CN104470542A - 用于稳定和长期植入的联合疗法 - Google Patents
用于稳定和长期植入的联合疗法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了治疗需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者的方法。所述方法包括：(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
Description
相关申请
2011年12月22日提交的美国临时专利申请号61/578,917，以如在本文中完全阐述的方式通过引用将其并入。
技术领域和背景技术
本发明在其一些实施方案中涉及用于获得稳定和长期的细胞或组织移植的联合疗法。
采用全单倍型的不匹配的单倍体同一性供体作为用于造血干细胞移植(HSCT)的替代源是非常有吸引力的，因为几乎所有的患者都具有可容易得到的单倍体同一性家庭成员，其可以充当HSCT供体。避免致命的移植物抗宿主病(GVHD)的危险和在白血病患者中运用严格单倍体同一性T细胞被耗尽骨髓移植(TDBMT)的早期尝试表明，移植物内没有供体T细胞导致高的移植物排斥率，由残余的耐放疗和化疗的得自宿主的T细胞(HTC)介导。为了克服这个障碍，考虑了TDBM细胞的“大剂量”，其可克服这种HTC介导的免疫障碍，并且即使在使用完全不匹配的鼠类品系组合时也可被成功移植[Bachar-Lustig等人,Nat Med.(1995)1:1268-1273]。随后它还表明在作为啮齿动物的人类中，CD34+造血干细胞剂量增加可用于克服基因障碍，使得接下来的纯化的HSCT令人满意的存活率成为可能[Reisner Y和Martelli MF.ImmunolToday.(1995)16:437-440以及美国专利号5,806,529]。
虽然纯化的“大剂量”CD34+HSCT的使用使得在白血病患者中单倍体同一性移植称为可能，但是对于所有的T细胞被耗尽移植体的一个主要缺点是受体的免疫***的缓慢恢复速率。这归因于移植前大量的免疫烧蚀预处理方案、该移植物内注入的低数目的供体T细胞和成年受体降低的胸腺功能。因此，在单倍体同一性CD34+干细胞移植物的成年受体中，显著的移植相关死亡率(TRM)由机会性感染引起。
正在开发几种方法来应对这一挑战。这包括新颖的方式来改善胸腺功能、抗病毒特异性T细胞的移植后过继转移、部分多克隆的宿主非反应性异体耗尽的T细胞的转移或用诱导性***基因转染的完全多克隆的T细胞的转移。一种保护宿主免疫的替代性和其它的方法是使用降低强度预处理(RIC)。该非清髓性方法不用大量的宿主免疫细胞，因而可通过改进移植后免疫重建和减少与预处理剂相关的毒性两者减少TRM。由于通过存活的宿主T细胞呈现的实质性免疫障碍，RIC下的单倍体同一性移植甚至更加复杂。最近尝试克服这一障碍，主要是利用非T细胞被耗尽移植物，这使高植入率成为可能，但是牺牲了GVHD增加的速率。对于在RIC下施加单倍体同一性移植的另一种方法使用CD3/CD19耗尽移植物，它不仅包含CD34+干细胞，而且还包含CD34阴性原本、NK、移植物促进细胞和树状细胞，然而，这也牺牲了GVHD和TRM增加的速率。
在20世纪70年代George Santos在啮齿动物中证明，，骨髓移植(BMT)不久后高剂量环磷酰胺(CY)的短过程针对活化的供体或同种异体反应性宿主T细胞[Owens AH Jr和GW.S.Transplantation.(1971)11:378-382]。由于它们的解毒酶醛脱氢酶的高表达，观察到环磷酰胺对造血干细胞为无毒的，并且Slavin等人进一步证明了高剂量的环磷酰胺给药可减少老鼠中的GVHD和移植物排斥，而对干细胞植入没有不利的影响[Brodsky RA和RJ.J.Lancet.(2005)365:1647-1656]。由ohn Hopkins and Fred Hutchinson Cancer Research Center组的临床试验，评估了环磷酰胺、氟达拉滨和2Gy TBI的非清髓性方案，和具有环磷酰胺(50mg/kg天+3和+4)、MMF(天+5至+35)和他克莫司(天+5至+180)移植后GVHD预防[Luznik L等人,Biology of blood and marrowtransplantation:journal of the American Society for Blood and MarrowTransplantation.(2008)14:641]。据由他们的教导可见的，这种方案导致高的复发率，这可能是由于非清髓性预处理的差的疾病消灭和缺乏与移植物抗白血病(GVL)效应相关的GVHD[Munchel A等人,Pediatric Reports(2011)3:43-47].
已经尝试了用于实现同种异体造血干细胞的稳定植入的其它方法，一些在美国专利申请号20110110909、美国专利申请号20050118142、美国专利申请20070098693号、美国专利号5,876,692、美国专利号5,514,364、美国专利号6,217,867、美国专利号5,635,156、美国专利申请号20060140912、美国专利申请号20040005300、美国专利申请号20070141027、美国专利申请号20030017152、美国专利申请号20030165475和美国专利申请号20010009663中得到描述。
发明内容
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了治疗需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者的方法，所述方法包括：(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了治疗需要未成熟的造血细胞移植的受试者的方法，该方法包括：(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到经预处理的受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了治疗需要未成熟的造血细胞移植的受试者的方法，该方法包括：(a)在降低强度预处理方案下预处理受试者，所述降低强度预处理包括包括全身照射(TBI)和化疗剂；(b)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到该受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(c)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
根据本发明的一些实施方案的一个方面，提供了在需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者中诱发供体特异性耐受性的方法，所述方法包括：(a)将一定剂量的由非同基因的供体获得的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此诱发该受试者中的特异性耐受性。
根据本发明的一些实施方案，所述方法还包括在步骤(a)之前在降低强度预处理下预处理(conditioning)该受试者。
根据本发明的一些实施方案，所述方法还包括在步骤(a)之前采用体内T细胞减灭(debulking)预处理该受试者。
根据本发明的一些实施方案，所述一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重5-40×106个CD34+细胞。
根据本发明的一些实施方案，所述一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重至少约10×106个CD34+细胞。
根据本发明的一些实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞选自由T细胞被耗尽的骨髓细胞、T细胞被耗尽的G-CSF动员(mobilized)外周血祖细胞、T细胞被耗尽的脐带血、通过从骨髓和/或从G-CSF动员外周血祖细胞的阳性选择获得的纯化CD34+细胞、和体外扩增的CD34+细胞所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于1×106的CD8+TCRα/βˉ细胞。
根据本发明的一些实施方案，通过T细胞减灭来获得T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
根据本发明的一些实施方案，通过抗体实施T细胞减灭。
根据本发明的一些实施方案，所述抗体选自由抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、抗CD3抗体、抗-CD2抗体和抗-TCRα/β抗体所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，所述抗体包含抗-CD3抗体。
根据本发明的一些实施方案，通过B细胞减灭来处理未成熟造血细胞。
根据本发明的一些实施方案，通过抗-CD19抗体或通过抗-CD20抗体实施B细胞减灭。
根据本发明的一些实施方案，由非同基因的供体获得T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
根据本发明的一些实施方案，非同基因的供体相对于所述受试者是同种异体或异种的。
根据本发明的一些实施方案，同种异体的供体选自由HLA匹配的同胞、与HLA匹配无关的供体、与HLA单倍体同一性相关的供体和显示一个或多个不同的HLA决定簇(determinant)的供体所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，受试者是人类受试者。
根据本发明的一些实施方案，通过抗体实施体内T细胞减灭。
根据本发明的一些实施方案，所述抗体包括抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、或两者。
根据本发明的一些实施方案，所述抗体包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体、抗-CD52抗体或抗-CD3(OKT3)抗体。
根据本发明的一些实施方案，降低强度预处理包括非清髓性预处理。
根据本发明的一些实施方案，非清髓性预处理包括全身照射(TBI)、全淋巴照射(TLI)、化疗剂和/或抗体免疫疗法中的至少一种。
根据本发明的一些实施方案，TBI包括在1-7.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
根据本发明的一些实施方案，TBI包括在1-3.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
根据本发明的一些实施方案，TBI包括在2Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(b)的2天前以单次剂量实施TBI。
根据本发明的一些实施方案，所述化疗剂包括白消安、氟达拉滨、美法仑和塞替派中的至少一种。
根据本发明的一些实施方案，所述抗体包括抗-CD52抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体或抗-CD3(OKT3)抗体中的至少一种。
根据本发明的一些实施方案，环磷酰胺的浓度为每千克体重约100-200mg。
根据本发明的一些实施方案，环磷酰胺的浓度为每千克体重约100mg。
根据本发明的一些实施方案，以单次剂量施用环磷酰胺。
根据本发明的一些实施方案，以两次剂量施用环磷酰胺。
根据本发明的一些实施方案，两次剂量的每次包含每千克体重约50mg的浓度。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(a)后的第3和4天施用所述两次剂量的每次剂量。
根据本发明的一些实施方案，所述受试者具有恶性病。
根据本发明的一些实施方案，恶性病是造血癌症。
根据本发明的一些实施方案，造血癌症包括白血病或淋巴瘤。
根据本发明的一些实施方案，造血癌症是选自由急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，急性粒细胞性白血病(AML)、急性非淋巴母细胞性白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、结节外自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大T/裸细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、未指定的T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)/慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多毛细胞白血病、原发性中枢神经***淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤(Lymphoplasmocytic lymphoma)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，所述受试者具有非恶性病。
根据本发明的一些实施方案，所述非恶性病是遗传性疾病或紊乱、自身免疫性疾病或代谢紊乱。
