KR101726715B1 - 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 복수 개의 방출가능한 생물활성 모이어티를 포함하는 생분해성 폴리머로서, 상기 방출가능한 생물활성 모이어티는 생분해성 폴리머 골격에 매달려 공유결합식으로 결합되어 있고, 상기 생분해성 폴리머 골격은 생분해성 모이어티를 통해 각각 결합되어 있는 모노머 단위들로부터 형성되고, 상기 생물활성 모이어티는 상기 폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있는, 생분해성 폴리머에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체, 그러한 폴리머의 제조 방법, 및 폴리머의 제조에 적합한 모노머-생물활성 모이어티 공액체에 관한 것이다. 상기 공액체는 생물의학적 용도의 코팅, 스캐폴드(scaffold), 스텐트(stent), 및 드레싱으로서, 그리고 약물 전달 장치에서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 상기 공액체를 포함하는 지속적 생물활성 모이어티 전달 시스템, 및 생물활성 모이어티를 대상(subject)에게 전달하는 방법에 관한 것이다.
소분자 치료제의 표적에 맞추어진 제어된 전달은 현재 상당히 관심을 끄는 분야이다. 치료제의 자리-특이적(site-specific) 전달은 많은 상이한 증상의 치료에 있어서 매우 바람직한 특징이다. 특히, 치료제를 함유하는 제품이 사람의 신체 또는 동물에 삽입될 수 있다. 그러나, 그러한 제품의 효능과 안전성을 증가시킬 필요가 있다.
약물 전달 형태 중 하나는 약물 모이어티를 특정 지점으로/에 운반/유지하는 폴리머의 이용을 수반한다. 이를 위한 몇 가지 접근 방법이 개발되었다. 초기의 제어된 방출 방법은 생리학적 조건 하에서, 특히 경구 투여를 통해 폴리머 구조가 붕괴될 때 방출되는 약물-폴리머 조제물을 내포했다. 그 후의 개발은 부가 혼합 또는 공유결합에 의거한 약물-폴리머 시스템의 제조를 포함했다.
부가 혼합물 접근법은 폴리머 약물 혼합물을 제조한 다음 고체 장치 내에 컴파운딩하는 단계를 포함한다. 결합식 접근법은 폴리머의 형성에 있어서 모노머로서 약물 분자를 사용함으로써 폴리머 골격의 일부를 형성하거나, 예비 형성된 폴리머 골격에 약물 분자를 공유결합 방식으로 부착시키는 단계를 포함한다. 결합식 접근법은 이른바 약물-폴리머 공액체를 발생시킨다.
부가 혼합물 접근법의 주된 단점은 치료제의 방출이 주로 폴리머 구조의 붕괴에 의존한다는 것이다. 이것은 약물 방출 속도의 제어를 불량하게 하여 제어되지 않은 투여량이 전달될 가능성을 야기한다. 더 나아가, 혼합물 내에 로딩될 수 있는 약물의 양이 제한된다(전형적으로는 <10중량%)
결합식 접근법도 그와 관련된 몇 가지 문제점을 가진다. 약물이 폴리머 골격의 일부를 형성하는 경우에, 약물의 방출을 위해서는 폴리머 구조가 분해되어야 한다. 이것은 약물이 방출되는 동안 폴리머 구조를 적어도 유지시키는 것이 필요한 경우에는 당연히 불리하다. 약물 분자를 예비 형성된 폴리머 골격에 공유결합식으로 부착시키는 것도 문제점이 있다. 특히, 입체적 및 열역학적 한계가 공유결합식으로 부착될 수 있는 생물활성 모이어티의 양에 영향을 줄 수 있고, 또한 폴리머 골격를 따라 생물활성 모이어티의 분배에도 영향을 줄 수 있어서, 생물활성 모이어티의 방출에 대한 제어력을 감소시킬 수 있다.
