实施例234

1-(2,6-二氟苯基)-3-(5-(吗啉-4-基)-3-噻吩基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-噻吩基)吗啉，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.4.

MS(ESI+),实测值:415.3.

实施例235

1-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例33的步骤I和实施例104的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺502.3.

MS(ESI+),实测值:502.3.

B)1-(2,6-二氟苯基)-7-甲基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用7-溴-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和甲基硼酸，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.4.

MS(ESI+),实测值:423.3.

实施例236

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(硫代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-(4-溴苯基)硫代吗啉

在80℃搅拌1,4-二溴苯(1.0g)、硫代吗啉(0.44g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.097g)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(0.20g)和叔丁醇钠(0.49g)于甲苯(10mL)中的混合物16h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.82g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺258.0.

MS(ESI+),实测值:258.1.

B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫代吗啉

在氩气氛下向4-(4-溴苯基)硫代吗啉(0.40g)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.40g)和三乙胺(0.65mL)于1,4-二烷(15mL)中的混合物中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.054g)。在100℃搅拌该反应混合物16h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.40g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.2.

MS(ESI+),实测值:306.3.

C)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(硫代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)硫代吗啉(258mg)，以与实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(53mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺459.1.

MS(ESI+),实测值:459.3.

实施例237

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺

使用实施例180的步骤B中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸，以与实施例232的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺411.1.

MS(ESI+),实测值:411.3.

实施例238

1-(2,6-二氟苯基)-3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸，以与实施例180的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺355.1.

MS(ESI+),实测值:355.2.

实施例239

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮

使用实施例225的步骤A-1中获得的1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮和碘甲烷，以与实施例98的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.2.

MS(ESI+),实测值:303.2.

B)7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例239的步骤A中获得的1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮，以与实施例220的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺456.8.

MS(ESI+),实测值:456.3.

实施例240

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和实施例239的步骤A中获得的1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮，以与实施例220的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺422.4.

MS(ESI+),实测值:422.4.

实施例241

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(427mg)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.455mL)，以与实施例236的步骤A、实施例236的步骤B、实施例152的步骤B和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(118mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.1.

MS(ESI+),实测值:445.3.

实施例242

7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

在室温向实施例236中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(硫代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(30mg)于甲醇(3mL)和水(0.15mL)的混合溶剂中的混合物中添加Oxone(注册商标)(80mg)。在80℃搅拌该反应混合物16h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用THF萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(5.7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺491.1.

MS(ESI+),实测值:491.3.

实施例243

1-叔丁基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸和叔丁基肼盐酸盐和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例35的步骤A至步骤C、实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.4.

MS(ESI+),实测值:353.3.

实施例244

3,5-二氟-4-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

A)1-叔丁基-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例6的步骤C中获得的4-碘-2-甲氧基烟酸、叔丁基肼盐酸盐和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例35的步骤A至步骤C和实施例33的步骤I相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.4.

MS(ESI+),实测值:367.3.

B)4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

向1-叔丁基-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(2.2g)于三氟乙酸(50mL)中的溶液中添加水(5mL)，并在130℃过夜搅拌该混合物。在减压下浓缩该反应混合物。向获得的残余物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(0.332g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺311.3.

MS(ESI+),实测值:311.2.

C)3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

在0℃向4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(250mg),1,4,7,10,13-五氧杂环十五烷(266mg)和3,4,5-三氟苯甲腈(152mg)于DMF(5ml)中的溶液中添加氢化钠(60％,48.03mg)，并在0℃搅拌该混合物1h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(250mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺448.4.

MS(ESI+),实测值:448.4.

D)3,5-二氟-4-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

使用3,5-二氟-4-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺434.4.

MS(ESI+),实测值:434.3.

实施例245

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)(3S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基吗啉

在80℃搅拌1,4-二溴苯(1.0g)、(3S)-3-甲基吗啉对甲苯磺酸盐(1.16g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97mg)、2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(198mg)和叔丁醇钠(1.0g)于甲苯(20mL)中的溶液16h。向反应混合物中添加水，并通过硅藻土过滤除去不溶性物质。将滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(635mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.0,258.0.

MS(ESI+),实测值:256.1,258.1.

B)(3S)-3-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉

向(3S)-4-(4-溴苯基)-3-甲基吗啉(630mg)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(630mg)和三乙胺(1.03mL)于1,4-二烷(10mL)中的溶液中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(86mg)，并在100℃过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(470mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.2.

MS(ESI+),实测值:304.3.

C)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((3S)-3-甲基吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(3S)-3-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.05(3H,d,J＝6.4Hz),2.95-3.12(1H,m),3.27-3.32(1H,m),3.49-3.64(1H,m),3.72(2H,d,J＝2.3Hz),3.88-4.07(2H,m),6.22(1H,s),6.95(2H,d,J＝9.1Hz),7.21-7.35(1H,m),7.40-7.56(2H,m),7.67-7.88(1H,m),8.24(2H,d,J＝9.1Hz),11.23-11.42(1H,m).

实施例246

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((3R)-3-甲基吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用(3R)-3-甲基吗啉对甲苯磺酸盐，以与实施例245的步骤A至步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.2.

MS(ESI+),实测值:423.3.

实施例247

4-(4-氧代-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例148的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺和2-碘吡啶，以与实施例148的步骤B和实施例148的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.1.

MS(ESI+),实测值:338.2.

实施例248

3-((1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

A)3-((1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

向实施例86的步骤C中获得的1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(200mg)于甲苯(20ml)中的溶液中添加3-氨基苯磺酰胺(146mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(51.8mg)、(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(92.6mg)和碳酸铯(369mg)，并在氮气氛下在回流下过夜加热该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(29.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.1.

MS(ESI+),实测值:376.2.

B)3-((1-叔丁基4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

使用3-((1-叔丁基4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺，以与实施例86的步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.1.

MS(ESI+),实测值:362.3.

实施例249

1-叔丁基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例86的步骤C中获得的1-叔丁基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯，以与实施例248的步骤A和实施例86的步骤E相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.2.

MS(ESI+),实测值:327.3.

实施例250

3-苯氨基-1-叔丁基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

MS(ESI+):[M+H]⁺283.2.

MS(ESI+),实测值:283.2.

实施例251

3,5-二氟-4-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲酰胺

向实施例244的步骤D中获得的3,5-二氟-4-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈(120mg)于DMSO(3mL)和水(0.25mL)的混合溶剂中的溶液中添加碳酸钾(45.9mg)和过氧化氢水溶液(浓度为30重量/体积％，0.085mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。通过过滤收集沉淀，并用DMSO和水洗涤得到标题化合物(64mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺452.4.

MS(ESI+),实测值:452.4.

实施例252

2-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

A)(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯

使用(3-溴苯基)乙酸甲酯，以与实施例215的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺277.1.

MS(ESI+),实测值:277.3.

B)(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸

向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(600mg)于DMF(5mL)/水(0.5mL)的混合溶剂中的溶液中添加(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯(567mg)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯钯(II)(60mg)和碳酸钾(405mg)。在90℃过夜搅拌该反应混合物。将反应混合物用水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取。在0℃将水层用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(205mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1.