根据本发明的一些实施方案，所述非恶性病选自由镰状细胞贫血病、先天性嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、单倍体7、骨硬化症、高歇氏病、胡尔勒氏症、异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、地中海贫血、先天性或基因决定的造血异常、狼疮、自身免疫性肝炎、乳糜泻、I型糖尿病、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、重症肌无力、类风湿性关节炎、硬皮病及银屑病所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，所述细胞或组织移植物包含未成熟造血细胞。
根据本发明的一些实施方案，所述细胞或组织移植物选自由肝脏、胰脏、脾脏、肾脏、心脏、肺、皮肤、肠和淋巴/造血组织或器官所组成的组。
根据本发明的一些实施方案，在将该一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中之前、同时或之后，将所述细胞或组织移植物移植到受试者中。
根据本发明的一些实施方案，所述细胞或组织移植物包含几个器官的共同移植。
根据本发明的一些实施方案，所述细胞或组织移植物和T细胞被耗尽的未成熟造血细胞是从同一供体获得。
根据本发明的一些实施方案，已经在减少的强度预处理下预处理过该经预处理的受试者。
根据本发明的一些实施方案，在移植之前1-10天实施降低强度预处理。
根据本发明的一些实施方案，采用体内T细胞减灭来预处理该经预处理的受试者。
根据本发明的一些实施方案，在移植之前4-7天实施体内T细胞减灭。
根据本发明的一些实施方案，所述化疗剂包含氟达拉滨。
根据本发明的一些实施方案，以30mg/㎡/天的剂量施加氟达拉滨。
根据本发明的一些实施方案，在步骤(b)之前3至7天每天施用氟达拉滨。
根据本发明的一些实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含T细胞被耗尽的G-CSF动员外周血祖细胞。
应当明白，本教导可以与其它耐受性诱发方案一起使用，例如PCT公开号WO 2001/49243、WO 2007/023491和WO 2010/049935中描述的那些，通过引用以其整体并入本文。
除非另有定义，本文中使用的所有技术和/或科学术语具有与由本发明所涉及的领域的普通技术人员通常理解的相同含义。虽然类似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可以用于本发明的实施方案的实践或测试中，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在冲突的情况下，以包括定义的本专利说明书为准。此外，所述材料、方法和实施例仅为说明性的，而并非旨在进行必要的限制。
附图说明
参考附图举例描述了本文中的本发明的一些实施方案。现在详细地具体参考附图，需要强调的是所示的细节是举例并且出于本发明的实施方案的说明性讨论的目的。在这点上，取自附图的描述使得如何实践本发明的实施方案对于本领域的技术技术人员来说是清楚的。
在附图中：
图1A-B是说明了在“大剂量”严格移植T细胞被耗尽的BM和后移植环磷酰胺后的不匹配的供者骨髓(BM)的持久植入的图。第-6天使用抗-CD4和抗-CD8抗体采用T细胞减灭(TCD)并且第-1天通过暴露于2.0Gy的全身照射(TBI)来预处理小鼠。在移植后第+3和+4天给高剂量环磷酰胺(CY，100mg/kg)剂量。在移植后第35天(图1A)和95天(图1B)对供者型嵌合状态进行了评估。
图2A-C是说明了典型的FACS嵌合状态分析的点图。图2C描绘了在采用“大剂量”(25×106)的严格T细胞被耗尽的BM移植并采用高剂量的CY治疗的受体中获得混合的嵌合状态。相比之下，仅接受预处理方案(图2A)或仅接种有5×106个BM细胞和CY的受体老鼠并没有表现出供体型嵌合状态(图2B)。
图3是说明了采用“大剂量”(25×106)T细胞被耗尽的BM移植并且采用高剂量CY治疗的受体老鼠中在移植后第180和225天的持久混合嵌合状态的图。要注意的是，该接种有5×106个T细胞被耗尽的BM和CY的老鼠并没有表现出混合嵌合状态。
图4A-B说明了嵌合状态老鼠中的供体型或第三方皮肤移植物的移植。图4A是说明了在移植后第+3和+4天采用高剂量CY治疗的具有常规剂量(5×106)或“大剂量”(25×106)T耗尽的BM的受体中供体型(Balb/c)或第三方(C57BL/6)皮肤移植物的接受(由“+”标记)或排斥(由“-”标记)的图。图4B为在移植后第+3和+4天采用高剂量CY治疗的具有“大剂量”(25×106)T耗尽的BM的受体中供体型(Balb/c)皮肤植入物(白色毛皮)或第三方(C57BL/6)皮肤植入物(黑色毛皮)的照片。
图5是说明了不同剂量的照射对在具有“大剂量”(25×106)T耗尽的BM并且采用高剂量CY后移植物治疗的受体老鼠中的供体型嵌合状态的影响的图。
图6是说明了增加剂量的环磷酰胺(CY)对具有“大剂量”(25×106)T耗尽的BM和2Gy TBI的受体中的受体型嵌合状态的影响的图。
图7是说明了通过结合“大剂量”CD8+T细胞被耗尽的BM和后植入CY实现的不匹配的供体BM的植入的图。要注意的是，来自BM制剂中残留的CD8+T细胞的耗尽并未对在结合“大剂量”T细胞被耗尽的BM细胞与后植入CY时实现的嵌合状态的水平造成任何不利影响。
具体实施方式
本发明在其一些实施方案中涉及用于获得稳定和长期的细胞或组织移植的联合疗法。
参考附图和伴随的描述可更好地理解本发明的原理和操作。
在详细解释本发明的至少一个实施方案前，应当理解本发明并不必将其应用限制于下面的描述给出的或通过实施例例示的细节。本发明包括以各种方式实践或进行的其它实施方案。此外，要理解的是，本文中使用的习语和术语是出于描述的目的，而不应被视为限制。
同种异体造血干细胞移植(HSCT)的应用受到了在家庭内或在无关的志愿捐赠者的国际登记处中缺乏可得到的HLA匹配的供体的限制。相反，几乎所有需要进行移植的患者有完整的单倍体型不匹配的家庭供体。
从全单倍体型不匹配的相关供体的骨髓移植的主要障碍是移植物抗宿主病(GVHD)和移植物排斥反应。使用非常大量的造血干细胞与最少的残留T细胞污染和积极的免疫抑制和清髓性方案已导致植入具有很少的严重GVHD的高植入率。然而，在这种方法后免疫重建被延迟且不完整，并且显著的移植相关死亡(TRM)率由机会性感染引起。
在将本发明还原至实践时，本发明人发现了可以通过严格的T细胞被耗尽的“大剂量”骨髓的移植和随后在移植后早期给受试者高剂量环磷酰胺来实现不匹配的骨髓的成功移植。本发明人示出了这样的方案仅需要短期的免疫清髓性预处理方案。本发明人还示出了这样的移植过程导致了长期和稳定的嵌合状态，并且实现了耐受性。
如在下文和在接下来的实施例部分中所示的，本发明人经过繁复的实验揭示了“大剂量”T细胞被耗尽的骨髓移植(TDBMT)和移植后高剂量的环磷酰胺(CY)的结合允许不匹配的供体骨髓的耐久性植入(参见图1A-B和2A-C)。对于在移植后延长的时间段(在老鼠中移植后第180和225天，参见图3)表现出耐久的混合嵌合状态。重要的是，“大剂量”TDBMT和在移植后的高剂量CY的结合允许在降低强度预处理下的造血干细胞植入(参见图5)，并导致如由供体皮肤移植物的接受所示的耐受性诱发(参见图4B)。
因此，根据本发明的一个方面，提供了治疗需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者的方法，所述方法包括：(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者以治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
如本文中使用的，术语“治疗”包括消除、实质上抑制、减慢或逆转状况的进展，实质上改善状况的临床或美学症状，或实质性上预防状况的临床或美学症状的出现。
如本文中使用的，术语“受试者”或“有此需要的受试者”是指哺乳动物，优选人类-为需要细胞或组织移植的任何年龄段的男性或女性。通常，由于通过细胞或组织移植而易于治疗的紊乱或病理或不希望的状况、状态或综合症或物理、形态学或生理异常，受试者需要细胞或组织移植(在本文中也称为受体)。
根据一个实施方案，例如由于老化、创伤、外伤或导致器官功能丧失的任何病理状况，受试者需要组织再生(实体或软组织)。
根据一个实施方案，受试者具有恶性病。
根据一个实施方案，恶性病是造血癌症。
示例性的造血癌症包括但不限于急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、T细胞急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)、急性粒细胞性白血病(AML)、急性非淋巴母细胞性白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、T细胞幼淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞性白血病、幼髓单核细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、结节外自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大T/裸细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、未指定的T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)/慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多毛细胞白血病、原发性中枢神经***淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、前体T细胞白血病/淋巴瘤、MALT淋巴瘤、蕈状真菌病和多发性骨髓瘤。
根据一个实施方案，造血癌症包括白血病或淋巴瘤。
根据一个实施方案，受试者具有非恶性病。
根据一个实施方案，非恶性病是遗传性疾病或紊乱，自身免疫性疾病或代谢紊乱。
示例性的非恶性病包括但不限于，重症联合免疫缺陷综合症(SCID)、镰状细胞贫血病(镰状细胞性贫血)、先天性嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血(例如重度再生障碍性贫血)、骨髓增生异常综合征、单倍体7、骨硬化症、高歇氏病、胡尔勒氏症、异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、地中海贫血、先天性或基因决定的造血异常、腺苷脱氨酶(ADA)、狼疮、自身免疫性肝炎、乳糜泻、I型糖尿病、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、重症肌无力、类风湿性关节炎、硬皮病及银屑病。
根据一个实施方案，本发明的受试者可遭受通过细胞或组织移植可治疗的任何心血管疾病、类风湿疾病、腺体疾病、胃肠道疾病、皮肤疾病、肝脏疾病、神经***疾病、肌肉疾病、肾脏疾病、***疾病、***疾病和/或与生殖相关的疾病。
如本文中使用的，短语“细胞或组织移植物”是指身体的细胞(例如单细胞或一组细胞)或组织(例如实体组织或软组织，其可以全部或部分被移植)。根据本发明的教导可以被移植的示例性组织包括但不限于肝脏、胰腺、脾脏、肾脏、心脏、肺、皮肤、肠和淋巴/造血组织(例如***、淋巴集结、胸腺或骨骨髓)。，根据本发明的教导可以被移植的示例性细胞包括但不限于包括干细胞的未成熟造血细胞。本发明还考虑整个器官例如肾脏、心脏、肺、肝脏、胰腺或脾脏的移植。
根据一个实施方案，该细胞或组织移植物包含未成熟造血细胞。
根据一个实施方案，使用与受试者为非同基因的细胞或组织来实施该方法。
取决于应用，可以使用与受试者为同种异体或异种的细胞或组织移植物来实施该方法。
如本文中使用的，术语“同种异体的”是指源自于与受试体同一物种的供体、但与受试者为基本上非纯系的细胞或组织。通常，同一物种的远亲杂交、非同卵双生的哺乳动物彼此为同种异体的。将理解，同种异体供体相对于该受试者可以是HLA同一性或HLA非同一性的(即显示一个或多个不同的HLA决定因素)。
根据一个实施方案，同种异体供体是HLA匹配的同胞、与HLA匹配无关的供体、与HLA单倍体同一性相关的供体或显示一个或多个不同的HLA决定因素的供体。
如本文中使用的，术语“异种的”是指相对于相当比例的受试者的淋巴细胞细胞基本上表达不同物种的抗原的细胞或组织。通常，不同物种的远亲杂交的哺乳动物彼此为异种的。
本发明设想，异种细胞或组织源自于各种物种，例如衍但不限于牛类(例如奶牛)、马类(例如马)、猪类(例如猪)、羊类(例如山羊、绵羊)，猫类(例如家猫)、犬类(例如家犬)、啮齿类动物(例如家鼠、大鼠、兔、豚鼠、沙鼠、仓鼠)或灵长类动物(例如黑猩猩、恒河猴、猕猴、狨猴)。
优选由已知免于人畜共通病(例如猪类内源性反转录病毒)的来源获得异种来源(例如猪类来源)的细胞或组织。类似地，优选由基本上无病原体的来源获得源自于人类的细胞或组织。
根据本发明的一个实施方案，受试者和供体都是人类。
取决于应用和可用的来源，可由产前有机体、产后有机体、成人或尸体供体获得本发明的细胞或组织移植物。此外，取决于所需的应用，所述细胞或组织移植物可以是幼稚的或遗传改性的。待使用的细胞或组织移植物的类型的确定充分地处于本领域普通技术人员的能力范围之内。此外，在本领域中已知的任何方法可用于获得细胞或组织移植物(例如用于移植)。
