CN102164927A - 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物 - Google Patents

用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对多巴胺D3受体具有亲和性和选择性的通式(I)的化合物、它们的制备、含有它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于治疗和/或预防认知障碍。

Description

用作多巴胺D3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物
本发明涉及通式I的化合物：
Figure BPA00001331806000012
其中：
R是C1-6-烷基；
被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
芳基；
被1-3个卤素取代的芳基；
杂芳基；或
被1-3个卤素取代的杂芳基；
以及其药学上可接受的盐。
已经令人惊奇地发现式I的化合物对多巴胺D3受体具有亲和性，因此可用于治疗其中调节、尤其是拮抗/抑制D3受体有益的病症，例如治疗药物依赖，或者可用作抗精神病药。
背景知识
多巴胺(一种重要的儿茶酚胺神经递质)参与调控多种功能，包括情绪、认知、运动功能和正性强化(positive reinforcement)(Purves，D.等人(2004)Neuroscience.Sinauer，第3版，Sunderland，Massachusetts)。多巴胺的生物活性通过G蛋白-偶联受体(GPCR)介导，在人中，已经鉴定了五种不同的多巴胺受体D1-D5，其中D2-样受体(D2，D3和D4)与G-蛋白GαI偶联(Missale，C.等人(1998)多巴胺受体：从结构到功能(Dopamine receptors：from structure to function).Physiol.Rev.78，189-225)。D3多巴胺受体在伏核(nucleus accumbens)中的表达最高(Gurevich，E.V.，Joyce，J.N.(1999)表达多巴胺D3受体的神经元在人前脑中的分布：与表达D2受体的神经元相比较(Distribution of dopamine D3receptor expressing neurons in thehuman forebrain：comparison with D2receptor expressing neurons).Neuropsychopharmacology 20，60-80)，并且被认为调节由从腹侧被盖区、海马和扁桃体到伏核的神经元投射组成的中脑边缘通路，其投射至前额皮质和扣带回皮质(prefrontal and cingulate cortices)以及各种丘脑核。
边缘环路被认为对情绪性行为而言是重要的，因此认为D3受体拮抗剂调节精神病症状如幻觉、妄想和思维障碍(Joyce，J.N.和Millan，M.J.，(2005)作为治疗剂的多巴胺D3受体拮抗剂(Dopamine D3receptorantagonists as therapeutic agents).Drug Discovery Today，1 Jul，Vol.10，No.13，917-25)，同时这些拮抗剂不损坏D2调节的纹状体锥体束外***(与EPS诱导相关)。另外，已经报道未服药精神***症患者表现出D3受体表达水平(Gurevich，E.V.等人.(1997)中脑边缘多巴胺D3受体和抗精神病药在精神***症患者中的应用.尸体解剖研究(Mesolimbic dopamine D3receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia.Apostmortem study).Arch.Gen.Psychiatry 54，225-232)和多巴胺释放水平(Laruelle，M.(2000)反映精神***症中的多巴胺失调：与治疗相关(Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia：implication fortreatment).展示于Workshop Schizophr.：Pathol.Bases and Mech.Antipsychotic Action，Chicago)的改变，这表明多巴胺的内稳态紊乱在精神***症症状的病因学中发挥重要作用。
发明详述
已经发现式I化合物和其药学上可接受的盐可用于治疗药物依赖的所有方面，包括药物摄入、药物滥用如乙醇、***、阿片制品(opiates)、尼古丁、苯并二氮杂
Figure BPA00001331806000021
药物的节制或戒断症状后觅药行为的复发和抑制阿片类物质诱导的耐受，以及用于治疗药物渴求(drug craving)。其还可作为抗精神病药例如用于治疗精神***症、***情感性障碍、精神***样疾病、精神病性抑郁(该术语包括双相抑郁、单相抑郁、具有或不具有精神病特征、紧张性精神***症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发性重症抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、一般医学病症导致的抑郁性障碍，所述一般医学病症包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎)、焦虑症(其包括广泛性焦虑和社交焦虑症)、躁狂症、急性躁狂症、偏执性和妄想性障碍。所述化合物还可用于治疗一族称为躯体型障碍的相关障碍以及用于治疗早泄。所述化合物还可用于治疗注意缺陷多动症(ADHD)、成瘾(停止吸烟、***等)和强迫症(OCD)。
式I化合物可以与酸如常规的药学上可接受的酸形成酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、水杨酸盐、硫酸盐、丙酮酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、酒石酸盐和甲磺酸盐。优选的是盐酸盐。式I化合物和它们的盐的溶剂合物和水合物也形成本发明的一部分。