MS(ESI+),实测值:397.2.

C)2-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸，以与实施例129的步骤C和实施例93的步骤C相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.3.

实施例253

2-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基乙酰胺

使用实施例252的步骤B中获得的(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酸，以与实施例180的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺396.1.

MS(ESI+),实测值:396.3.

实施例254

3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(3-氨甲酰基苯基)硼酸，以与实施例220的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.8.

MS(ESI+),实测值:401.2.

实施例255

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(3-氨甲酰基苯基)硼酸，以与实施例220的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.3.

MS(ESI+),实测值:367.2.

实施例256

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3,6-二氢-2H-吡喃，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺406.4.

MS(ESI+),实测值:406.3.

实施例257

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)四氢-2H-吡喃，以与实施例33的步骤I和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺408.4.

MS(ESI+),实测值:408.3.

实施例258

1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲醇

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)甲醇，以与实施例180的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.1.

MS(ESI+),实测值:368.2.

B)3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基甲磺酸酯，和3-(3-(氯甲基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在0℃向(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲醇(400mg)和三乙胺(0.228mL)于THF(3mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.126mL),并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基甲磺酸酯(386mg)和3-(3-(氯甲基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(48mg)。

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基甲磺酸酯

MS(ESI+):[M+H]⁺446.1.

MS(ESI+),实测值:446.3.

3-(3-(氯甲基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

MS(ESI+):[M+H]⁺386.1.

MS(ESI+),实测值:386.2.

C)1-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺

向3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基甲磺酸酯(75mg)、盐酸二甲胺(79mg)和碘化钠(29mg)于DMF(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.135mL)，并在90℃搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(62mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.2.

MS(ESI+),实测值:395.3.

D)1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N,N-二甲基甲胺，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1.

MS(ESI+),实测值:381.3.

实施例259

5-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸乙酯

A)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯

使用5-溴吡啶-2-甲酸乙酯，以与实施例215的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺278.2.

MS(ESI+),实测值:278.2.

B)5-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)吡啶-2-甲酸乙酯

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-甲酸乙酯，以与实施例180的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1.

MS(ESI+),实测值:397.2.

实施例260

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯

使用实施例180的步骤A中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸甲酯，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1.

MS(ESI+),实测值:382.2.

实施例261

1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例258的步骤B中获得的3-(3-(氯甲基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和3,3-二氟吡咯烷盐酸盐，以与实施例258的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.1.

MS(ESI+),实测值:443.3.

实施例262

4-(1-((2S)-1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例148的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺和1-甲氧基丁-2-基4-甲基苯磺酸酯，以与实施例148的步骤B和实施例148的步骤C相同的方式获得标题化合物的外消旋形式。将获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较短保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.1.

MS(ESI+),实测值:347.2.

实施例263

4-(1-((2R)-1-甲氧基丁-2-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

将实施例196中获得的外消旋形式通过HPLC(柱:L-柱2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相:水/乙腈(含有10mM碳酸铵))拆分得到具有较长保留时间的标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.1.

MS(ESI+),实测值:347.2.

实施例264

3-氨基-1-叔丁基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向实施例249中获得的1-叔丁基-3-((4-甲氧基苄基)氨基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(250mg)于TFA(5ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(0.306ml)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺207.1.

MS(ESI+),实测值:207.2.

实施例265

N-(1-叔丁基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酰胺

向实施例264中获得的3-氨基-1-叔丁基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(20.0mg)和吡啶(0.016ml)于THF(3ml)中的溶液中添加苯甲酰氯(0.023ml)，并在室温过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(28.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺311.2.

MS(ESI+),实测值:311.2.

实施例266

1-(4,4-二氟环己基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例244的步骤B中获得的4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶和4,4-二氟环己基4-甲基苯磺酸酯，以与实施例244的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺414.4.

MS(ESI+),实测值:415.4.

实施例267

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺

使用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯，以与实施例220的步骤A、实施例35的步骤D和实施例33的步骤F、G和J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺385.3.

MS(ESI+),实测值:385.2.

实施例268

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酰胺

使用3-溴-5-氟苯甲酸甲酯，以与实施例220的步骤A、实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺385.3.

MS(ESI+),实测值:385.2.

实施例269

3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟苯甲酰胺

使用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯，以与实施例220的步骤A、实施例29的步骤E-3、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.8.

MS(ESI+),实测值:419.2.

实施例270

3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-氟苯甲酰胺

使用3-溴-5-氟苯甲酸甲酯，以与实施例220的步骤A、实施例29的步骤E-3、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.8.

MS(ESI+),实测值:419.2.

实施例271

3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例220的步骤A、实施例29的步骤E-3、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺433.8.

MS(ESI+),实测值:433.2.

实施例272

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用3-溴-4-氟苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例220的步骤A、实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.3.

MS(ESI+),实测值:399.2.

实施例273

3-(7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用3-溴-5-氟苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例220的步骤A、实施例29的步骤E-3、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺433.8.

MS(ESI+),实测值:433.2.

实施例274

3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用3-溴-5-氟苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例220的步骤A、实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.3.

MS(ESI+),实测值:399.2.

实施例275

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-((2-氧代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-酮，以与实施例220的步骤A、实施例35的步骤D和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.4.

MS(ESI+),实测值:421.3.

实施例276

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例225的步骤A中获得的2-氧代-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，以与实施例35的步骤D和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺408.4.

MS(ESI+),实测值:408.3.

实施例277

N-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺

使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酰胺，以与实施例35的步骤D和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.3.

MS(ESI+),实测值:381.2.

实施例278

1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-(羟基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例258的步骤A中获得的(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)甲醇，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1.

MS(ESI+),实测值:354.2.

实施例279

3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮，以与实施例180的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺450.2.

MS(ESI+),实测值:450.4.

实施例280

4-(7-溴-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例165的步骤C中获得的4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺，以与实施例165的步骤E相同的方式获得标题化合物(3.0mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.66(2H,d,J＝15.5Hz),1.84-2.03(2H,m),2.06-2.24(4H,m),5.78(1H,quin,J＝7.0Hz),7.42(1H,brs),7.52(1H,s),8.17(1H,brs),8.32(1H,d,J＝1.1Hz),9.06(1H,d,J＝1.1Hz).

实施例281

4-(1-环戊基-7-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在130℃在微波辐射下搅拌实施例165的步骤C中获得的4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(52.8mg)、甲基硼酸(22.5mg)、2M碳酸钠水溶液(0.313mL)和四(三苯基膦)钯(0)(29.0mg)于DMA悬浮液1h。将反应混合物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到含有4-(1-环戊基-4-甲氧基-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺的残余物(34.0mg)。

向所获得的残余物(31.2mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(26.2mg)和氯(三甲基)硅烷(0.089mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物依次地用水和乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将残余物通过HPLC(柱:L-column2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到标题化合物(3.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.1.

MS(ESI+),实测值:343.2.

实施例282

4-(1-环戊基-7-环丙基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例165的步骤C中获得的4-(7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(46.5mg)和环丙基硼酸(28.4mg)，以与实施例281相同的方式获得标题化合物(11.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺369.1.