如所提到的，将一定剂量的包括未成熟造血细胞(包括例如CD34+)的T细胞被耗尽的造血细胞或组织移植到受试者中。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞与受试者为非同基因的(例如同种异体或异种的)。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞和所述细胞或组织移植物为同基因的(例如从同一供体获得)。
如本文中使用的短语“未成熟造血细胞”是指包含前体造血细胞的造血组织或细胞制剂。这样的组织/细胞制剂包括或源自于生物样品，例如骨髓、动员外周血(例如CD34细胞的流动，以提高它们的浓度)、脐带血(例如脐带)、胎肝、卵黄囊和/或胎盘。此外，可以根据本发明的教导使用纯化的CD34+细胞或其它造血干细胞例如CD131+细胞，具有或不具有体外扩增。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞包含T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
如本文中使用的短语“T细胞被耗尽的未成熟造血细胞”是指被耗尽T淋巴细胞的造血细胞群。T细胞被耗尽的未成熟造血细胞可包括例如CD34+、CD33+和/或CD56+细胞。T细胞被耗尽的未成熟造血细胞可被耗尽CD3+细胞、CD2+细胞、CD8+细胞、CD4+细胞、α/βT细胞和/或γ/δT细胞。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞包含T细胞被耗尽的G-CSF动员富集CD34+未成熟造血细胞的血细胞。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞被耗尽CD3+T细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于50×105个CD3+T细胞、40×105个CD3+T细胞、30×105个CD3+T细胞、20×105个CD3+T细胞、15×105个CD3+T细胞、10×105个CD3+T细胞、9×105个CD3+T细胞、8×105个CD3+T细胞、7×105个CD3+T细胞、6×105个CD3+T细胞、5×105个CD3+T细胞、4×105个CD3+T细胞、3×105个CD3+T细胞、2×105个CD3+T细胞或1×105个CD3+T细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞。
根据一个特定的实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含小于20×105个CD3+T细胞，但大于10个CD3+T细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含至少1×103-1×105个CD3+T细胞。
根据一个实施方案，未成熟的造血细胞被耗尽CD8+细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于1×104-4×105个CD8+细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于50×105个CD8+细胞、25×105个CD8+细胞、15×105个CD8+细胞、10×105个CD8+细胞、9×105个CD8+细胞、8×105个CD8+细胞、7×105个CD8+细胞、6×105CD8+细胞、5×105个CD8+细胞、4×105个CD8+细胞、3×105个CD8+细胞、2×105个CD8+细胞、1×105个CD8+细胞、9×104个CD8+细胞、8×104个CD8+细胞、7×104个CD8+细胞、6×104个CD8+细胞、5×104个CD8+细胞、4×104个CD8+细胞、3×104个CD8+细胞，2×104个CD8+细胞或1×104个CD8+细胞。
根据一个特定的实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于4×105个CD8+细胞。
根据一个特定的实施方案中，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含小于4×105个CD8+细胞，但大于10个CD8+细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞、0.5×106个CD8+TCRα/βˉ细胞、1×105个CD8+TCRα/βˉ细胞、0.5×105个CD8+TCRα/βˉ细胞、1×104的CD8+TCRα/βˉ细胞、0.5×104个CD8+TCRα/βˉ细胞、1×103个CD8+TCRα/βˉ细胞或0.5×103个CD8+TCRα/βˉ细胞。
根据一个特定的实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞。
根据一个特定的实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞，但大于10个CD8+TCRα/βˉ细胞。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞被耗尽B细胞。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞被耗尽B细胞(CD19+和/或CD20+B细胞)。
根据一个实施方案，未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于50×105个B细胞、40×105个B细胞、30×105个B细胞、20×105个B细胞、10×105个B细胞、9×105个B细胞、8×105个B细胞、7×105个B细胞、6×105个B细胞、5×105个B细胞、4×105个B细胞、3×105个B细胞、2×105个B细胞或1×105个B细胞。
根据一个特定的实施方案，未成熟造血细胞包含每千克受试者的体重小于4×105个B细胞。根据一个特定的实施方案，未成熟造血细胞包含小于50×105个B细胞，但大于10个B细胞。
T细胞例如CD3+、Cd2+、TCRα/β+、CD4+和/或CD8+细胞、或B细胞例如CD19+和/或CD20+细胞的耗尽，可使用本领域中已知的任何方法例如通过用特异性抗体根除(例如杀死)或通过基于亲和力的纯化例如通过使用磁性细胞分离技术、FACS分选器和/或捕获ELISA标记来进行。
在本文中以及在THE HANDBOOK OF EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY,卷1到4,(D.N.Weir,editor)和FLOW CYTOMETRY AND CELL SORTING(A.Radbruch,editor,Springer Verlag,1992)中描述了这样的方法。例如，例如通过流式细胞仪或FACS可以对细胞进行分选。因此，可以使用荧光活化的细胞分选(FACS)，并且其可以有不同程度的颜色通道、低角度和钝角光散射检测通道以及阻抗通道。在本领域中已知的任何依赖于配体的分离技术可以与依赖于细胞的物理性质而不是抗体亲和力的正和负分离技术一起使用，其包括但不限于淘析和密度梯度离心。
用于细胞分选的其它方法包括例如使用亲和力技术(包括使用固体载体例如板、珠和柱的那些技术)的淘选和分离。因此，可以通过“淘选”将生物样品与附着于固体基质(例如附着于板)的抗体分离。
或者，可以通过磁性分离技术对细胞进行分选/分离，并且这些方法中的一些方法利用磁珠。不同的磁珠可从许多来源获得，包括例如Dynal(Norway)、Advanced Magnetics(Cambridge,MA,U.S.A.)、Immuncon(Philadelphia,U.S.A.)，Immunotec(Marseille,France)、Invitrogen、Stem cell Technologies(U.S.A)和Cellpro(U.S.A)。或者，抗体可以被生物素化或偶联有地高辛配基，并与抗生物素蛋白或涂覆抗地高辛配基的亲和柱结合使用。
根据一个实施方案，可以结合不同的耗尽/分离方法，例如可以将磁性细胞分选与FACS组合，以提高分离品质或允许通过多个参数的分选。
根据一个实施方案，通过T细胞减灭(TCD)获得T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
可以使用抗体来实施T细胞减灭，所述抗体包括例如抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、抗-CD3抗体、抗-CD2抗体、抗-TCRα/β抗体和/或抗-TCRγ/δ抗体。
根据一个实施方案，通过B细胞减灭来实施B细胞的耗尽。
可以使用抗体来实施B细胞减灭，所述抗体包括例如抗-CD19或抗-CD20抗体。或者，可以通过注入抗-CD20抗体来实现B细胞的体内减灭。
或者，可以使用例如如上面更详细地描述的磁性细胞分离技术、FACS分选器和/或捕获ELISA标记来进行CD34+或CD131+干细胞的阳性选择。
如前所述，可以在体外或体内(例如在由其获取未成熟造血细胞前的供体中)实施T细胞或B细胞减灭。
根据一个实施方案，T细胞被耗尽的未成熟造血细胞(例如包括CD34+细胞)包含T细胞被耗尽的骨髓细胞、T细胞被耗尽的动员外周血祖细胞(例如由G-CSF固定)、T细胞被耗尽的脐血/胎肝/卵黄囊和/或纯化的CD34+细胞(从所有上面提到的20种来源例如从骨髓和/或从G-CSF动员外周血祖细胞获得)，并通过阳性选择来选择(例如采用使用抗-CD34抗体的磁珠)。此外，还考虑通过本发明的方法体外扩增以增加细胞数目的纯化的CD34+细胞。
根据本发明的一个实施方案，给受试者以一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞，其包含每千克体重至少约4×106、4.5×106、5×106、5.5×106、6×106、6.5×106、7×106、7.5×106、8×106、8.5×106、9×106、9.5×106、10×106、12.5×106、15×106、20×106、25×106、30×106、35×106、40×106、45×106、50×106、60×106、70×106、80×106、90×106个CD34+细胞。
根据一个特定的实施方案，给受试者以一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞，其包含每千克体重至少约10×106个CD34+细胞。
根据一个特定的实施方案，给受试者以一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞，其包含每千克体重至少约5×106个CD34+细胞。
根据一个实施方案，给受试者以一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞，其包含每千克受试者的体重范围约在4-30×106、4-40×106、4-50×106、4-60×106、4-70×106、4-80×106、4-90×106、4-100×106、5-10×106、5-20×106、5-30×106、5-40×106、5-50×106、5-60×106、5-70×106、5-80×106、5-90×106、5-100×106、10-20×106、10-30×106、10-40×106、10-50×106、10-60×106、10-70×106、10-80×106、10-90×106、10-100×106、20-30×106、20-40×106、20-50×106、20-60×106、20-70×106、20-80×106、20-90×106、20-100×106、30-40×106、30-50×106、30-60×106、30-70×106、30-80×106、30-90×106、30-100×106、40-50×106、40-60×106、40-70×106、40-80×106、40-90×106、40-100×106、50-60×106、50-70×106、50-80×106、50-90×106、50-100×106、60-70×106、60-80×106、60-90×106、60-100×106、70-80×106、70-90×106、70-100×106、80-90×106、80-100×106个CD34+细胞。
根据一个特定的实施方案，给受试者以一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞，其包含每千克体重范围约为5-40×106个CD34+细胞。
可以使用本领域中已知的用于细胞移植的任何方法将本发明的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受体中，例如但不限于细胞注入(例如I.V.)、通过腹腔内途径或通过骨内途径。
如所提到的，还可以用细胞或组织移植物(例如肝脏、胰腺、脾脏、肾脏、心脏、肺、皮肤、肠和/或淋巴/造血组织)对本发明的受试者进行移植。
可以以各种方式来实施细胞或组织移植到受试者中，这取决于各种参数，例如细胞或组织类型；受体的疾病类型、阶段或严重程度(例如器官衰竭)；受试者所特有的物理或生理参数；和/或所期望的治疗效果。
