CN100491350C - 5-硝基吲哚-2-羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5-硝基吲哚-2-羧酸的制备方法。本发明以对硝基苯肼盐酸盐为原料，与丙酮酸乙酯缩合成腙；腙与催化剂多聚磷酸在苯类反应溶剂中费舍尔吲哚环合生成5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯；碱性水解，然后进行盐酸化，即获得本发明的目标产物。用本发明制备方法得到的5-硝基吲哚-2-羧酸纯度达到98%以上(HPLC)，产率有较大的提高。本发明与现有技术相比较，原料易得、成本低，操作安全简便，收率高，产品质量稳定，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种5-硝基吲哚-2-羧酸的制备方法。
背景技术
5-硝基吲哚-2-羧酸是一种重要的医药中间体，尤其可作为制备治疗爱滋病药物的中间体。其结构式如下：
Tetrahedron Letter 41(2000)2443-2446公开了一种制备5-硝基吲哚-2-羧酸的方法，采用贾普-克林曼(Japp-Klingemann)反应，以对硝基苯胺的重氮盐溶液与甲基乙酰乙酸乙酯反应生成腙，再经环合、水解得到5-硝基吲哚-2-羧酸，甲基乙酰乙酸乙酯价格昂贵，制备成本高，没有推广应用的价值。
J.Am.Chem.Soc.1958，80，4621-4622报道的费舍尔吲哚环合法制备5-硝基吲哚-2-羧酸，反应过程中不用任何溶剂，搅拌效果差，操作繁琐；反应物受热不均，达到90℃反应点时瞬间放出大量热，温度难以控制，缺乏安全性，工业化前景不理想。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种5-硝基吲哚-2-羧酸的制备方法，以克服现有技术中原料价格昂贵，成本高，操作繁琐，缺乏安全性的缺点。
本发明的技术构思是这样的：以对硝基苯肼盐酸盐为原料，与丙酮酸乙酯缩合成腙；腙与催化剂多聚磷酸在苯类反应溶剂中费舍尔吲哚环合生成5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，碱性水解，然后进行盐酸化，即获得本发明的目标产物。
本发明的方法包括如下步骤：
(1)合成丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙：对硝基苯肼盐酸盐的水溶液与丙酮酸乙酯的乙醇溶液在20℃-60℃的条件下反应20-60分钟，从反应产物中收集中间产物丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙；
(2)合成5-硝基吲哚-2-羧酸：将步骤(1)得到的中间产物与催化剂多聚磷酸在苯类反应溶剂中，85℃～115℃的条件下反应20-60分钟，得到5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，碱性水解，在20—30℃的条件下反应5—8小时，进行盐酸化，从反应产物中收集目的产物5-硝基吲哚-2-羧酸。
按照本发明，反应物对硝基苯肼盐酸盐与丙酮酸乙酯的摩尔比为1.0∶1.0—1.1，反应物对硝基苯肼盐酸盐与水的重量体积比为1∶10—25g/mL，丙酮酸乙酯与乙醇的重量体积比为1.0∶1.5—2.5g/mL；
本发明所使用的苯类反应溶剂是甲苯、二甲苯中的一种，优选甲苯；
配料比丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙∶催化剂＝1.0∶6.0—9.0(重量比)，丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙∶反应溶剂＝1.0∶6.0—9.0g/mL(重量体积比)；
本发明碱性水解所使用的碱溶液为氢氧化钾的水溶液，氢氧化钾与水的重量体积比为1.0∶2.5—4.5g/mL；
本发明盐酸化所使用的盐酸浓度是3—6当量，控制终点PH值为1。
从反应产物中收集目标产物5-硝基吲哚-2-羧酸可包括如下步骤：析出的固体粗产物过滤，用水洗涤，干燥，得到本发明的目标产物。
用本发明制备方法得到的5-硝基吲哚-2-羧酸纯度达到98％以上(HPLC)，费舍尔吲哚环合产率70％以上(文献值57％)，产率有较大的提高，以红外光谱鉴定产品的结构。
本发明的反应式如下：
本发明与现有技术相比较，原料易得、成本低，操作安全简便，收率高，产品质量稳定，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明本发明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入对硝基苯肼盐酸盐19.0g(0.10mol)，水400ml，搅拌，保持25-35℃的温度，滴加由丙酮酸乙酯12.0g(0.104mol)与20ml乙醇组成的溶液，生成黄色沉淀，继续搅拌30min，过滤、干燥，得到丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙22.9g，产率91.1％。5-硝基吲哚-2-羧酸的制备
(1)在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶中，加入腙17.5g(0.07mol)，甲苯150ml，搅拌下缓慢加入多聚磷酸150g，加热至85℃—90℃时停止升温，随反应热的产生，温度上升，维持105℃-115℃温度回流30min，冷却至60℃，加入150ml冰水，继续搅拌30min，水解过剩的多聚磷酸，过滤，用水洗涤，干燥，得到5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯11.7g，产率71.4％。