MS(ESI+),实测值:369.2.

实施例283

3-苯氨基-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-环戊基-4-甲氧基-N-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺

向实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(100mg)于甲苯(3ml)中的溶液中添加苯胺(0.075mL)、三(二亚苄基丙酮)二钯(25.1mg)、2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(26.1mg)和叔丁醇钠(132mg)，并在100℃在微波辐射下搅拌该混合物1h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，然后通过HPLC(柱:L-column2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到标题化合物((9.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺309.2.

MS(ESI+),实测值:309.2.

B)3-苯氨基-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-环戊基-4-甲氧基-N-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺(7.1mg)，以与实施例92的步骤B相同的方式获得标题化合物(6.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺295.2.

MS(ESI+),实测值:295.2.

实施例284

3-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

A)3-((1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

向实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)于甲苯中的溶液中添加3-氨基苯磺酰胺(106mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(37.6mg)、(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(47.5mg)和碳酸铯(401mg)，并在氮气氛下在回流下过夜加热该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(52.6mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.54-1.80(2H,m),1.83-2.20(6H,m),4.03(3H,s),4.93-5.11(1H,m),7.17(1H,d,J＝6.0Hz),7.25(2H,s),7.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.45(1H,t,J＝7.9Hz),7.75-7.93(2H,m),8.20-8.38(2H,m).

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.3.

B)3-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

向3-((1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺(14.4mg)于乙腈(5mL)中的溶液中添加碘化钠(11.1mg)和氯(三甲基)硅烷(0.038mL)，并在60℃搅拌该混合物1小时。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(10.4mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.53-1.81(2H,m),1.83-2.16(6H,m),4.82-5.00(1H,m),6.55(1H,d,J＝7.2Hz),7.17(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),7.25(2H,s),7.31(1H,d,J＝8.3Hz),7.44(1H,t,J＝7.9Hz),7.77(1H,dd,J＝7.9,1.5Hz),8.22-8.40(2H,m),11.02(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺374.1.

MS(ESI+),实测值:374.2.

实施例285

3-((7-溴-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

A)3-((7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

使用实施例284的步骤A中获得的3-((1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺(28.3mg)，以与实施例165的步骤A相同的方式获得标题化合物(14.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺466.1.

MS(ESI+),实测值:466.2.

B)3-((7-溴-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

使用3-((7-溴-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺(12.0mg)，以与实施例92的步骤B相同的方式获得标题化合物(7.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺452.0.

MS(ESI+),实测值:452.2.

实施例286

4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺

A)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例155的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸(328mg)，以与实施例27相同的方式获得标题化合物(282mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺343.1.

MS(ESI+),实测值:343.2.

B)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺

将4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(51.0mg)添加至氢化钠(60％分散于矿物油中，30.0mg)与DMF(10ml)中的溶液中，并在室温搅拌该混合物30min。向该反应混合物中添加碘甲烷(0.023mL)，并在室温过夜搅拌该混合物。向该反应混合物中添加饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(55.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.2.

MS(ESI+),实测值:371.2.

C)4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N,N-二甲基噻吩-2-甲酰胺(49.1mg)，以与实施例92的步骤B相同的方式获得标题化合物(36.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1.

MS(ESI+),实测值:357.2.

实施例287

1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮盐酸盐

向实施例261中获得的1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(41mg)于乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加4M氯化氢的乙酸乙酯(0.024mL)溶液，并在室温搅拌该混合物5分钟。通过过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯和己烷洗涤得到标题化合物(34mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.1.

MS(ESI+),实测值:443.3.

实施例288

1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向实施例258的步骤B中获得的3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苄基甲磺酸酯(100mg)和吡咯烷(0.028mL)于DMF(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.047mL)，并在60℃搅拌该混合物4h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(70mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.3.

MS(ESI+),实测值:421.4.

B)1-(2,6-二氟苯基)-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶，以与实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.2.

MS(ESI+),实测值:407.3.

实施例289

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N',N'-二甲基苯甲酰肼(benzhydrazide)

使用实施例180的步骤B中获得的4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯甲酸和1,1-二甲基肼，以与实施例180的步骤C和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.1.

MS(ESI+),实测值:410.2.

实施例290

4-(1-(4,4-二氟环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例100的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺，以与实施例119的步骤A和实施例119的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.1.

MS(ESI+),实测值:409.3.

实施例291

2-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟苯基)乙酰胺

使用2-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯，以与实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.3.

MS(ESI+),实测值:399.2.

实施例292

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮，以与实施例35的步骤D和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.4.

MS(ESI+),实测值:407.3.

实施例293

2-(3-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-4-氟苯基)-N-甲基乙酰胺

使用2-(4-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)乙酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺413.4.

MS(ESI+),实测值:413.3.

实施例294

4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-3-氟-N-甲基苯甲酰胺

使用3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.3.

MS(ESI+),实测值:399.2.

实施例295

3-氯-4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

使用3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯和盐酸甲胺，以与实施例35的步骤D、实施例33的步骤F、实施例33的步骤G和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.8.

MS(ESI+),实测值:415.2.

实施例296

4-(7-氯-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)4-(7-氯-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

在0℃向实施例286的步骤A中获得的4-(1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(30.3mg)于DMF(2mL)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(13.0mg)(13.0mg)，并在80℃过夜搅拌该混合物。向反应混合物中添加N-氯琥珀酰亚胺(6.0mg)，并在80℃搅拌该混合物3h。向反应混合物中添加N-氯琥珀酰亚胺(6.0mg)，并在80℃搅拌该混合物3h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)，然后通过HPLC(柱:L-column2ODS(商品名)20mmID×150mmL，5μm，由DaicelChemicalIndustries制造，流动相：水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到标题化合物(19.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺377.1.

MS(ESI+),实测值:377.2.

B)4-(7-氯-1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-(7-氯-1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(29.5mg)，以与实施例92的步骤B相同的方式获得标题化合物(5.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺363.1.

MS(ESI+),实测值:363.2.

实施例297

4-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺

向实施例12的步骤C中获得的1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)于甲苯(20ml)中的溶液中添加4-氨基苯磺酰胺(212mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(37.6mg)、(9,9-二甲基-9H-夹氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(47.5mg)和碳酸铯(669mg)，并在氮气氛下在回流下过夜加热该混合物。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层依次地用盐水、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到含有4-((1-环戊基-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺的残余物(105mg)。向所获得的残余物(102mg)于乙腈(10mL)中的溶液中添加碘化钠(64.8mg)和氯(三甲基)硅烷(0.219mL)，并在60℃搅拌该混合物30min。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物依次地用水和乙酸乙酯洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并将获得的固体用乙酸乙酯/二异丙醚洗涤得到标题化合物(68.1mg)。

¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.56-1.79(2H,m),1.82-2.17(6H,m),4.82-5.02(1H,m),6.56(1H,d,J＝7.2Hz),7.12(2H,s),7.18(1H,dd,J＝7.2,6.0Hz),7.62-7.74(2H,m),7.74-7.84(2H,m),8.44(1H,s),11.04(1H,d,J＝5.7Hz).