移植本发明的细胞或组织移植物可以通过将细胞或组织移植物移植到各种解剖位置中的任何一个来实施，这取决于应用。可以将该细胞或组织移植物移植到等位解剖位置(移植的正常解剖位置)中，或移植到异位解剖位置(移植的异常解剖位置)中。取决于应用，可以有利地将细胞或组织移植物移植到肾小囊下，或移植到肾脏、睾丸脂肪、皮下组织、网膜、门静脉、肝脏、脾脏、心室、心脏、胸腔、肺、皮肤、胰腺和/或腹腔内的空间中。
例如，可以将根据本教导的肝脏组织移植到肝脏、门静脉、肾小囊、皮下组织、网膜、脾脏和腹腔内的空间中。在本领域中通常将肝脏移植到各种解剖位置例如这些以治疗通过肝移植易于治疗的疾病(例如肝衰竭)。类似地，移植根据本发明的胰腺组织可以有利地通过将该组织移植到门静脉、肝脏、胰腺、睾丸脂肪、皮下组织、网膜、肠弯(小肠U弯的浆膜下层)和/或腹腔内的空间中。胰腺组织的移植可以用于治疗通过胰腺移植易于治疗的疾病(例如糖尿病)。同样地，出于治疗患有例如肾衰竭、心脏衰竭、肺衰竭或皮肤损伤(例如烧伤)的受体的目的，可以进行组织例如肾脏、心脏、肺或皮肤组织到上面描述的任何解剖位置中的移植。
任选地，当将本发明的细胞或组织移植物移植到具有有缺陷的器官的受试者中时，可能是有利的，首先至少部分地将衰竭的器官从受试者移除，从而使移植的最佳发展及其具有受试者的解剖学/生理学的结构/功能整合成为可能。
在受试者可有益地受到这样的过程的影响的情况下，本发明的方法还设想几个器官的共同移植(例如心脏和肺、肝脏和脾脏、胰腺和骨髓，例如造血干细胞，肾脏和骨髓，例如造血干细胞等)。
根据一个实施方案，共同移植包括未成熟造血细胞和一个实体组织/器官或多个实体器官/组织的移植。
根据一个实施方案，从同一供体获得未成熟造血细胞和实体器官。
根据一个实施方案，在将T细胞被耗尽的未成熟造血细胞(例如包括CD34+细胞)移植到受试者中之前、同时或之后，将该细胞或组织移植物(例如实体器官)移植到受试者中。
在将细胞或组织移植物移植到受试者中后，根据标准的医学实践，根据各种标准现有技术中的任何一种来监视器官的生长功能和免疫相容性。例如，可以在移植后通过标准的胰腺功能测试(例如胰岛素的血清水平分析)来监视胰腺组织移植体的功能。同样，可以在移植后通过标准的肝脏功能测试(例如清蛋白的血清水平、总蛋白、ALT、AST和胆红素的分析，以及凝血时间的分析)来监视肝脏组织移植体。可以通过计算机化断层显像或超声成像来监视该细胞或组织移植物的结构发展。
不管移植类型，为了减少至少约30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％，或优选避免移植物排斥和/或移植物抗宿主病(GVHD)，本发明考虑了移植后的环磷酰胺给药。
根据一个实施方案，除了在如本文所述的移植后给药以外，本发明还考虑了在移植前(例如在移植前第4、3或2天，即T-4、-3或-2)的环磷酰胺给药。
要注意的是，(细胞或组织移植物的)移植日期被认为是T＝零。
如本文中使用的，术语“环磷酰胺”是指芥子气烷基化剂，其特别地将烷基(CnH2n+1)添加到DNA(也称为环磷酰胺(cytophosphane))。在一个特定的实施方案中，环磷酰胺是指分子式C7H15Cl2N2O2P·H2O和化学名称2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷环2-氧化物一水合物。环磷酰胺是从例如Zydus(German Remedies)、Roxane Laboratories Inc-Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb Co-Mead Johnson and Co和Pfizer-Pharmacia&Upjohn以Endoxan,Cytoxan、Neosar、Procytox和RevimmuneZydus的商品名可商购的。
通常在细胞或组织移植物的移植后给受试者以环磷酰胺的治疗有效量。
不受理论束缚，治疗有效量是有效杀死活化的供体或宿主同种异体T细胞而对受试者为无毒的环磷酰胺的量。
例如，在细胞或组织移植物的情况下，环磷酰胺的治疗有效量包含每千克受试者的体重约1-25mg、1-50mg、1-75mg、1-100mg、1-250mg、1-500mg、1-750mg、1-1000mg、5-50mg、5-75mg、5-100mg、5-250mg、5-500mg、5-750mg、5-1000mg、10-50mg、10-75mg、10-100mg、10-250mg、10-500mg、10-750mg、10-1000mg、25-50mg、25-75mg、25-100mg、25-125mg、25-200mg、25-300mg、25-400mg、25-500mg、25-750mg、25-1000mg、50-75mg、50-100mg、50-125mg、50-150mg、50-175mg、50-200mg、50-250mg、50-500mg、50-1000mg、75-100mg、75-125mg、75-150mg、75-250mg、75-500mg、75-1000mg、100-125mg、100-150mg、100-200mg、100-300mg、100-400mg、100-500mg、100-1000mg、125-150mg、125-250mg、125-500mg、125-1000mg、150-200mg、150-300mg、150-500mg、150-1000mg、200-300mg、200-400mg、200-500mg、200-750mg、200-1000mg、250-500mg、250-750mg、250-1000mg。
根据一个特定的实施方案，环磷酰胺的治疗有效量为每千克受试者的体重约25-200mg。
如接下来的实施例部分所示，本发明人已经表明两种剂量的环磷酰胺移植后的给药(在移植后第3和4天)允许耐久的植入和“大剂量”T细胞被耗尽的不匹配的供体骨髓的耐受性。
根据一个实施方案，以单次剂量施用环磷酰胺。
根据一个实施方案，环磷酰胺以多次剂量例如以2、3、4、5次或更多次剂量给药。
根据一个特定的实施方案，环磷酰胺以2次剂量给药。
根据一个实施方案，每天例如每天一次或每天两次给环磷酰胺。
每次环磷酰胺给药的剂量可以包含每公斤受试者的体重约5mg、7.5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、350mg、400mg、450mg或500mg。
根据一个特定的实施方案，环磷酰胺的剂量为每千克受试者的体重50mg。
如前所述，在移植后给环磷酰胺。因此，例如可以在移植后第1、2、3、4、5、6、7、8、9、10天或更多天(即T+1、+2、+3、+4、+5、+6、+7、+8、+9、+10)对受试者给环磷酰胺。根据一个具体的实施方案，在移植后第3和4天以两次剂量对受试者给环磷酰胺。
根据一个实施方案，在移植前和在移植后给环磷酰胺。因此，例如可以在移植前第3天(T-3)然后在移植后(例如在第T+3、+4天，等等)对受试者给环磷酰胺。
考虑到移植的类型和受试者对服药时间的反应，根据需要可以调整给药次数和环磷酰胺的治疗有效量。特别是考虑到本文中提供的详细公开，给药次数和治疗有效量的确定充分处于本领域技术人员的能力范围内。
为了促进细胞或组织移植物的植入，在细胞或组织移植物的移植之前、同时或之后该方法还可以有利地包括采用其它的免疫抑制药物和/或免疫抑制照射来预处理该受试者。
将理解的是，在其中在T细胞被耗尽的未成熟造血细胞前移植该细胞或组织移植物(例如实体器官)的情况下，使用一般的免疫抑制药物(例如环孢霉素A，如下面进一步详细描述的)以避免器官排斥。一旦移植T细胞被耗尽的未成熟造血细胞和实现嵌合状态，就可以减少该一般的免疫抑制剂，随后停止。与在其中在T细胞被耗尽的未成熟造血细胞后移植该细胞或组织移植物(例如实体器官)的情况相反，在嵌合状态诱发后，可能不需要使用一般的免疫抑制。
选择和施用对于移植合适的免疫抑制方案的大量指导提供在现有技术的文献中(例如参见：Kirkpatrick CH.和Rowlands DT Jr.,1992.JAMA.268,2952；Higgins RM.等人,1996.Lancet348,1208；Suthanthiran M.和Strom TB.,1996.New Engl.J.Med.331,365；Midthun DE.等人,1997.Mayo Clin Proc.72,175；Morrison VA.等人,1994.Am J Med.97,14；Hanto DW.,1995.Annu Rev Med.46,381；Senderowicz AM.等人,1997.Ann Intern Med.126,882；Vincenti F.等人,1998.New Engl.J.Med.338,161；Dantal J.等人1998.Lancet351,623)。
因此，根据本发明的一个实施方案，在细胞或组织移植物的移植前在降低强度预处理下预处理该受试者。
根据一个实施方案，在细胞或组织移植物的移植前实施降低强度预处理时长最多到2周(例如1-10或1-7天)。
因此，例如可以采用清髓性或者非清髓性预处理来治疗该受试者。这样的预处理可以包括，例如并且如在接下来的实施例部分所详细描述的，例如通过抗-CD4抗体、抗-CD8抗体、抗-CD3(OKT3)抗体、抗-CD52抗体(例如CAMPATH)和/或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体的体内T细胞减灭(例如在移植前6天以每次约300μg的治疗有效剂量)。
预处理可以额外地或替代地包括全身照射(TBI)、全淋巴照射(TLI，所有***、胸腺和脾脏的曝光)、化疗剂和/或抗体免疫疗法。
因此，根据一个实施方案，TBI包含在0.5-1Gy、0.5-1.5Gy、0.5-2.5Gy、0.5-5Gy、0.5-7.5Gy、0.5-10Gy、0.5-15Gy、1-1.5Gy、1-2Gy、1-2.5Gy、1-3Gy、1-3.5Gy、1-4Gy、1-4.5Gy、1-1.5Gy、1-7.5Gy、1-10Gy、2-3Gy、2-4Gy、2-5Gy、2-6Gy、2-7Gy、2-8Gy、2-9Gy、2-10Gy、3-4Gy、3-5Gy、3-6Gy、3-7Gy、3-8Gy、3-9Gy、3-10Gy、4-5Gy、4-6Gy、4-7Gy、4-8Gy、4-9Gy、4-10Gy、5-6Gy、5-7Gy、5-8Gy、5-9Gy、5-10Gy、6-7Gy、6-8Gy、6-9Gy、6-10Gy、7-8Gy、7-9Gy、7-10Gy、8-9Gy、8-10Gy、10-12Gy或10-15Gy范围的单次或分次照射剂量。
根据一个具体的实施方案，TBI包含1-3.5Gy的单次或分次照射剂量。
根据一个实施方案，在移植前1-10天(例如1-3天)对受试者施用TBI治疗。根据一个实施方案，在移植前1或2天采用TBI治疗该受试者一次。
根据一个具体的实施方案，TLI包含在0.5-1Gy、0.5-1.5Gy、0.5-2.5Gy、0.5-5Gy、0.5-7.5Gy、0.5-10Gy、0.5-15Gy、1-1.5Gy、1-2Gy、1-2.5Gy、1-3Gy、1-3.5Gy、1-4Gy、1-4.5Gy、1-1.5Gy、1-7.5Gy、1-10Gy、2-3Gy、2-4Gy、2-5Gy、2-6Gy、2-7Gy、2-8Gy、2-9Gy、2-10Gy、3-4Gy、3-5Gy、3-6Gy、3-7Gy、3-8Gy、3-9Gy、3-10Gy、4-5Gy、4-6Gy、4-7Gy、4-8Gy、4-9Gy、4-10Gy、5-6Gy、5-7Gy、5-8Gy、5-9Gy、5-10Gy、6-7Gy、6-8Gy、6-9Gy、6-10Gy、7-8Gy、7-9Gy、7-10Gy、8-9Gy、8-10Gy、10-12Gy、10-15Gy、10-20Gy、10-30Gy、10-40Gy、10-50Gy、0.5-20Gy、0.5-30Gy、0.5-40Gy或0.5-50Gy范围的照射剂量。
根据一个具体的实施方案，TLI包含1-3.5Gy的单次或分次照射剂量。
根据一个实施方案，在移植前1-10天(例如1-3天)对受试者施用TLI治疗。根据一个实施方案，在移植前2-7天采用TLI治疗该受试者一次。
根据一个实施方案，预处理包括化疗剂。示例性的化疗剂包括但不限于白消安、马利兰、白舒非、氟达拉滨、美法仑和塞替派以及环磷酰胺。可以在移植前以单次剂量或以几次剂量例如2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次剂量(例如每日剂量)对受试者施用化疗剂。根据一个实施方案，在移植前连续5天(例如第-7至-3天)对受试者施用化疗剂(例如以约30mg/m2/天的剂量的氟达拉滨)。
根据一个实施方案，预处理包括抗体免疫疗法。示例性的抗体包括但不限于，抗-CD52抗体(例如，以例如Campath、MabCampath、Campath-1H和Lemtrada的商品名出售的阿仑珠单抗)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)剂[例如，Thymoglobulin(可从Genzyme获得的兔ATG、RATG，)和Atgam(可从Pfizer获得的马ATG、eATG)]。其它的抗体免疫疗法可以包括抗-CD3(OKT3)、抗-CD4或抗-CD8剂。根据一个实施方案，可以在移植前(例如在移植前6天)以单次剂量或以几次剂量例如2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次剂量(例如每日剂量)对受试者施用抗体。
根据一个实施方案，在移植后不采用GVHD预防法长期治疗该受试者(例如持续延长的时间段，例如持续超过10天)。