(2)在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入步骤(1)得到的酯9.7g(0.04mol)，无水乙醇75ml，室温搅拌下缓慢加入由氢氧化钾7.5g(0.13mol)和水18ml配成的碱液，水解反应6小时，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，用350ml水溶解，过滤，滤液用4N盐酸酸化至PH＝1，析出悬浮状固体，过滤，干燥，得到目标产物7.5g，纯度98.5％，产率87.4％。
实施例2
丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙的制备
在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入对硝基苯肼盐酸盐19.0g(0.10mol)，水240ml，搅拌，保持60℃的温度，滴加由丙酮酸乙酯12.0g(0.104mol)与20ml乙醇组成的溶液，生成黄色沉淀，继续搅拌30min，冷却、过滤、干燥，得到丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙23.2g，产率92.3％。
5-硝基吲哚-2-羧酸的制备
(1)在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的500ml四口烧瓶中，加入腙17.5g(0.07mol)，甲苯120ml，搅拌下缓慢加入多聚磷酸120g，加热至85℃—90℃时停止升温，随反应热的产生，温度上升，维持105℃-115℃温度回流40min，冷却至60℃，加入120ml冰水，继续搅拌30min，水解过剩的多聚磷酸，过滤，用水洗涤，干燥，得到5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯10.7g，产率65.3％。
(2)在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的500ml四口烧瓶中加入步骤(1)得到的酯9.7g(0.04mol)，无水乙醇75ml，室温搅拌下缓慢加入由氢氧化钾7.5g(0.13mol)和水18ml配成的碱液，水解反应6小时，过滤，用无水乙醇洗涤滤饼，用350ml水溶解，过滤，滤液用4N盐酸酸化至PH＝1，析出悬浮状固体，过滤，干燥，得到目标产物7.0g，纯度98.3％，产率81.6％。
Claims (10)
1.一种5-硝基吲哚-2-羧酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将对硝基苯肼盐酸盐的水溶液，与丙酮酸乙酯的乙醇溶液在20℃-60℃的条件下反应20-60分钟，从反应产物中收集中间产物丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙；
(2)将步骤(1)得到的丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙与催化剂多聚磷酸在苯类反应溶剂中，85℃～115℃的条件下反应20-60分钟，得到5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，碱性水解，20—30℃的条件下反应5—8小时，进行盐酸化，从反应产物中收集5-硝基吲哚-2-羧酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于苯类反应溶剂为甲苯或二甲苯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于苯类反应溶剂为甲苯。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于盐酸化盐酸的浓度为3—6当量。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应物对硝基苯肼盐酸盐与丙酮酸乙酯的摩尔比为1.0∶1.0—1.1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应物对硝基苯肼盐酸盐与水的重量体积比为1∶10—25g/mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于丙酮酸乙酯与乙醇的重量体积比为1.0∶1.5—2.5g/mL。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙与催化剂的重量比为1.0∶6.0—9.0。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于丙酮酸乙酯-4-硝基苯腙与反应溶剂重量体积比为1.0∶6.0—9.0g/mL。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所使用的碱溶液为氢氧化钾的水溶液，氢氧化钾与水的重量体积比为1.0∶2.5—4.5g/mL。
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| 吲哚-2-羧酸的合成工艺研究. 冯流星等人.化学与粘合，第4期. 2003 |
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