따라서, 기존의 물질 및/또는 그의 제조 방법과 관련된 하나 이상의 문제점이나 단점을 해소하거나 경감시키는 새로운 폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 개발하거나, 또는 적어도 그러한 물질 및 그의 제조 방법에 대한 유용한 대안을 제공할 필요성이 상존한다.
본 발명의 목적은, 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체, 그러한 폴리머의 제조 방법, 및 폴리머의 제조에 적합한 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 제공하는 것이다.
본 발명은, 복수 개의 방출가능한 생물활성 모이어티를 포함하는 생분해성 폴리머로서, 상기 방출가능한 생물활성 모이어티는 생분해성 폴리머 골격에 매달려 공유결합식으로 결합되어 있고, 상기 생분해성 폴리머 골격은 생분해성 모이어티를 통해 각각 결합되어 있는 모노머 단위들로부터 형성되고, 상기 생물활성 모이어티는 상기 폴리머 골격의 생물분해(biodegradation) 속도 이상의 속도로 방출될 수 있는, 생분해성 폴리머를 제공한다.
본 발명의 중요한 특징은 상기 생물활성 모이어티가 폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있다는 점이다. 그러한 상대적인 방출 및 생물분해 속도를 가진 생분해성 폴리머를 제공함으로써, 폴리머 골격이 실질적으로 생물분해되지 않은 상태로 생물활성 모이어티를 유리하게 방출시킬 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는, 폴리머 골격의 구조적 온전성(integrity)을 유지하면서 생물활성 모이어티의 제어된 전달이 필요한 응용 분야에서 특히 유용한 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 감염 제어에 사용하기 위한 코팅을 제공하는 데 있어서, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 생물활성 모이어티가 실질적으로 전달되기에 충분한 시간 동안 폴리머 골격의 물성을 유지한다. 본 발명에 따른 폴리머 골격은 또한 생분해성이므로, 소정의 시간이 경과된 후, 그 골격은 생물 친화성 분해 생성물로 분해된다. 폴리머 골격은 바람직하게는 생체내에서 재흡수가능하다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 또한 분자 구조의 관점에서 정의될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 일반식(I)의 복수 개의 모이어티를 자신의 폴리머 골격의 일부로서 포함하는 생분해성 폴리머를 제공한다:
식에서:
A와 B는, 동일하거나 상이하고, 폴리머 골격의 나머지를 나타내며, (i) 식(I)에 나타낸 하나 이상의 -X-R(ZD)-Y- 모이어티를 포함하고, (ii) 각각 생분해성 모이어티를 통해 결합되어 있는 모노머 단위로부터 형성되고;
X와 Y는 각각 독립적으로 생분해성 모이어티이고;
R은 직쇄형 또는 분지형의, 선택적으로 치환된 탄화수소이고;
Z는 스페이서(spacer) 모이어티이고;
D는 방출가능한 생물활성 모이어티이고;
여기서 생물활성 모이어티(D)는 상기 폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있다.
상기 생분해성 폴리머의 -X-R(ZD)-Y- 모이어티 각각은 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다. 상기 생분해성 폴리머의 주어진 -X-R(ZD)-Y- 모이어티에서의 X, Y, R, Z 및 D는 각각 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
불명확성을 피하기 위해서, "일반식(I)의 모이어티"라 함은 다음을 지칭하는 것으로 한다:
A와 B는 (i) 상기 "모이어티"가 폴리머 골격의 일부를 형성한다는 것을 보다 명확히 나타내고, (ii) 폴리머 골격의 나머지 부분의 성질을 한정하기 위해서 식(I)에 제시되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 "폴리머 골격의 일부"를 형성한다는 표현은, 식(I)의 모이어티(즉, A와 B를 제외함)가 폴리머 사슬(즉 A와 B를 포함함)을 형성하도록 각각 연결되어 있는 원자들의 스트링(string)의 일부라는 것을 의미한다. 다시 말하면, 식(I)의 모이어티는 폴리머 골격에 매달려 있지 않다. 이렇게 말함으로써, 식(I)의 모이어티에서 Z와 D 기는 폴리머 골격에 매달리게 된다는 것으로 이해될 것이다.