根据一个实施方案，在造血干细胞移植后复发的情况下，可以通过供体淋巴细胞输注(DLI)进一步治疗该受试者。例如，可以采用先前由Dazzi等人描述([Dazzi,Szydlo et al.,Blood,(2000)96:2712-6]，通过引用将其全部内容并入本文)的具有梯度剂量的T-细胞施用于受试者。
根据一个实施方案，对于在T细胞被耗尽的单倍体同一性移植后的复发治疗，可以通过输注每千克受体体重约0.5-5×104个CD3+淋巴细胞(例如每千克受体体重1×104个CD3+淋巴细胞，例如未处理的CD3+淋巴细胞)。
根据一个实施方案，将采用每千克受体体重约1×104个CD3+细胞的第一剂量进一步治疗具有早期的分子和/或血液复发的患者。在不存在GVHD下，大约45天以后通常将给出每千克受体体重约1×105个CD3+细胞的第二次输注，接着是2个月以后的每千克受体体重约1×106个CD3+细胞的第三次剂量。将理解，在造血干细胞的活动化(例如用于移植)前，供体通常经历白细胞除去法(leukoapheresis)以收集淋巴细胞。根据需要将冷冻产品解冻并在5-10分钟的时间段内快速输注。表现出急性GVHD或不能证明血液移植的患者通常不会接收任何DLI。
根据一个实施方案，通常将采用利妥昔单抗(例如每周375mg/m2，持续约4周)进一步治疗患有复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者，第二次利妥昔单抗剂量伴随DLI。
根据一个实施方案，在开始DLI前将采用硼替佐米(例如在第1、4、8和11天，1.3mg/sqm)进一步治疗患有复发性多发性骨髓瘤的患者。
根据一个实施方案，后DLI免疫抑制剂不与本方法一起使用。
根据本发明的一个方面，提供了治疗需要T细胞耗尽的未成熟造血干细胞移植的受试者的方法，该方法包括：(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到经预处理的受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者以治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
根据本发明的一个方面，提供了治疗需要未成熟造血干细胞移植的受试者的方法，该方法包括：(a)在降低强度预处理方案下预处理受试者，所述降低强度预处理包括全身照射(TBI)和化疗剂；(b)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到该受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(c)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
根据本发明的一个方面，提供了在需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者中诱发供体特异性耐受性的方法，所述方法包括：(a)将一定剂量的从非同基因的供体获得的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
如本文中使用的，如本文中使用的术语“供体特异性耐受性”是指一种条件，其中与在这种治疗方法的不存在下供体的细胞的反应性相比，当受体的细胞(例如受体的T细胞)与供体的细胞(例如供体造血细胞)接触时存在它们降低的反应性。
耐受性诱发使具有降低的移植物排斥或GVHD风险的细胞或组织移植物的移植(如在上文中更详细地描述的)成为可能。
根据本发明一个实施方案，患有早期分子和/或血液复发的患者可接收供体淋巴细胞输注(DLI)。
根据本发明一个实施方案，DLI可包含1×103-1×106个CD3+T细胞/千克受者体重。
根据一个实施方案，患有早期分子和/或血液复发的患者可接收单次剂量或多次剂量(两次、三次、四次、五次或更多次剂量)的DLI。
因此，例如患有早期分子和/或血液复发的患者可接收1×104个CD3+T细胞/千克受体体重的第一剂量。在不存在移植物抗宿主病(GVHD)下，例如可在45天以后给予1×105个CD3+T细胞/千克受体体重的第二次输注，接着是例如两个以月后的1×106个CD3+T细胞/千克受体体重的第三次剂量。
根据一个实施方案，患有早期分子和/或血液复发的患者可接收全身照射(TBI)、全淋巴照射(TLI)、化疗剂和/或抗体免疫疗法。
因此，例如患有复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者可接收利妥昔单抗(例如以每周375mg/m2的剂量)约4周，第二次利妥昔单抗剂量伴随DLI。
因此，可以在开始DLI前采用硼替佐米(例如在第1、4、8和11天以1.3mg/sqm的剂量)治疗例如患有复发性多发性骨髓瘤的患者。
如本文中使用的，术语“约”是指±10％。
术语“包含”、“含有”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有”和它们的变化形式是指“包括但不限于”。
术语“由......组成”是指包括并限于“。
术语“基本上由......组成”是指组合物、方法或结构可包括其它的成分、步骤和/或部件，但仅是其它的成分、步骤和/或部件实质上不改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本特性和新颖特性。
如本文中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在整个本申请中，本发明的各种实施方案可以存在于一个范围形式内。应当理解，该范围形式内的描述仅仅是出于方便和简洁，并且不应视为对本发明范围的硬性限制。因此，应当认为一个范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的单个数值。例如，应当认为一个范围例如从1到6的描述已经具体公开子范围例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。不管范围的宽度这均适用。
每当在本文中指出数值范围时，它意味着包括所指出的范围内的任何引用的数字(分数或整数)。短语在第一指示数字与第二指示数字之间“变化”和从第一指示数字变化“到”第二指示数字在本文中可互换使用，并且意味着包括第一和第二指示数字以及其间的所有分数和整数。
如本文中使用的术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，其包括但不限于对于化学、药理学、生物学、生物化学和医学领域的从业者而言要么是已知的要么是容易从已知的方式、手段、技术和程序发展来的那些方式、手段、技术和程序。
要理解的是，为清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以组合提供于单个实施方案中。相反地，为简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征，也可以单独或以任何合适的子组合或合适地以本发明的任何其它描述的实施方案来提供。在各种实施方案的上下文中描述的某些特征不被认为是那些实施方案的必要特征，除非该实施方案没有那些元素是不起作用的。
如上文所描绘的和如下面的权利要求书部分请求保护的本发明的各个实施方案和方面，在下面的实施例中得到实验支持。
实施例
现在参考下面的实施例，连同上面的描述，说明本发明中的非限制性的方式。
通常，本文中使用的命名法和在本发明中所利用的实验室程序包括分子学、生物化学、微生物学和重组DNA技术。在文献中充分解释了这些技术。参见例如，"Molecular Cloning:A laboratory Manual"Sambrook等人,(1989)；"Current Protocols in Molecular Biology"Volumes I-III Ausubel,R.M.,ed.(1994)；Ausubel等人,"Current Protocols in Molecular Biology",John Wiley和Sons,Baltimore,Maryland(1989)；Perbal,"A Practical Guide to Molecular Cloning",JohnWiley&Sons,New York(1988)；Watson等人,"Recombinant DNA",ScientificAmerican Books,New York；Birren等人.(eds)"Genome Analysis:A LaboratoryManual Series",Vols.1-4,Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York(1998)；如在美国专利号4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659和5,272,057中提出的方法；"Cell Biology:A Laboratory Handbook",Volumes I-III Cellis,J.E.,ed.(1994)；"Current Protocols in Immunology"Volumes I-III Coligan J.E.,ed.(1994)；Stites等人.(eds),"Basic and Clinical Immunology"(8th Edition),Appleton &Lange,Norwalk,CT(1994)；Mishell和Shiigi(eds),"Selected Methods in CellularImmunology",W.H.Freeman and Co.,New York(1980)；在专利和科技文献中广泛地描述了可得到的免疫测定，例如参见美国专利号3,791,932；3,839,153；3,850,752；3,850,578；3,853,987；3,867,517；3,879,262；3,901,654；3,935,074；3,984,533；3,996,345；4,034,074；4,098,876；4,879,219；5,011,771和5,281,521；"Oligonucleotide Synthesis"Gait,M.J.,ed.(1984)；“Nucleic Acid Hybridization"Hames,B.D.和Higgins S.J.,eds.(1985)；"Transcription and Translation"Hames,B.D.和Higgins S.J.,Eds.(1984)；"Animal Cell Culture"Freshney,R.I.,ed.(1986)；"Immobilized Cells and Enzymes"IRL Press,(1986)；"A Practical Guide toMolecular Cloning"Perbal,B.,(1984)和"Methods in Enzymology"Vol.1-317,Academic Press；"PCR Protocols:A Guide To Methods And Applications",Academic Press,San Diego,CA(1990)；Marshak等人,"Strategies for ProteinPurification and Characterization-A Laboratory Course Manual"CSHL Press(1996)，以如在本文中完全阐述的方式通过引用将所有这些文献并入。贯穿该文件提供了其它的一般参考文献。认为其中的步骤在本领域中是众所周知的并且出于方便读者而被提供，通过引用将包含在其中的所有信息并入本文。
实施例1
按照“大剂量”骨髓移植和移植后环磷酰胺的HLA不匹配的骨髓的稳定植入
材料与实验过程
动物
在这些研究中所使用的小鼠为6-12周龄的雌性小鼠。Balb/c-Nude(H-2d)和C3H/HeN(H-2K)从Harlan Israel(Rehovot,Israel)购买小鼠。将所有的小鼠关在小笼子里(每个笼子5只动物)并且喂无菌的食物和酸性水。这些研究获得Weizmann Institute of Science、Institutional Animal Care and Use Committee的批准。
移植方案
在第-6天投递抗-CD4(克隆GK1.5)和抗-CD8(克隆53.6.72)抗体(各300μg；Bio X Cell,NH,USA)的体内T细胞减灭(TCD)和在第-1天暴露于2.0Gy全身照射(TBI)后，在第0天将低剂量(5×106)和高剂量(25×106)Balb/c-Nude BM细胞(提供耗尽了T细胞的BM源)移植到同种异体受体(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用高剂量环磷酰胺(CY，100mg/kg，Baxter Oncology,Germany)并且在移植后35天和95天使用荧光素抗宿主和供体H-2抗体(例如标记FlTC的对供体型细胞为特异性的抗-H-2Dd抗体和标记PE的对宿主型细胞为特异性的抗H-2Kk抗体)评价供体型嵌合状态。
皮肤移植方案
将供体(Balb/c)和第三方(C57BL/6)皮肤移植物移植到如上所述的混合嵌合受体中[即移植到先前移植有大剂量(25×106)T细胞被耗尽的BM并采用高剂量CY治疗的那些小鼠]以及移植到接种有常规(5×106)T细胞被耗尽的BM细胞剂量并采用高剂量CY治疗的受体小鼠。
结果
为了测试“大剂量”T细胞被耗尽的骨髓移植(BMT)与高剂量环磷酰胺(CY)后移植之间的潜在协同效应，在受体小鼠的降低强度预处理(RIC)后，进行了以下实验。
