CN104428302A

CN104428302A - 4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

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Publication number: CN104428302A
Application number: CN201380037349.6A
Authority: CN
Inventors: R·吉奥万尼尼; B·贝尔塔尼; S·弗拉蒂尼; G·蒂安东尼奥; H－J·兰考; H·施坦格; C·格伦沃尔德; N·赫夫根; B·兰根; U·埃格兰
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2012-07-31
Filing date: 2013-07-29
Publication date: 2015-03-18
Anticipated expiration: 2033-07-29
Also published as: ECSP15006871A; CA2880447A1; NZ703797A; IL236494A0; PE20150706A1; GEP201706707B; MX2015000965A; TW201418255A; WO2014019979A1; UA115561C2; CN104428302B; UY34955A; AR091939A1; KR20150037950A; JP2015523406A; MA37798B1; US20140045856A1; US9085584B2; EA028958B1; EA201500182A1

Abstract

本发明涉及通式(I)的4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂，可用于治疗中枢神经***疾病及其他疾病。另外，本发明涉及制备药物组合物的方法及制造本发明化合物的方法。

Description

4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘

发明领域

本发明涉及一种具有通式(I)的4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘衍生物，其为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且可用于治疗中枢神经***疾病及其他疾病。另外，本发明涉及一种制备药物组合物的方法及制造本发明化合物的方法。

发明背景

认知功能障碍在诸多中枢神经***紊乱(包括神经疾病(诸如阿尔茨海默氏症(AD)、帕金森氏症及痴呆症)及精神疾病(诸如精神***症、抑郁症及双相性障碍))中扮演重要角色。随着世界人口的老龄化，罹患痴呆症及AD的患者数量正在增加。因此，大多数人熟悉与这些神经疾病有关的认知缺陷(Massoud及Gauthier，2010)。

然而，在精神疾病中，认知受损也会不利地影响疾病的进展及治疗结果。一个最突出的实例是精神***症。精神***症具有异质性症状性表现(美国精神医学会，1994)，其可分为三种不同疾病范畴：正性症状(幻觉、妄想及焦躁的精神病发作)、负性症状(社交退缩、情感缺乏、情感淡漠)及认知缺陷(执行功能缺陷、言语学习及记忆缺陷、言语流利性缺陷)(Thompson及Meltzer，1993)。

然而，通过多巴胺D2受体拮抗剂及第二代抗精神病药基本上可缓解正性症状，但负性症状及认知缺陷仍几乎难以通过当前疗法加以治疗。因此，在过去数年中，已加强对精神***症中认知缺陷的研究。已成立全球网络倡议(称作MATRICS)以更深入地描述认知缺陷的特征并寻求新的疗法(Young等人，2009)。

然而，在罹患抑郁症、双相性障碍的患者(Sachs等人，2007；Pavuluri等人，2009)及罹患通常在婴儿期、童年期及青少年期初次诊断的疾病(例如注意力缺失/多动症(ADHD))的诸多患者(Jucaite等人，2005；Turner等人，2003)中，也可观察到认知受损。

抑郁症是一种极度影响日常生活的严重精神病。根据WHO，其流行率是世界人口的约10％，发生率是2％。女性比男性及年长者比年轻者更容易患病。该疾病因其进展及永久性残疾而通常意味着需要终身治疗。

该疾病最显著的症状是快感缺乏、绝望感、低自尊、食欲不振及睡眠障碍。***意念也是抑郁症的普遍症状且约10％的抑郁症患者(Holma等人，2010)尝试***。抑郁症通常会伴随焦虑症。令人感兴趣地，鲜少人知的是抑郁症也通常与各种认知受损有关(Gualtieri等人，2006；Mandelli等人，2006)。此处，主要报告了注意力缺失及执行功能的缺陷(Paelecke-Habermann等人，2005)。甚至论述了认知缺陷涉及该疾病发展(Beck抑郁症模型，Beck，2008)。近期研究指出，认知缺陷的严重度可预测对一些抗抑郁症治疗的无反应(Dunkin等人，2000；Gorlyn等人，2008)。

迄今为止，针对认知缺陷而言当前抗抑郁症疗法似乎不足。据报告，较老的抗抑郁剂在学习及记忆的动物模型中会损害记忆，此可能是其抗胆碱组分的原因(Kumar及Kulkarni，1996)。相反地，据描述SSRI(特别是氟西汀)会损害不同啮齿动物模型中海马体独立性学习，而损害海马体依赖性学习(Valluzi及Chan，2007)。至少，在当前临床疗法中，不可能完全逆转认知缺陷。因此，在已成功治疗的抑郁症患者中，认知能力可以加以改善但不能达到正常化(Gualtieri等人，2006)。因此，对认知受损具有高效能的抗抑郁剂可改善疾病结果。

双相性障碍的特征是复杂症状学，包括情感障碍及躁狂性发作及认知缺陷的严重症状。诊断及统计手册(Diagnostic and Statistical Manual，第4版)及精神障碍的国际分类(International Classification of Mental Disorder)根据是抑郁性还是躁狂性[精神性]症状及发作是否具有支配性及发作频率建议双相性障碍的亚群(Gaiwani，2009)。双相性障碍治疗中常用的药剂包括锂、抗惊厥药物(诸如丙戊酸盐、卡马西平(carbamazepine)及拉莫三嗪(lamotrigine))；且近年来已见证越来越多使用非典型抗精神病药(Altamura等人，2011)。就当前疗法的问题而言，描述了抗惊厥疗法耐药性的形成及30％的难治病例(Post及Weiss，2010；Gaiwani，2009)。

注意力缺失多动症(ADHD)是一种主要因其临床体征所定义的中枢神经***紊乱。ADHD在人类中会显示出异质性症状表现。最重要的指标是注意力缺失、冲动及多动(主要见于男孩)。该疾病始于幼年且症状于童年时期最严重。***后，该疾病体征更为隐蔽并集中在认知功能障碍上(Jucaite等人，2005；Turner等人，2003)。虽然现代研究扩大了对病理机制的认识，但该疾病的确切病因仍不明。

令人感兴趣地，ADHD中所见的症状并非由于所谓的纹状体执行回路活动过度而是由于其活动减退(Winstanley等人，2006；Plizska，2005)。该执行回路负责调节认知过程(例如计划、工作记忆及注意力)(Benke等人，2003；Easton等人，2007)。该回路内的前额皮质或其他路径的功能障碍会诱发冲动并丧失滤除来自外界的刺激的能力。后者造成持续性注意力及多动的症状(Roberts及Wallis，2000；Gonzales等人，2000)。多巴胺能神经递质***在调节执行回路的活性中扮演重要的作用(Jucaite等人，2005)。此结论也被旨在激活多巴胺能神经递质***的当前ADHD疗法所支持(Jucaite等人，2005)。

几乎所有哺乳动物细胞表达磷酸二酯酶(PDE)。迄今为止，已在哺乳动物中鉴定11种磷酸二酯酶家族(Essayan，2001)。已确证PDE主要涉及细胞信号转导。具体地，已知PDE会使环核苷酸cAMP和/或cGMP失活(Soderling及Beavo，2000)。环核苷酸cAMP及cGMP是通过腺苷酸环化酶及鸟苷酸环化酶来合成的且为控制诸多关键细胞功能的第二信使。cAMP及cGMP的合成受不同G蛋白偶联受体类型(包括多巴胺D1及D2受体)调节(Mutschler，2001)。

不同家族的磷酸二酯酶具有不同底物选择性。因此，一些家族仅会水解cAMP，而其他则仅水解cGMP。一些磷酸二酯酶(诸如磷酸二酯酶2及磷酸二酯酶10)则会使cAMP及cGMP两者皆失活(Menniti等人，2006)。

另外，不同磷酸二酯酶在生物内及(另外地)在任何特定组织或器官内的分布存在差异。例如，磷酸二酯酶在脑中的分布模式十分特别(Menniti等人，2006)。

最后，磷酸二酯酶家族具有不同调节性质及细胞内定位；一些会结合至细胞膜而一些则会解离于细胞质中，另外地，已报告会分散于各种细胞内隔间中(Conti及Jin，1999)。

不同PDE酶家族的功能及定位的这些差异意味着个别磷酸二酯酶选择性地涉及调节诸多不同生理过程。因此，选择性磷酸二酯酶抑制剂可良好特异地调节不同生理及病理生理过程。

PDE2及PDE10会水解cGMP及cAMP两者(Menniti等人，2006；Soderling等人，1999；Kotera等人，1999)。

这两者大量地表达于脑中，指示其与CNS功能的相关性(Bolger等人，1994；Menniti等人，2001)。

PDE2mRNA主要分布于嗅球、嗅结节、皮质、扁桃体、纹状体及海马体中(Lakics等人，2005；van Staveren等人，2003)。PDE10(PDE10A)主要表达于伏隔核及尾壳核中。中等表达区域为丘脑、海马体、额叶皮质及嗅结节(Menniti等人，2001)。

虽然PDE2及PDE10在功能及表达模式中确实存在细微差异，但PDE2于海马体、皮质及纹状体中的表达及PDE10于纹状体、海马体及额叶皮质中的表达涉及学习及记忆/认知机制。此进一步受到高浓度的cGMP及cAMP涉及短期及长期增益作用(LTP)形成的事实所支持(Blokland等人，2006；Prickaerts等人，2002)。LTP被视为是长期记忆的电生理基础(Baddeley，2003)。Boess等人(2004)表明PDE2抑制剂会扩增LTP的生成。另外，经报导，选择性PDE2抑制剂BAY60-7550会增强大鼠及小鼠不同动物模型中的学习及记忆(Boess等人，2004；Rutten等人，2006)。已描述选择性PDE10抑制剂(诸如罂粟碱及MP-10)的类似的促认知效应(pro-cognitive effects)。Rodefer等人(2005)已发现，罂粟碱会逆转通过在大鼠中亚慢性投与苯环己哌啶(一种NMDA拮抗剂)所诱发的注意力定势转移缺陷。Grauer等人(2009)表明罂粟碱及MP-10在大鼠中对新颖性目标识别及听觉震惊反应的预脉冲抑制中的认知缺陷具有正面效应。这些数据支持PDE2和/或10的促认知效应及PDE2及PDE10对认知的协同效应。

此外，PDE2于伏隔核(纹状体的部分)、嗅球、嗅结节及扁桃体中的表达及PDE10于伏隔核、嗅结节、丘脑中的表达支持PDE2及PDE10另外涉及焦虑症及抑郁症的病理生理(Modell等人，1990)。这得到体内研究结果的支持。已描述这些选择性PDE2抑制剂BAY60-7550及ND-7001在焦虑症及压力诱发型行为的动物模型中是有效的(Masood等人，2008，2009)。

除PDE10抑制剂的促认知及抗抑郁症潜能之外，也证实PDE10抑制剂额外的抗精神病潜能。在纹状体中，PDE10主要发现于中型棘状神经元的后突触中(Xie等人，2006)。通过此位置，PDE10对于通过多巴胺能及谷氨酸能输入至纹状体所诱发的信号级联具有重要的影响，该两种神经递质***在精神病的病理机制中扮演主导的作用。就对于多巴胺能输入至中型棘状神经元而言，PDE10A抑制剂可通过上调cAMP及cGMP浓度而充当D1激动剂及D2拮抗剂，因为Gs-蛋白偶联多巴胺D1受体的活化会增加细胞内cAMP，而Gi-蛋白偶联多巴胺D2受体的活化会通过抑制腺苷酸环化酶活性而减少细胞内cAMP浓度(Mutschler等人，2001)。因此，据报导，PDE10抑制剂在精神***症的若干动物模型中是有活性的(Schmidt等人，2008；Siuciak等人，2006；Grauer等人，2009)。

最近，J.Med.Chem,2011,54,7621-7638已揭示PDE10抑制剂。

对在中枢神经***(CNS)中具有预定作用的药物而言，假定脑中间质性空间中未结合药物与作用部位直接接触或与其保持平衡(de Lange及Danhof，2002)。普遍认为的是，未结合或游离药物是可与体内药物靶点相互作用的物质，且此称作游离药物假说。

因为脑脊液(CSF)与脑组织直接接触，所以假定其容易与脑间质液浓度保持平衡(Meineke等人，2002；Shen等人，2004)，因此CSF浓度作为临床药理学研究中药物未结合浓度的常用替代测量(Bonati等人，1982；Cherubin等人，1989；Garver，1989；Reiter及Doron，1996；Ostermann等人，2004)。因此，对在中枢神经***中具有预定作用的化合物而言，重要的是其达到高CSF浓度及高CSF-血浆比例，以便在CNS中具有高药理活性。

通过异生物素及后续延迟心脏再极化抑制hERG通道与特异性多形式室性心律失常、尖端扭转型心动过速的高风险有关，如Sanguinetti等人(1995，Cell，Apr.21，81(2):299-307)及许多后续证据所确证。因此，低hERG通道抑制作用(例如本发明化合物所显示的)对治疗而言是高度需要的。

已知PDE2抑制剂的若干家族。WO 2002/068423主张用于治疗(例如)记忆缺陷、认知障碍、痴呆症及阿尔茨海默氏症的咪唑并三嗪酮类。WO2005/041957描述用于治疗痴呆症的羟吲哚类。PDE2的其他抑制剂自WO2007/121319获悉用于治疗焦虑症及抑郁症；自WO 2013/034761、WO2012/104293及WO2013/000924获悉用于治疗神经疾病及精神疾病；自WO2006/072615、WO 2006/072612、WO 2006/024640及WO 2005/113517获悉用于治疗关节炎、癌症、水肿及败血性休克；自WO 2005/063723获悉用于治疗肾及肝衰竭、肝功能障碍、腿不宁综合征、风湿病、关节炎、鼻炎、哮喘及肥胖症；自WO 2005/041957获悉用于治疗癌症及血栓疾病；自WO2006/102728获悉用于治疗心绞痛及高血压；自WO 2008/043461获悉用于治疗心血管疾病、***功能障碍、炎症及肾衰竭；自WO 2005/061497获悉用于治疗(例如)痴呆症、记忆障碍、癌症及骨质疏松症。

最后，WO 2005/063723描述用于一般性治疗CNS疾病(包括焦虑症、抑郁症、ADHD、神经变性症、阿尔茨海默氏症及精神病)的苯并二氮杂类。

发明目的

现已发现，本发明通式I化合物是磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的有效抑制剂。

除对磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10酶具有抑制性质之外，本发明化合物也提供其他有利的药物动力学性质。例如，本发明化合物在脑脊液(CSF)中具有高浓度且具有高CSF-血浆比例，此意味着化合物对于疾病治疗具有较低的有效剂量且因此有其他潜在优点(诸如最小化的副作用)。另外，本发明化合物显示具有良好的代谢稳定性及低生物活性代谢物的形成可能及低hERG钾通道抑制作用。

因此，本发明的的一方面是指作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐。

本发明的另一方面是指作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且于脑脊液(CSF)中可达到高浓度和/或具有高CSF-血浆比例的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐。

本发明的另一方面是指作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且显示良好代谢稳定性的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐。

本发明的另一方面是指作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且具有低hERG通道抑制作用的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐。