MS(ESI+):[M+H]⁺374.1.

MS(ESI+),实测值:374.2.

实施例298

4-(1-(顺式-4-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)(顺式-4-(3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯和(反式-4-(3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

使用实施例148的步骤A中获得的4-(4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺和4-(叔丁氧基羰基氨基)环己基反式-4-甲基苯磺酸酯，以与实施例148的步骤B相同的方式分别获得两种标题化合物。

顺式

MS(ESI+):[M+H]⁺472.2.

MS(ESI+),实测值:472.5.

反式

MS(ESI+):[M+H]⁺472.2.

MS(ESI+),实测值:472.5.

B)4-(1-(顺式-4-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向(顺式-4-(3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(33.0mg)于乙腈(2ml)和THF(1ml)的混合溶剂中的溶液中添加碘化钠(26.2mg)和氯(三甲基)硅烷(0.089ml)，并在50℃搅拌该混合物1h。向其中添加三氟乙酸(2mL)，并在50℃搅拌该混合物2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的残余物通过硅胶柱色谱(碱性硅胶，乙酸乙酯/甲醇)纯化得到标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.1.

MS(ESI+),实测值:358.3.

实施例299

4-(1-(反式-4-氨基环己基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用实施例298的步骤A中获得的(反式-4-(3-(5-氨甲酰基-3-噻吩基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁酯，以与实施例298的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.1.

MS(ESI+),实测值:358.3.

实施例300

3-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-胺，以与实施例180的步骤A和实施例33的步骤J相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺341.1.

MS(ESI+),实测值:341.2.

实施例301

3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇

向镁(1.77g)和碘(0.81g)于THF(60mL)中的溶液中添加1,4-二溴苯(8.94mL)于THF(5mL)中的溶液，并在室温搅拌该混合物30min。将该反应混合物冷却至0℃，向其中缓慢地滴加1-苄基哌啶-4-酮(13.2mL)于THF(5mL)中的溶液，并在室温搅拌该反应混合物2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(9.19g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1,348.1.

MS(ESI+),实测值:346.2,348.2.

B)1-苄基-4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶

在室温向1-苄基-4-(4-溴苯基)哌啶-4-醇(3.0g)于甲苯(20mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(1.98g)。在130℃搅拌该反应混合物2h。在0℃向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯-THF萃取。有机层依次地经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(2.80g).

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ2.45-2.57(2H,m),2.66-2.75(2H,m),3.15(2H,q,J＝2.8Hz),3.63(2H,s),6.06(1H,tt,J＝3.5,1.6Hz),7.10-7.24(2H,m),7.25-7.48(7H,m).

C)1-苄基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶

使用1-苄基-4-(4-溴苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以与实施例215的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.2.

MS(ESI+),实测值:375.3.

D)3-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯和1-苄基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶，以与实施例180的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺509.2.

MS(ESI+),实测值:509.4.

E)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

向3-(4-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(670mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％钯/碳(80mg)，并在50℃在氢气氛下过夜搅拌该混合物。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩得到标题化合物(540mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.2.

MS(ESI+),实测值:421.3.

F)1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮

向1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌啶-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(120mg)、三乙胺(0.080mL)和N,N-二甲基氨基吡啶(1.7mg)于THF(4mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.080mL)。在室温搅拌该反应混合物1h。在0℃向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层依次地用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(117mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.2.

MS(ESI+),实测值:463.4.

G)3-(4-(1-乙酰基哌啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

向1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌啶-1-基)乙酮(112mg)于乙腈(3mL)中的溶液中添加碘化钠(73mg)和氯(三甲基)硅烷(0.155mL)，并在60℃搅拌该混合物3h。向该反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇)纯化。将获得的级份通过HPLC(L-Column2ODS，流动相：水/乙腈(含有10mM碳酸铵))纯化得到标题化合物(51mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺449.2.

MS(ESI+),实测值:449.4.

实施例302

4-(1-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

A)1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶

向3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(200mg)于DMF(6ml)中的溶液中添加15-冠-5(0.159ml)和氢化钠(60％分散于矿物油中，32.1mg)，并在室温搅拌该混合物1h。向反应混合物中添加1,2,3-三氟-5-硝基苯(0.101ml)，并在室温在氮气氛下过夜搅拌该混合物。将反应混合物用水和乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(258mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺432.0.

MS(ESI+),实测值:432.1.

B)4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-3-碘-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，以与实施例113的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺446.1.

MS(ESI+),实测值:446.3.

C)4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯

使用4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例113的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺432.1.

MS(ESI+),实测值:432.2.

D)4-(1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸

使用4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸甲酯，以与实施例114的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺430.1.

MS(ESI+),实测值:430.2.

E)4-(1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

使用4-(1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酸，以与实施例114的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺429.1.

MS(ESI+),实测值:429.2.

F)4-(1-(4-氨基-2-氟-6-甲氧基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺

向4-(1-(2-氟-6-甲氧基-4-硝基苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺(45.0mg)和氯化钙(11.7mg)于乙醇(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中的溶液中添加还原铁(29.3mg)，并在100℃搅拌该混合物2h。通过过滤除去不溶性物质，并用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液用乙酸乙酯萃取，并将有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化得到标题化合物(30.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.1.

MS(ESI+),实测值:399.2.

实施例303

4-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

A)4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用实施例100的步骤A中获得的4-(4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺和3,4,5-三氟硝基苯，以与实施例119的步骤A相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺462.1.

MS(ESI+),实测值:462.3.

B)4-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用4-(1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺，以与实施例302的步骤F相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺432.1.

MS(ESI+),实测值:432.3.

C)4-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺

使用4-(1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯磺酰胺，以与实施例119的步骤B相同的方式获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.1.

MS(ESI+),实测值:418.2.

实施例304

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮

在室温在氮气氛下向吗啉-3-酮(100mg)、1-溴-4-碘苯(282mg)、碳酸铯(326mg)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(9mg)于DMF(2mL)中的混合物中添加碘化亚铜(I)(10mg)。在100℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。将反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(210mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.0.

MS(ESI+),实测值:256.0.

B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮

在氮气氛下向4-(4-溴苯基)吗啉-3-酮、联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(120mg)和乙酸钾(120mg)于DMSO(1mL)中的混合物中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(14mg)。在105℃在微波辐射下搅拌该反应混合物30min。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液添加至水中，将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(145mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.2.

MS(ESI+),实测值:304.2.

C)4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉-3-酮

在氮气氛下向实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(150mg)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉-3-酮(145mg)和碳酸钠(78mg)于DME/水(1.5mL/0.070mL)中的混合物中添加二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(21mg)。在120℃在微波辐射下搅拌该反应混合物1h。通过过滤除去不溶性物质，将滤液添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过薄层硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(143mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.1.

MS(ESI+),实测值:437.1.

D)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)吗啉-3-酮(228mg)和2-甲氧基-N-甲基乙胺(0.455mL)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(105mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1.

MS(ESI+),实测值:423.1.