A와 B의 예를 이하에서 보다 구체적으로 설명하지만, 여기에는 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리이미드 및 폴리에스테르 폴리머 사슬 및 이것들의 코폴리머를 포함한다.
예를 들면, 일반식(I)의 모이어티는 적합한 코모노머와 함께, 하기 일반식(Ia), (Ib), 및 (Ic)에 나타낸 바와 같이, 폴리에스테르, 폴리우레탄 또는 폴리안하이드라이드의 반복 단위를 형성할 수 있다:
식에서, R, Z 및 D는 앞에 기재된 것과 동일하고, Rx는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이고, 폴리에스테르의 각각의 반복 단위에 있어서, R, Z, D 및 Rx는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
식에서, R, Z 및 D는 앞에 기재된 것과 동일하고, Rx는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이고, 폴리우레탄의 각각의 반복 단위에 있어서, R, Z, D 및 Rx는 각각 동일하거나 상이할 수 있고;
식에서, R, Z 및 D는 앞에 기재된 것과 동일하고, Rx는 선택적으로 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기이고, 폴리우레탄의 각각의 반복 단위에 있어서, R, Z, D 및 Rx는 각각 동일하거나 상이할 수 있다.
일반식(Ia), (Ib) 및 (Ic)에서의 에스테르, 카바메이트 및 무수물은 각각 일반식(I)에 정의된 X 및 Y 생분해성 모이어티의 예임을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 물품이나 장치 자체의 일부를 형성하거나 그러한 물품이나 장치의 형태로 형성될 수 있고, 또는 기존 물품이나 장치 상의 코팅으로서 제공될 수 있다.
생분해성 폴리머는 생물활성 모이어티를 대상에게 전달하는 효과적이고 효율적인 수단을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 생분해성 폴리머를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물활성 모이어티를 대상에게 전달하는 방법을 제공한다.
생분해성 폴리머의 생물활성 모이어티 방출 기능을 통해, 상기 폴리머는 또한 유리하게는, 지속적인 생물활성 모이어티 전달 시스템으로서 기능하거나 그러한 시스템의 일부를 형성할 수 있다.
그러므로 또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 생분해성 폴리머를 포함하는 지속적 생물활성 모이어티 전달 시스템을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 방출가능한 생물활성 모이어티는 하나 이상의 스페이서 모이어티를 통해 폴리머 골격에 공유결합 방식으로 결합된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 폴리머 총량에 대해 10중량% 이상, 바람직하게는 20중량% 이상, 보다 바람직하게는 30중량% 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티의 함량을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 생분해성 폴리머는 2개 이상의 상이한 방출가능한 생물활성 모이어티를 함유한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 방출가능한 생물활성 모이어티는 과량의 분자 단편(fragment)에 의해 방해받지 않도록 상기 폴리머 골격으로부터 방출될 수 있다.
전술한 구현예 중 어느 하나의 바람직한 형태에 있어서, 폴리머 골격으로부터 생물활성 모이어티의 방출은 폴리머 골격의 유의적 붕괴 이전에 실질적으로 완결된다.
전술한 구현예 중 어느 하나의 또 다른 바람직한 형태에 있어서, 폴리머 골격은 생체내 조건 하에서 구성 모노머로 실질적으로 분해될 수 있다.