式I化合物能具有一个或多个不对称碳原子，能以旋光纯对映体、对映体混合物例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物混合物的形式存在。旋光活性形式能例如通过拆分外消旋物、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明包括所有这些形式。
应当理解的是，本发明中的通式I的化合物可以在官能团上被衍生化，生成能在体内重新转化成母体化合物的衍生物。能在体内产生通式I的母体化合物的生理上可接受的和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本文所用的术语“C1-6-烷基”等于术语“低级烷基”，表示具有1-6个碳原子的仅由碳原子和氢原子组成的单价的直链或支链的饱和烃基，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1、2、3或4个碳原子的烷基。最优选的烷基是甲基和乙基。
短语“被......取代的C1-6-烷基”是指被一个或多个取代基、优选1-5个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自针对具体的“被......取代的C1-6-烷基”所给出的取代基，即例如卤素或环烷基。优选的取代基是氟和环丙基。优选的被取代的C1-6-烷基是环丙基-C1-6-烷基、环烷基-C1-6-烷基、氟-C1-6-烷基和卤素-C1-6-烷基。最优选的是环丙基-乙基和氟-甲基。
术语“卤素”表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。优选的卤素是氟。
术语“C1-6-烷氧基”表示基团-O-R’，其中R’是上文所定义的C1-6-烷基。优选的烷氧基是甲氧基-乙基。
短语“3-6元的单环环烷基”是指3-6个环碳原子的单价的饱和的单环烃基。实例有环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选的实例有环丙基、环戊基和环己基。优选的是环丙基。
术语“芳基”是指包含6-14个、优选6-10个碳原子并且具有至少一个芳族环或其中至少一个环是芳族环的多个稠合环的芳族碳环基团，例如苯基(Ph)、苄基、萘基、联苯基或茚满基。优选的芳基是苯基。
短语“被......取代的芳基”是指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的芳基，其中每个环原子上的取代各自均是可能的，取代基选自针对具体的“被......取代的芳基”给出的取代基，即例如氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-，-N(低级烷基，H)、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基、低级烷基-CO-等。优选的取代基是F。优选的“被......取代的芳基”是卤素-芳基、卤素-苯基、氟-苯基和氟-芳基。最优选的是4-氟-苯基。
单独的或者与其它基团组合的术语“杂芳基”是指具有4-8元单环或包含6-14个、更优选6-10个环原子的多个稠合环并且含有1、2或3个杂原子的芳族碳环基团，在所述基团中至少一个杂环是芳族的。这类基团的实例包括吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基(二氢吡嗪基(pyrazyl))、咪唑基、***基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001331806000041
唑基、异
Figure BPA00001331806000042
唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻吩基等。优选的杂芳基是吡啶基。
短语“被......取代的杂芳基”是指被一个或多个取代基、优选1-4个取代基取代的杂芳基，其中每个环原子上的取代各自均是可能的，取代基选自针对具体的“被......取代的杂芳基”给出的取代基，即例如氨基、氨基-低级烷基、氰基、氰基-低级烷基、卤素、卤素-低级烷基、羟基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、低级烷基、低级烷氧基、卤素-低级烷氧基、(低级烷基，低级烷基)N-、(低级烷基，H)N-、N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、N(低级烷基，H)-低级烷基、硝基、低级烷基-S(O)2-、羧基、羧基-低级烷基、低级烷基-COO-低级烷基、COO-低级烷基、CO-N(低级烷基，H)-低级烷基、CO-N(低级烷基，低级烷基)-低级烷基、CO-NH2-低级烷基、低级烷基-CO-等。优选的取代基是H、F和Me。优选的“被......取代的杂芳基”是卤素-吡啶基、氟-杂芳基和氟-吡啶基。最优选的是2-氟-吡啶基。
术语“药学上可接受的盐”和“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
详细地，本发明涉及通式I的化合物：
Figure BPA00001331806000052
其中：
R是C1-6-烷基；
被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
芳基；
被1-3个卤素取代的芳基；
杂芳基；或
被1-3个卤素取代的杂芳基；以及其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R是任选被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
被1-3个卤素取代的苯基；或
被1-3个卤素取代的吡啶基；
以及其药学上可接受的盐.