实施例305

3-氟-2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

A)2,4-二氯吡啶-3-甲醛

在-78℃向2,4-二氯吡啶(10g)与THF(100mL)中的溶液中滴加二异丙基氨基锂溶液(2M,37mL)。在-78℃搅拌该反应混合物1h。在-78℃向该反应混合物中滴加1-甲酰基哌啶(7.7g)。在-78℃搅拌该反应混合物2h。将反应混合物添加至10％乙酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(7.0g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.78(1H,d,J＝5.6Hz),8.56(1H,d,J＝5.6Hz),10.32(1H,s).

B)4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向2,4-二氯吡啶-3-甲醛(7.0g)于DME(70mL)中的溶液中添加肼一水合物(8.0g)。在75℃过夜搅拌该反应混合物，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(4.0g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.60(1H,d,J＝6.0Hz),8.14(1H,d,J＝6.0Hz),8.33(1H,s),13.89(1H,brs).

C)4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(4.0g)和氢氧化钾(4.4g)于DME(50mL)中的混合物中添加碘(13.3g)。在75℃搅拌该反应混合物4h。将反应混合物添加至硫代硫酸钠水溶液中，并将该混合物静置过夜，通过过滤收集所得的固体得到标题化合物(6.3g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺279.9.

MS(ESI+),实测值:280.1.

D)1-苄基-4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6.3g)和氢氧化钾(2.5g)于DMF(60mL)中的混合物中添加苄基溴(4.6g)。在室温搅拌该反应混合物4h。在冰冷却下将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(5.0g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.72(2H,s),7.25-7.27(2H,m),7.30-7.37(3H,m),7.96(1H,d,J＝6.0Hz),8.21(1H,d,J＝6.0Hz).

E)1-苄基-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向1-苄基-4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.7g)于甲醇(40mL)中的混合物中添加甲醇钠的甲醇溶液(1.5M,27mL)，并回流该反应混合物过夜。在室温将反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将获得的残余物用石油醚洗涤得到标题化合物(3.6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺366.0.

MS(ESI+),实测值:366.0.

F)1-苄基-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在氮气氛下向1-苄基-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.75g)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(0.60g)和碳酸钠(0.44g)于DME/水(6mL/3mL)中的混合物中添加二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(73mg)。在85℃过夜搅拌该反应混合物。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(0.72g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.2.

MS(ESI+),实测值:401.2.

G)4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在冰冷却下向1-苄基-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.68g)于DMSO/THF(10mL/2.5mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(1.90g)。在室温搅拌该反应混合物5h。将该反应混合物添加至饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(0.37g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺311.1.

MS(ESI+),实测值:311.2.

H)3-氟-2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

在100℃搅拌4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(355mg)、2,3-二氟苯甲腈(180mg)和碳酸钾于DMF(5mL)中的溶液2.5h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得的固体用石油醚洗涤得到标题化合物(380mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺430.2.

MS(ESI+),实测值:430.2.

I)3-氟-2-(3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

使用3-氟-2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺416.1.

MS(ESI+),实测值:416.2.

实施例306

3-氟-2-(3-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

使用实施例305的步骤E中获得的1-苄基-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.75g)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(0.60g)，以与实施例305的步骤F、实施例305的步骤G、实施例305的步骤H和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(55mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.1.

MS(ESI+),实测值:417.2.

实施例307

4-(1-(2-氰基-6-氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)-N-甲基苯甲酰胺

使用实施例305的步骤E中获得的1-苄基-3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(0.91g)和N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酰胺(0.65g)，以与实施例305的步骤F、实施例305的步骤G、实施例305的步骤H和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(0.20g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺388.1.

MS(ESI+),实测值:388.2.

实施例308

3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用4-碘-2-甲氧基烟酸(860mg)、(2,4,6-三氟苯基)肼(500mg)和4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吗啉(265mg)，以与实施例35相同的方式获得标题化合物(102mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺427.1.

MS(ESI+),实测值:427.2.

实施例309

1-(2,6-二氟苯基)-3-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(250mg)和4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)吗啉(213mg)，以与实施例179相同的方式获得标题化合物(240mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.1.

MS(ESI+),实测值:410.2.

实施例310

1-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺

A)1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯

将哌啶-4-甲酸甲酯(2.70g)、1-氟-4-硝基苯(6.00g)和三乙胺(6.80g)于乙腈(60mL)中的混合物回流过夜，并在减压下浓缩。向残余物中添加乙酸乙酯，将混合物用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(3.80g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺265.1.

MS(ESI+),实测值:265.2.

B)1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室温向1-(4-硝基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(3.80g)和铁粉(3.20g)于甲醇/水(40mL/10mL)中的混合物中添加浓盐酸(2mL)。在65℃搅拌该反应混合物3h。将反应混合物用饱和碳酸钠调整至pH＝9，并通过过滤除去不溶性物质。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(3.20g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺235.1.

MS(ESI+),实测值:235.3.

C)1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸甲酯

在室温向1-(4-氨基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.50g)于乙腈(15mL)中的溶液中依次地添加四丁基溴化铵(1.05g)、亚硝酸异戊酯(1.05g)和溴化亚铜(I)(0.09g)。在室温搅拌该反应混合物40min，然后在60℃搅拌2h。将反应混合物添加至水中，并将该混合物用***萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(0.95g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺298.0.

MS(ESI+),实测值:298.1.

D)N-甲基-1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酰胺

在室温向1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(950mg)中添加甲胺的甲醇溶液(25％,20mL)。在室温过夜搅拌该反应混合物，并在减压下浓缩。在室温向残余物于乙腈(15mL)中的溶液中依次地添加四丁基溴化铵(1.05g)、亚硝酸异戊酯(1.05g)和溴化亚铜(I)(0.09g)。在室温搅拌该反应混合物40min，然后在60℃搅拌2h。将反应混合物添加至水中，并将该混合物用***萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(800mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.1.

MS(ESI+),实测值:297.1.

E)N-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺

在氮气氛下向N-甲基-1-(4-溴苯基)哌啶-4-甲酰胺(680mg)、联硼酸频那醇酯(700mg)和乙酸钾(676mg)于1,4-二烷(15mL)中的混合物中添加二氯双(三苯基膦)钯(II)(68mg)。在90℃搅拌该反应混合物过夜。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(400mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.2.

MS(ESI+),实测值:345.3.

F)1-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺

使用N-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(222mg)和实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(220mg)，以与实施例179相同的方式获得标题化合物(104mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺464.2.

MS(ESI+),实测值:464.3.

实施例311

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)4-(4-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

在150℃过夜搅拌4-溴苯胺(10.9g)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(11.3g)于乙烷-1,2-二醇(80mL)中的混合物。在冰冷却下向反应混合物中添加三乙胺(25.7g)和二碳酸二叔丁酯(19.3g)，并在室温搅拌该混合物2h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(7.10g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺341.1.

MS(ESI+),实测值:341.0.

B)4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用4-(4-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.00g)，以与实施例310的步骤E相同的方式获得标题化合物(2.24g)。

MS(ESI+):[M+H]+389.3.

MS(ESI+),实测值:389.3.