전술한 구현예 중 어느 하나의 또 다른 바람직한 형태에 있어서, 생물활성 모이어티는 약물 모이어티이다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 제조 방법으로서, 상용성인 화학적 작용기를 포함하는 하나 이상의 모노머와 하기 식(II)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 중합시키는 단계를 포함하는 제조 방법을 제공한다:
식에서:
X'와 Y'는 각각 독립적으로, (a) 상용성인 화학적 작용기를 가진 모노머와 중합될 수 있고, (b) 상기 상용성인 화학적 작용기와 반응하여 생분해성 모이어티를 제공하는 작용기이고;
R은 직쇄형 또는 분지형의, 선택적으로 치환된 탄화수소를 나타내고;
Z는 스페이서 모이어티이고;
D는 방출가능한 생물활성 모이어티이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 생분해성 폴리머의 제조 방법으로서, 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티 및 하나 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 하나 이상의 제1 모노머를 제공하는 단계; 선택적으로, 상기 제1 모노머의 하나 이상의 중합가능한 모이어티와 반응할 수 있는 하나 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 하나 이상의 제2 모노머를 제공하는 단계; 선택적으로, 상기 생물활성 모이어티의 치료 효능을 실질적으로 방해하지 않는 조건 하에서 2개 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 스페이서 모이어티의 존재 하에서, 상기 제1 모노머와 선택적으로 상기 제2 모노머를 중합시키는 단계를 포함하는, 생분해성 폴리머의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 삽입 가능한 스캐폴드(scaffold), 스텐트(stent) 또는 생물의학적 코팅이나 드레싱 또는 접착제의 제조에 있어서의 본 발명의 생분해성 폴리머의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, 생물활성 모이어티, 바람직하게는 약물 모이어티를 전달하기 위해 본 발명의 생분해성 폴리머를 이용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, a) 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티; b) 2개 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 제공하는데, 여기서 상기 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티는, 상기 생물활성 모이어티의 치료 효능을 방해하지 않는 조건 하에서 중합 이전 또는 이후에 상기 모노머로부터 방출될 수 있다.
본 발명에 따른 모노머-생물활성 모이어티 공액체는 분자 구조의 관점에서 정의될 수도 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 제조하는 데 사용하기에 적합한 모노머-생물활성 모이어티 공액체로서, 하기 일반식(II)의 구조를 가지는 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 제공한다:
식에서:
X'와 Y'는 각각 독립적으로, (a) 상용성인 화학적 작용기를 가진 모노머와 중합반응을 진행하여 생분해성 폴리머를 형성할 수 있고, (b) 상기 상용성인 화학적 작용기와 반응하여 생분해성 모이어티를 제공하는 작용기이고;
R은 직쇄형 또는 분지형의, 선택적으로 치환된 탄화수소를 나타내고;
Z는 스페이서 모이어티이고;
D는 방출가능한 생물활성 모이어티이다.
일 구현예에서, 상기 모노머-생물활성 모이어티 공액체의 2개 이상의 중합가능한 모이어티(예를 들면, 일반식(II)의 X' 및 Y')는 각각 독립적으로, 하이드록실, 아민, 카르복시산, 이소시아네이트, 및 카르복시산 할라이드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 모노머-생물활성 모이어티 공액체는 특히 다방면에 이용될 수 있으며, 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 하나 이상의 모노머와 유리하게 중합될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또 다른 측면은 이하의 본 발명의 상세한 설명에서 알 수 있다.
본 발명에 의하면, 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체, 그러한 폴리머의 제조 방법, 및 폴리머의 제조에 적합한 모노머-생물활성 모이어티 공액체가 제공된다.
본 발명의 바람직한 구현예는 첨부 도면을 참조하여 예로서 이하에 제시된다.
도 1은, 생물침식(bioerosion)을 나타내는 37℃에서의 생리학적 조건에서 배양 후 생분해성 폴리머의 중량 손실을 나타내고;
도 2는, 1:1 몰비의 레보플록사신(Levofloxacin) 모노글리세라이드와 헥사메틸 디이소시아네이트로부터 생성된 레보플록사신-폴리우레탄 공액체로부터, 레보플록사신과 그에 대응하는 레보플록사신 함유 모노머인 레보플록사신-모노글리세라이드의 시험관내 방출을 나타내고(실시예 20);
도 3은, 시간 대비 방출된 레보플록사신의 누적량을 나타내는, 실시예 25, 26, 27 및 28에 기재된 생분해성 폴리머로부터 레보플록사신의 시험관내 방출을 나타내고;
도 4는, S. aureus에 대항하는 레보플록사신-공액체 폴리머 필름의 항균 활성을 나타낸다. 기하학적 형상이 상이하고, 한쪽면이 코팅된(10%w/w 레보플록사신-실시예 36)(▲) 6mm 직경의 디스크(57%w/w 레보플록사신-실시예 20)(●-디스크; ■-정사각형)을 새로 접종된 박테리아 론(bacterial lawn)에 매일 올려 놓고, 배양하여, 억제 구역을 측정했다. 데이터는 6개 디스크로부터 측정된 평균 억제 구역(mm)±표준 오차이다.