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中
R是任选被一个3-6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
以及其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是甲基、乙基、环丙基-乙基、甲氧基-乙基、氟-甲基、氟苯基或氟-吡啶基。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式(I’)的化合物：
Figure BPA00001331806000061
其中R如上文所定义。
特别优选的是选自以下的式(I’)的化合物：
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000062
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000063
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000064
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-环丙基-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000065
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000066
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
4-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000071
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；和
6-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000072
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-烟酰胺。
特别优选的是选自以下的(I’)的化合物：
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000073
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000074
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000075
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-环丙基-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000076
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是任选被一个3-6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基；或C1-6-烷氧基；以及其药学上可接受的盐。
在一个实施方案，本发明涉及式I的化合物，其中R是C1-6-烷基。
在一个实施方案，本发明涉及式I的化合物，其中R是甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是氟-甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是环丙基-乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是C1-6-烷氧基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是乙氧基-乙基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是被1-3个卤素取代的芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是氟-苯基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是被1-3个卤素取代的杂芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R是氟-吡啶基。
本发明的另一个方面涉及用于治疗精神***症、认知障碍和药瘾的含有式(I)和(I’)的化合物的药物组合物。
本发明的另一个方面涉及用作治疗活性物质的式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗或预防与D3受体有关的疾病的式I的化合物。
本发明的另一个方面涉及用于治疗和/或预防由D3受体结合部位介导的或者能通过调节D3受体结合部位治疗的障碍或病症、特别是用于治疗和/或预防认知障碍、药瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损害(memoryimpairment)、精神病性精神障碍，包括精神***症、***情感性障碍、双相性疾病(bipolar disease)、躁狂症、精神病性抑郁、精神病，包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1-5中任意一项所述的化合物。
本发明的另一个方面涉及制备上文所定义的式I化合物的方法。
本发明的式I化合物的制备可以以连续的或会聚的合成路线进行。本发明的合成如下面的流程图中所示。进行反应和纯化所得的产物所需要的技能对本领域技术人员而言是已知的。除非具有相反说明，否则下面的方法描述中所用的取代基和符号具有上文所给出的含义。
更详细地，式I化合物能通过下面给出的方法、通过实施例中给出的方法或者通过类似的方法制备。各反应步骤的适宜的反应条件对本领域技术人员而言是已知的。原料是可商购获得的或者能通过与下文给出的方法类似的方法、通过本说明书中所引用的参考文献中或实施例中所描述的方法或者通过本领域已知的方法制备。
制备其中R具有上文给出的含义的式I化合物的方法的一个优选的实施方案
Figure BPA00001331806000091
包括以下步骤之一：
a)在还原剂存在下进行式(I-1)的醛与式(I-2)的3-哌嗪-1-基-异
Figure BPA00001331806000092
