CN105153013B - 6‑溴异吲哚啉‑1‑酮的合成方法 - Google Patents

6‑溴异吲哚啉‑1‑酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种6‑溴异吲哚啉‑1‑酮的合成方法，包括以下步骤：（a）化合物（I）与溴化试剂在有机溶剂中发生取代反应，得到化合物（IIa）和化合物（IIb）的混合物；（b）化合物（IIa）和（IIb）的混合物在碱性条件下发生水解反应，分离出所得产物中的化合物（IIIa）；（c）化合物（IIIa）在酸性溶液中发生关环反应，得到化合物（IIa）；（d）化合物（IIa）和二氯亚砜在有机溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物（IV）；及（e）化合物（IV）在乙醇中回流反应后，再加入氨水发生反应，得到化合物（V）6‑溴异吲哚啉‑1‑酮。本发明的方法路线简单，条件易控，收率高，易于工业化生产，该方法的反应路线如下：

Description

6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及异吲哚啉制备技术，更特别涉及一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法。
背景技术
异吲哚啉酮广泛存在于天然分离产物和药物设计分子中，许多从植物中分离出来的含有异吲哚啉酮结构的化合物都有良好的的生物活性，近年来引起人们的广泛关注。6-溴异吲哚啉-1-酮是合成一些有生物活性的异吲哚啉酮类化合物的关键中间体，目前报道的6-溴异吲哚啉-1-酮合成文献有WO2008023161、US20080194546、US20080019915、WO2014028968以及Kumar等(Journal ofPharmaceutical Science&Technology,2(12),380-390；2010)发表的文献等等。这些已报道的合成方法都是以邻甲基苯甲酸甲酯为原料，经过4步反应得到化合物6-溴异吲哚啉-1-酮。这些方法存在副产物多、产率低等缺点，首先，文献方法合成中有两步溴化反应，溴代数量不易控制，副产物较多；其次，文献方法产率低，尤其是第二步反应，我们参照文献的方法产率仅为10％左右，副产物极多。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，该合成方法路线简单，收率高，易于工业化生产。
本发明采用的技术方案是：
一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，包括以下步骤：
(a)化合物(I)与溴化试剂在有机溶剂中发生取代反应，得到化合物(IIa)和化合物(IIb)的混合物，其中化合物(IIa)大约85％，化合物(IIb)大约15％；
(b)化合物(IIa)和(IIb)的混合物在碱性条件下发生水解反应，重结晶分离出所得产物中的化合物(IIIa)；
(c)化合物(IIIa)在酸性溶液中发生关环反应，得到化合物(IIa)，该步骤中得到了纯的化合物(IIa)，经进一步反应后即可得到目标产物6-溴异吲哚啉-1-酮，避免了化合物(IIb)的干扰；
(d)化合物(IIa)和二氯亚砜在有机溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物(IV)；及
(e)化合物(IV)在乙醇中回流反应后，再加入氨水发生反应得到化合物(V)，6-溴异吲哚啉-1-酮；
该方法的反应路线示意图如下：
其中，在步骤(b)中经水解反应后，化合物(IIa)和(IIb)分别水解为对应的产物，通过重结晶可以将产物中的化合物(IIa)的对应水解产物化合物(IIIa)分离出来。
优选地，在步骤(a)中，溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
更优选地，化合物(I)与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量比为1:1.2。
优选地，在步骤(a)中，有机溶剂选自三氯甲烷、醋酸、四氯化碳和N,N二甲基甲酰胺中的一种或几种。
优选地，取代反应在回流温度下进行，取代反应的时间为4～6小时。
更优选地，在步骤(a)中，有机溶剂为三氯甲烷和醋酸，反应的温度为40～60℃，进一步优选40～50℃。
再优选地，在步骤(a)中，溴代反应后还包括萃取出粗产物并重结晶的步骤，重结晶使用的溶剂选自石油醚、乙酸乙酯和异丙醚中的一种或几种。
进一步地，在步骤(b)中，碱性条件为氢氧化钠水溶液，水解反应的温度为20～50℃。
优选地，在步骤(b)中，化合物(IIa)和(IIb)的混合物在甲醇中与氢氧化钠水溶液发生水解反应。
优选地，氢氧化钠和化合物(IIa)的物质的量比为1.2:1～1.5:1，反应的时间为1～2小时。