在T细胞被耗尽的骨髓移植体的移植前，采用预处理方案治疗受体小鼠(C3H/HeN)。具体地，采用使用在第-6天投递的抗-CD4和抗-CD8抗体的T细胞减灭(TCD)并通过在第-1天暴露于2.0Gy的全身照射(TBI)来体内治疗小鼠。接着，在第0天将低剂量(5×106)或高剂量(25×106)Balb/c-NudeBM细胞(提供耗尽了T细胞的BM源，因为Nude小鼠具有微乎其微的成熟T细胞)移植到同种异体受体(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用高剂量环磷酰胺(CY，100mg/kg)。通过在移植后35天和95天的供者型嵌合状态来评估骨髓细胞植入。
如图1A-B和图2A-B所示，在第35和95天的嵌合状态分析显示，没有一只对照小鼠(采用TCD、2Gy TBI和任选的CY预处理，但没有接收BM)表现出供者型嵌合状态。同样，没有一只移植有常规剂量的5×106个T细胞被耗尽的BM的BM小鼠受体，在存在或不存在环磷酰胺治疗下，表现出施主型嵌合状态。然而，当T细胞被耗尽的BM的剂量增加至25×106个细胞时，在还在移植后第+3和+4天采用环磷酰胺治疗的7只小鼠中的4只中实现了持久的混合嵌合状态(参见图1A-B和图2C)。
移植后180和225天的这些受体小鼠的进一步追踪观察表明，诱发的嵌合状态是稳定和持久的(图3)。如图3所示，供体型嵌合受体的数目和供体嵌合状态的水平在移植后225天保持不变，这提示实现了耐受性。
通过将供体(Balb/c)和第三方(C57BL/6)皮肤移植物移植到混合嵌合受体中，该混合嵌合受体移植有大剂量(25×106)个T细胞被耗尽的BM并且采用高剂量的CY治疗(如上文所述)，与移植到接种有常规(5×106)个T细胞被耗尽的BM细胞剂量的受体(如上所述)相比，测量了耐受性诱发。
如图4A-B所示，移植有25×106个T细胞被耗尽的BM的4只嵌合状态小鼠中的3只接受供体移植物并排斥第三方皮肤移植物。相比之下，接种有5×106个T细胞被耗尽的BM细胞和CY的受体小鼠同时排斥供体和第三方皮肤移植物(图4A)。
这些结果表明，大剂量的T细胞被耗尽的BM和高剂量环磷酰胺治疗的结合允许在降低强度预处理下造血干细胞的成功植入以及诱发耐受性。
受这些结果所激励，启动了一组校准实验以确定用于通过这种方法来改善嵌合状态诱发的优化的照射和环磷酰胺剂量。
实施例2
不同剂量的全身照射(TBI)对嵌合状态的影响
材料与实验过程
动物
如上面的实施例1中所述。
移植方案
在第-6天投递抗-CD4(克隆GK1.5)和抗-CD8(克隆53.6.72)抗体(各300μg；Bio X Cell,NH,USA)的体内T细胞减灭(TCD)和在第-1天暴露于1-3.5Gy范围内的不同剂量的TBI后，在第0天将高剂量(25×106个)Balb/c-Nude BM细胞(提供耗尽了T细胞的BM源)移植到同种异体受体(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用高剂量环磷酰胺(CY，100mg/kg，Baxter Oncology,Germany)并且在移植后30天使用荧光素抗宿主和供体H-2抗体(例如标记FlTC的对供体型细胞为特异性的抗-H-2Dd抗体和标记PE的对宿主型细胞为特异性的抗H-2Kk抗体)评价供体型嵌合状态。
结果
在该实验中，定义了最小照射剂量。在第-6天的T细胞减灭(采用抗-CD4和抗-CD8抗体)和在第-1天的不同剂量的照射(1-3.5Gy TBI)后，在第0天将“大剂量”(25×106)个Balb/c-Nude T细胞被耗尽的BM移植到5组同种异体受者(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用高剂量环磷酰胺(CY)并且在移植后30天对供体型嵌合状态进行了评价。
如从图5可以看出的，所有采用2.5、3或3.5Gy的TBI照射的受体小鼠(6/6)为嵌合的，表现出58-83％的供体型嵌合状态。类似地，87％(13/15)的采用2Gy的TBI治疗的小鼠表现出56-85％的供体型嵌合状态。
照射剂量进一步减少至1.0Gy引起嵌合状态小鼠百分比的少量减少，即83％(5/6)，然而，供体型嵌合范围显著减少到14.5-58％。
实施例3
不同的环磷酰胺(CY)剂量对嵌合状态的影响
材料与实验过程
动物
如上面的实施例1中所述。
移植方案
在第-6天投递抗-CD4(克隆GK1.5)和抗-CD8(克隆53.6.72)抗体(各300μg；Bio X Cell,NH,USA)的体内T细胞减灭(TCD)和在第-1天暴露于2.0Gy全身照射(TBI)后，在第0天将高剂量(25×106)个Balb/c-Nude BM细胞(提供耗尽了T细胞的BM源)移植到同种异体受体(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用不同剂量的环磷酰胺(CY，100mg/kg、125mg/kg或150mg/kg，Baxter Oncology,Germany)并且在移植后30天使用荧光素抗宿主和供体H-2抗体(例如标记FlTC的对供体型细胞为特异性的抗-H-2Dd抗体和标记PE的对宿主型细胞为特异性的抗H-2Kk抗体)评价供体型嵌合状态。
结果
在该实验中，定义了移植后CY的优化剂量。在第-6天采用抗-CD4和抗-CD8抗体的T细胞减灭(TCD)和在第-1天2Gy的TBI后，在第0天将“大剂量”(25×106)个Balb/c-Nude T细胞被耗尽的BM移植到3组同种异体受者(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用不同剂量(100mg/kg、125mg/kg或150mg/kg)的环磷酰胺(CY)并且在移植后30天对供体型嵌合状态进行了评价。
如从图6可看出的，增加CY剂量至125mg/kg或150mg/kg没有提供嵌合状态的显著增强。因此，采用100mg/kg、125mg/kg或150mg/kg CY治疗的受体小鼠分别表现出平均为57.5±25.8、66.5±20.6或67.4±27.4的供体型嵌合状态。当将采用100mg/kg治疗的受体与采用125mg/kg或150mg/kg治疗的那些(分别为P＝0.5和p＝0.469)相比时，发现没有统计学意义。
实施例4
CD8+非T细胞对于通过结合“大剂量(mega dose)”T细胞被耗尽的BM与移植后CY达到嵌合状态不是重要的
材料与实验过程
动物
如上面的实施例1中所述。
移植方案
在第-6天投递抗-CD4(克隆GK1.5)和抗-CD8(克隆53.6.72)抗体(各300μg；Bio X Cell,NH,USA)的体内T细胞减灭(TCD)和在第-1天暴露于2.0Gy全身照射(TBI)后，在第0天将高剂量(25×106)的CD8被耗尽和未被耗尽的Balb/c-Nude BM细胞移植到2组同种异体受体(C3H/Hen)中。在移植后第+3和+4天施用高剂量环磷酰胺(CY，100mg/kg，Baxter Oncology,Germany)并且在移植后30天使用荧光素抗宿主和供体H-2抗体(例如标记FlTC的对供体型细胞为特异性的抗-H-2Dd抗体和标记PE的对宿主型细胞为特异性的抗H-2Kk抗体)评价供体型嵌合状态。
这些实验中的BM源是Balb/c-Nude小鼠。此外，在这些实验中，移植的小鼠无胸腺，并且因此它们缺乏T细胞。然而为了反驳该效果是剩余非T CD8细胞的贡献的可能性，使用细胞分选***(例如抗-CD8磁珠或FACS分选机)对于CD8细胞阴性分选来自Balb/c-Nude小鼠的BM制剂。
结果
由于Ildstad等人以前教导CD8+TCR-BM细胞的亚群(subset)对于实现供体型嵌合状态为关键的[Fugier-Vivier IJ等人,J Exp Med(2005)201:373-383；Grimes HL等人,Exp Hematol.(2004)32:946-954；Huang Y等人,Blood(2011)117:2494-2505；Kaufman CL等人,Blood(1994)84:2436-2446；Leventhal J等人,BMC Med(2012)10:48；Leventhal J等人,Sci Transl Med.(2012)4:124ra128]，本发明人从Balb/c-Nude“大剂量”BM制剂耗尽残余的CD8+细胞，并测量与对照的非CD8+被耗尽的Nude BM细胞相比的嵌合状态诱发。
如从图7可看出的，当结合“大剂量”T细胞被耗尽的BM细胞与移植后CY时，从BM制剂耗尽CD8+T细胞对所实现的嵌合状态的水平没有任何不利的影响。
实施例5
临床方案
研究设计
这是一项前瞻性的观察性的I/II期多中心临床研究。在一年期内将登记10个患有血液病的患者。
该研究的主要重点是植入并且将输入10个可评估的患者(即存活超过28天的患者)。可接受的初级移植失败或排斥率约为10％。
研究期限
将采用6至12个月的随访数据进行主要分析。患者将被随访至移植后48个月。
定义
稳定持续的植入被定义为中性白细胞连续三天超过1000/μl，并且血小板连续三天超过20000/μl而没有输血。
移植排斥被定义为中性白细胞迅速下降，在已记录的中性白细胞植入后低于100/μl，具有或不具有淋巴细胞的增加。
移植失败被定义是在+28天连续三天没有达到超过1000/μl中性白细胞，并且连续三天没有达到超过20000/μl血小板而不输血。
该研究的次要重点为Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD的发生率。Ⅱ～Ⅳ级急性GVHD的可接受的发生率约为10％。
在下面的表1A-B中显示了针对急性GVHD的分级标准。
表1A:急性GVHD的临床分期
| 阶段 | 皮肤 | 肝脏 | 肠 |
| + | 疹子大于25％ | 胆红素＝2-3mg/dl | 腹泻500-1000ml |
| ++ | 疹子25-50％ | 胆红素＝3-6mg/dl | 腹泻1000-1500ml |
| +++ | 泛发性红皮病 | 胆红素＝6-15mg/dl | 腹泻大于1500ml |
| ++++ | 脱皮和肺大疱 | 胆红素大于15mg/dl | 疼痛或肠梗阻 |
表1B:急性GVHD的临床分度
| 级别 | 皮肤 | 肝脏 | 肠 | 功能损伤 |
| 0无 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| I弱 | +至++ | 0 | 0 | 0 |
| II中度 | +至+++ | + | + | + |
| III重度 | ++至+++ | ++至+++ | ++至+++ | ++ |
| IV/生命威胁 | ++至++++ | ++至++++ | ++至++++ | +++ |
统计方面的考虑
将从干细胞移植之日计算植入、存活的时间间隔、无病存活率、复发率及移植相关死亡率的风险。将根据Kaplan-Meier法计算精算曲线。
合格标准
选择标准–患者
-年龄-大于或等于18岁且小于或等于70岁
-由于受17p缺失和/或TP53突变的p53损失而对氟达拉滨具有不应性的CLL患者
-具有任何恶化细胞遗传学例如复杂核型、del17p、del 6q23-26、TP53中的突变、负1P的滤泡淋巴瘤
-自体移植后复发的霍奇金淋巴瘤，不符合采用抗CD30的免疫治疗
-自体移植后复发的多发性骨髓瘤，且具有部分或完全缓解的恶化细胞遗传学
-免疫治疗后复发的重度再生障碍性贫血
-不存在充分HLA匹配的或一个部位HLA不匹配的家庭供体
-不存在匹配的无关供体或无资格在捐赠者登记处(IBMDR)中的供体搜索
-存在单倍体同一性家庭供者和储存患者自体造血干细胞
-稳定的临床状况和超过12周的预期寿命
-卡氏-超过70％
-书面知情同意书
治疗前评估
-完整的病历，以及体力状态和体表面积的检查和确定。
-完全血细胞计数
-血型、红血细胞亚群、抗-A和/或抗B凝集素滴定
-肌酐清除率、尿酸，铁蛋白、LDH、β2微球蛋白、蛋白电泳、SGOT、SGPT、尿检验、血糖、血氮、免疫球蛋白水平、库姆斯试验。
-妊娠试验
-HIV-ab、HBsAg、HBVDNA、HCV-AB、HCVRNA、CMV-ab、弓形虫-ab、HSVab
-心电图和超声或闪烁法试验的射血分数的测量。
-胸部X射线。
-肺部CT扫描、脑部CT扫描、上颌窦CT扫描。
-牙科X射线和检查。
-用于形态学和细胞遗传学分析的活检和骨髓穿刺，针对分子标记(如果未知)和FACS分析(根据隐晦的疾病)的搜索。
-处于危险之中的病人的神经***检查和腰椎穿刺。
-已知疾病定位的放射扫描(CT、NMR)。
-完整的血清学和分子学HLA分型，采用所选择的供体的ML培养和细胞毒性试验。
-细胞毒性抗HLA抗体。
-腹部超声波检查
排除标准–患者
-中枢神经***疾病局部化的病历
-对于HIV、HCV、HCVRNA、HBsAg、HBVDNA为阳性
-任何种类的活跃和已记录的肺炎、真菌性组织感染、呼吸道分泌物或血液的病毒阳性培养
-超过正常2倍的胆红素
-血液肌酐清除率小于50毫升/分钟
-小于预测值的50％的DLCO
-低于45％的射血分数(去年心肌中风)
-怀孕或哺乳
-精神疾病
合格标准–供体
-不存在造血或骨髓功能相关的疾病(干扰足够数目的正常祖细胞的采集)。
-不存在通过经历外周血造血干细胞采集而会造成严重的健康风险的医疗条件
-阴性HIV、HTLV-1测试
-任何健康的家庭成员将被视为用于造血干细胞捐献。供体的选择将基于在受体、兄弟姐妹、父母和可能的其它家庭成员例如阿姨、叔叔和表兄弟姐妹上待进行的HLA-A、B、C、DR部位的分型。有希望的相关供体必须与患者至少为单倍体同一性的遗传型HLA-A、B、C、DR，但在未共享的单倍型上的2-3个HLA等位基因可以不同。