唑并[4，5-c]吡啶的还原性胺化，和
Figure BPA00001331806000093
在酸性条件下除去保护基Boc，得到式(I-3)的胺中间体：
Figure BPA00001331806000094
b)将式(I-3)的胺中间体与羧酸R-COOH或酰氯R-COCl偶联，得到式I的化合物。
使用与HEK-293EBNA细胞中选择性表达的克隆受体结合的放射性配体测定了化合物与D3受体结合的能力。
生物学数据
人D 3 受体的膜制备物
用编码人D3多巴胺受体的表达质粒短暂转染HEK-293EBNA细胞。转染后48小时收获细胞，用冷PBS洗涤三次，贮存在-80℃备用。将沉淀物混悬在冷的含有10 mM EDTA的50 mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，用Polytron(Kinematica AG，Basel，瑞士)于12.000 rpm匀化20-30秒。于48.000×g在4℃下离心30分钟后，将沉淀物重新混悬在冷的含有0.1 mMEDTA的10 mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，匀化，如上进行离心。将该沉淀物进一步重新混悬在更少体积的冰冷的含有0.1 mM EDTA的10 mMTris-HCl缓冲液(pH 7.4)中，用Polytron于12.000rpm匀化20-30秒。使用γ球蛋白作为标准物按照生产商的说明用Bio-Rad(Bradford)蛋白测定法(Biorad Laboratories GmbH，München，德国)测定该匀浆的蛋白含量。将该匀浆以等分试样贮存于-80℃，在使用前即刻融化。
放射性配体结合测定法条件
将膜制备物的等分试样于室温融化，重新混悬在测定缓冲液(50 mMTris-HCl，120 mM NaCl，5 mM MgCl2，1mM EDTA，5 mM KCl，1.5 mMCaCl2，pH＝7.4)中，用Polytron于12.000rpm匀化20-30秒，调整到终浓度为约7.5μg蛋白质/孔。
使用放射性配体结合测定化合物的结合亲和性(Ki)。将膜与固定浓度的放射性配体(终浓度约0.5 nM[3H]-螺哌隆)和10μM-0.1 nM范围内的10个浓度的供试化合物一起以200μl的总体积于室温孵育1小时。在孵育结束时，将反应混合物用具有Filtermate 196收获器(Packard BioScience)的烧结GF/C过滤器(Packard BioScience，Zürich，瑞士；在0.1％聚乙烯亚胺(PEI)在测定缓冲液中的溶液中预孵育1小时)过滤到unifilter 96-孔白色微量培养板上，用冷的测定缓冲液洗涤3次。在10μM未标记的螺哌隆存在下用组成均匀的反应混合物测定非特异性结合。每孔加入45μl Microscint40(Perkin Elmer，Schwerzenbach，瑞士)，将板密封，振摇20分钟，使用淬灭校正在Topcount Microplate Scintillation Counter(Canberra PackardSA，Zürich，瑞士)上计数3分钟。
数据计算
将一种浓度的竞争化合物每个一式两份的CPM值进行平均(y1)，然后按照方程(((y1-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合))x100)计算％特异性结合。使用Xlfit(一种使用Levenburg Marquardt算法将数据迭代绘图的曲线拟合程序)用％特异性结合绘图。所用的单位点竞争分析方程是y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))，其中y是％特异性结合，A是最小的y，B是最大的y，C是IC50，x是竞争化合物浓度的log10，D是曲线斜率(Hill系数)。由这些曲线确定IC50(置换50％特异性结合的放射性配体的抑制浓度)和Hill系数。使用Cheng-Prusoff方程Ki＝(IC50/1+([L]/Kd)计算亲和常数(Ki)，其中[L]是放射性配体浓度，Kd是用饱和等温线测定的受体处的放射性配体的解离常数。
下面的活性表格给出了本发明的化合物的一些实施例对多巴胺D3受体的Ki值，单位是μM，如该活性表格中所示，本发明的化合物是有效的多巴胺D3受体调节剂。
Figure BPA00001331806000111
Figure BPA00001331806000121
表1：活性表格：选择的实施例的人Ki值
式I化合物和其药学上可接受的盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是，也可以直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用，也可以胃肠外施用，例如以注射溶液的形式胃肠外施用。
可以将式I化合物和其药学上可接受的盐与用于制备药物制剂的药学上惰性的无机或有机载体一起进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的合适载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊剂的情况下，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的合适载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂(adjuvant)如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的注射水溶液，但是通常不是必需的。用于栓剂的合适载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
如前面所提及的那样，含有式I化合物或其药学上可接受的盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的一个目的，制备这类药物的方法也是本发明的一个目的，所述方法包括将一种或多种式I化合物或其药学上可接受的盐以及如果需要的话一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起制成盖伦剂型。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然要根据每个特定病例中的个体需求进行调整。一般而言，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，对于所述的所有适应症而言0.1-10mg/kg/天的剂量是优选的。因此，用于体重70kg的成年人的日剂量为0.7-1400mg/天，优选7-700mg/天。