优选地，在步骤(b)中，水解反应后，先减压蒸干溶剂，再采用重结晶分离出所得产物中的化合物(IIIa)。
更优选地，重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的一种或几种。
进一步地优选地，在步骤(c)中，化合物(IIIa)在溶剂中与酸性溶液发生关环反应，更优选地，所述溶剂为甲醇和水的混合溶剂。
优选地，在步骤(c)中，酸性溶液为盐酸或硫酸溶液，反应的温度为20～50℃。
优选地，盐酸和化合物(IIIa)的物质的量之比为1.5:1或0.75:1。
优选地，硫酸和化合物(IIIa)的物质的量之比为0.75:1。
优选地，在步骤(c)中，反应时间为0.5～1小时。
优选地，在步骤(c)中，反应结束后，还包括加入碳酸氢钠调节pH值至7～8，再加入适当溶剂萃取，经水洗、干燥得到化合物(IIa)的步骤。
进一步地，在步骤(d)中，催化剂为三氟化硼***和苄基三乙基氯化铵。
优选地，化合物(IV)、氯化亚砜、三氟化硼***、苄基三乙基氯化铵的物质的量比为1:1.2:0.08:0.07。
优选地，在步骤(d)中，有机溶剂为二甲苯、甲苯、氯苯和乙苯中的一种或几种，反应温度为80～100℃，优选90℃。
更优选地，有机溶剂为二甲苯，反应温度为90℃。
更优选地，在步骤(d)中，以5℃的梯度升温至80～100℃，同时滴加二氯亚砜，反应时间为8～10小时，优选8.5小时。
进一步地，在步骤(e)中，氨水的质量分数为25％，化合物(IV)与氨的物质的量比为1:10。
优选地，在步骤(e)中，化合物(IV)在乙醇中回流反应2～3小时后，加入氨水回流反应4～6小时。
更优选地，化合物(IV)在乙醇中回流2.5小时，再加入氨水回流反应5小时。
本发明采用的原料可通过商业途径直接购买，也可以按照常规方法合成。例如，2-苯并呋喃酮(化合物I)可以直接购买，也可以根据已有文献(Journal of the AmericanChemical Society,136(49),17180-17192；2014)简便地合成。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明采用2-苯并呋喃酮(化合物I)为原料，其经过溴代、水解、酯化、酰氯化、氨解等一系列反应得到6-溴异吲哚啉-1-酮，合成路线简单，副产物少，收率高。
2、本发明不涉及复杂反应、操作简便、条件易控，易于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
实例1-1：合成化合物IIa和化合物IIb。
室温下将0.67g(5mmol，1equiv.)化合物I(2-苯并呋喃酮，自制，Journal oftheAmerican Chemical Society,136(49),17180-17192；2014)加入15mL氯仿和10mL醋酸组成的混合溶液里，搅拌，氮气保护下再加入N-溴代丁酰亚胺1.067g(6mmol，1.2equiv.)。慢慢升温致回流，搅拌5h后，点板确认反应结束，将反应液放冰箱冷却半小时，过滤滤去固体，减压蒸馏，水洗，萃取，旋干有机相得到粗产物1.06g，即，化合物IIa和化合物IIb的混合物，待直接投下一步反应。
实例1-2：合成化合物IIa和化合物IIb。
室温下将0.67g(5mmol，1equiv.)化合物I(2-苯并呋喃酮，自制，Journal oftheAmerican Chemical Society,136(49),17180-17192；2014)加入12mL氯仿和6mL醋酸组成的混合溶液里，搅拌，氮气保护下再加入N-溴代丁酰亚胺1.067g(6mmol，1.2equiv.)。慢慢升温致回流，搅拌4.5h后，点板确认反应结束，将反应液放冰箱冷却半小时，过滤滤去固体，减压蒸馏，水洗，萃取，旋干有机相得到白色固体粗产物1g，即，化合物IIa和化合物IIb的混合物，待直接投下一步反应。
实施例2
实例2-1：合成化合物IIIa，即5-溴-2-羟甲基苯甲酸钠。
室温下将上一步得到的粗产物0.4g加入10mL甲醇，再加入2mol/L的NaOH溶液，所加氢氧化钠的量和化合物IIa的物质的量比为1.5:1。室温下搅拌2h，反应结束，旋蒸除去其中的溶剂，得到固体，再用甲醇，乙醇，水或它们的混合溶剂重结晶，得到0.4g纯净的固体产物，即化合物IIIa，产率为84％。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):δ＝7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.99(s,2H)。
MS(EI):m/e＝252。
实例2-2：合成化合物IIIa，即5-溴-2-羟甲基苯甲酸钠。