C)4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(213mg)和实施例35的步骤C中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(205mg)，以与实施例179的步骤A相同的方式获得标题化合物(240mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺522.2.

MS(ESI+),实测值:522.3.

D)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在冰冷却下向4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(920mg)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(4mL)，在室温搅拌该混合物5h，并在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷稀释，将混合物用饱和碳酸钠水溶液调整至pH＝9，并用二氯甲烷萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(744mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺422.2.

MS(ESI+),实测值:422.2.

E)1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在冰冷却下向1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(260mg)和三乙胺(112mg)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(99.0mg)。在室温搅拌该反应混合物2h，并用二氯甲烷稀释。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(240mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺500.2.

MS(ESI+),实测值:500.1.

F)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(230mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M+H]+486.1.

MS(ESI+),实测值:486.3.

实施例312

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮

在冰冷却下向实施例311的步骤D中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(220mg)、2-羟基乙酸(42mg)和三乙胺(158mg)于无水THF(5mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(297mg)，并在室温搅拌该混合物2h。将该反应混合物添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，将残余物通过薄层硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化得到标题化合物(220mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺480.2.

MS(ESI+),实测值:480.0.

B)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-羟基乙酮(220mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(72mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺466.2.

MS(ESI+),实测值:466.2.

实施例313

1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(4-(甲氧基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用实施例311的步骤D中获得的1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(260mg)和2-甲氧基乙酸(67.0mg)，以与实施例312的步骤A和实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺480.2.

MS(ESI+),实测值:480.3.

实施例314

1-(2,2-二甲基环戊基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-(2,2-二甲基亚环戊基)肼甲酸叔丁酯

在70℃搅拌肼甲酸叔丁酯(4.1g)和2,2-二甲基环戊酮(3.5g)于甲醇(50mL)中的溶液4h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物用***洗涤得到标题化合物(5.4g)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ1.17(6H,s),1.50(9H,s),1.61-1.64(2H,t,J＝6.8Hz),1.80-1.87(2H,m),2.24-2.27(2H,t,J＝7.2Hz),7.12(1H,brs).

B)2-(2,2-二甲基环戊基)肼甲酸叔丁酯

在室温向2-(2,2-二甲基亚环戊基)肼甲酸叔丁酯(4.6g)和乙酸(9.4g)于THF(80mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(5.1g)。在85℃搅拌反应混合物10h，向其中添加次氯酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(2.4g)。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ0.94(3H,s),1.01(3H,s),1.36-1.56(13H,m),1.58-1.66(1H,m),1.87-1.92(1H,m),2.94-3.02(1H,m),3.96(1H,brs),6.16(1H,brs).

C)(2,2-二甲基环戊基)肼三盐酸盐

在室温过夜搅拌2-(2,2-二甲基环戊基)肼甲酸叔丁酯(2.4g)以及氯化氢的饱和甲醇溶液(30mL)混合物。将反应混合物在减压下浓缩，并将获得的固体用***洗涤得到标题化合物(2.0g)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ0.94(3H,s),1.06(3H,s),1.41-1.54(3H,m),1.62-1.72(2H,m),2.01-2.04(1H,m),2.96-3.00(1H,m),7.31(6H,brs).

D)N'-(2,2-二甲基环戊基)-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼

在冰冷却下向4-碘-2-甲氧基-3-吡啶甲酸(2.8g)和三乙胺(4.5g)于DMA(40mL)中的混合物中添加O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(5.7g)。在室温搅拌该反应混合物30min，并在冰冷却下向其中添加(2,2-二甲基环戊基)肼三盐酸盐(2.8g)。在室温搅拌该反应混合物1h，添加至水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(3.0g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.1.

MS(ESI+),实测值:390.0.

E)1-(2,2-二甲基环戊基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用N'-(2,2-二甲基环戊基)-4-碘-2-甲氧基烟酸酰肼(3.00g)，以与实施例35的步骤B、实施例35的步骤C、实施例179的步骤A和实施例179的步骤B相同的方式获得标题化合物(290mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺392.2.

MS(ESI+),实测值:393.3.

实施例315

3-氟-2-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

A)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑

在冰冷却下向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(770mg)于DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(60％,114mg)。在室温搅拌该反应混合物1h。在室温向该反应混合物中滴加(2-(氯甲氧基)乙基)(三甲基)硅烷(990mg)，并搅拌该混合物15h。将该反应混合物用乙酸乙酯稀释，将该混合物用5％氯化锂水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(0.90g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺325.2.

MS(ESI+),实测值:325.2.

B)4-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在冰冷却下向实施例305的步骤C中获得的4-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0g)于DMF(10mL)的溶液中添加氢化钠(60％,130mg)，并在室温搅拌该混合物1h。在室温向该反应混合物中添加三苯甲基氯(1.1g)，并搅拌该混合物15h。向该反应混合物中添加水，通过过滤收集所得固体并干燥得到标题化合物(1.7g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺522.0.

MS(ESI+),实测值:522.0.

C)3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在室温向4-氯-3-碘-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.7g)于THF(20mL)中的溶液中添加甲醇钠的甲醇溶液(1.5M,2.7mL)，并在50℃搅拌该混合物2h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(1.6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺518.1.

MS(ESI+),实测值:518.0.

D)3-氟-2-(3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

在室温向3-碘-4-甲氧基-1-三苯甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.6g)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)，并搅拌该混合物5h。向该反应混合物中添加碳酸钠水溶液。将有机层分离，并在减压下浓缩。在100℃搅拌获得的残余物(0.80g)、2,3-二氟苯甲腈(0.50g)和碳酸钾(0.60g)于DMF(3mL)中的混合物5h。向该反应混合物中添加水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(0.80g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.0.

MS(ESI+),实测值:395.0.

E)3-氟-2-(4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

使用3-氟-2-(3-碘-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈(0.63g)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(0.62g)，以与实施例152的步骤B相同的方式获得标题化合物(0.40g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺465.2.

MS(ESI+),实测值:465.2.

F)3-氟-2-(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

向3-氟-2-(4-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈(400mg)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，并在室温搅拌该混合物5h。向该反应混合物中添加碳酸钠水溶液。将有机层分离，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(115mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺335.1.

MS(ESI+),实测值:335.1.

G)3-氟-2-(4-氧代-3-(1H-吡唑-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈

使用3-氟-2-(4-甲氧基-3-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)苯甲腈(110mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(59.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺321.1.

MS(ESI+),实测值:321.1.

实施例316

3-(4-(1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)N-苄基-N-(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)-β-丙氨酸乙酯

在室温向1H-苯并***(2.38g)于甲醇(20mL)中的溶液中添加N-苄基-β-丙氨酸乙酯(4.14g)和甲醛水溶液(37％,2mL)。在室温过夜搅拌该反应混合物，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到N-(1H-苯并***-1-基甲基)-N-苄基-β-丙氨酸乙酯(5.60g)。在氮气氛下向锌粉(1.74g)于无水THF(16mL)中的混合物中添加氯三甲基硅烷(1.58g)，并在室温搅拌该混合物10min。在室温向该反应混合物中添加溴二氟乙酸乙酯(2.97g)，然后在室温向其中添加N-(1H-苯并***-1-基甲基)-N-苄基-β-丙氨酸乙酯(4.50g)于THF(8mL)中的溶液。在室温搅拌该反应混合物18h，并添加至水中。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(3.23g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.2.