本发明的另一方面是指作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂且具有低生物活性代谢物形成可能的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐。

在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐，和任选一种或多种惰性载体和/或稀释剂。

本发明的另一方面涉及用于预防和/或治疗与PDE2和/或10活动过度和/或cAMP和/或cGMP机能低下有关的疾病的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐或包含式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐的药物组合物。

本发明的另一方面涉及制造本发明化合物的方法。

本发明的另一方面涉及用于预防和/或治疗可通过抑制PDE2和/或10活动过度和/或cAMP和/或cGMP机能低下所影响的疾病或病症(诸如(1)包含认知缺陷症状的病症；(2)器质性(包括症状性)精神障碍、痴呆症；(3)精神发育迟滞；(4)情绪情感障碍；(5)精神官能症、应激性障碍及躯体障碍(包括焦虑症)；(6)通常发生于童年及***的行为及情绪障碍、注意力缺失多动症(ADHD)(包括自闭症系列障碍)；(7)心理发展障碍、学业技能发展障碍；(8)精神***症及其他精神障碍；(9)成人人格及行为障碍；(10)精神活性物质使用所引起的精神及行为障碍；(11)锥体外及运动障碍；(12)发作性和阵发性障碍，癫痫；(13)主要影响中枢神经***的***性萎缩，共济失调；(14)与生理紊乱及身体因素有关的行为综合征；(15)性功能障碍，包含***亢进；(16)人为疾患)的式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐或包含式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其生理学上可接受的盐的药物组合物。

另外，本发明化合物可用于治疗、改善和/或预防与知觉、专注度、认知、学习或记忆有关的认知受损。

另外，本发明化合物可用于治疗、改善和/或预防与以下疾病有关的认知受损：年龄相关的学习及记忆受损、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆症、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆症(中风后痴呆症)、创伤后痴呆症、一般专注度受损、具有学习及记忆问题的儿童的专注度受损、阿尔茨海默氏症、路易体痴呆症(Lewy body dementia)、额叶退化型痴呆症(包括皮克氏综合征(Pick's syndrome))、帕金森氏症、进行性核麻痹、皮质基底核退化型痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症(Huntington's disease)、多发性硬化症、丘脑退化、库贾氏痴呆症(Creutzfeld-Jacob dementia)、HIV痴呆症、痴呆型精神***症或科尔萨科夫氏精神病(Korsakoff's psychosis)。另外，本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症。

另外，本发明化合物可用于治疗疼痛病症，包括(但不限于)炎症、神经性疼痛及骨关节炎疼痛。

另外，本发明化合物可用于治疗睡眠障碍、双相性障碍、代谢综合征、肥胖症、糖尿病、高血糖、异常脂血症、葡萄糖耐受不良或睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾脏的疾病。

技术人员将直接自前述及以下描述明白本发明的其他目的。

发明详述

在第一方面中，本发明涉及通式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐：

其中

A选自由以下组成的基团组成的组A^a：

其中上述苯基-、吡啶基-、嘧啶基-、哒嗪基-及吡嗪基基团经R¹及R²取代；

R¹选自由H、卤素、NC-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基及R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2、3或4)组成的组R^1a；

其中上述C_1-6烷基、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基及R⁸-(CH₂)_n-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代；

R²选自由H、HO-、卤素、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2、3或4)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0、1或2且o＝0、1或2)组成的组R^2a；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

R³选自由H、卤素、NC-、C_1-4烷基-及C_3-6-环烷基-组成的组R^3a；

其中上述C_1-4烷基-及C_3-6-环烷基-基团可任选经1至9个独立地选自卤素、NC-、HO-、C_1-3烷基-及C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

R⁴、R⁵彼此独立地选自由H、卤素、NC-、HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4a/R^5a；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基-及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代；

R⁶选自由H、NC-、C_1-6烷基-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-及C_3-8-环烷基-O-组成的组R^6a；

其中上述C_1-6烷基-基团可任选经1至3个卤原子取代；

R⁷选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R^7a；

其中上述碳环基、杂环基及杂芳基可任选经1至4个独立地选自HO-、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4烷基-、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4-烷基-O-及卤素的取代基取代；

R⁸选自由C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基及吡啶基组成的组R^8a；

其中上述C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基及吡啶基可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-基团的取代基取代。

除非另外指出，否则基团、残基及取代基(具体地，R¹、R²、R³、R^4/5、R⁶、R⁷、R⁸及A)如上下文所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同定义。下文将提供本发明化合物的基团及取代基的一些优选定义。

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^b：

其中上述苯基-及吡啶基-基团经R¹及R²取代。

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^c：

其中上述苯基-及吡啶基-基团经R¹及R²取代。

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^d：

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^e：

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^f：

其中上述苯基-基团经R¹及R²取代。

在本发明的另一实施方案中，

A选自由以下组成的组A^g：

在本发明的另一实施方案中，R¹选自由H、卤素、C_1-6烷基-及C_3-6-环烷基组成的组R^1b；

其中上述C_1-6烷基-及C_3-6-环烷基-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-基团的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R¹选自由H、H₃C-、F₃C-、F₂HC-、FH₂C-、氟、氯及溴组成的组R^1c。

在本发明的另一实施方案中，R¹选自由H₃C-、氟及氯组成的组R^1c1。

在本发明的另一实施方案中，R¹选自由H、氟及氯组成的组R^1d。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2、3或4)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0、1或2且o＝0、1或2)组成的组R^2a1；

其中上述C_1-6烷基-及C_1-6-烷基-O-基团经1至5个独立地选自HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

且

其中上述C_1-6烷基-及C_1-6-烷基-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基-、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由H、HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2或3)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2b；

其中上述C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至3个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2或3)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2b1；

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至3个独立地选自HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

且

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团经1至3个独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基-、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至3个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由H、HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2或3)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2c；

其中上述C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2或3)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2c1；

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团经1至5个(优选1至3个)独立地选自HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

且

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由H、HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、包含一个选自N或O的杂原子的饱和6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1或2)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2d；

其中上述C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、包含一个选自N或O的杂原子的饱和6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基-、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1或2)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2d1；

且

其中上述C_1-4烷基及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基-、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R²选自由以下组成的组R^2e：

在本发明的另一实施方案中，R²选自由以下组成的组R^2e1：

在本发明的另一实施方案中，R²选自由以下组成的组R^2f：

在本发明的另一实施方案中，R²选自由以下组成的组R^2f1：

在本发明的另一实施方案中，R³选自由C_3-6-环烷基-组成的组R^3a1；

其中上述C_3-6-环烷基-基团可任选经1至9个独立地选自卤素、NC-、HO-、C_1-3烷基-及C_1-3-烷基-O-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由H、C_1-3烷基-、环丁基-及环丙基-组成的组R^3b；

其中上述C_1-3烷基-、环丁基-及环丙基-基团可任选经1至7个独立地选自卤素、C_1-3-烷基-O-、NC-及HO-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由H及H₃C-及环丙基-组成的组R^3c；

其中上述H₃C-及环丙基-基团可任选经1至3个氟原子取代。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由H及H₃C-组成的组R^3d；

其中上述H₃C-基团可任选经1至3个氟原子取代。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由H组成的组R^3e。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由H₃C-组成的组R^3f；

其中上述H₃C-基团可任选经1至3个氟原子取代。

在本发明的另一实施方案中，R³选自由环丙基-组成的组R^3g；

其中上述环丙基-基团可任选经1至7个独立地选自卤素、C_1-3-烷基-O-、NC-及HO-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁴、R⁵彼此独立地选自由H、卤素、HO-、H₃C-、F₃C-、H₃C-O-、F₂HC-O-、FH₂C-O-、F₃C-O-、C_1-4-烷基-O-、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4b/R^5b；

其中上述C_1-4-烷基-O-、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁴、R⁵彼此独立地选自由H、氟、氯、溴、HO-、H₃C-、F₃C-、H₃C-O-、F₃C-O-及R⁷-CH₂-O-组成的组R^4c/R^5c。

在本发明的另一实施方案中，R⁴、R⁵选自由H组成的组R^4d/R^5d。

在本发明的另一实施方案中，R⁶选自由H、C_1-4烷基-及环丙基-组成的组R^6b；

其中上述C_1-4烷基-基团可任选经1至9个氟和/或氯原子取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁶选自由H及C_1-2烷基-组成的组R^6c；

其中上述C_1-2烷基-基团可任选经1至5个氟和/或氯原子取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁶选自由H、H₃C-、FH₂C-、F₂HC-及F₃C-组成的组R^6d。

在本发明的另一实施方案中，R⁶选自由H₃C-、FH₂C-、F₂HC-及F₃C-组成的组R^6e。

在本发明的另一实施方案中，R⁶选自由H₃C-组成的组R^6f。

在本发明的另一实施方案中，R⁷选自由H、苯基、杂芳基、环烷基及杂环基组成的组R^7b；

其中上述苯基、杂芳基、环烷基及杂环基可任选经1至4个独立地选自卤素及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁷选自由H及苯基组成的组R^7c；

其中上述苯基可任选经1至4个独立地选自卤素及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁷选自由H组成的组R^7d。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由C_3-6-环烷基、杂环基及杂环基-C_1-3烷基-组成的组R^8b；

其中上述C_3-6-环烷基、杂环基及杂环基-C_1-3烷基-基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由C_3-6-环烷基及杂环基组成的组R^8c；

其中上述C_3-6-环烷基及杂环基-基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由C_3-6-环烷基及包含1或2个选自N或O的杂原子的饱和4至6元单环杂环组成的组R^8c1；其中上述C_3-6-环烷基及杂环基-基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8d：

其中上述基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至5个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8d1：

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8e：

其中上述基团可任选经1至3个独立地选自由HO-、氟及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8e1：

其中上述基团可任选经1至3个独立地选自HO-、氟及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8f：

在本发明的另一实施方案中，R⁸选自由以下组成的组R^8f1：

各R^1x、R^2x、R^3x、R^4x/5x、R^6x、R^7x、R^8x及A^x表示上述对应取代基的特征化个别实施方案。因此，在提供上述定义的情况下，本发明第一方面的优选个别实施方案由术语(R^1x、R^2x、R^3x、R^4x/5x、R^6x、R^7x、R^8x及A^x)充分表征，其中各指数x范围为“a”至上述既定最高字母的个别字母。圆括号中全排列的指数x的项目(指示上述定义)所描述的所有个别实施方案应包括在本发明中。

自第一行至最后一行以优选性递增的顺序，下表1示例性地显示本发明视作优选的这些实施方案E-1至E-37。此意味着表1中最后一列项目所表示的实施方案E-37是最优选的实施方案。

表1：本发明的优选实施方案E-1至E-37

A^x

R^1x

R^2x

R^3x

R^4x/R^5x

R^6x

R^7x

R^8x

E-1

A^b

R^1b

R^2a

R^3b

R^4b/R^5b

R^6b

R^7b

R^8a

E-2

A^c

R^1b

R^2a

R^3b

R^4b/R^5b

R^6b

R^7b

R^8a

E-3

A^c

R^1c

R^2b

R^3b

R^4b/R^5b

R^6b

R^7c

R^8b

E-4

A^c

R^1c

R^2b

R^3c

R^4c/R^5c

R^6b

R^7c

R^8c

E-5

A^c

R^1c

R^2b

R^3c

R^4c/R^5c

R^6b

R^7d

R^8c

E-6

A^c

R^1c

R^2c

R^3c

R^4c/R^5c

R^6c

R^7c

R^8c

E-7

A^c

R^1c

R^2d

R^3c

R^4c/R^5c

R^6c

R^7c

R^8d

E-8

A^d

R^1c

R^2d

R^3d

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8d

E-9

A^e

R^1d

R^2d

R^3d

R^4d/R^5d

R^6e

-

R^8f

E-10

A^e

R^1d

R^2e

R^3d

R^4d/R^5d

R^6f

-

E-11

A^f

R^1d

R^2d

R^3d

R^4d/R^5d

R^6e

-

R^8f

E-12

A^f

R^1d

R^2e

R^3d

R^4d/R^5d

R^6f

-

E-13

A^f

R^1d

R^2f

R^3d

R^4d/R^5d

R^6e

-

E-14

A^f

R^1d

R^2f

R^3d

R^4d/R^5d

R^6f

-

E-15

A^a

R^1a

R^2a

R^3a1

R^4a/R^5a

R^6a

R^7a

R^8a

E-16

A^b

R^1c

R^2c

R^3a1

R^4b/R^5b

R^6b

R^7b

R^8b

E-17

A^d

R^1c

R^2d

R^3a1

R^4c/R^5c

R^6b

-

R^8c

E-18

A^e

R^1c

R^2d

R^3a1

R^4d/R^5d

R^6b

-

R^8d

E-19

A^g

R^1c

R^2d

R^3a1

R^4d/R^5d

R^6b

-

R^8f

E-20

A^d

R^1c

R^2d

R^3g

R^4d/R^5d

R^6b

-

R^8c1

E-21

A^e

R^1c

R^2d

R^3g

R^4d/R^5d

R^6b

-

R^8d

E-22

A^g

R^1c

R^2d

R^3g

R^4d/R^5d

R^6b

-

R^8f

E-23

A^a

R^1a

R^2a1

R^3a

R^4a/R^5a

R^6a

R^7a

R^8a

E-24

A^b

R^1b

R^2b1

R^3a

R^4c/R^5c

R^6b

R^7c

R^8b

E-25

A^c

R^1c

R^2b1

R^3a

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8c1

E-26

A^d

R^1c

R^2c1

R^3b

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8d1

E-27

A^d

R^1c

R^2d1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6d

-

R^8e1

E-28

A^d

R^1c1

R^2c1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6d

-

R^8f1

E-29

A^e

R^1c

R^2d1

R^3b

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8c1

E-30

A^e

R^1c

R^2d1

R^3b

R^4d/R^5d

R^6d

-

R^8d1

E-31

A^e

R^1c1

R^2e1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6e

-

E-32

A^f

R^1c

R^2d1

R^3b

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8e1

E-33

A^f

R^1c1

R^2e1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6e

-

E-34

A^f

R^1c1

R^2f1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6f

-

E-35

A^g

R^1c

R^2c1

R^3b

R^4d/R^5d

R^6c

-

R^8e1

E-36

A^g

R^1c

R^2d1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6e

-

R^8f1

E-37

A^g

R^1c1

R^2f1

R^3c

R^4d/R^5d

R^6f

-

因此，例如，E-15涵盖式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐，

其中

A选自由以下组成的组A^a：

其中上述苯基-、吡啶基-、嘧啶基-、哒嗪基-及吡嗪基-基团经R¹及R²取代；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基及R⁸-(CH₂)_n-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代；

R³选自由C_3-6-环烷基-组成的组R^3a1；

其中上述C_3-6-环烷基-基团可任选经1至9个独立地选自卤素、NC-、HO-、C_1-3烷基-及C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

R⁴、R⁵彼此独立地选自由H、卤素、NC-、HO-、C_1-6烷基、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4a/R^5a；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代；