室温下将上一步得到的粗产物0.4g加入10mL甲醇，再加入2mol/L的NaOH溶液，所加氢氧化钠的量和化合物IIa的物质的量比为1.2:1。室温下搅拌1.5h，反应结束，旋蒸除去其中的溶剂，得到固体，再用甲醇，乙醇，水或它们的混合溶剂重结晶，得到0.39g纯净的固体产物，即化合物IIIa，产率为82％。
1H NMR(300MHz,CDCl3+CD3OD):δ＝7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.50(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),3.99(s,2H)。
MS(EI):m/e＝252。
实施例3
实例3-1：合成化合物IIa，即6-溴-2-苯并呋喃-1(3H)酮。
室温下，将0.4g化合物IIIa，即5-溴-2-羟甲基苯甲酸钠溶解在5mL甲醇和5mL水的混合溶剂中，再滴加6mol/L的硫酸，所加硫酸和化合物IIIa的物质的量之比为0.75:1，点板确认反应完全。再慢慢加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，调节pH值为7～8，旋去甲醇，再加入适当溶剂萃取，经水洗、干燥后得到0.336g化合物IIa，产率为99.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,2H)。
MS(EI):m/e＝212/214。
实例3-2：合成化合物IIa，即6-溴-2-苯并呋喃-1(3H)酮。
室温下，将0.4g化合物IIIa，即5-溴-2-羟甲基苯甲酸钠溶解在5mL甲醇和5mL水的混合溶剂中，再滴加6mol/L的盐酸，所加盐酸和化合物IIIa的物质的量之比为1.5:1，室温搅拌，反应0.5h后，点板确认反应完全。再慢慢加入碳酸氢钠溶液淬灭反应，调节pH值为7～8，旋去甲醇，再加入适当溶剂萃取，经水洗、干燥后得到0.336g化合物IIa，产率为99.8％。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ＝8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,2H)。
MS(EI):m/e＝212/214。
实施例4
实例4-1：合成化合物IV，即5-溴-2-氯甲基苯甲酰氯。
先将0.212g(1mmol，1equiv.)化合物IIa，即6-溴-2-苯并呋喃-1(3H)酮，0.018g(0.08mmol，0.08equiv.)苄基三乙基氯化铵、0.010g(0.07mmol，0.07equiv.)三氟化硼***加到二甲苯中，未溶清。加热至75℃时滴加氯化亚砜0.142g(1.2mmol，1.2equiv.)，放气缓慢，边梯度(5℃)升温至90℃边滴加，滴加时间1小时，依然放气缓慢，且反应液轻微回流。加完90℃反应2.5小时后取样送气相色谱，剩余60％，继续反应6小时，取样点板化合物IIa基本反应完，气相色谱监测合物IIa几乎无剩余。反应液浓缩(70℃)除去大部分二甲苯和氯化亚砜。油泵蒸馏，得到0.169g化合物IV，产率为63.4％。
实例4-2：合成化合物IV，即5-溴-2-氯甲基苯甲酰氯。
先将0.212g(1mmol，1equiv.)化合物IIa，即6-溴-2-苯并呋喃-1(3H)酮，0.018g(0.08mmol，0.08equiv.)苄基三乙基氯化铵、0.010g(0.07mmol，0.07equiv.)三氟化硼***加到二甲苯中，未溶清。加热至75℃时滴加氯化亚砜0.142g(1.2mmol，1.2equiv.)，放气缓慢，边梯度(5℃)升温至90℃边滴加，滴加时间1小时，依然放气缓慢，且反应液轻微回流。加完90℃反应2.5小时后取样送气相色谱，剩余60％，继续反应6小时，取样点板化合物IIa基本反应完，气相色谱监测合物IIa几乎无剩余。反应液浓缩(70℃)除去大部分二甲苯和氯化亚砜。油泵蒸馏，得到0.179g化合物IV，产率为67.1％。
实施例5
实例5-1：合成化合物V，即6-溴异吲哚啉-1-酮。
将0.256g(1mmol，1equiv.)5-溴-2-氯甲基苯甲酰氯加入到10mL乙醇中回流2.5h，滴加氨水(质量分数25％，10mmol，10equiv.)后继续回流反应5小时。取样点板原料少量剩余，反应液浓缩除去乙醇，有固体析出。加10mL二氯甲烷、10mL水，水相再用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相用5mL饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩，至少量二氯甲烷剩余，已有固体析出，加5mL乙酸乙酯搅拌均匀后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一遍，收集白色固体油泵抽干，得到0.074g白色粉末状固体，即6-溴异吲哚啉-1-酮，产率为36.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.35(s,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.72(s,1H)。