合成
Figure BPA00001331806000131
流程图1：通用合成路线
醛(A)的合成在Biorg.Med.Chem.Lett 17(2007)，662-667中有描述。将(A)转化成相应的肟(B)，然后与1-哌嗪甲酸叔丁酯反应，生成中间体(C)。用KOH进行环合，由此得到中间体(D)。除去保护基Boc后，使(E)与反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯反应，经由(F)得到中间体(G)。通过使游离氨基官能团与所需的羧酸反应得到终产物。
实验部分
提供下列实施例用于进一步阐释本发明。
实施例1
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000141
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰 胺
Figure BPA00001331806000142
步骤1：4-氯-吡啶-3-甲醛(中间体A)
Figure BPA00001331806000143
标题化合物能通过已经公开的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)，662-667)以4-氯吡啶盐酸盐为原料来制备。
步骤2：4-氯-吡啶-3-甲醛肟(中间体B)
Figure BPA00001331806000144
将4-氯-吡啶-3-甲醛(10.0g，71mmol)溶解在EtOH(12ml)中。加入H2O(30ml)、冰(30g)和盐酸羟胺(5.40g，78mmol)。历经2分钟的时间向所得的混合物中加入2N NaOH溶液(88.3ml，177mmol)。将获得的微黄色的溶液于室温搅拌2.5小时，然后用AcOH中和(pH＝6)。通过过滤收集沉淀出的白色晶体，用H2O(30ml)洗涤。将产物于50℃高真空干燥1小时，得到9.25g(84％)灰白色固体。m/z＝157.1([M-H]-)。
步骤3：4-{(4-氯-吡啶-3-基)-[(E，Z)-羟基亚氨基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (中间体C)
将4-氯-吡啶-3-甲醛肟(4.00g，26mmol)溶解在MeCN(40ml)中，分份加入N-氯琥珀酰亚胺(3.58g，27mmol)(轻微放热反应)。将微黄色的溶液再搅拌30分钟，然后加入H2O，用两份EOAc萃取。用另外的H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥。将溶剂蒸发至干，残余物溶解在CH2Cl2(80ml)中。加入Et3N(3.72ml，27mmol)，得到红色溶液。分份加入1-哌嗪甲酸叔丁酯(5.23g，28mmol)，将所得的反应混合物于室温搅拌30分钟，加入饱和Na2CO3水溶液，用CH2Cl2萃取产物。干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂后，用闪式色谱法(100g SiO2，Hept/EtOAc 70∶30-＞0∶100)纯化产物，得到2.37g(27％)标题化合物，为黄色胶状物。mlz＝341.1([M+H]+)。
步骤4：4-异
Figure BPA00001331806000152
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体D)
Figure BPA00001331806000153
将4-{(4-氯-吡啶-3-基)-[(E，Z)-羟基亚氨基]-甲基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.36g，6.9mmol)溶解在二
Figure BPA00001331806000154
烷(20ml)中，加入30％KOH水溶液(40ml)。于120℃(回流)搅拌12小时后，得到澄清的两相混合物。冷却后，收集有机层，用CH2Cl2萃取水相。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。用闪式色谱法(50g SiO2，Hept/EtOAc 30∶70-＞0∶100)处理，得到960mg(45％)标题化合物，为灰白色固体。mlz＝305.3([M+H]+)。
步骤5：3-哌嗪-1-基-异 唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐(中间体E)
Figure BPA00001331806000156
将4-异
Figure BPA00001331806000157
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(960mg，3.1mmol)溶解在CH2Cl2(2ml)中，加入4N HCl的二
Figure BPA00001331806000158
烷溶液(15.7ml，63mmol)。
将所得的混合物于室温搅拌16小时。用iPr2O稀释后，通过过滤收集产物，用一份iPr2O洗涤，然后将其于50℃在高真空下干燥，得到850mg(97％)标题化合物，为粉红色固体。mlz＝205.2([M+H]+)。
步骤6：{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000161
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}- 氨基甲酸叔丁酯(中间体F)
Figure BPA00001331806000162
将3-哌嗪-1-基-异
Figure BPA00001331806000163
唑并[4，5-c]吡啶二盐酸盐(840mg，3.0mmol)和反式-[4-(2-氧代-乙基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(904mg，3.7mmol；中间体H；按照WO2007/093540制备)在CH2Cl2(10ml)中的溶液用Et3N(629mg，6.2mmol)处理，然后加入Na(AcO)3BH(1.03g，5mmol)。将反应混合物于室温搅拌16小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液，用2份CH2Cl2萃取产物。干燥(MgSO4)并蒸发溶剂后，用闪式色谱法(50g SiO2，EtOAc/MeOH 100∶0-＞80∶20)纯化产物，得到930mg(71％)标题化合物，为灰白色固体。m/z＝430.3([M+H]+)。