其中上述C_1-6烷基-基团可任选经1至3个卤原子取代；

R⁷选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R^7a；

其中上述碳环基、杂环基及杂芳基-基团可任选经1至4个独立地选自HO-、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4烷基-、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4-烷基-O-及卤素的取代基取代；

其中上述C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基及吡啶基可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

因此，例如，E-23涵盖式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐；

其中

A选自由以下组成的组A^a：

R²选自由HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1、2、3或4)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0、1或2且o＝0、1或2)组成的组R^2a1；

且

其中上述C_1-6烷基-及C_1-6-烷基-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代；

R⁴，R⁵彼此独立地选自由H、卤素、NC-、HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4a/R^5a；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基-、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代；

其中上述C_1-6烷基-基团可任选经1至3个卤原子取代；

R⁷选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R^7a；

其中上述碳环基、杂环基及杂芳基-基团可任选经1至4个独立地选自HO-、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4烷基、任选经1至3个卤原子取代的C_1-4-烷基-O-及卤素的取代基取代；

因此，例如，E-29涵盖式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐；

其中

A选自由以下组成的组A^e：

R¹选自由H、H₃C-、F₃C-、F₂HC-、FH₂C-、氟、氯及溴组成的组R^1c；

R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-(其中n＝0、1或2)及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-(其中m＝0或1且o＝0或1)组成的组R^2d1；

且

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基-、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个(优选1至3个)独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基的取代基取代，；

R³选自由H、C_1-3烷基-、环丁基-及环丙基-组成的组R^3b；

其中上述C_1-3烷基-、环丁基-及环丙基-基团可任选经1至7个独立地选自卤素、C_1-3-烷基-O-、NC-及HO-的取代基取代；

R⁴、R⁵选自由H组成的组R^4d/R^5d；

R⁶选自由H及C_1-2烷基-组成的组R^6c；

其中上述C_1-2烷基-基团可任选经1至5个氟和/或氯原子取代；

R⁸选自由C_3-6-环烷基及包含1或2个选自N或O的杂原子的饱和4至6元单环杂环组成的组R^8c1；

因此，例如，E-37涵盖式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐；

其中

A选自由以下组成的组A^g：

R¹选自由H₃C-、氟及氯组成的组R^1c1；

R²选自由以下组成的组R^2f1：

R³选自由H及H₃C-及环丙基-组成的组R^3c；

其中上述H₃C-及环丙基-基团可任选经1至3个氟原子取代；

R⁴、R⁵选自由H组成的组R^4d/R^5d；

R⁶彼此独立地选自由H₃C-组成的组R^6f。

其他优选化合物是表2中所列示的下列化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐：

现将更具体地定义上下文中用于描述本发明化合物的一些术语。

文中未明确定义的术语应具有本领域技术人员根据本发明及内容所给定的意义。然而，如本说明书中所使用，除非有相反指定，否则以下术语具有所指示的定义及以下常规意义。

在以下定义的基团或部分中，通常于基团前指定碳原子数量，例如C_1-6-烷基意指具有1至6个碳原子的烷基。通常，就包含两个或更多个亚基的基团而言，最后命名的亚基为基团连接点，例如，取代基“芳基-C_1-3烷基”意指结合至C_1-3-烷基的芳基，其中C_1-3烷基为结合至核心分子或连接取代基的基团。

在本发明中，术语“核心分子”是由以下结构所定义：

通常，除非另外指示，否则既定残基对另一基团的连接位点应可变化，即，此残基内任何带有会被置换的氢的可能原子为连接基团的连接点。

若本发明化合物以化学名称的形式描述且与通式存在任何差异，则以该通式为准。

子式中可使用星号来指示连接至核心分子或结合所定义的取代基的键。

在整个说明书及随附权利要求中，除非明确指示，否则既定化学式或名称应包括其互变异构体及所有立体-、光学-及几何异构体(例如，对映体、非对映异构体、E/Z异构体等)及消旋体及呈不同比例的单独对映体的混合物，非对映异构体的混合物，或任何前述形式(其中这些异构体及对映体存在)的混合物及其盐(包括药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)(包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物)。

文中使用词组“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指(在合理的医疗判断范围内)适用于接触人类及动物的组织且无过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症及符合合理效益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如文中所使用，“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中该母体化合物通过制造其酸盐或碱盐加以修饰。药学上可接受的盐或生理学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的矿物盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐；等。例如，这些盐包括来自以下物质的盐：氨、L-精氨酸、甜菜碱、苯乙苄胺、双苄基乙二胺、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺(2,2’-亚胺基双(乙醇))、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、2-氨基乙醇、乙二胺、N-乙基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2’,2”-次氮基三(乙醇))、缓血酸胺、氢氧化锌、乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2,5-二羟基苯甲酸、4-乙酰氨基-苯甲酸、(+)-樟脑酸、(+)-樟脑-10-磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、癸酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、D-葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸、甘氨酸、乙醇酸、己酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、赖氨酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、DL-扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、辛酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸(扑酸)、磷酸、丙酸、(-)-L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫磺酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸及十一碳烯酸。可与诸如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等金属的阳离子形成其他药学上可接受的盐(也参见Pharmaceutical salts,Berge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。

可通过常规化学方法自包含碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明药学上可接受的盐。一般而言，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与足量适当碱或酸于水或有机稀释剂(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈或其混合物)中反应来制备这些盐。

除上述提及的盐之外，例如可用于纯化或分离本发明化合物的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)也是本发明的一部分。

如文中所使用，术语“经取代”意指所指定原子上的任何一个或多个氢经选择的指示基团置换，限制条件是不超过所指定原子的可行价数且该取代形成稳定化合物。

如文中所使用，术语“部分不饱和”意指在所指定基团或部分中存在1、2或更多个(优选1或2个)双键。优选地，如文中所使用，术语“部分不饱和”不涵盖完全不饱和基团或部分。

诸如“...基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代”的语段中的诸如“...任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-..”或“...任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基”的术语意指所指定基团可经1至5个取代基取代，其中这些取代基可以是卤素、HO-、C_1-3-烷基-O-(其可任选经1至7个氟原子氟化)及C_1-3-烷基-O-(其可任选经1至7个氟原子氟化)。

术语“卤素”通常表示氟、氯、溴及碘。

单独或与另一基团组合的术语“C_1-n-烷基”(其中n是2至n的整数)表示具有1至n个C原子的非环状饱和支链或直链烃基。例如，术语C_1-5-烷基包括基团H₃C-、H₃C-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-C(CH₃)₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-CH₂-CH(CH₃)-、H₃C-CH₂-CH(CH₃)-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH₂-CH₂-、H₃C-CH₂-C(CH₃)₂-、H₃C-C(CH₃)₂-CH₂-、H₃C-CH(CH₃)-CH(CH₃)-及H₃C-CH₂-CH(CH₂CH₃)-。

若另外未提及，则单独或与另一基团组合使用的术语“碳环基”及“碳环”意指由3至14个碳原子组成的单-、二-或三环结构。若未另外提及，则这些术语是指完全饱和、部分饱和及芳族环***。这些术语包括稠合、桥接及螺环***。

因此，这些术语包括未以基团形式描绘的以下示例性结构，因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可：

单独或与另一基团组合的术语“C_3-n-环烷基”(其中n是4至n的整数)表示具有3至n个C原子的环状饱和非支链烃基。例如，术语C_3-7-环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基。

如单独或与另一基团组合使用的术语“杂环基”及“杂环”意指包含一个或多个选自N、O或S(O)_r(其中r＝0、1或2)的杂原子的饱和或不饱和单-或多环***，其可(若另外未提及)包含由3至14个环原子组成的芳族环且其中杂原子不为芳族环的部分。这些术语包括稠合、桥接及螺环***。这些术语意欲包括所有可能的异构形式。

因此，这些术语包括未以基团形式描述的以下示例性结构，因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可：

如文中所使用，单独或与另一基团组合的术语“芳基”表示包含6个碳原子的碳环芳族单环基团，其可另外稠合至第二个5-或6-元碳环基团(其可以是芳族饱和的或不饱和的)。芳基包括(但不限于)苯基、茚满基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氢萘基及二氢萘基。

术语“杂芳基”意指包含一个或多个选自N、O或S(O)_r(其中r＝0、1或2)的杂原子的单-或多环***，其由5至14个环原子组成且其中至少一个杂原子是芳族环的部分。术语“杂芳基”意欲包括所有可能的异构形式。

因此，术语“杂芳基”包括未以基团形式描述的以下示例性结构，因为各形式可经由共价键连接至任何原子，只要维持适当化合价即可：

诸多上述术语可重复地用于通式或基团的定义中，且在各情况中彼此独立地具有一种上述定义。

原则上可使用已知合成方法来获得本发明化合物。优选地，可根据下文更详细描述的本发明的以下方法来获得这些化合物。

制备

以下反应式通过举例的方式一般性地说明如何制造本发明化合物。若这些反应式的内容中未另外定义，则这些缩写取代基可如上述所定义：

反应式1：

反应式1：在第一步骤中，使经取代1,2-吡啶二胺(A)(市售或遵循熟知的已报道的步骤制得)与适当1,2-酮酯或酸于溶剂EtOH或MeOH中于室温反应，以形成相应的吡啶并[2,3-b]吡嗪酮中间体(B,C)。若需要，可通过快速色谱分离区域异构体并于加热下使用POCl₃处理，以获得2-氯-吡啶并吡嗪(D)。使用水合肼于适当溶剂(例如EtOH)中于室温进行亲核取代，以形成相应的吡啶并[2,3-b]-吡嗪-3-基-肼衍生物(F)。与适当酰氯或羧酸于偶联剂(例如HATU或TBTU)及碱(例如TEA或DIPEA)存在下的反应会产生相应的酰肼(E)，使其于适当溶剂(例如环己醇)中加热进行原位环化作用以形成***核。

或者，在步骤5中，使预形成的酰肼衍生物与2-氯-吡啶并吡嗪(D)于适当溶剂(例如DMF)中反应，以获得中间体酰肼(E)，随后如先前所述或于适当溶剂(例如环己醇)中于高温下直接加热2-氯-吡啶并吡嗪(D)及适当酰肼使其转化成化合物G。

本发明的其他实施例根据以下反应式2来制得：

反应式2：

本发明的其他实施例通过使适当苯酚衍生物(如反应式1中所述获得)与烷化剂(例如氯化物、溴化物或甲苯磺酸酯衍生物)于适宜碱(例如tBuOK或Cs₂CO₃)存在下于诸如DMF溶剂中于加热下进行烷化作用或通过使适当环氧化物于适宜碱(例如Cs₂CO₃)存在下于诸如DMF或DMA溶剂中于常规加热或微波照射下进行开环加以制得。

Rx及Ry：实施例13、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、32a、33、34、35、35a、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、106、107、108a、108b、108c、108d、109a、109b、109c、109d、110b、110d、111根据上述操作来制得。

反应式3：

本发明的其他实施例通过芳族亲核取代作用，使适当芳族氟衍生物(如反应式1中所述制得)与伯醇或仲醇在适宜碱(例如tBuOK或Cs₂CO₃)存在下于诸如DMF溶剂中于加热下反应制得。

实施例58a、58b、58c根据上述操作来制得。

反应式4：

本发明的其他实施例通过熟知的以适当芳族卤素中间体(X＝Br、I)为开始的交叉偶联反应(即Sonogashira反应，参见例如Organic Letters，2007，第9卷，第4057至4060页)来制得。随后，通过在氢气氛下于甲苯溶剂中与威尔金森氏催化剂(Wilkinson′s catalyst)RhCl(TPP)₃的适当还原作用，使所得不饱和三键中间体转化成最终化合物。

实施例66、67、68、69根据上述操作来制得。

或者，施用相同合成途径以制备预形成的酰肼，随后与反应式1中所述的中间体D反应。

反应式5

实施例64及65根据上述操作来制得。

反应式6：

本发明的其他实施例如反应式6中所述制得：在第一步骤中，于适宜溶剂(例如THF)中于低温下，使用异丙基溴化镁处理适当芳族卤素衍生物(X＝I)且接着添加适当酮或醛衍生物。

实施例70、71、72、73、74根据上述操作来制得。

反应式7

实施例84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、96a、96b、96c、97根据上述操作来制得。

反应式8:

本发明的其他实施例如反应式8中所述制得：在第一步骤中，通过在适宜溶剂(例如THF)中于低温下，使卤素衍生物(X＝I)与n-BuLi(正丁基锂)反应且接着添加含于THF中的无水DMF来获得适当芳族醛。在第二步骤中，于低温下添加适宜市售格氏(Grignard)试剂。

Rz:实施例59、61、62、63根据上述操作来制得。

反应式9

本发明的其他实施例如反应式9中所述制得：在第一步骤中，通过使卤素衍生物(X＝I，Br)与三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡于Pd(PPh₃)₄存在下反应来获得适当的酮。随后，使通过与适当三甲基锍叶立德(ylide)反应所获得的环氧化物被氢化物开环且接着被适宜试剂(例如二氧化锰)于适当溶剂(DCM)中氧化。

实施例76、77、78、79根据上述操作来制得。

类似地，同系化衍生物实施例80、81如反应式9a中所述进行第一步骤来获得。

反应式9a

反应式10

本发明的其他实施例如反应式10中所述制得：在第一步骤中，通过与适宜硼酸或酯(如(例如)2-异丙烯基-二氧杂硼杂环戊烷，反应式10)的铃木偶联反应(Suzuki coupling)来形成适当的双键。在第二步骤中，双键进行水合作用(HCl/二烷)会引入羟基的官能基。

实施例103、103b、103c根据上述操作来制得。

有利地，本发明化合物也可使用下述实施例中所述的方法(其也可为此目的与技术人员自文献已知的方法组合)来获得。

正如所提及的，本发明通式I化合物及其生理学上可接受的盐具有有价值的药理性质，尤其作为磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂。

生物学实施例

体外效应：

可通过以下生物分析显示本发明活性化合物的体外效应。

a)放射性PDE2分析方案：

就所有实验而言，使用磷酸二酯酶[³H]cAMP SPA酶分析(TRKQ7090，GEHealthcare Europe GmbH)。通过将[³H]cAMP转化成[³H]AMP来测量PDE2的酶活性及化合物的抑制效力。[³H]AMP会结合至闪烁体浸渍硅酸钇珠并导致闪烁事件的增加。可抑制各别酶的化合物会减少[³H]AMP生成且因此可以检测到计数值。

将包含PDE2A的SF9溶胞产物与[³H]cAMP于室温培养1小时，并通过添加含于18mM硫酸锌溶液的SPA珠终止该反应。在SPA珠沉降至少3小时后，测定结合至这些珠的[³H]AMP，以3分钟/孔的记录时间利用TopCount记录信号。

一旦SF9细胞受杆状病毒感染，其便会表达PDE2A蛋白。这些细胞在受感染后已经培养约3天且通过蛋白印迹法确认蛋白质产生。通过离心法收集这些细胞且将沉淀物冷冻于液氮中，随后使其再悬浮于包含1％Triton X-100及蛋白酶抑制剂的PBS中。于冰上培养45分钟后，通过离心法(13.000rpm，30分钟)移除细胞碎片。