MS(EI):m/e＝262/264。
实例5-2：合成化合物V，即6-溴异吲哚啉-1-酮。
将0.256g(1mmol，1equiv.)5-溴-2-氯甲基苯甲酰氯加入到10mL乙醇中回流2.5h，滴加氨水(质量分数25％，10mmol，10equiv.)后继续回流反应5小时。取样点板原料少量剩余，反应液浓缩除去乙醇，有固体析出。加10mL二氯甲烷、10mL水，水相再用10mL二氯甲烷萃取，合并有机相用5mL饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥、过滤后浓缩，至少量二氯甲烷剩余，已有固体析出，加5mL乙酸乙酯搅拌均匀后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗一遍，收集白色固体油泵抽干，得到0.078g白色粉末状固体，即6-溴异吲哚啉-1-酮，产率为38.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.35(s,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),8.72(s,1H)。
MS(EI):m/e＝262/264。
综上所述，本发明的合成6-溴异吲哚啉-1-酮的方法具有合成路线简单、操作简便、成本低、产率高和易于工业化生产的优点。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。

Claims (10)

1.一种6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）化合物（I）与溴化试剂在有机溶剂中发生取代反应，得到化合物（IIa）和化合物（IIb）的混合物；
（b）化合物（IIa）和（IIb）的混合物在碱性条件下发生水解反应，分离出所得产物中的化合物（IIIa）；
（c）化合物（IIIa）在酸性溶液中发生关环反应，得到化合物（IIa）；
（d）化合物（IIa）和二氯亚砜在有机溶剂中，在催化剂的作用下发生反应，得到化合物（IV）；及
（e）化合物（IV）在乙醇中回流反应后，再加入氨水发生反应，得到化合物（V）6-溴异吲哚啉-1-酮；
。
2.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述溴化试剂为N-溴代琥珀酰亚胺，化合物（I）与N-溴代琥珀酰亚胺的物质的量比为1:1.2。
3.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述有机溶剂选自三氯甲烷、醋酸、四氯化碳和N, N二甲基甲酰胺中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（b）中，所述碱性条件为氢氧化钠水溶液，水解反应的温度为20~50℃。
5.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（b）中，水解反应后，重结晶分离出所得产物中的化合物（IIIa），重结晶的溶剂选自甲醇、乙醇和水中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（c）中，所述酸性溶液为盐酸或硫酸溶液，反应的温度为20~50℃。
7.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（d）中，所述催化剂为三氟化硼***和苄基三乙基氯化铵，化合物（IV）、氯化亚砜、三氟化硼***、苄基三乙基氯化铵的物质的量比为1:1.2:0.08:0.07。
8.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（d）中，所述有机溶剂为二甲苯、甲苯、氯苯和乙苯中的一种或几种，反应温度为80~100℃。
9.根据权利要求1所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（e）中，氨水的质量分数为25%，化合物（IV）与氨的物质的量比为1:10。
10.根据权利要求1或9所述的6-溴异吲哚啉-1-酮的合成方法，其特征在于：在步骤（e）中，化合物（IV）在乙醇中回流反应2-3小时后，加入氨水回流反应4~6小时。
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