步骤7：反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000164
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺 二盐酸盐(中间体G)
将{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000166
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯(930mg，2.2mmol)溶解在CH2Cl2(3ml)中，加入4N HCl的二
Figure BPA00001331806000167
烷溶液(10.8ml，43mmol)。将所得的混合物于室温搅拌16小时。用iPr2O稀释后，通过过滤收集产物，用一份iPr2O洗涤，然后于50℃在高真空下干燥，得到686mg(79％)标题化合物，为白色固体。m/z＝330.3([M+H]+)。
步骤8：N-{反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000168
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己 基}-乙酰胺
将在二
Figure BPA00001331806000171
烷(5ml)中的反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000172
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(100mg，0.25mmol)、AcOH(22mg，0.37mmol)、iPr2NEt(161mg，1.2mmol)和TBTU(96mg，0.30mmol)的混合物于室温搅拌16小时。蒸发至干后，加入饱和NaHCO3水溶液，用2份CH2Cl2萃取产物。将有机层直接荷载到柱上。用闪式色谱法(20g SiO2，CH2Cl2/MeOH 100∶0-＞90∶10)处理，得到62mg(67％)标题化合物，为白色固体。m/z＝372.2([M+H]+)。
实施例2-7
类似于实施例1以反式-4-[2-(4-异
Figure BPA00001331806000173
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基胺二盐酸盐(中间体G)和适宜的羧酸为原料制备了实施例2-7。
Figure BPA00001331806000174
表2：实施例2-7
药物制剂
实施例A
含有下列成分的薄膜衣片能以常规方法制备：
 成分   每片
 片芯：
 式I的化合物   10.0mg  200.0mg
 微晶纤维素   23.5mg  43.5mg
 含水乳糖   60.0mg  70.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K30   12.5mg  15.0mg
 淀粉羟乙酸钠   12.5mg  17.0mg
 硬脂酸镁   1.5mg  4.5mg
 (片芯重量)   120.0mg  350.0mg
 薄膜衣：
 羟丙基甲基纤维素   3.5mg  7.0mg
 聚乙二醇6000   0.8mg  1.6mg
 滑石粉   1.3mg  2.6mg
 氧化铁(黄)   0.8mg  1.6mg
 二氧化钛   0.8mg  1.6mg
表3：薄膜衣片的实施例
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，分别压制成120或350mg的片芯。用上述薄膜衣的水溶液/水混悬液涂敷片芯。
实施例B
含有下列成分的胶囊能以常规方法制备：
 成分   每粒胶囊
 式I的化合物   25.0mg
 乳糖   150.0mg
 玉米淀粉   20.0mg
 滑石粉   5.0mg
表4：胶囊的实施例
将各组分过筛并混合，填充到2号或其它适宜大小的胶囊中。
实施例C
注射溶液可具有下列组成：
 式I的化合物  3.0mg
 明胶  150.0mg
 苯酚  4.7mg
 碳酸钠  直至最终pH为7
 注射用水  加至1.0ml
表5：注射溶液的实施例
实施例D
含有下列成分的软胶囊能以常规方法制备：
  胶囊内容物
  式I的化合物   5.0mg
  黄蜡   8.0mg
  氢化豆油   8.0mg
  部分氢化的植物油   34.0mg
  豆油   110.0mg
  胶囊内容物重量   165.0mg
  明胶胶囊
  明胶   75.0mg
  甘油85％   32.0mg
  Karion 83   8.0mg(干物质)
  二氧化钛   0.4mg
  氧化铁黄   1.1mg
表6：软明胶胶囊的实施例
将活性成分溶解在其它成分的温热熔化物中，将混合物填充入适宜大小的软明胶胶囊中。按照常规操作处理填充的软明胶胶囊。
实施例E
含有下列成分的小药囊能以常规方式制备：
 式I的化合物   50.0mg
 乳糖，细粉   1015.0mg
 微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
 羧甲基纤维素钠   14.0mg
 聚乙烯吡咯烷酮K 30   10.0mg
 硬脂酸镁   10.0mg
 矫味添加剂   1.0mg
表7：小药囊的实施例
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入小药囊中。

Claims (15)

1.式I的化合物：
Figure FPA00001331805900011
其中：
R是C1-6-烷基；
被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
芳基；
被1-3个卤素取代的芳基；
杂芳基；或
被1-3个卤素取代的杂芳基；
以及其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中：
R是任选被一个3-6元的单环环烷基或1-3个卤素取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
被1-3个卤素取代的苯基；或
被1-3个卤素取代的吡啶基；