MS(ESI+),实测值:344.2.

B)1-苄基-5,5-二氟-4-羟基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯

在-78℃向N-苄基-N-(3-乙氧基-2,2-二氟-3-氧代丙基)-β-丙氨酸乙酯(25.0g)于无水THF(200mL)中滴加二异丙基氨基锂(2M,72.8mL)。在室温搅拌该反应混合物2h，添加至饱和氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(27.4g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺298.1.

MS(ESI+),实测值:298.1.

C)1-苄基-3,3-二氟哌啶-4,4-二醇

在80℃搅拌1-苄基-5,5-二氟-4-羟基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(5.0g)和浓盐酸(40mL)于1,4-二烷(15mL)中的混合物3h。将反应混合物在减压下浓缩，用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和碳酸钠水溶液调整至pH＝9。将水层用乙酸乙酯萃取，有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物用二氯甲烷洗涤得到标题化合物(1.40g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺244.1.

MS(ESI+),实测值:244.1.

D)1-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯

在室温向1-苄基-5,5-二氟-4-羟基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-甲酸乙酯(2.43g)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(7.61g)于无水1,4-二烷(30mL)中的混合物中添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(10.7g)。在80℃过夜搅拌该反应混合物，添加至水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(1.86g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.1.

MS(ESI+),实测值:358.1.

E)4-(1-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚

在氮气氛下向1-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(1.13g)、4-羟基苯基硼酸(0.43g)和碳酸钠(1.01g)于DMF(10mL)中的混合物中添加二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(73mg)。在90℃搅拌该反应混合物3h。将反应混合物添加至水中，将该混合物用乙酸调整至pH＝5，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(725mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺302.1.

MS(ESI+),实测值:302.2.

F)3,3-二氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温在氢气氛下搅拌4-(1-苄基-3,3-二氟-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯酚(740mg)、二碳酸二叔丁酯(985mg)和10％钯/碳(360mg)于甲醇(15mL)中的混合物3h。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液在减压下浓缩。将所得的固体用己烷洗涤得到标题化合物(590mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.42(9H,s),1.74-1.77(1H,m),1.87-1.99(1H,m),2.88-2.97(1H,m),3.12-3.29(2H,m),4.06-4.20(2H,m),6.71(2H,d,J＝8.4Hz),7.07(2H,d,J＝8.0Hz),9.35(1H,s).

G)3,3-二氟-4-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰冷却下向3,3-二氟-4-(4-羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(540mg)和DIEA(890mg)于二氯甲烷(10mL)中的混合物中添加三氟甲磺酸酐(973mg)。在冰冷却下搅拌该反应混合物2h，并用二氯甲烷稀释。有机层经水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(486mg)。

¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ1.49(9H,s),1.86-1.90(1H,d,J＝13.6Hz),2.10-2.21(1H,m),2.85(1H,brs),3.02-3.13(2H,m),4.34-4.40(2H,m),7.26(2H,d,J＝8.4Hz),7.39(2H,d,J＝8.8Hz).

H)3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在氮气氛下向3,3-二氟-4-(4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(272mg)、联硼酸频那醇酯(186mg)和乙酸钾(179mg)于1,4-二烷(5mL)中的混合物中添加二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)(45mg)。在90℃搅拌该反应混合物3h。通过过滤除去不溶性物质，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过薄层硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M-C₄H₉+H]⁺368.2.

MS(ESI+),实测值:368.3.

I)1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

使用实施例152的步骤A中获得的7-氯-1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基三氟甲磺酸酯(125mg)和3,3-二氟-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(122mg)，以与实施例152的步骤B和实施例311的步骤D相同的方式获得标题化合物(186mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺457.2.

MS(ESI+),实测值:457.2.

J)1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酮

在冰冷却下向1-(2,6-二氟苯基)-3-(4-(3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(186mg)和三乙胺(91.0mg)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中添加乙酸酐(67.0mg)。在室温搅拌该反应混合物2h，并用二氯甲烷稀释。将有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到标题化合物(200mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺499.2.

MS(ESI+),实测值:499.2.

K)3-(4-(1-乙酰基-3,3-二氟哌啶-4-基)苯基)-1-(2,6-二氟苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(4-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)-3,3-二氟哌啶-1-基)乙酮(196mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(108mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺485.2.

MS(ESI+),实测值:485.1.

实施例317

1-(2,2-二氟环己基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

A)2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己醇

向实施例305的步骤G中获得的4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(500mg)于无水DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(60％分散于矿物油中，72.0mg)，并搅拌该混合物30min。在室温向该反应混合物中添加7-氧杂双环[4.1.0]庚烷(1.60g)，并在80℃搅拌该混合物5h。将该反应混合物添加至冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(400mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.2.

MS(ESI+),实测值:409.3.

B)2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己酮

在-78℃在氮气氛下向草酰氯(910mg)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加DMSO(670mg)。搅拌该反应混合物30min，并向其中添加2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己醇(350mg)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-78℃搅拌该反应混合物1h，并向其中添加三乙胺(1.2g)。在-78℃搅拌该反应混合物1.5h，添加至冰水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(190mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.2.

MS(ESI+),实测值:407.2.

C)1-(2,2-二氟环己基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶

在冰冷却下向2-(4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)环己酮(170mg)于无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中添加N,N-二乙基氨基三氟化硫(200mg)。在室温搅拌该反应混合物5h，添加至冰水中，并将混合物用二氯甲烷萃取。有机层经饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过薄层硅胶色谱(乙酸乙酯/石油醚)纯化得到标题化合物(30.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺429.2.

MS(ESI+),实测值:429.2.

D)1-(2,2-二氟环己基)-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮

使用1-(2,2-二氟环己基)-4-甲氧基-3-(4-(吗啉-4-基)苯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(30.0mg)，以与实施例152的步骤C相同的方式获得标题化合物(14.5mg)。

MS(ESI+):[M+H]+415.2.

MS(ESI+),实测值:415.2.