-将优先在供体对受体NK同种异体反应性的基础上选择供体。
供体评估
-完整的病史、体检和通过血液成分提取法的身体静脉检查(用于确定通过外周静脉的血液成分提取法的适合性)。
-血液试验：WBC、PLT、Hb、PT、PTT、总蛋白、白蛋白、电解质、血糖、SGOT/SGPT、碱性磷酸酶、胆红素、LDH、酸性尿、肌酐。
-CMV、EBV、HSV、VZV、肝炎B+C、HIV、弓形虫血清学。
-完全血红细胞分型
-梅毒、CMV、EBV、HSV、VZV、肝炎B+C、HTLV-1、HIV、弓形体病的血清学。
-在干细胞采集之前30和7天之间必须进行输血传播疾病试验
-胸部X射线
-EKG
-通过PCR的VNTR分析
-将年龄较小、身体较健康、并且是对于CMV阴性受体为CMV阴性的基础上将供体区分优先次序。
排除标准–供体
-阳性HIV或HTLV-1试验或活性/持续性病毒性肝炎感染的证据将排除供体参与这项研究。
-存在通过经历外周血干细胞采集而会造成严重的健康风险(即胰岛素依赖型糖尿病、心血管疾病、慢性炎症性疾病)的任何医疗条件。
治疗过程
供体HSC和植入处理的活动化。
患者需要有一个家庭供体(年龄18至60岁)，愿意并能捐献非格司亭/lenogastrim刺激的外周血造血细胞。将根据血库一般规则对供体进行筛选。在超过50岁年龄的供体中进行运动心电图测试是明智的。正常供体将每12小时皮下接收非格司亭或来格司亭5mcg/kg；在第5天将开始白细胞采集。将调整非格司亭(filgrastim)/来格司亭(lenogastrim)剂量，以保持低于60×109/L的白血细胞。于非格司亭/来格司亭治疗的第4天，如果循环的CD34+细胞计数大于40/μL，供体将开始白细胞采集。每日白细胞采集将持续有计划的3天(最多4天)以收集大于10×106个CD34+细胞/kg的目标细胞剂量。如果早期达到该目标，则收集可以持续总共3天以给予最大可能的剂量。如果供体不容忍其任何组成部分中的过程，则可使用替代性供体(如果可获得)。如果一个位点不能从合适的供体收集大于10×106个CD34+细胞/kg，则患者可能不能进行研究。通过使用细胞分选***(例如抗-CD3/19磁珠或FACS分选仪)选择CD3+和/或CD19+细胞，使PBPC耗尽供体T细胞和B细胞。CD34-阳性细胞的目标值将是至少为10×106/kg的受体体重(b.w.)。
将通过肘前静脉进行成分输血。
表2:预处理方案
| 第-7天 | 氟达拉滨30mg/sqm |
| 第-6天 | 氟达拉滨30mg/sqm |
| 第-5天 | 氟达拉滨30mg/sqm |
| 第-4天 | 氟达拉滨30mg/sqm |
| 第-3天 | 氟达拉滨30mg/sqm |
| 第-2天 | TBI 2 Gy单次分次 |
| 第-1天 | 休息 |
| 第0天 | 植入 |
| 第+1天 | 休息 |
| 第+2天 | 休息 |
| 第+3天 | CY 50mg/kg |
| 第+4天 | CY 50mg/kg |
如上面的表2所描述的，将以30mg/m2的剂量连续5天(第-7、-6、-5、-4和-3天)每天由静脉内施用氟达拉滨。每次剂量将在30分钟内注入。将在第-1天以单一部分给予TBI 200cGy。
在第0天，将CD3-/CD19-免疫选择的HSC解冻、洗涤并注入通过中心入口(central access)。
将以50mg/kg/天在移植后第+3和+4天在一小时内由静脉内施用CY。
特殊处置医嘱
a.将在预处理方案前放置双管腔中央静脉系；
b.为了预防尿酸盐，将给予口服别嘌呤醇300mg；
c.将根据单一中心指引给予止吐治疗；
d.经过滤和照射的血液制品的输血。在不存在发热或出血迹象下，保持血红蛋白水平大于8g/L并且血小板大于15000/μL；
治疗期间的患者监护
a.每天全血计数和差别
b.在化疗和水分过多期间每天的血清肌酸酐、Na+、K+、Ca++、胆红素
c.每周两次肝功能试验、白蛋白、采用antitrombin III的凝固试验、巨细胞病毒抗原血症和PCR。
D.根据中心指引监测培养
毒性评价
将根据WHO标准进行评价毒性，如下面的表3所示。
表3:WHO毒性标准
N*正在研究下人口的正常值的上限。
**这不包括由麻醉品所致的便秘
+仅考虑治疗相关的疼痛，而没有考虑疾病相关的疼痛。
麻醉剂的使用可有助于根据患者的耐受性来进行疼痛分级。
支持疗法
细菌和真菌感染的监测及治疗
在具有层式空气流或高效率空气微粒过滤的隔离病房中照顾患者。从第-5天到植入以1mg/kg/天给予脂质体两性霉素作为抗真菌预防。通过每周的拭子和血液培养来监测细菌感染。在感染的临床症状(原因不明的发热)或阳性血培养的基础上开始由静脉内的抗生素治疗。如果患者在72小时后仍然发热，则使用L-AMB 3mg/kg/天或伏立康唑8mg/kg/天i.v.开始经验性抗真菌治疗，或者在额外的72小时发热后或在Gram+败血病或阳性血培养的存在下添加万古霉素。
巨细胞病毒感染的预防、监测和治疗
在对于CMV抗体为血清阳性的受体中，CMV预防包括在干细胞输注前第十天和第二天之间的更昔洛韦(10mg/kg/天)。从+21天直到360天再输入更昔洛韦作为预先治疗。每周在血液样品中确定CMV抗原血症/PCR。如果CMV抗原血症/PCR发展，则将采用更昔洛韦(10mg/kg/天)或膦甲酸(180mg/kg/天)治疗患者。
在输血前对血液制品进行照射(30Gy)。
移植后的实验室评价：
1.每日完整的血液相直到粒细胞和血小板为自续的，然后3次/周直至出院；出院后至100天至少每周一次，然后每2周一次直到12个月。
2.肝和肾功能试验的普检分析，对于头30天每周两次，然后每周一次直到出院；如果有临床指征则更加频繁。
3.用于通过FISH(性别不匹配的植入物)或细胞遗传学的嵌合状态形态分析的骨髓抽吸将在大约1、3、6、12个月时进行，并且此后每4个月进行持续大约3年。将根据临床指征来进行额外的分析。还将监测患有CML的患者用于复发的bcr/abl证据。
4.将通过体外分析来监测免疫重建，所述体外分析包括循环淋巴细胞的表型分析、自然杀伤细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞的功能评价、对T-细胞和B-细胞有丝***原和免疫球蛋白水平的淋巴细胞转化响应。
随访
将每周两次评估全血细胞计数、对于CMV的抗原血症和PCR、反应蛋白C、完整的肝和肾功能直到第+90天。
每两周直到+90的外周血表型(CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD57、HLADR)，胸部X射线。
从+90至+180每两周：
全血细胞计数、对于CMV的抗原血症和PCR、反应蛋白C、完整的肝和肾功能。
每月：
免疫球蛋白水平、蛋白电泳，
在+90后外周血表型(CD3、CD4、CD8、CD19、CD56、CD57、HLADR)，胸部X射线。
在+180后全血细胞计数、对于CMV的抗原血症和PCR、反应蛋白C、完整的肝和肾功能。
疾病的完整再分期将在移植后的2、4、6、8、12、18和24个月进行，然后每年进行，这将包括通过在外周血和骨髓细胞上的HLA的PCR分析评价供体嵌合状态。
对于体能状态评分标准参见表4所示。
表4:卡洛夫斯基行为表现量表
供者淋巴细胞的安排的输注
供体淋巴细胞输注(DLIs)对于治疗在同种异体HSCT后的复发是有效的。然而，DLI的成功在一定程度上受到与GVHD相关的发病率和死亡率的限制。与单次的大输注相比，分次剂量的T-细胞不太可能产生GVHD并且似乎对于诱发缓解为有效的[Dazzi,Szydlo等人,Blood,(2000)96:2712-6]。最近的一项剂量探索的研究表明，可以将1×104个未处理的CD3+淋巴细胞/千克受体体重安全地输注到患者中，而该患者已接收T细胞被耗尽单倍体同一性移植[Lewalle P等人.Bone Marrow Transplant(2002)29(suppl2):S26,0164a]。
患有早期分子学和/或血液学复发的患者将接收1×104个CD3+细胞/Kg受体体重的第一剂量；在不存在GvHD下，在45天后给予1×105个CD3+细胞/Kg的第二输注，接着2个月后是1×106个CD3+细胞/Kg的第三剂量。在造血细胞的活动化前供体将经历leukoapheresis以收集淋巴细胞，因为已经显示G-CSF对一些T淋巴细胞亚群具有免疫调节作用，从而降低其对同种异体刺激的响应性。将冷冻的产品解冻并在5-10分钟的时间段内迅速输注。患有急性GvHD的或不能显示血液植入的患者将不会接收任何DLI。
患有复发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的患者会每周接收利妥昔单抗375mg/m2，持续4周，第二次利妥昔单抗剂量伴随DLI。患有复发性多发性骨髓瘤的患者将在DLI开始前(第1、4、8天，1.3mg/sqm)采用硼替佐米来进行治疗。
将不使用DLI后免疫抑制剂。
虽然已结合其特定实施方案对本发明进行了描述，但是明显的是，许多替换、修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，旨在包括落入所附权利要求的精神和宽泛范围之内的所有这样的替换、修改和变化。
将在本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请以其整体在此并入作说明书中，其程度如同具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请并入本文作为参考。此外，在本申请中的任何参考文献的引用或标识不应当被解释为承认这样的参考文献可作为本发明的现有技术。在使用章节标题的程度上，它们不应该被解释为必要的限制。
Claims (102)
1.治疗需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者的方法，所述方法包括：
(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后
(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
2.权利要求1的方法，还包括在步骤(a)之前在降低强度预处理下预处理该受试者。
3.权利要求1的方法，还包括在步骤(a)之前采用体内T细胞减灭预处理该受试者。
4.权利要求1的方法，其中一定剂量的所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重5-40×106个CD34+细胞。
5.权利要求4的方法，其中一定剂量的所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重至少约10×106个CD34+细胞。
6.权利要求1的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞选自由T细胞被耗尽的骨髓细胞、T细胞被耗尽的G-CSF动员外周血祖细胞、T细胞被耗尽的脐带血、通过从骨髓和/或从G-CSF动员外周血祖细胞的阳性选择获得的纯化CD34+细胞、和体外扩增的CD34+细胞所组成的组。
7.权利要求1的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞。
8.权利要求1的方法，其中通过T细胞减灭来获得所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
9.权利要求8的方法，其中通过抗体实施所述T细胞减灭。
10.权利要求9的方法，其中所述抗体选自由抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、抗CD3抗体、抗-CD2抗体和抗-TCRα/β抗体所组成的组。
11.权利要求1的方法，其中通过B细胞减灭来处理所述未成熟造血细胞。
12.权利要求11的方法，其中通过抗-CD19抗体或通过抗-CD20抗体实施所述B细胞减灭。
13.权利要求1的方法，其中由非同基因的供体获得所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
14.权利要求13的方法，其中所述非同基因的供体相对于该受试者是同种异体或异种的。
15.权利要求14的方法，其中所述同种异体的供体选自由HLA匹配的同胞、与HLA匹配无关的供体、与HLA单倍体同一性相关的供体和显示一个或多个不同的HLA决定簇的供体所组成的组。
16.权利要求1的方法，其中该受试者是人类受试者。
17.权利要求3的方法，其中通过抗体实施所述体内T细胞减灭。
18.权利要求17的方法，其中所述抗体包括抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、或两者。
19.权利要求17的方法，其中所述抗体包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体、抗-CD52抗体或抗-CD3(OKT3)抗体。
20.权利要求2的方法，其中所述降低强度预处理包括非清髓性预处理。
21.权利要求20的方法，其中所述非清髓性预处理包括全身照射(TBI)、全淋巴照射(TLI)、化疗剂和/或抗体免疫疗法中的至少一种。
22.权利要求21的方法，其中所述TBI包括在1-7.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