分析条件如下：

总分析体积：	40μl
		蛋白质含量：	5ng
蛋白质浓度：	500pg/μl
		底物浓度：	20nM；约1.08mCi/l
培养时间：	60分钟

用作上述分析缓冲液的缓冲液是：

50mM Tris/HCl，pH 7.4
	8.3mM MgCl₂
1.7mM EGTA
	0.1％(w/v)BSA
0.05％(v/v)吐温20

详细地，该方案如下：

将以下组分移液(手动式地或使用自动移液装置)至384孔板(OptiPlate，白色)中：

20μl测试化合物溶液(测试化合物在分析缓冲液中以2倍所需浓度进行稀释)；

+10μl PDE2A配制液(酶在分析缓冲液中稀释至0.5ng/μl蛋白质浓度)；

+10μl[³H]cAMP(在分析缓冲液中稀释至80nM cAMP浓度)。

各实验包括对照：

阳性对照：无抑制剂，DMSO浓度是如化合物稀释液中所使用的浓度；

阴性对照：无PDE2(以SF9溶胞产物代替SF9/PDE2A溶胞产物)。

抑制％的计算：

将阳性对照的活性(减去阴性对照＝背景)设定成100％，而于化合物存在下的活性是以相对于这些100％的方式表示。

IC₅₀的计算：

使用GraphPadPrism或其他适宜软件并设定阳性对照为100及阴性对照为0来计算IC₅₀。为计算IC₅₀，通常选择11份测试化合物的稀释液。

b)放射性PDE10分析方案：

就评定化合物对PDE10的抑制活性而言，上述方案经以下修改：

蛋白质含量： 3ng

蛋白质浓度： 75pg/μl

详细地，该方案如下：

将以下组分移液(手动或使用自动移液装置)至384孔板(OptiPlate，白色)中：

+10μl PDE 10A配制液(酶在分析缓冲液中稀释至0.3ng/μl蛋白质浓度)；

+10μl cAMP示踪物(在分析缓冲液中稀释至80nM cAMP，比活性约4mCi/l)。

添加所有3份组分后，短暂地旋转这些板并于室温培养60分钟。通过添加20μl包含18mM硫酸锌的钇SPA PDE珠的水溶液终止该反应。

在这些珠沉降至少3小时后，以3分钟/孔的记录时间利用TopCount来记录信号。

一旦SF9细胞受杆状病毒感染后，其便会表达PDE 10A蛋白。这些细胞受感染后已经培养约3天并通过蛋白印迹法确认蛋白质产生。通过离心法收集这些细胞且将沉淀物冷冻于液氮中，然后使其再悬浮于包含1％Triton X-100及蛋白酶抑制剂的PBS中。于冰上培养45分钟后，通过离心法(13.000rpm，30分钟)移除细胞碎片。

在下表中，列示上述实验的结果。

表3：基于上述分析(cAMPA SPA放射性)，实验部分汇总的实施例(Ex)的活性

另一非放射性体外分析如下进行：

c)使用荧光底物分析磷酸二酯酶(PDE)2A及PDE10分析

分析原理：

PDE反应会使cAMP分解成AMP。使用荧光偏振(FP)作为检测原理的IMAP***(分子装置)用于测量酶活性。经荧光标记的cAMP用作反应的底物，其会生成经标记AMP。该荧光AMP会特异性结合至较大的基于M(III)的纳米颗粒，此会降低底物的旋转速度并因此增加其偏振。

详细方法：

使用IMAP-磷酸二酯酶-cAMP荧光标记底物(分子装置，序号R7506)、IMAP TR-FRET筛选表达盒(分子装置，序号R8160，不使用TR-FRET组件)及SF9细胞受杆状病毒感染后表达的PDE2A或PDE10蛋白质评定PDE2A或PDE10酶活性的抑制作用。将这些细胞于感染后培养约3天且通过蛋白印迹法确认蛋白质产生。通过离心法收集这些细胞且将沉淀物冷冻于液氮中，然后使其再悬浮于包含1％Triton X-100及蛋白酶抑制剂的PBS中。于冰上培养45分钟后，通过离心法(13.000rpm，30分钟)移除细胞碎片。由于SF9细胞无法高度表达cAMP水解酶，因此无需进一步纯化蛋白质。

所有反应于384孔板、Perkin Elmer OptiPlate黑板及具有0.1％吐温20的IMAP反应缓冲剂(试剂盒组分)中进行。

将化合物连续稀释于DMSO中。通过中间使用反应缓冲剂DMSO的稀释步骤，浓度在分析反应降低到1％DMSO的浓度。该分析设计以10μl酶(约10ng/孔，取决于制备批次)、5μl化合物为开始，通过添加5μl标记的cAMP(30nM，最终浓度)开始反应，立即于微量离心管混均仪(2000rpm)上混合15秒，

接着于室温于黑暗中培养90分钟。通过添加60μl用于FP/cAMP的结合缓冲液(试剂盒组分)终止反应。在进一步培养(室温，黑暗)至少90分钟后，于Envision多标记读取仪(PerkinElmer)中于485nm激发/525nm发射下测量该分析。

每一分析板包含用于测量非抑制反应的具有媒介物对照物(1％DMSO)的孔(＝100％对照)，以及作为0％对照的不含酶的孔。

通过计算于测试化合物存在下的抑制作用与媒介物对照物样品(100％对照，无抑制作用)及低对照(0％对照，无酶)比较的百分比来进行该数据的分析。

使用Assay Explorer或其他适宜软件，根据至少8份不同化合物浓度的结果的曲线拟合来计算IC₅₀值。这些化合物浓度可根据所需范围而变化，但通常涵盖10μM至0.1pM的范围。

表3a：基于上述分析(IMAP荧光)，实验部分汇总的实施例(Ex)的活性。

体内效应：

动物实验及样品分析(CSF)：

将测试化合物以10.0或5μmol/kg的剂量以不同途径(口服及静脉)投与至动物(大鼠)。投与化合物后，这些动物于CO₂室中牺牲并通过穿刺小脑延髓池小心地收集CSF样品。CSF取样后，立即通过心脏穿刺取血并解剖脑。将血液收集于EDTA被覆的采集管(Microvette)中并通过离心法制备血浆。使用HPLC-MS-MS测定测试化合物于血浆、CSF或脑匀浆中的浓度。

表4：血浆、脑及CSF浓度

(*)从给药至CSF取样之间的时间

对本领域技术人员而言，自上述实验结果明显可知本发明化合物不仅是非常有效的磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10抑制剂，且也可达到高CSF浓度及适当的CSF-血浆比。

代谢稳定性

已按照如下来研究本发明化合物的代谢稳定性：

于37℃，使用来自各种物种的混合肝微粒体分析测试化合物的代谢性降解。每个时间点的100μl最终培养体积包含于室温pH 7.6的TRIS缓冲液(0.1M)、氯化镁(5mM)、微粒体蛋白质(人类及犬：1mg/mL，其他物种：0.5mg/mL)及1μM最终浓度的测试化合物。于37℃短暂预培养后，通过添加β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(还原形式(NADPH，1mM))开始这些反应，并在不同时间点之后通过将分液转移至溶剂中来终止反应。离心(10000g，5分钟)后，通过LC10MS/MS分析等分上清液中母体化合物含量。通过浓度-时间曲线的半对数图的斜率测定半衰期。

表4：本发明化合物于人类肝微粒体中的稳定性

hERG(人类Ether-à-go-go相关基因)-通道分析

已根据以下来研究本发明化合物的hERG通道抑制作用：

以hERG cDNA稳定地转染HEK(人类胚肾)293细胞。使用包含(mM)：NaCl(137)、KCl(4.0)、MgCl₂(1.0)、CaCl₂(1.8)、葡萄糖(10)、HEPES(10)(pH7.4且含有NaOH)的电解溶液浇注细胞。使用水平拉具自硼硅玻璃管制得膜片电极(patch pipettes)，并填充包含(mM)：K-天冬氨酸盐(130)、MgCl₂(5.0)、EGTA(5.0)、K2ATP(4.0)、HEPES(10.0)(pH7.2且含有KOH)的电极溶液(pipettesolution)。微电极的电阻在2至5MΩ之间。

刺激及记录：

使用EPC-10膜片钳放大器及PatchMaster软件记录膜电流。使用膜片钳技术的全细胞组态在35℃记录hERG介导型膜电流。于-60mV的维持电压下夹住受转染的HEK293细胞并使用以15秒间隔重复的稳幅(激活/失活：40mV，持续2000ms；恢复：120mV，持续2ms；历时2ms斜升至40mV；失活尾电流：40mV，持续50ms)的脉冲模式引出hERG介导型失活尾电流。在各脉冲间间隔期间，针对P/n漏减程序记录4个以0.2因子的比例缩小的脉冲。使用Rs补偿达到可以安全地记录振铃消失的程度。

化合物制法及应用：

将不同浓度的测试化合物依序施加至研究的各不同细胞上。在施加第一测试化合物浓度之前，针对至少6次扫描测量基线电流的稳态水平。

将测试化合物溶解于DMSO中以产生母体原液，将其进一步稀释于DMSO中以形成低浓度所需的原液。在每次开始实验之前，通过1:1000稀释步骤自这些原液新制备含于细胞外缓冲液中的最终稀释液。

数据分析及IC₅₀测定：

在斜升至+40mV后，测量峰值电流振幅3ms。就基线及各浓度而言，将施加下一浓度之前的3次最后扫描的峰值电流平均。各细胞的剩余电流(I/I0)计算为实际平均峰值电流与平均基线峰值电流的百分率。

使用基因算法将剩余电流数据拟合成以下形式的逻辑浓度-反应曲线：

I/I0＝1-1/(1+(C/IC₅₀)**p)

C：化合物的实际浓度(μM)

IC₅₀：半抑制浓度(μM)

p：Hill斜率

表4：本发明化合物的hERG通道抑制作用

实施例	hERG IC₅₀[μM]	实施例	hERG IC₅₀[μM]
				13	>10	64	>10
18	>10	66	>10
				20	>10	68	8.3
21	>10	75	>10
				27	>10	76	>10
28	>10	80	>10
				32	>10	82	>10
32a	>10	83	>10
				34	>10	84	6.3
35a	>10	85	>10

45	>10	87	>10
				47	>10	88	>10
48	>10	93	>10
				49	>10
55	>10

就本发明通式I化合物(包括其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其水合物、其溶剂合物及其生理学上可接受的盐)抑制磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10活性的能力、CSF值及代谢稳定性及低hERG通道抑制作用而言，其适用于治疗和/或预防治疗所有那些可通过抑制PDE2和/或10活动过度和/或cAMP和/或cGMP机能减退而影响的疾病或病症。因此，本发明化合物(包括其生理学上可接受的盐)特别适用于预防或治疗疾病，具体地(1)包含认知缺陷症状的病症；(2)器质性(包括症状性)精神障碍、痴呆症；(3)精神发育迟滞；(4)情绪[情感]障碍；(5)神经官能症、应激性障碍及躯体障碍(包括焦虑症)；(6)通常发生于童年及***的行为及情绪障碍、注意力缺失多动症(ADHD)及自闭症系列障碍；(7)心理发展障碍、学业技能发展障碍；(8)精神***症及其他精神障碍；(9)成人人格及行为障碍；(10)精神活性物质使用引起的精神及行为障碍；(11)锥体外及运动障碍；(12)发作性和阵发性障碍，癫痫；(13)主要影响中枢神经***的***性萎缩，共济失调；(14)与生理障碍及身体因素有关的行为综合征；(15)性功能障碍，包含***亢进；(16)人为疾患。

另外，本发明化合物可用于治疗、改善和/或预防与知觉、专注度、认知、学习或记忆相关的认知受损。

另外，本发明化合物可用于治疗、改善和/或预防与以下疾病有关的认知受损：年龄相关的学习及记忆受损、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆症、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆症(中风后痴呆症)、创伤后痴呆症、一般专注度受损、具有学习及记忆问题的儿童的专注度受损、阿尔茨海默氏症、路易体痴呆症、额叶退化型痴呆症(包括皮克氏综合征)、帕金森氏症、进行性核麻痹、皮质基底核退化型痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿氏症、多发性硬化症、丘脑退化、库贾氏痴呆症、HIV痴呆症、痴呆型精神***症或科尔萨科夫氏精神病。另外，本发明化合物可用于治疗阿尔茨海默氏症。

另外，本发明化合物可用于治疗疼痛障碍(包括(但不限于)炎症、神经性及骨关节炎疼痛)。

优选地，本发明化合物适用于治疗阿尔茨海默氏症及治疗精神***症。

更优选地，本发明化合物适用于症状性治疗阿尔茨海默氏症及治疗与精神***症相关的认知受损。

具体地，本发明化合物适用于症状性治疗前驱性及轻度至中度阿尔茨海默氏症及治疗与精神***症相关的认知受损。

在本发明的另一方面中，本发明涉及治疗或预防上述疾病及病症的方法，该方法包括对人类投与有效量的通式I化合物、其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其水合物、其溶剂合物及生理学上可接受的盐。

每天施用的通式I化合物的剂量范围通常为口服0.1至1000mg，优选1至500mg，在各情况中一天投与1至4次。

各剂量单元方便地包含0.1至500mg，优选1至100mg。

实际的药用有效量或治疗剂量将当然取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者年龄及体重、投与途径及疾病严重度。在任何情况下，以基于患者独特状态递送药用有效量的剂量及方式投与该组合。

适合投与式I化合物(包括其生理学上可接受的盐)的制剂是为普通技术人员所知且包括(例如)片剂(tablets)、药丸、胶囊、栓剂、含片、片剂(troches)、溶液剂、糖浆、酏剂、药囊、可注射剂、可吸入剂、粉末等。这些药用活性化合物的含量应在整体组合物的0.1至95重量％，优选5.0至90重量％之间。

例如，可通过混合一种或多种式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载体、崩解剂、佐剂、表面活性剂、结合剂和/或润滑剂)来获得适宜片剂。这些片剂也可由若干层组成。

为此目的，可将根据本发明制得的式I化合物任选与其他活性物质、一种或多种常规惰性载体和/或稀释剂(例如玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、柠檬酸、酒石酸、水、聚乙烯吡咯烷酮、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡基硬脂醇、羧甲基纤维素或脂肪成分(例如硬脂或其适宜混合物))制备在一起。