实施例181-317中获得的化合物的结构式和化学物名称如表3所示。

表3-1

表3-2

表3-3

表3-4

表3-5

表3-6

表3-7

表3-8

表3-9

表3-10

表3-11

表3-12

表3-13

表3-14

表3-15

表3-16

表3-17

表3-18

表3-19

表3-20

表3-21

表3-22

表3-23

表3-24

表3-25

表3-26

表3-27

表3-28

制剂实施例1(胶囊的制备)

1)实施例1的化合物30mg

2)细粉纤维素10mg

3)乳糖19mg

4)硬脂酸镁1mg

总计60mg

混合1)、2)、3)和4)并填充于明胶胶囊中。

制剂实施例2(片剂的制备)

1)实施例1的化合物30g

2)乳糖50g

3)玉米淀粉15g

4)羧甲基纤维素钙44g

5)硬脂酸镁1g

1000片总计140g

将全部量的1)、2)、3)和30g的4)用水揉捏，并将该混合物真空干燥，过筛。将过筛后的粉末与4)(14g)和5)(1g)混合，将该混合物用压片机冲压，从而获得每片含有30mg实施例1的化合物的1000片片剂。

实验实施例1JAK1酶抑制测试

通过LANCE方法(PerkinElmer)测量受试化合物的JAK1酶抑制活性。首先，将用分析缓冲液(50mMHEPES(pH＝7.5)，10mMMgCl₂，1mMEGTA，2mMDTT，0.01％Tween20，0.01％BSA)稀释的受试化合物添加至384-孔板中，每孔2μL。然后添加经分析缓冲液稀释成JAK1(Invitrogen)为187.5ng/mL和荧光-标记的肽底物(ULight-JAK1,PerkinElmer)为300nM的溶液，每孔分别添加2μL。然后，通过每孔添加2μL经分析缓冲液制备的ATP溶液(150μM)启动酶反应。在室温反应1h后，添加制备成20mM EDTA、4nM铕标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体(PerkinElmer)的检测缓冲液(PerkinElmer)，每孔添加6μL。在室温静置1h后，通过板读数器Envision(PerkinElmer)测量荧光强(激发波长340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对值计算各化合物的抑制活性，其中不含酶的孔的荧光强度被视为100％抑制。结果如表4所示。

实验实施例2Tyk2酶抑制测试

通过LANCE方法(PerkinElmer)测量受试化合物的Tyk2酶抑制活性。首先，将用分析缓冲液(50mMHEPES(pH＝7.5)，10mMMgCl₂，1mMEGTA，2mMDTT，0.01％Tween20，0.01％BSA)稀释的受试化合物添加至384-孔板中，每孔2μL。然后添加经分析缓冲液稀释成Tyk2(Invitrogen)为375ng/mL和荧光-标记的肽底物(ULight-JAK1,PerkinElmer)为300nM的溶液，每孔分别添加2μL。然后，通过每孔添加2μL经分析缓冲液制备的ATP溶液(30μM)启动酶反应。.在室温反应1h后，添加制备成20mMEDTA、4nM铕标记的抗-磷酸化酪氨酸抗体(PerkinElmer))的检测缓冲液(PerkinElmer)，每孔添加6μL。在室温静置1h后，通过板读数器Envision(PerkinElmer)测量荧光强(激发波长340nm，荧光波长665nm，延迟时间100微秒)。以相对值计算各化合物的抑制活性，其中不含酶的孔的荧光强度被视为100％抑制。结果如表4所示。

表4-1

表4-2

表4-3

表4-4

表4-5

表4-6

表4-7

表4-8

表4-9

表4-10

表4-11

表4-12

工业实用性

本发明的化合物具有优良的JAK抑制作用，并可用作预防和治疗自身免疫性疾病(类风湿性关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、斯耶格伦氏综合征、***、多发性硬化、***性红斑狼疮等)，癌症(白血病、子宫平滑肌肉瘤、***癌、多发性骨髓瘤、恶病质、骨髓纤维化等)等的药物。

本申请基于在日本提交的专利申请2012-126462，其内容全部涵盖于本文中。

Claims

1.式(I)所表示的化合物或其盐：

其中

环A部分为含氮芳族杂环，

其中

Q为碳原子或氮原子，且

R¹为

(1)氢原子,

(2)卤素原子,

(3)氰基,

(4)羧基,

(5)C_1-6烷基-羰基,

(6)C_1-6烷氧基-羰基,

(7)氨甲酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二-取代,

(8)C_1-6烷基，其任选被1-3个羟基取代，或

(9)C_3-6环烷基；

R²为

(1)C_1-2烷基，其被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)C_6-14芳基，其任选被1-3个C_1-6烷氧基取代，和

(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代，

(2)C_3-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基，和

(b)C_1-6烷氧基，

(3)C_3-10环烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)羟基,

(b)C_1-6烷基,

(c)氧代基团,

(d)C_1-6亚烷基二氧基,

(e)C_6-14芳基,

(f)卤素原子,和

(g)氨基,

(4)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)C_1-6烷基，其任选被1-3个卤素原子取代,

(c)氰基,

(d)氨甲酰基,

(e)氨基,和

(f)C_1-6烷氧基,

(5)3-至8-元单环非-芳族杂环基,或

(6)5-至7-元单环芳族杂环基；且

R³为

(2)C_3-10环烷基,

(3)C_3-10环烯基,

(4)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(a)卤素原子,

(b)硝基,

(c)氰基,

(i)C_1-6烷氧基,

(ii)羟基,和

(iii)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,

(e)氨磺酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,

(f)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,

(iii)羟基,

(v)氨基，其任选被C_1-6烷基单-或二取代,和

(g)C_1-6烷氧基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)卤素原子,

(ii)氰基,

(iii)羟基,和

(h)C_1-6烷氧基-羰基,

(i)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(i)C_1-6烷基-羰基,和

(ii)C_1-6烷基，其任选被1-3个C_1-6烷氧基取代，

(i)氧代基团,

(ii)C_1-6烷基,

(iv)氨甲酰基，其任选被C_1-6烷基单-或二-取代，

(v)C_1-6烷基磺酰基,和

(vi)卤素原子,和

(k)C_1-6亚烷基二氧基,

(a)羧基,

(b)氰基,

(c)C_1-6烷氧基-羰基,

(d)氨甲酰基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(ii)C_3-10环烷基，其任选被1-3个氰基取代,

(iii)5-至7-元单环芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代,和

(iv)3-至8-元单环非-芳族杂环基,

(f)C_1-6烷基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氰基,

(ii)氨甲酰基,和

(g)C_3-10环烷基,

(h)3-至8-元单环非-芳族杂环基羰基,和

(i)氨基,

(6)8-至12-元稠合芳族杂环基，其任选被1-3个C_1-6烷基取代,

(a)氧代基团,和

(b)C_1-6烷基,

(9)氨基，其任选被选自以下的取代基单-或二-取代：

(a)C_6-14芳基，其任选被1-3个选自以下的取代基取代：

(i)氨甲酰基,和

(ii)氨磺酰基,

(c)C_6-14芳基-羰基

2.权利要求1的化合物或其盐，其中，环A部分为吡咯，其中Q为碳原子，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子；或吡唑，其中Q为氮原子，且X²和X³中的一个为碳原子，另一个为氮原子。

3.4-(1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺或其盐。

4.2-(4-(1-(2,6-二氟苯基)-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)苯基)乙酰胺或其盐。

5.3-((1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)氨基)苯磺酰胺或其盐。

6.药物，其包含权利要求1的化合物或其盐。

7.权利要求6的药物，其为詹纳斯激酶抑制剂。

8.权利要求6的药物，其为预防或治疗自身免疫性疾病的药物。

9.权利要求1的化合物或其盐在制备詹纳斯激酶抑制剂中的用途。

10.权利要求1的化合物或其盐在制备预防或治疗自身免疫性疾病的药物中的用途。