23.权利要求22的方法，其中所述TBI包括在1-3.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
24.权利要求21的方法，其中所述化疗剂包括白消安、氟达拉滨、美法仑和塞替派中的至少一种。
25.权利要求21的方法，其中所述抗体包含抗-CD52抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体和抗-CD3(OKT3)抗体中的至少一种。
26.权利要求1的方法，其中所述环磷酰胺的所述浓度为每千克体重约100-200mg。
27.权利要求26的方法，其中所述环磷酰胺的所述浓度为每千克体重约100mg。
28.权利要求1所述的方法，其中以单次剂量施用所述环磷酰胺。
29.权利要求1所述的方法，其中以两次剂量施用所述环磷酰胺。
30.权利要求29的方法，其中所述两次剂量每次包含每千克体重约50mg的浓度。
31.权利要求29的方法，其中在步骤(a)后的第3和4天施用所述两次剂量的每次剂量。
32.权利要求1的方法，其中该受试者具有恶性病。
33.权利要求32的方法，其中所述恶性病是造血癌症。
34.权利要求33的方法，其中所述造血癌症包括白血病或淋巴瘤。
35.权利要求33的方法，其中所述造血癌症是选自由急性淋巴母细胞性白血病(ALL)、急性粒细胞性白血病(AML)、急性非淋巴母细胞性白血病(ANLL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、结节外自然杀伤/T-细胞淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、间变性大T/裸细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、未指定的T-细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、B-细胞慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)/慢性淋巴性白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、结节外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关的淋巴组织淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、膜细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多毛细胞白血病、原发性中枢神经***淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤所组成的组。
36.权利要求1的方法，其中该受试者具有非恶性病。
37.权利要求36的方法，其中所述非恶性病是遗传性疾病或紊乱、自身免疫性疾病或代谢紊乱。
38.权利要求36的方法，其中所述非恶性病选自由镰状细胞贫血病、先天性嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、单倍体7、骨硬化症、高歇氏病、胡尔勒氏症、异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、地中海贫血、先天性或基因决定的造血异常、狼疮、自身免疫性肝炎、乳糜泻、I型糖尿病、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、重症肌无力、类风湿性关节炎、硬皮病及银屑病所组成的组。
39.权利要求1的方法，其中所述细胞或组织移植物包含未成熟造血细胞。
40.权利要求1的方法，其中所述细胞或组织移植物选自由肝脏、胰脏、脾脏、肾脏、心脏、肺、皮肤、肠和淋巴/造血组织或器官所组成的组。
41.权利要求40的方法，其中在将所述剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到所述受试者中之前、同时或之后，将所述细胞或组织移植物移植到该受试者中。
42.权利要求40的方法，其中所述细胞或组织移植物包含几个器官的共同移植。
43.权利要求41的方法，其中所述细胞或组织移植物和所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞从同一供体获得。
44.治疗需要未成熟造血细胞移植的受试者的方法，该方法包括：
(a)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到经预处理的受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后
(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
45.权利要求44的方法，其中所述经预处理的受试者是在降低强度预处理下经受的预处理。
46.权利要求45的方法，其中在所述移植之前1-10天实施所述降低强度预处理。
47.权利要求45的方法，其中所述降低强度预处理包括非清髓性预处理方案。
48.权利要求47的方法，其中所述非清髓性预处理包括全身照射(TBI)、全淋巴照射(TLI)、化疗剂和/或抗体免疫疗法中的至少一种。
49.权利要求48的方法，其中所述TBI包括在1-7.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
50.权利要求49的方法，其中所述TBI包括在1-3.5Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
51.权利要求48的方法，其中所述化疗剂包括白消安、氟达拉滨、美法仑和塞替派中的至少一种。
52.权利要求48的方法，其中所述抗体包含抗-CD52抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体和抗-CD3(OKT3)抗体中的至少一种。
53.权利要求44的方法，其中采用体内T细胞减灭来预处理所述经预处理的受试者。
54.权利要求53的方法，其中在所述移植之前4-7天实施所述体内T细胞减灭。
55.权利要求53的方法，其中通过抗体实施所述体内T细胞减灭。
56.权利要求55的方法，其中所述抗体包括抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、或两者。
57.权利要求55的方法，其中所述抗体包括抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)抗体或抗-CD3(OKT3)抗体。
58.权利要求44的方法，其中一定剂量的所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重5-40×106个CD34+细胞。
59.权利要求58的方法，其中一定剂量的所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重至少约10×106个CD34+细胞。
60.权利要求44的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞选自由T细胞被耗尽的骨髓细胞、T细胞被耗尽的G-CSF动员外周血祖细胞、T细胞被耗尽的脐带血、通过从骨髓和/或从G-CSF动员外周血祖细胞的阳性选择获得的纯化CD34+细胞、和体外扩增的CD34+细胞所组成的组。
61.权利要求44的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/βˉ细胞。
62.权利要求44的方法，其中通过T细胞减灭来获得所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
63.权利要求62的方法，其中通过抗体实施所述T细胞减灭。
64.权利要求63的方法，其中所述抗体选自由抗-CD8抗体、抗-CD4抗体、抗-CD3抗体、抗-CD2抗体和抗-TCRα/β抗体所组成的组。
65.权利要求44的方法，其中通过B细胞减灭来处理所述未成熟造血细胞。
66.权利要求65的方法，其中通过抗-CD19抗体或通过抗-CD20抗体实施所述B细胞减灭。
67.权利要求44的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞从非同基因的供体获得。
68.权利要求63的方法，其中所述非同基因的供体相对于该受试者为同种异体的或异种的。
69.权利要求44的方法，其中该受试者是人类受试者。
70.权利要求44的方法，其中所述环磷酰胺的所述浓度为每千克体重约100-200mg。
71.权利要求70的方法，其中所述环磷酰胺的所述浓度为每千克体重约100mg。
72.权利要求44的方法，其中以单次剂量施用所述环磷酰胺。
73.权利要求44的方法，其中以两次剂量施用所述环磷酰胺。
74.权利要求73的方法，其中所述两次剂量每次包含每千克体重约50mg的浓度。
75.权利要求73的方法，其中在步骤(a)后的第3和4天施用所述两次剂量的每次剂量。
76.治疗需要未成熟的造血细胞移植的受试者的方法，该方法包括：
(a)在降低强度预处理方案下预处理受试者，所述降低强度预处理包括全身照射(TBI)和化疗剂；
(b)将一定剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到该受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后
(c)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此治疗该受试者。
77.权利要求76的方法，其中所述TBI包括在2Gy的范围内的单次或分次照射剂量。
78.权利要求76的方法，其中在步骤(b)的2天前以单次剂量实施所述TBI。
79.权利要求76的方法，其中所述化疗剂包括氟达拉滨。
80.权利要求79的方法，其中以30mg/㎡/天的剂量施加所述氟达拉滨。
81.权利要求79的方法，其中在步骤(b)之前第3至7天每天施用所述氟达拉滨。
82.权利要求76的方法，其中一定剂量的所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重至少约10×106个CD34+细胞。
83.权利要求76的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含T细胞被耗尽的G-CSF动员外周血祖细胞。
84.权利要求76的方法，其中通过T细胞减灭来获得所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞。
85.权利要求76的方法，其中通过抗体实施所述T细胞减灭。
86.权利要求85的方法，其中所述抗体包含抗-CD3抗体。
87.权利要求76的方法，其中通过B细胞减灭来处理所述未成熟造血细胞。
88.权利要求87的方法，其中通过抗-CD19抗体或通过抗-CD20抗体实施所述B细胞减灭。
89.权利要求76的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞从非同基因的供体获得。
90.权利要求89的方法，其中所述非同基因的供体相对于该受试者是同种异体或异种的。
91.权利要求76的方法，其中以两次剂量施用所述环磷酰胺。
92.权利要求91的方法，其中所述两次剂量每次包含每千克体重约50mg的浓度。
93.权利要求91的方法，其中在步骤(b)后的第3和4天施用所述两次剂量的每次剂量。
94.在需要非同基因的细胞或组织移植物的受试者中诱发供体特异性耐受性的方法，所述方法包括：
(a)将一定剂量的由非同基因的供体获得的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞移植到受试者中，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于5×105个CD3+T细胞，并且其中所述剂量包含每千克该受试者的体重至少约5×106个CD34+细胞；并且随后
(b)给该受试者施用治疗有效量的环磷酰胺，其中所述治疗有效量包含每千克体重25-200mg，由此诱发该受试者中的特异性耐受性。
95.权利要求94的方法，还包括在步骤(a)之前在降低强度预处理下预处理该受试者。
96.权利要求94或95的方法，还包括在步骤(a)之前采用体内T细胞减灭预处理该受试者。
97.权利要求94的方法，其中所述细胞或组织移植物包含未成熟造血细胞。
98.权利要求94的方法，其中所述细胞或组织移植物选自由肝脏、胰脏、脾脏、肾脏、心脏、肺、皮肤、肠和淋巴/造血组织或器官组成的组。
99.权利要求94的方法，其中在移植所述剂量的T细胞被耗尽的未成熟造血细胞之后，将所述细胞或组织移植物移植到该受试者中。
100.权利要求94的方法，其中所述细胞或组织移植物包含几个器官的共同移植。
101.权利要求94的方法，其中所述细胞或组织移植物和所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞从同一供体获得。
102.权利要求94的方法，其中所述T细胞被耗尽的未成熟造血细胞包含每千克该受试者的体重小于1×106个CD8+TCRα/β阴性细胞。
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