本发明化合物也可结合其他活性物质使用以特别治疗和/或预防上述疾病及病症。适用于这些组合的其他活性物质包括(例如)BACE抑制剂；淀粉样肽聚集抑制剂(例如ELND-005)；直接或间接作用的神经保护成分和/或疾病修饰成分；抗氧化剂(例如维生素E或银杏内酯类)；抗炎成分(例如Cox抑制剂、另外或单独具有降Aβ性质的NSAID)；HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类(statins))；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多萘哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林(tacrine)、加兰他敏(galantamine))；NMDA受体拮抗剂(例如美金刚胺(memantine))；AMPA受体激动剂；AMPA受体正向调节剂、AMPA因子、单胺受体再摄取抑制剂、调节神经递质的浓度及释放的物质；诱导生长激素分泌的物质(例如，伊布莫仑甲磺酸盐(ibutamoren mesylate)及卡普瑞林(capromorelin))；CB-1受体拮抗剂或逆向激动剂；抗生素(例如，米诺环素(minocyclin)或利福平(rifampicin))；PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10抑制剂、GABAA受体逆向激动剂、GABAA受体拮抗剂、烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α4β2烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂、α7烟碱受体激动剂或部分激动剂或正向调节剂；组胺H3拮抗剂、5HT-4激动剂或部分激动剂、5HT-6拮抗剂、α2-肾上腺素受体拮抗剂、钙拮抗剂、毒蕈碱受体M1激动剂或部分激动剂或正向调节剂、毒蕈碱受体M2拮抗剂、毒蕈碱受体M4拮抗剂、代谢型谷氨酸受体5正向调节剂、甘氨酸转运体1抑制剂、抗抑郁剂(例如西酞普兰(citalopram)、氟西汀、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)及曲唑酮(trazodone))；抗焦虑药(例如劳拉西泮(lorazepam)及奥沙西泮(oxazepam))；抗精神病药(例如阿立哌唑(aripiprazole)、氯氮平(clozapine)、氟哌啶醇(haloperidol)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)及(齐拉西酮))及以使得本发明化合物的效力和/或安全性增加和/或不希望的副反应减少的方式调节受体或酶的其他物质。本发明化合物也可与免疫治疗剂(例如，具有Aβ或其部分的主动免疫或具有人源化抗-Aβ抗体或纳米抗体的被动免疫)组合使用以治疗上述疾病及病症。

上述组合搭配物的剂量有效地未通常推荐的最低剂量的1/5至通常推荐剂量的1/1。

因此，在另一方面中，本发明涉及本发明化合物或其生理学上可接受的盐与至少一种上述作为组合搭配物的活性物质组合用于制备适用于治疗或预防可受磷酸二酯酶2和/或磷酸二酯酶10的抑制剂影响的疾病或病症的药物组合物中的用途。这些疾病或病症优选为与PDE2和/或10活动过度和/或cAMP和/或cGMP机能减退有关的病理，具体地上述疾病或病症中的一种，最具体地为前驱性及轻度至中度阿尔茨海默氏症及与精神***症有关的认知受损。

本发明化合物或其生理学上可接受的盐与另一活性物质的组合使用可同时或交错时间(但具体地于短时间内)下进行。若其同时投与，则可将该两种活性物质同时提供给患者；而若其在交错时间下使用，则可于小于或等于12个小时(但具体地小于或等于6小时)内提供给患者。

因此，在另一方面中，本发明涉及一种药物组合物，其包含本发明化合物或该化合物的生理学上可接受的盐及至少一种上述作为组合搭配物的活性物质及任选与一种或多种惰性载体和/或稀释剂一起。

本发明化合物或其生理学上可接受的盐及与其组合的其他活性物质可同时存在于一种制剂(例如片剂或胶囊)中或分开存在于两种相同或不同制剂(例如所谓的多部分的试剂盒)中。

实施例

以下实施例意欲说明本发明且不限制其范围。

化学制备

缩写：

ACN 乙腈

APCI 大气压化学电离

d 天

Cy 环己烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

DMF 二甲基甲酰胺

DMA 二甲基乙酰胺

ESI 电喷雾电离(在MS中)

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

Ex. 实施例

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯

HPLC 高效液相色谱

HPLC-MS 高效液相色谱-质谱

M 摩尔(mol/L)

MeOH 甲醇

min 分钟

MS 质谱

NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮

rt 室温

R_t 保留时间(HPLC)

TBTU O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟磷酸酯

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

UPLC-MS 超高效液相色谱-质谱

方法：

UPLC-MS方法：

方法1

仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，SQD单个四极杆；管柱：HSS C181.8μm 2.1x 50mm，温度35℃；流动相：A＝H₂O90％+10％CH₃CN+CF₃COOH 0.1％，B＝CH₃CN 90％+H₂O 10％；梯度：0.0分钟0％B→1.20分钟100％B→1.45分钟100％B→1.55分钟0％B→1.75分钟0％B；流速：0.70mL/分钟；检测：UV 254nm；检测：SQD，单个四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90-900amu。

方法2

仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，SQD单个四极杆；管柱：BEH C181.7μm 2.1x 50mm，温度35℃；流动相：A＝H₂O 90％+10％CH₃CN+NH₄COOH 5mmol，B＝CH₃CN 90％+H₂O 10％；梯度：0.0分钟0％B→1.20分钟100％B→1.45分钟100％B→1.55分钟0％B→1.75分钟0％B；流速：0.70mL/分钟；检测：UV 254nm；检测：SQD，单个四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90-900amu。

方法3

仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，ELSD检测器，SQD单个四极杆；管柱：HSS C181.8μm 2.1x 50mm，温度35℃；流动相：A＝H₂O90％+10％CH₃CN+CF₃COOH 0.1％，B＝CH₃CN 90％+H₂O 10％；梯度：0.0分钟0％B→2.40分钟100％B→2.70分钟100％B→2.80分钟0％B→3.00分钟0％B；流速：0.70mL/分钟；检测：UV 254nm；检测：ELSD检测器；检测：SQD，单个四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90-900amu。

方法4

仪器：LC/MS Waters Acquity UPLC System DAD，ELSD检测器，SQD单个四极杆；管柱：HSS C181.8μm 2.1x 50mm，温度35℃；流动相：A＝H₂O90％+10％CH₃CN+NH₄COOH 5mmol，B＝CH₃CN 90％+H₂O 10％；梯度：0.0分钟0％B→2.40分钟100％B→2.70分钟100％B→2.80分钟0％B→3.00分钟0％B；流速：0.70mL/分钟；检测：UV 254nm；检测：ELSD检测器；检测：SQD，单个四极杆；离子源：ES+/ES-；扫描范围：90-900amu。

HPLC-MS方法：

方法5

仪器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP80A,4um,4.60x 100mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度：A(100)，持续15分钟，然后历时10分钟换成B(100)，持续1.5分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法6

仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet离子阱；管柱：Simmetry Shield RP8，5μm，4.6x 150mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+HCOOH 0.1％；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+HCOOH 0.1％；梯度：0.0分钟5％B→1.5分钟5％B→11.5分钟95％B→13.0分钟95％B→13.3分钟5％B→15.0分钟5％B；流速：1.0mL/分钟；UV检测：254nm；检测：FinniganFleet，离子阱；离子源：ES+；扫描范围：100-900amu。

方法7

仪器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP8，4um，4.60x 100mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度：0.0分钟30％B→1.50分钟50％B→8.50分钟100％B→13.50分钟100％B→14.00分钟30％B→15.00分钟30％B；流速：0.85mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ES+。

方法8

仪器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP100A，2.5um，3x 50mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+甲酸铵10mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+NH₄COOH 10mM；梯度：A(100)，持续1.5分钟，然后于10分钟内转至B(100)，持续1.5分钟；流速：0.7mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法9

仪器：LC/MS ThermoFinnigan.Hplc Surveyor DAD，MSQ四极杆；管柱：Synergi Hydro-RP100A，2.5um，3x 50mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+NH₄COOH 5mM；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O；梯度：A(100)，然后于4分钟内转至B(100)，持续1.3分钟；流速：1.2mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：APCI。

方法13

仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet离子阱；管柱：Xselect CSH，2.5um，4.6x 50mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+HCOOH 0.1％；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+HCOOH 0.1％；梯度：A(100)，然后于4分钟内转至B(100)，持续1.3分钟；然后于1.6分钟内转至A(100)。流速：1.4mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

方法16

仪器：LC/MS Waters Alliance 2695HPLC System DAD，Quattro Micro三重四极杆；管柱：Atlantis dC185μm 4.6x 50mm，温度35℃：流动相：A＝H₂O90％+10％CH₃CN+CF₃COOH 0.05％；B＝CH₃CN 90％+10％H₂O；流速：1.3mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

梯度：

方法17

仪器：LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD，LCQ Fleet离子阱；管柱：Xselect CSH，2.5um，4.6x 50mm；洗脱剂A：90％水+10％ACN+HCOOH 0.1％；洗脱剂B＝ACN 90％+10％H₂O+HCOOH 0.1％；流速：1.4mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ESI。

梯度：

GC-MS方法：

方法10(3A.2)

仪器：GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA,DSQ II MS单个四极杆；管柱：Agilent DB-5MS,25m x 0.25mm x 0.25μm；载气：氦，1mL/分钟恒速；烘箱程序：50℃，以10℃/分钟至100℃，以20℃/分钟至200℃，以30℃/分钟至320℃(维持10分钟)；检测：DSQ II MS单个四极杆；离子源：EI；扫描范围：50-450amu。

制备型HPLC方法：

方法11：

仪器：Waters Autopurification HPLC/MS System；管柱：Sunfire C18,ODB5.0μm,19x100mm。MS Zq单个四极杆；洗脱剂A：90％水+0.05％TFA；洗脱剂B＝ACN梯度：0.0分钟20％B→6.5分钟60％B→7.0分钟95％B→8.5分钟20％B流速：40mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ES+。

方法12：

仪器：Waters Autopurification HPLC/MS System；管柱：Sunfire C18,ODB5.0μm,19x100mm。MS Zq单个四极杆；洗脱剂A：90％水+0.05％TFA；洗脱剂B＝ACN梯度：0.0分钟50％B→6.5分钟90％B→7.0分钟95％B→8.5分钟50％B流速：40mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ES+。

方法14：

仪器：Waters Autopurification HPLC/MS System；管柱：Xbridge,C185μm,19x100mm。MS Zq单个四极杆；洗脱剂A：90％水+NH₄COOH 5mM，洗脱剂B＝ACN梯度：0.0分钟40％B→6.5分钟80％B→7.0分钟95％B→8.0分钟95％B→8.5分钟40％B流速：40mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ES+。

方法15

仪器：Waters Autopurification HPLC/MS System；管柱：Xbridge,C185μm,19x100mm。MS Zq单个四极杆；洗脱剂A：90％水+NH₄COOH 5mM，洗脱剂B＝ACN梯度：0.0分钟30％B→6.5分钟80％B→6.50分钟70％B→8.0分钟95％B→8.5分钟30％B流速：40mL/分钟；UV检测：254nm；离子源：ES+。

手性HPLC方法：

仪器：HPLC Agilent 1100(配备DAD；UV检测：230nm)；流速：15mL/分钟；管柱温度：25℃。

方法C1

管柱：Daicel Chiralpack AS-H；洗脱剂：己烷:EtOH＝70:30。

方法C1a

管柱：Daicel Chiralpack AS-H；洗脱剂：己烷:EtOH＝80:20。

方法C2

管柱：Daicel Chiralpack AD-H；洗脱剂：己烷:异丙醇＝70:30。

方法C2a

管柱：Daicel Chiralpack AD-H；洗脱剂：己烷:异丙醇＝75:25。

方法C2b

管柱：Daicel Chiralpack AD-H；洗脱剂：己烷:异丙醇＝80:20。

方法C2c

管柱：Daicel Chiralpack AD-H；洗脱剂：己烷:异丙醇＝60:40。

方法C3

管柱：Daicel Chiralcel OJ-H；洗脱剂：己烷:EtOH＝80:20。

用于纯化本发明化合物的最适宜纯化技术为正相硅胶快速色谱及反相色谱法或制备型HPLC。

有关结构表示的一般说明

具有立体中心的化合物：实验部分中描述的结构不一定显示出这些化合物的所有立体化学可能而仅显示一种。

实验部分中的化合物的结构呈现将仅在已知绝对立体化学的情况下显示立体化学键。

实验部分中具有未知绝对立体化学的化合物的结构呈现将显示平面键及指示所述化合物是否为外消旋混合物，单一立体异构体及适当时相对立体化学的另外注解。

以下提供两个实例。

实例1：所表示的化学结构描述为：

外消旋混合物

附加术语外消旋混合物表示两种立体化学选择且因此制得的化合物为以下的混合物：

当分离上述结构的外消旋混合物时，这些单一立体异构体描述为：

该附加术语“单一立体异构体”指示绝对构型未知。

单一立体异构体a被指定为手性HPLC中的第一洗脱异构体，单一立体异构体b被指定为手性HPLC中的第二洗脱异构体。

实例2：所表示的化学结构描述为：

反式-外消旋混合物

该附加术语“反式-外消旋混合物”表示两种立体化学选择且因此制得的化合物为以下的混合物：

相同原则适用于“顺式-外消旋混合物”。

该附加术语“反式-单一立体异构体”指示已知的相对构型(反式)且平面键指示未知的绝对构型。

相同原则适用于“顺式-单一立体异构体”。

中间体

中间体1：

于0℃，将吡啶-2,3-二胺(20g，18mmol)逐份添加至2-氧代-丙酸(157mL，2.23mmol)于无水MeOH(100mL)中的搅拌溶液中。于室温过夜搅拌所得溶液，于减压下蒸发溶剂并过滤悬浮液。使用MeOH洗涤该固体，干燥以获得14g标题化合物。

HPLC-MS(方法6)：R_t＝5分钟。

MS：m/z＝162(M+H)⁺。

中间体2：

将中间体1(1g)及磷酰氯(15mL)的混合物加热至90℃，历时2.5h。冷却后，将反应混合物小心地倾至冰上，随后使用Na₂CO₃饱和溶液中和并用DCM稀释。分离各相，使用NaCl饱和溶液洗涤有机相，于硫酸钠上干燥并蒸发以获得0.95g标题化合物。

HPLC-MS(方法8)：R_t＝4.54分钟。

MS：m/z＝180(M+H)⁺。

中间体3：

将浓硫酸(1mL，17.62mmol)添加至市售2-氯-5-羟基苯甲酸(4g，23.18mmol)于无水EtOH(90mL)中的混合物中。于回流下，过夜搅拌该混合物，随后于减压下蒸发溶剂并用DCM溶解残余物。添加NaHCO₃饱和溶液，分离各相，于硫酸钠上干燥有机相，过滤并蒸发以获得5g相应的2-氯-5-羟基-苯甲酸乙酯。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝1.0分钟。

MS：m/z＝201.6(M+H)⁺。

中间体4：

将中间体3(5g，23.62mmol)溶解于EtOH(100mL)中并添加水合肼(13.0mL，262.12mmol)。于回流下搅拌混合物24h，蒸发溶剂并用20mL水处理该粗产物。过滤所形成的白色固体并用水洗涤并于60℃于P₂O₅上干燥3h，以获得3.0g标题化合物。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝0.53分钟。

MS：m/z＝180(M+H)⁺。

中间体5：

以市售2-氟-5-羟基-苯甲酸(1g，6.41mmol)为开始，如针对中间体3所述来制备中间体5，以获得1.17g标题化合物。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝0.94分钟。

MS：m/z＝185.16(M+H)⁺。

以类似于中间体3的方式以市售苯甲酸为开始制备以下酯中间体。

中间体5i

步骤1：

以类似于参考文献Li,Yuanzhen等人，Organic Letters，2007，第9卷，#20，第4057至4060页中所揭示的方式，以酯中间体5c为开始来进行步骤1。