以及其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中：
R是任选被一个3-6元的单环环烷基取代的C1-6-烷基；
C1-6-烷氧基；
以及其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1-2中任意一项所述的式I的化合物，其中R是甲基、乙基、环丙基-乙基、甲氧基-乙基、氟-甲基、氟苯基或氟-吡啶基。
5.根据权利要求1至4中任意一项所述的式(I’)的化合物：
Figure FPA00001331805900021
其中R如权利要求1至4中任意一项所定义。
6.根据权利要求5所述的式(I’)的化合物，其选自：
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900022
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900024
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；
2-环丙基-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900025
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
2-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900026
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]]-环己基}-乙酰胺；
4-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900027
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-苯甲酰胺；和
6-氟-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900028
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-烟酰胺。
7.根据权利要求4所述的式(I’)的化合物，其选自：
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA00001331805900029
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA000013318059000210
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-3-甲氧基-丙酰胺；
N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA000013318059000211
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-丙酰胺；和
2-环丙基-N-{反式-4-[2-(4-异
Figure FPA000013318059000212
唑并[4，5-c]吡啶-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-环己基}-乙酰胺。
8.制备式I化合物的方法，
Figure FPA00001331805900031
其中R具有权利要求1至4中任意一项中所给出的含义，该方法包括下列步骤之一：
a)在还原剂存在下进行式(I-1)的醛与式(I-2)的3-哌嗪-1-基-异
Figure FPA00001331805900032
唑并[4，5-c]吡啶的还原性胺化，和
Figure FPA00001331805900033
在酸性条件下除去保护基Boc，得到式(I-3)的胺中间体：
b)将式(I-3)的胺中间体与羧酸R-COOH或酰氯R-COCl偶联，得到式I的化合物，其中R具有权利要求1至4中任意一项中所给出的含义。
9.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其用于治疗或预防与D3受体有关的疾病。
11.药物，其含有一种或多种权利要求1至5中任意一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂，用于治疗和/或预防认知障碍、药瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损害、精神病性精神障碍，包括精神***症、***情感性障碍、双相性疾病、躁狂症、精神病性抑郁、精神病，包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
12.根据权利要求1至7中任意一项所述的化合物以及其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防认知障碍、药瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损害、精神病性精神障碍，包括精神***症、***情感性障碍、双相性疾病、躁狂症、精神病性抑郁、精神病，包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
13.权利要求1至7中任意一项所述的化合物以及其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防认知障碍、药瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损害、精神病性精神障碍，包括精神***症、***情感性障碍、双相性疾病、躁狂症、精神病性抑郁、精神病，包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症。
14.治疗和/或预防由D3受体结合部位介导的或者能通过调节D3受体结合部位治疗的障碍或病症、特别是用于治疗和/或预防认知障碍、药瘾、抑郁、焦虑、药物依赖、痴呆、记忆损害、精神病性精神障碍，包括精神***症、***情感性障碍、双相性疾病、躁狂症、精神病性抑郁、精神病，包括偏执狂和妄想、注意缺陷多动症、成瘾和强迫症的方法，该方法包括给人或动物施用权利要求1-7中任意一项所述的化合物。
15.上文所述的发明。
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