步骤2：

将自步骤1获得的中间体(0.5g)溶解于甲苯(10mL)中。添加威尔金森氏催化剂RhCl(TPP)₃(0.1g)并于60℃及氢气氛下搅拌该反应混合物18h。于硅藻土垫上过滤该反应混合物并于真空下移除溶剂以获得所需产物(0.4g)。

GC-MS(方法10)R_t＝11.55分钟。

MS：m/z＝256[M]⁺。

中间体5j

于氮气氛下，将初始酯中间体5e(5.0g，15.3mmol)溶解于THF(40mL)中，使该反应混合物冷却至-50℃并搅拌10分钟。滴加异丙基氯化镁(11mL 2MTHF溶液)并于-50℃搅拌该反应混合物2h。使该反应混合物冷却至-78℃并滴加环丁酮(2.15g，30.6mmol)于THF(10mL)中的溶液。于-78℃搅拌该反应混合物1h，随后回温至室温并搅拌18h。于真空下移除溶剂，添加二氯甲烷并用NaHCO₃饱和溶液洗涤该反应混合物，于真空下浓缩有机相并通过快速色谱(90:10至80:20Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得所需产物(3.0g)。

GC-MS(方法10)：R_t＝10.91分钟。

MS：m/z＝210(M-28)⁺。

以相应的初始酯中间体及市售酮为开始，以类似于中间体5j的方式制备以下酯中间体且应用最适宜纯化技术进行纯化。

中间体5o

将吡啶对甲苯磺酸盐(0.06mg，0.23mmol)及3,4-二氢-2H-吡喃(0.2mL，2.29mmol)添加至酯中间体5m(0.37g，1.52mmol)于二氯甲烷(9mL)中的溶液中并于室温搅拌反应混合物4h。用水洗涤反应混合物并于真空下浓缩有机相。通过快速色谱(100:0至80:20Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物以获得所需产物(0.4g)。

GC-MS(方法10)：R_t＝12.52分钟。

MS：m/z＝326(M)⁺。

中间体5p

步骤1：

以市售(3-溴-4-氯-苯基)-乙酸为开始，以类似于参考文献Duong,Hung A.；等人，Angewandte Chemie,International Edition,2011,第50卷，第463至466页中所报道的方式进行步骤1。

步骤2：

于氮气氛下，于-60℃搅拌自步骤1获得的中间体(0.24g)于THF(10mL)中的溶液，滴加甲基溴化镁并于-78℃至室温搅拌该反应混合物2h。使用饱和氯化铵水溶液淬灭该反应混合物并用乙酸乙酯萃取两次，于硫酸钠上干燥并于真空下浓缩以获得呈无色油状物的粗产物。

步骤3：

以类似于步骤2的方式，以于步骤2中获得的中间体为开始进行步骤3。

步骤4：

以类似于中间体5o的制法的方式，以于步骤3中获得的中间体为开始进行步骤4。

步骤5：

将[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)](3.088g)及三乙胺(22g，21.4mL)添加至自步骤4获得的中间体(15g)于MeOH(150mL)中的溶液中并于80℃及CO气氛下搅拌该反应混合物36h。

于真空下移除溶剂并通过快速色谱纯化所得粗产物以获得所需产物。

中间体6：

以中间体5(5.84g，0.03mmol)为开始，如针对中间体4所述制备中间体6(4.4g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝0.42分钟。

MS：m/z＝171.2(M+H)⁺。

以相应的酯中间体为开始，以类似于中间体4的方式制备以下酰肼中间体并应用最适宜纯化技术进行纯化。

中间体7：

将市售2-氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(12g，78.36mmol)溶解于无水THF/MeOH(1:1，60mL)的混合物中并于Pd/C(10％，1.2g)存在下于5bar氢气氛下氢化5h。过滤催化剂，于减压下蒸发溶剂以获得7g标题化合物。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝0.77分钟。

MS：m/z＝154(M+H)⁺。

中间体7a

步骤1：

将2-氨基-6-氯-3-硝基吡啶(20g，115mmol)、环丙基硼酸(12.8g，150mmol)、三环己基膦(3.2g，11.5mmol)、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(5.08g，23mmol)、乙酸钯(1.3g，5.7mmol)及磷酸三钾(73g，346mmol)悬浮于甲苯(40mL)及水(2mL)中。于回流下，搅拌该反应混合物18h，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离有机相，于真空下浓缩并于硫酸钠上干燥。通过快速色谱(90:10至45:55Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化所得粗产物，以获得所需产物(10.6g)。

GC-MS(方法10)：R_t＝10.54分钟。

MS：m/z＝179(M)⁺。

步骤2：

将锌(13.7g，209mmol)及氯化铵(30.8g，573mmol)添加至自步骤1获得的中间体(6g，19mmol)于无水EtOH(120mL)中的溶液中并于室温搅拌该反应混合物18h。于硅藻土垫上过滤该反应混合物，于真空下移除溶剂并通过快速色谱(90:10二氯甲烷/MeOH的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得所需产物(2.4g)。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝1.42分钟。

MS：m/z＝150(M+H)⁺。

中间体7b

步骤1：

以类似于中间体7a的制法中的步骤1中所述的方式，以市售2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷为开始进行步骤1。

步骤2：

将自步骤1获得的中间体(5g，26.5mmol)溶解于20mL甲醇中，添加Pd/C(0.25g)并于氢气氛(4bar)及室温搅拌该反应混合物2h。于硅藻土垫上过滤该反应混合物并于真空下移除溶剂，以获得所需产物(3g)。

GC-MS(方法10)：R_t＝8.91分钟。

MS：m/z＝151(M)⁺。

中间体7c：

以市售2-氨基-3-硝基-5-甲基吡啶(5.0g，32.65mmol)为开始，以类似于中间体7的方式制备中间体7c(3.99g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

中间体7d

以市售2-氨基-5-氯-3-硝基吡啶(5g，26.5mmol)为开始，以类似于中间体7b的方式制备中间体7d(4g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝0.6分钟。

MS：m/z＝152(M+H)⁺。

中间体8：

于0℃，将溶解于无水MeOH(40mL)中的6-甲基吡啶-2,3-二胺(中间体7，6.8g，55.2mmol)滴加至2-氧代-丙酸(40.8mL，587mmol)于无水MeOH(130mL)中的搅拌溶液中。于室温过夜搅拌该溶液，随后于减压下蒸发溶剂并过滤所得悬浮液。用MeOH洗涤固体，干燥以获得1.35g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝1.31分钟。

MS：m/z＝176(M+H)⁺。

中间体8a

步骤1：

将中间体7a(2.4g，15.2mmol)溶解于无水EtOH中并于0℃搅拌，滴加丁炔二酸二甲酯(2.4g，16.8mmol)并在室温反应该反应混合物18h。过滤所形成的固体，用EtOH、***洗涤并于真空中干燥以获得所需产物(3g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.16分钟。

MS：m/z＝260(M+H)⁺。

步骤2：

将自步骤1获得的中间体(3g，0.01mol)溶解于氢氧化钠水溶液(1.36g，0.03mol/50mL)中并使该反应混合物回流2h。将pH调整至2至3并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。于硫酸钠上干燥有机相，于真空下浓缩。通过快速色谱(80:20至20:80Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得所需产物(2.0g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.46分钟。

MS：m/z＝202(M+H)⁺。

以相应的二胺中间体为开始，以类似于酰胺中间体8a的方式制备以下酰胺中间体并应用最适宜纯化技术进行纯化。

中间体9：

将酰胺中间体8(1.35g，7.71mmol)及磷酰氯(16mL)的混合物加热至90℃历时3h。冷却后，于减压下减少溶剂，将该反应混合物小心地倾至冰上并用Na₂CO₃饱和溶液中和。添加DCM，分离各相，使用NaCl饱和溶液洗涤有机相，于硫酸钠上干燥并蒸发以获得1.39g标题化合物。

HPLC-MS(方法8)：R_t＝0.84分钟。

MS：m/z＝194.6(M+H)⁺。

以相应的酰胺中间体为开始，以类似于氯化物中间体9的方式制备以下氯化物中间体并应用最适宜纯化技术进行纯化。加热温度报告于下表中。

中间体9f

将中间体8f(1.35g，5.9mmol)及N,N-二异丙基乙胺(2.28g，3mmol)溶解于DMF(10mL)中。使该反应混合物冷却至0℃并滴加甲基磺酰氯(0.74g，6.48mmol)。使该反应混合物达到室温并搅拌4h。添加氯化铵饱和水溶液并用二氯甲烷萃取该反应混合物。用柠檬酸(10％水溶液)洗涤有机相，于硫酸钠上干燥并于真空下浓缩，以获得所需产物(1.5g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.09分钟。

MS：m/z＝308(M+H)⁺。

根据熟知报道的操作以市售初始材料为开始制备以下中间体。

中间体29a

参考文献：Journal of Organic Chemistry USSR(英译本),1989,第25卷，#6.1第1019至1025页)。

以亚甲基环丁烷(5g，73mmol)为开始，以类似于WO2010/47956A1中所述的方式制备环氧化物中间体29a(4g)。

GC-MS(方法10)R_t＝2.70分钟。

[M]⁺＝83。

中间体29b

以3,6-二氢-2H-吡喃(2g，23.78mmol)为开始，以类似于WO2013/55577A1中所述的方式制备环氧化物中间体29b(1g)。

GC-MS(方法10)R_t＝8.10分钟。

[M]⁺＝99。

中间体29c：

将碳酸铯(0.63g，1.92mmol)及中间体28(0.41g，1.28mmol)添加至实施例1(0.2g，0.67mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中。于80℃加热混合物1h，随后于减压下蒸发溶剂并将残余物溶解于DCM中并用NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱纯化残余物(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.21g标题化合物。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝1.12分钟。

MS：m/z＝452(M+H)⁺。

中间体30：

将4M HCl溶液(1mL)添加至中间体29c(0.21g，0.46mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中并于室温搅拌该混合物2h。于减压下蒸发溶剂，使用DCM处理残余物，使用NaHCO₃饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱纯化残余物(90:10至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.18g标题化合物。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝1.09分钟。

MS：m/z＝410(M+H)⁺。

以相应的氯化物及酰肼中间体为开始，以类似于实施例1的方式制备以下中间体并应用最适宜纯化技术进行纯化：

中间体30p

以氯化物中间体9d(0.25g，1.01mmol)及酰肼中间体4(0.19g，1.01mmol)为开始，以类似于实施例1的方式制备中间体30p(0.26g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法2)：R_t＝1.01分钟。

MS：m/z＝354(M+H)⁺。

中间体31

将碳酸铯(0.85g，2.62mmol)及溴乙酸甲酯(0.152mL，1.56mmol)添加至实施例1(0.4g，1.3mmol)于无水DMF(4mL)中的溶液中。于室温过夜搅拌混合物，蒸发溶剂并用EtOAc处理残余物。添加NH₄Cl饱和溶液，分离各相并蒸发。通过快速色谱纯化粗产物(50:50至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.29g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.06分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

中间体32

以中间体9f(0.9g，2.52mmol)及酰肼中间体6(0.47g，2.77mmol)为开始，以类似于实施例1的方式制备中间体32(0.5g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)R_t＝3.11分钟。

MS：m/z＝380(M+H)⁺。

示例性实施方案：

实施例1：

将中间体2(0.60g，3.34mmol)及中间体4(0.62g，3.34mmol)悬浮于环己醇(5mL)中并于回流下加热2h。冷却所得溶液并于减压下蒸发溶剂并通过快速色谱(95:5DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.95g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.17分钟。

MS：m/z＝312(M+H)⁺。

以相应的氯化物中间体及酰肼中间体为开始，以类似于实施例1的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化：

实施例12

以中间体9f(0.3g，0.68mmol)及酰肼中间体4(0.27，0.68mmol)为开始，以类似于实施例1的方式制备实施例12(0.04g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)R_t＝3.11分钟。

MS：m/z＝380(M+H)⁺。

实施例12a

以酰肼中间体6a(0.23g，1.45mmol)为开始，以类似于实施例12的方式制备实施例12a(0.15g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法)R_t＝3.00分钟。

MS：m/z＝360(M+H)⁺。

实施例13：

将碳酸铯(0.2g)及市售3-氯-1-丙醇(0.04mL)添加至实施例1(0.1g，0.24mmol)于无水ACN(3mL)中的溶液中。于80℃加热混合物1h，随后于减压下蒸发溶剂并将残余物溶解于DCM中并用NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(100:0至94:6DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.02g标题化合物。

HPLC-MS(方法8)R_t＝5.23分钟。

MS：m/z＝370(M+H)⁺。

实施例14：

将中间体10(0.05g，0.018mmol)及碳酸铯(0.08g，0.24mmol)添加至实施例1(0.05g，0.16mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于100℃加热混合物2h。蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物，用NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(70:30至20:80Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.025g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.57分钟。

MS：m/z＝398(M+H)⁺。

实施例15：

将市售2-溴乙醇(0.65g，0.52mmol)及碳酸铯(0.5g，1.54mmol)添加至实施例1(0.08g，0.16mmol)于无水ACN(3mL)中的溶液中并于80℃加热混合物48h。蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物，依序使用1N NaOH溶液及NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(100:0至97:3DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.04g标题化合物。

HPLC-MS(方法6)：R_t＝8.75分钟。

MS：m/z＝356(M+H)⁺。

实施例16：

将市售1-溴-2-丙醇(0.09g，0.64mmol)及叔丁醇钾(0.1g，0.96mmol)添加至实施例1(0.05g，0.16mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于130℃加热混合物8h。蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物，依序使用1N NaOH溶液及NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(100:0至97:3DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.05g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.23分钟。

MS：m/z＝370(M+H)⁺。

实施例17：

将市售(R)-1-氯-2-丙醇(0.052g，0.55mmol)及叔丁醇钾(0.093g，0.82mmol)添加至实施例1(0.085g，0.27mmol)于无水DMF(3mL)溶液中并于130℃加热混合物48h。蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物，依序使用1N NaOH溶液及NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(100:0至97:3DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.0085g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.22分钟。

MS：m/z＝370(M+H)⁺。

实施例18：

以实施例1(0.085g，0.27mmol)及市售(S)-1-氯-2-丙醇为开始，如针对实施例17所述制备实施例18。通过快速色谱(100:0至90:10DCM/MeOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.045g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.19分钟。

MS：m/z＝370(M+H)⁺。

实施例19：

将碳酸铯(0.36g，1.11mmol)及中间体11(0.09g，0.37mmol)添加至实施例1(0.115g，0.37mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于100℃加热混合物4h。蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物，用NaCl饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥有机相并蒸发。通过快速色谱(100:0至80:20DCM/EtOH的洗脱剂)纯化残余物以获得0.025g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.4分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例20：

以实施例1(0.08g，0.26mmol)及中间体13(0.2g，0.78mmol)为开始，如针对实施例19所述制备实施例20。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.032g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.65分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例21：

以实施例1(0.065g，0.21mmol)及中间体14(0.12g，0.42mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例21。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.035g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝3.32分钟。

MS：m/z＝430(M+H)⁺。

实施例22：

以实施例1(0.1g，0.32mmol)及中间体15(0.093g，0.38mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例22。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.032g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.03分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

实施例23：

以实施例1(0.1g，0.32mmol)及中间体17(0.093g，0.38mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例23。通过快速色谱纯化残余物(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.02g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.07分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

实施例24：

以实施例1(0.1g，0.32mmol)及中间体16(0.093g，0.38mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例24。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.03g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.05分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

实施例25：

以实施例1(0.1g，0.32mmol)及中间体18(0.097g，0.38mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例25。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.03g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.18分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例26：

以实施例4(0.08g，0.27mmol)及市售3-氯-1-丙醇(0.052g，0.54mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例26。通过快速色谱(100:0至97:3DCM/EtOH的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.052g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.71分钟。

MS：m/z＝354(M+H)⁺。

实施例27：

以实施例2(0.133g，80％含量，0.32mmol)及市售3-氯-1-丙醇(0.046g，0.49mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例27。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法11)。合并含有纯化合物的级份并蒸发以减少体积，用DCM稀释并用碳酸钠饱和溶液处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.039g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.46分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例28：

以实施例2(0.133g，80％含量，0.32mmol)及市售2-溴乙醇(0.061g，0.49mmol)为开始，如针对实施例20所述制备实施例28。通过制备型HPLC纯化粗产物(方法12)。合并含有纯化合物的级份并蒸发以减少体积，用DCM稀释并用碳酸钠饱和溶液处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.025g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.35分钟。

MS：m/z＝370(M+H)⁺。

实施例29：

将碳酸铯(0.199g，0.61mmol)添加至实施例2(0.07g，0.20mmol)及市售2-溴甲醚(0.057g，0.41mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于100℃加热混合物1h。于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用水处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(80:20至40:60己烷/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.023g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.82分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例30：

将碳酸铯(0.2g，0.61mmol)添加至实施例2(0.07g，0.20mmol)及中间体14(0.12g，0.41mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于90℃加热该混合物2h。于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用水处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(80:20至40:60己烷/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物且随后通过制备型HPLC进一步纯化(方法14)。合并包含纯化合物的级份并蒸发以减少体积，用DCM稀释。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.047g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝3.56分钟。

MS：m/z＝444(M+H)⁺。

实施例31：

以实施例2(0.07g，0.20mmol)及市售1-溴-3-甲氧基丙烷(0.063g，0.41mmol)为开始，如针对实施例30所述制备实施例31。于100℃于无水DMF(3mL)中加热3h，于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用水处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(88:12至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.043g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.55分钟。

MS：m/z＝398(M+H)⁺。

实施例32：

以实施例2(0.09g，0.26mmol)及中间体13(0.20g，0.78mmol)为开始，如针对实施例31所述制备实施例32。于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用1N NaOH溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱纯化粗产物(88:12至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.037g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.95分钟。

MS：m/z＝410(M+H)⁺。

实施例32a

以实施例9(0.08g，0.23mmol)为开始，以类似于实施例32的方式制备实施例32a(0.06g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法16)：R_t＝4.51分钟。

MS：m/z＝436(M+H)⁺。

实施例33：

以实施例2(0.07g，0.20mmol)及市售1-溴-3-三氟甲氧基丙烷(0.084g，0.41mmol)为开始，如针对实施例31所述制备实施例33。于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用水洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(88:12至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物且随后通过制备型HPLC进一步纯化(方法14)。合并包含纯化合物的级份并蒸发以减少体积，用DCM稀释。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.047g标题化合物。色谱法(88:12至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得0.037g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝1.06分钟。

MS：m/z＝452(M+H)⁺。

实施例34：

将叔丁醇钾(0.084g，0.65mmol)及中间体20(0.176g，0.50mmol)添加至实施例2(0.082g，0.25mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中。于120℃加热所得溶液5h。使该混合物于室温静置24h。于减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM中并用1N NaOH溶液处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(20:80至0:100ACN/H₂O的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.033g标题化合物。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.98分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例35：

将叔丁醇钾(0.074g，0.22mmol)及中间体19(0.204g，0.58mmol)添加至实施例2(0.095g，0.29mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中。于120℃加热所得溶液5h。于减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM中并用1N NaOH溶液处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(80:20至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.023g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.98分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例35a

将t-BuOK(0.076g，0.68mmol)及中间体21(0.09g，0.45mmol)添加至中间体9a(0.08g，0.23mmol)于无水DMF(4mL)中的悬浮液中并于90℃加热该反应混合物5h。随后添加无水DMF并于110℃加热混合物过夜。于减压下蒸发溶剂，将残余物溶解于DCM中并用1N NaOH溶液处理。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过快速色谱(80:20至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.055g受保护中间体1-{2-氯-5-[(S)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙氧基]-苯基}-8-环丙基-4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂环戊二烯并[a]萘。

随后，将该化合物(0.055g，0.11mmol)溶解于无水MeOH(1mL)中并添加单水合对甲苯磺酸(0.012g，0.06mmol)。于室温搅拌混合物1h，于减压下蒸发溶剂并通过反相快速色谱(10:100至100:0的洗脱剂ACN/H₂O)纯化残余物且随后通过硅石快速色谱(洗脱剂DCM/EtOH 90:10)纯化以获得0.03g标题化合物。

HPLC-MS(方法9):R_t＝2.69分钟。

MS：m/z＝384(M+H)⁺。

实施例36：

将碳酸铯(0.23g，0.71mmol)及市售3-氯-1-丙醇(0.024g，0.26mmol)添加至实施例3(0.07g，0.24mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于100℃加热该混合物3h。于减压下蒸发溶剂，使用DCM溶解残余物并用1N NaOH溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥并通过制备型HPLC纯化粗产物(方法11)。合并包含纯化合物的级份并蒸发以减少体积，用DCM稀释并用碳酸钠饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.02g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.71分钟。

MS：m/z＝350(M+H)⁺。

实施例37:

以实施例1(0.07g，0.22mmol)及中间体26(0.22g，067mmol)为开始，如针对实施例32所述制备实施例37。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.046g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.15分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例38

以实施例1(0.07g，0.22mmol)及中间体27(0.127g，044mmol)为开始，如针对实施例32所述制备实施例38。通过快速色谱(100:0至50:50Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化残余物以获得0.045g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.45分钟。

MS：m/z＝424(M+H)⁺。

实施例39

将硼氢化钠(0.008g，0.22mmol)添加至中间体30(0.18g，0.44mmol)于无水EtOH(10mL)中的溶液中并于室温搅拌该混合物30分钟。于减压下蒸发溶剂，使用DCM处理残余物并使用碳酸钠饱和溶液洗涤。分离各相，于硫酸钠上干燥并于减压下蒸发以获得0.047g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.96分钟。

MS：m/z＝410(M+H)⁺。

实施例40

以实施例1(0.075g，0.24mmol)及中间体31(0.12g，0.48mmol)为开始，如针对实施例14所述制备实施例40。通过快速色谱(100:0至95:5DCM/EtOH的洗脱剂)纯化粗产物以获得0.046g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.87分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例41

以实施例2(0.1g，0.3mmol)为开始，如针对实施例22所述制备实施例41(0.05g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.21分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例42：

以实施例2(0.09g，0.28mmol)为开始，如针对实施例23所述制备实施例42(0.06g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.21分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例43：

以实施例2(0.09g，0.28mmol)为开始，如针对实施例24所述制备实施例43(0.03g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.21分钟。

MS：m/z＝396(M+H)⁺。

实施例43a：

于-75℃，将异丙醇钛(IV)(0.2mL，0.7mmol)添加至乙基溴化镁(0.7mL3M***溶液)于无水DCM(2mL)中的溶液中。搅拌混合物10分钟，随后滴加中间体31(0.28g，0.73mmol)于无水DCM(8mL)中的溶液。使混合物达到室温并于室温过夜搅拌。使用EtOAc稀释混合物，添加盐酸(1N溶液)并分离各相。于硫酸钠上干燥有机相并于减压下蒸发并依序通过硅胶快速色谱(洗脱剂AcOEt/EtOH 90:10)及反相色谱纯化以获得0.006g标题化合物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.93分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

实施例44：

将实施例1(0.07mg，0.2mmol)溶解于DMF(3mL)中，添加甲基环氧丙烷(0.03mg，0.43mmol)及碳酸铯(208mg，0.64mmol)并使该反应混合物升温至100℃，历时2h。移除溶剂，添加二氯甲烷并用1M NaOH水溶液洗涤有机相，于硫酸钠上干燥，于真空下浓缩。通过反相色谱纯化所得粗产物以获得所需化合物(29mg)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.93分钟。

MS：m/z＝386(M+H)⁺。

以相应的初始实施例及适宜的环氧化物为开始，以类似于实施例44的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

通过手性HPLC分离相应的外消旋混合物获得以下实施例的单一立体异构体形式。

实施例58(反式-单一立体异构体a)：

以实施例1(0.2g，0.61mmol)及环氧化物中间体29(0.07g，0.73mmol)为开始，以类似于实施例44的方式，经手性HPLC分离后制得实施例58(0.01g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.63分钟。

MS：m/z＝412(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C2)：R_t＝16.84分钟。

实施例58a(顺式-外消旋混合物)：

将叔丁醇钾(0.083g，0.73mmol)及市售1,4-脱水赤藓醇(0.06mL，0.73mmol)添加至中间体30o(0.13g，0.37mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中并于90℃加热混合物6h。蒸发溶剂，添加DCM及水。分离有机相，用氯化铵饱和溶液洗涤，蒸发。通过快速色谱(洗脱剂Cy/EtOAc 90:10至0:100)纯化粗产物以获得所需化合物(0.055g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.94分钟。

MS：m/z＝438(M+H)⁺。

实施例58b(顺式-单一立体异构体a)：

通过手性HPLC分离实施例58获得实施例58b。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.95分钟。

MS：m/z＝438(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C1)：R_t＝7.65分钟。

实施例58c(顺式-单一立体异构体b)：

自实施例58的纯化中的手性管柱进一步洗脱获得实施例58c。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.95分钟。

MS：m/z＝438(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C1)：R_t＝9.54分钟。

实施例59及实施例60：

步骤1：

将支架中间体30a(1.4g，3.5mmol)悬浮于THF(40mL)中并于-78℃及氮气氛下搅拌。滴加N-丁基锂(3mL 2.5M己烷溶液)并于-78℃搅拌该反应混合物0.5h。滴加N,N-二甲基甲酰胺(1.43mL，17.6mmol)于THF(15mL)中的溶液并于-78℃搅拌该反应混合物30分钟。添加氯化铵饱和水溶液(20mL)并使该反应混合物达到室温。使用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水洗涤。使用盐水洗涤有机相，于硫酸钠上干燥并于真空下浓缩。通过快速色谱(100:0至80:20Cy/EtOAc的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得标题化合物(0.3g)。

步骤2：

将自步骤1获得的中间体(0.07g，0.21mmol)悬浮于THF(2mL)中并于0℃搅拌。添加2M异丙基氯化镁于THF(0.1mL)中的溶液并使该反应混合物于2h内达到室温。添加氯化铵饱和水溶液(20mL)并使该反应混合物达到室温。使用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用水洗涤。使用盐水洗涤有机相，于硫酸钠上干燥并于真空下浓缩。通过快速色谱(洗脱剂50:50Cy/EtOAc)纯化所得粗产物以获得实施例60(0.02g)。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.85分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

自该管柱(50:50至0:100Cy/EtOAc的洗脱剂)进一步洗脱获得实施例60(0.03g)。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.28分钟。

MS：m/z＝340(M+H)⁺。

以支架中间体30a及相应的市售格氏试剂为开始，以类似于实施例59的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例64：

以中间体2(0.1g，0.55mmol)及酰肼中间体6i(0.15g，0.55mmol)为开始，以类似于实施例1的方式制备实施例64(0.03g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.52分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

实施例65：

以支架中间体30d(0.1g，0.25mmol)为开始，以类似于中间体5i的制法制备实施例65(0.03mg)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法9)：R_t＝2.45分钟。

MS：m/z＝366(M+H)⁺。

以相应的支架中间体为开始，以类似于实施例65的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例70:

以支架中间体30b(0.16g，0.38mmol)及丙酮(0.07mg，1.13mmol)为开始，以类似于中间体5j的制法制备实施例70(0.03g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.67分钟。

MS：m/z＝354(M+H)⁺。

以相应的支架中间体及市售酮类为开始，以类似于实施例70的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例75:

步骤1：

于N₂气氛下，将三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.3mL，3.04mmol)及四(三苯基膦)钯(580mg，0.51mmol)添加至支架中间体30g(1.0g，2.54mmol)于甲苯(35mL)中的溶液中。于105℃搅拌该溶液18h。在室温冷却该反应混合物，于真空中浓缩并将所得粗产物溶解于THF中。添加HCl 2N(5ml)的2N水溶液并搅拌该反应混合物30分钟。经乙酸乙酯稀释后，分离各相并于硫酸钠上干燥有机层并浓缩。通过快速色谱纯化所得粗产物(90:10至75:25Cy/EtOAc的洗脱剂)以获得所需化合物(0.8g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.09分钟

MS：m/z＝358(M+H)⁺

步骤2：

将50％NaOH/H₂O溶液(0.8mL)添加至自步骤1获得的中间体(0.8g，2.2mmol)于DCM(20mL)中的溶液中并搅拌该反应混合物10分钟。添加三甲基锍硫酸甲酯(0.4g，2.8mmol)并使该反应混合物回流2h。用DCM稀释该反应混合物并用水洗涤。分离有机层，于硫酸钠上干燥并浓缩。通过快速色谱(洗脱剂85:15Cy/EtOAc)纯化所得粗产物以获得所需化合物(0.5g)。

HPLC-MS(方法13):R_t＝3.33分钟

MS：m/z＝372(M+H)⁺

步骤3：

于0℃，将自步骤2获得的中间体(0.4g，0.4mmol)缓慢地添加至氢化铝锂(0.15mL 2M THF溶液)于15mL THF中的搅拌溶液中。搅拌该反应混合物1h并使其达到室温。添加水(2mL)及NaOH(1mL 2M水溶液)并用乙酸乙酯稀释该反应混合物。分离有机相，于硫酸钠上干燥并浓缩以获得所需产物(0.28g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.0分钟。

MS：m/z＝376(M+H)⁺。

步骤4：

将自步骤3获得的中间体(0.17g，0.38mmol)溶解于DCM(10mL)中，添加二氧化锰(0.38g，3.38mmol)并于室温搅拌该悬浮液1h。于硅藻土垫上过滤该反应混合物并蒸发溶剂。通过快速色谱(洗脱剂90:10DCM/MeOH)纯化所得粗产物以获得所需化合物(0.14g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.04分钟。

MS：m/z＝374(M+H)⁺。

以相应的中间体为开始，以类似于实施例75的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例80：

以步骤1中获得的中间体为开始，以类似于实施例75的方式于步骤2、步骤3及步骤4中制备实施例80(0.02g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

步骤1按照如下进行：

于氮气氛下，将支架中间体30i(1.35g，3.39mmol)、三正丁基甲氧基锡(1.51mL，5.08mmol)、乙酸异丙烯酯(5.6mL，51mmol)、三邻甲苯基膦(0.07g，0.25mmol)及乙酸钯(0.03g)悬浮于甲苯(30mL)中并于室温搅拌2h，随后于110℃搅拌20分钟。添加水(10mL)及碳酸氢盐饱和水溶液(3mL)，于真空下移除甲苯并添加DCM。分离有机相并浓缩。通过快速色谱(30:70至0:100环己烷/AcOEt的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得所需化合物(0.5g)。

步骤2、步骤3及步骤4以类似于实施例75的方式进行。

HPLC-MS(方法16)：R_t＝3.13分钟。

MS：m/z＝392(M+H)⁺。

以相应的支架中间体为开始，以类似于实施例80的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例82：

以氯化物中间体2(0.1g，0.61mmol)及酰肼中间体6p(0.2g，0.61mmol)为开始，以类似于实施例1的方式制备实施例82(0.09g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.80分钟。

MS：m/z＝368(M+H)⁺。

以相应的氯化物及酰肼中间体为开始，以类似于实施例82的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

通过手性HPLC分离相应的外消旋混合物获得以下实施例的单一立体异构体。

实施例98(单一立体异构体a)：

以氯化物中间体2(0.3g，1.45mmol)及酰肼中间体6q(0.4g，1.56mmol)为开始，以类似于实施例1的方式，经半制备型手性纯化后，制得实施例98(0.026g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.56分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C1a)：R_t＝9.55分钟。

实施例99(单一立体异构体b)：

经由自实施例98的半制备型手性色谱纯化中的管柱进一步洗脱获得实施例99(0.028g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.52分钟。

MS：m/z＝382(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C1a)：R_t＝11.03分钟。

实施例100：

步骤1：

将支架中间体30g(0.5g，1.27mmol)、1-甲氧基-2-甲基-1-(三甲基硅氧基)丙烯(1.9g，11.4mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0)(0.14g，0.25mmol)及氟化锌(0.19g，1.9mmol)悬浮于DMF(25mL)中并于氮气氛下搅拌10分钟。添加三叔丁基膦(0.06mL，0.25mmol)并于115℃搅拌该反应混合物18h。浓缩该反应混合物，添加氯化铵饱和水溶液并用DCM萃取该反应混合物。分离有机相，于硫酸钠上干燥并浓缩。通过快速色谱(100:0至50:50环己烷/AcOEt的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得所需化合物(0.4g)。

步骤2：

将于步骤1中获得的中间体(0.4g，0.07mmol)溶解于THF(6mL)中并于0℃氮气氛下搅拌5分钟。添加氢化锂铝(0.5mL 2M THF溶液)。于0℃搅拌该反应混合物10分钟，随后使其达到室温并搅拌0.5h。移除溶剂，将粗产物溶解于DCM中并用水(4mL)、碳酸氢盐饱和水溶液(2mL)及盐水(2mL)洗涤该反应混合物。分离有机相，于硫酸钠上干燥并添加二氧化锰(0.15g，1.73mmol)。搅拌该反应混合物0.5h，于硅藻土垫上过滤并浓缩。通过快速色谱纯化所得粗产物(100:0至95:5DCM/MeOH的洗脱剂)以获得所需化合物(0.1g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝3.29分钟。

MS：m/z＝388(M+H)⁺。

实施例101：

以支架中间体30i(0.36g，0.9mmol)为开始，以类似于实施例100的方式制备实施例101(0.05g)并应用最适宜纯化技术进行纯化。

HPLC-MS(方法)：R_t＝3.3分钟。

MS：m/z＝392(M+H)⁺。

实施例102：

步骤1：

以氯化物中间体9(0.3g，1.39mmol)及酰肼中间体6o(0.47g，1.39mmol)为开始，以类似于实施例1的制法进行步骤1。

步骤2：

将自步骤1获得的中间体(0.09g，0.26mmol)及盐酸(10mL 37％水溶液)溶解于10mL 1,4-二烷中。于室温搅拌该反应混合物20分钟。添加碳酸氢盐饱和水溶液，于真空中移除THF并用DCM萃取该反应混合物。分离有机相，于硫酸钠上干燥并浓缩。通过快速色谱(100:0至90:10DCM/MeOH的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得标题化合物(0.03g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.95分钟。

MS：m/z＝360(M+H)⁺。

实施例103:

步骤1：

于氮气氛下，将支架中间体30g(0.3g，0.61mmol)、碳酸钾(0.34g，2.4mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.05g)悬浮于甲苯(150mL)中并于室温搅拌10分钟。添加3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频那醇酯(0.17g，0.79mmol)并于100℃搅拌该反应混合物4h。添加水(30mL)并用AcOEt萃取该反应混合物。分离有机相并浓缩。通过快速色谱(100:0至90:10DCM/MeOH的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得标题化合物(0.02g)。

步骤2：

以类似于实施例102的制法中的步骤2进行步骤2。通过快速色谱(100:0至90:10DCM/MeOH的洗脱剂)纯化后，获得0.02g所需产物。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.88分钟。

MS：m/z＝416(M+H)⁺。

以相应的支架中间体及硼酸酯2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷为开始，以类似于实施例103的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

实施例104(顺式-外消旋混合物)：

将自实施例103的制法中步骤1获得的中间体(50mg，0.13mmol)溶解于DCM(5mL)中。添加四氧化锇(0.1mL，0.01mmol)及4-甲基-吗啉-4-氧化物(0.07g，0.63mmol)并于室温搅拌该反应混合物5h。移除溶剂并通过快速色谱(100:0至80:20DCM/MeOH的洗脱剂)纯化所得粗产物以获得标题化合物(0.03g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.73分钟。

MS：m/z＝432(M+H)⁺。

实施例104a(顺式-单一立体异构体a)：

经由手性HPLC纯化实施例104获得实施例104a。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.65分钟。

MS：m/z＝432(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C2b)：R_t＝18.70分钟。

实施例104b(顺式-单一立体异构体b)：

自该手性管柱进一步洗脱获得实施例104b。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.65分钟。

MS：m/z＝432(M+H)⁺。

手性HPLC(方法C2b)：R_t＝21.04分钟。

实施例105(顺式-外消旋混合物)：

以8-环丙基-1-[5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2-氟苯基]-4-甲基-2,3,5,9,9b-五氮杂-环戊二烯并[a]萘(0.05g，0.12mmol)(其在实施例95的制法中以副产物形式获得并自相同快速色谱纯化获得)为开始，以类似于实施例104的方式制备实施例105(0.03g)。

HPLC-MS(方法13)：R_t＝2.68分钟。

MS：m/z＝436(M+H)⁺。

以相应的初始实施例及相应的环氧化物为开始，以类似于实施例44的方式制备以下实施例并应用最适宜纯化技术进行纯化。

通过手性HPLC分离相应的反式区域异构型外消旋混合物获得以下实施例的单一立体异构体形式。以环氧化物中间体29及相应的初始实施例或初始中间体为开始，以类似于实施例44的制法获得反式区域异构型外消旋混合物。

Claims

1.式I化合物，

其中

A选自由以下组成的组A^a：

其中上述苯基-、吡啶基-、嘧啶基-、哒嗪基-及吡嗪基经R¹及R²取代；

R¹选自由H、卤素、NC-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基及R⁸-(CH₂)_n-O-组成的组R^1a，其中n＝0、1、2、3或4；

R²选自由H、HO-、卤素、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-组成的组R^2a，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0、1或2，且o＝0、1或2；

R⁴、R⁵彼此独立地选自由H、卤素、NC-、HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4a/R^5a；

其中上述C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-8-环烷基-、C_3-8-环烷基-C_1-3烷基、C_3-8-环烷基-O-、杂环基-O-、杂环基、杂芳基、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基-及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代；

其中上述C_1-6烷基-基团可任选经1至3个卤原子取代；

R⁷选自由H、碳环基、杂环基及杂芳基组成的组R^7a；

其中上述C_3-6-环烷基、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基及吡啶基可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

其互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物及其盐。

2.权利要求1的化合物，其中

R²选自由HO-、C_1-6烷基-、C_1-6-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-组成的组R^2a1，其中n＝0、1、2、3或4，m＝0、1或2，且o＝0、1或2；

且

其中上述C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

3.权利要求1的化合物，其中

R³选自由C_3-6-环烷基-组成的组R^3a1；

4.权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中

A选自由以下组成的组A^b：

其中上述苯基-及吡啶基-基团经R¹及R²取代。

5.权利要求1至3中任一项或多项的化合物，其中

A选自由以下组成的组A^e：

6.权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中

R¹选自由H、卤素、C_1-6烷基-及C_3-6-环烷基组成的组R^1b；

其中上述C_1-6烷基-及C_3-6-环烷基-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

7.权利要求1至5中任一项或多项的化合物，其中

R¹选自由H、H₃C-、F₃C-、F₂HC-、FH₂C-、氟、氯及溴组成的组R^1c。

8.权利要求1至7中任一项或多项的化合物，其中R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、杂环基、杂环基-C_1-3烷基-、苯基、杂芳基、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-组成的组R^2b1，其中n＝0、1、2或3，m＝0或1，且o＝0或1；

且

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至3个独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-的取代基取代；

且

9.权利要求1至7中任一项或多项的化合物，其中

R²选自由HO-、C_1-4烷基-、C_1-4-烷基-O-、C_3-6-环烷基、C_3-6-环烷基-C_1-3-烷基-、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-组成的组R^2d1，其中n＝0、1或2，m＝0或1，且o＝0或1；

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团经1至5个独立地选自HO-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代；

且

其中上述C_1-4烷基-及C_1-4-烷基-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代；

且

其中上述C_3-6-环烷基-、C_3-6-环烷基-C_1-3烷基-、包含一个选自N或O的杂原子的饱和5或6元单环杂环、R⁸-(CH₂)_n-O-及R⁸-(CH₂)_m-(CH)(CH₃)-(CH₂)_o-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、HO-、任选经1至7个氟原子取代的C_1-3-烷基-O-及任选经1至7个氟原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

10.权利要求1、2和4-9中任一项或多项的化合物，其中

R³选自由H、C_1-3烷基-、环丁基-及环丙基-组成的组R^3b；

11.权利要求1、2和4-9中任一项或多项的化合物，其中

R³选自由H及H₃C-及环丙基-组成的组R^3c；

其中上述H₃C-及环丙基-基团可任选经1至3个氟原子取代。

12.权利要求1至11中任一项或多项的化合物，其中

R⁴，R⁵彼此独立地选自由H、卤素、HO-、H₃C-、F₃C-、H₃C-O-、F₂HC-O-、FH₂C-O-、F₃C-O-、C_1-4-烷基-O-、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-组成的组R^4b/R^5b；

其中上述C_1-4-烷基-O-、R⁷-CH₂-O-及R⁷-(CH₂)₂-O-基团可任选经1至5个独立地选自卤素、任选经1至5个卤原子取代的C_1-2烷基-及任选经1至5个卤原子取代的C_1-2-烷基-O-的取代基取代。

13.权利要求1至11中任一项或多项的化合物，其中

R⁴、R⁵选自由H-组成的组R^4d/R^5d。

14.权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中

R⁶选自由H、C_1-4烷基-及环丙基-组成的组R^6b；

其中上述C_1-4烷基-基团可任选经1至9个氟和/或氯原子取代。

15.权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中

R⁶选自由H及C_1-2烷基-组成的组R^6c；

其中上述C_1-2烷基-基团可任选经1至5个氟和/或氯原子取代。

16.权利要求1至13中任一项或多项的化合物，其中R⁶选自由H₃C-、FH₂C-、F₂HC-及F₃C-组成的组R^6e。

17.权利要求1至12和14至16中任一项或多项的化合物，其中

R⁷选自由H、苯基、杂芳基、环烷基及杂环基组成的组R^7b；

其中上述苯基、杂芳基、环烷基及杂环基-基团可任选经1至4个独立地选自卤素及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代。

18.权利要求1至12和14至16中任一项或多项的化合物，其中

R⁷选自由H及苯基组成的组R^7c；

其中上述苯基基团可任选经1至4个独立地选自卤素及任选经1至3个卤原子取代的C_1-3-烷基-O-的取代基取代。

19.权利要求1至18中任一项或多项的化合物，其中

R⁸选自由C_3-6-环烷基、杂环基及杂环基-C_1-3烷基-组成的组R^8b；

其中上述C_3-6-环烷基、杂环基及杂环基-C_1-3烷基-基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

20.权利要求1至18中任一项或多项的化合物，其中

其中上述C_3-6-环烷基及杂环基基团可任选经1至5个独立地选自HO-、氟及任选经1至7个卤原子取代的C_1-3烷基-的取代基取代。

21.权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学上可接受的互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐，其用作药物。

22.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学上可接受的互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐及一种或多种药学上可接受的载体。

23.权利要求1至20中任一项或多项的化合物或其药学上可接受的互变异构体、其立体异构体、其混合物、其溶剂合物、其水合物或其盐，或权利要求22的药物组合物，其用于预防或治疗：(1)包含认知缺陷症状的病症；(2)器质性(包括症状性)精神障碍、痴呆症；(3)精神发育迟滞；(4)情绪[情感]障碍；(5)精神官能症、应激性障碍及躯体障碍(包括焦虑症)；(6)通常发生于童年及***的行为及情绪障碍、注意力缺失多动症(ADHD)及自闭症系列障碍；(7)心理发展障碍、学业技能发展障碍；(8)精神***症及其他精神障碍；(9)成人人格及行为障碍；(10)精神活性物质使用引起的精神及行为障碍；(11)锥体外及运动障碍；(12)发作性和阵发性障碍，癫痫；(13)主要影响中枢神经***的***性萎缩，共济失调；(14)与生理障碍及身体因素有关的行为综合征；(15)性功能障碍，包括***亢进；(16)人为疾患；(17)治疗、改善和/或预防与知觉、专注度、认知、学习或记忆有关的认知受损；(18)治疗、改善和/或预防与年龄相关的学习及记忆受损有关的认知受损；(19)年龄相关的记忆丧失；(20)血管性痴呆症；(21)颅脑创伤；(22)中风；(23)中风后发生的痴呆症(中风后痴呆症)；(24)创伤后痴呆症；(25)一般专注度受损；(26)具有学习及记忆问题的儿童的专注度受损；(27)阿尔茨海默氏症；(28)路易体痴呆症；(29)额叶退化型痴呆症，包括皮克氏综合征；(30)帕金森氏症；(31)进行性核麻痹；(32)皮质基底核退化型痴呆症；(33)肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；(34)亨廷顿氏症；(35)多发性硬化症；(36)丘脑退化；(37)库贾氏痴呆症；(38)HIV痴呆症；(38)痴呆型精神***症或科尔萨科夫氏精神病；(39)睡眠障碍；(40)双相性障碍；(41)代谢综合征；(42)肥胖症；(43)糖尿病；(44)高血糖；(45)异常脂血症；(46)葡萄糖耐受不良；(47)睾丸、脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、胸腺或脾脏的疾病；(48)疼痛障碍。