도 5는, 시간 대비 방출된 발프로산(valproic acid)의 누적량을 나타내는, CE1, 13, 14, 16 및 17에 기재된 폴리머로부터 발프로산의 시험관내 방출을 나타낸다.
도 6은 간략히 나타낸 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 구조를 예시한다.
도 7은 복수 개의 약물을 구비한 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 간략히 나타낸 구조를 예시한다/
도 8은 복수 개의 결합제 형태 및 약물을 구비한 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 간략히 나타낸 구조를 예시한다.
도 1은, 생물침식(bioerosion)을 나타내는 37℃에서의 생리학적 조건에서 배양 후 생분해성 폴리머의 중량 손실을 나타내고;
도 2는, 1:1 몰비의 레보플록사신(Levofloxacin) 모노글리세라이드와 헥사메틸 디이소시아네이트로부터 생성된 레보플록사신-폴리우레탄 공액체로부터, 레보플록사신과 그에 대응하는 레보플록사신 함유 모노머인 레보플록사신-모노글리세라이드의 시험관내 방출을 나타내고(실시예 20);
도 3은, 시간 대비 방출된 레보플록사신의 누적량을 나타내는, 실시예 25, 26, 27 및 28에 기재된 생분해성 폴리머로부터 레보플록사신의 시험관내 방출을 나타내고;
도 4는, S. aureus에 대항하는 레보플록사신-공액체 폴리머 필름의 항균 활성을 나타낸다. 기하학적 형상이 상이하고, 한쪽면이 코팅된(10%w/w 레보플록사신-실시예 36)(▲) 6mm 직경의 디스크(57%w/w 레보플록사신-실시예 20)(●-디스크; ■-정사각형)을 새로 접종된 박테리아 론(bacterial lawn)에 매일 올려 놓고, 배양하여, 억제 구역을 측정했다. 데이터는 6개 디스크로부터 측정된 평균 억제 구역(mm)±표준 오차이다.
도 5는, 시간 대비 방출된 발프로산(valproic acid)의 누적량을 나타내는, CE1, 13, 14, 16 및 17에 기재된 폴리머로부터 발프로산의 시험관내 방출을 나타낸다.
도 6은 간략히 나타낸 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 구조를 예시한다.
도 7은 복수 개의 약물을 구비한 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 간략히 나타낸 구조를 예시한다/
도 8은 복수 개의 결합제 형태 및 약물을 구비한 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 간략히 나타낸 구조를 예시한다.
본 명세서에서 "불안정한(labile)" 및 "방출가능한"이라는 용어는 동의어로서 사용될 수 있다.
생물활성 모이어티가 공유결합 방식으로 부착되어 있는 폴리머는 종종 해당 기술 분야에서 "폴리머-생물활성 모이어티 공액체"라고 지칭된다. 따라서, 본 발명의 생분해성 폴리머를 생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 또는 간단히 공액체로 지칭할 수 있다.
본 발명의 생분해성 폴리머는, 생물활성 모이어티가 폴리머 골격에 공유결합 방식으로 부착되어 있기 때문에, 즉 폴리머 골격을 "작용화(functionalising)"하기 때문에 "작용화된" 생분해성 폴리머로 기재될 수도 있다.
본 발명에 따른 공액체의 중요한 특성은 그것들이 "생분해성"이라는 점이다. 본 발명의 문맥에서 "생분해성"이라 함은, 폴리머 또는 폴리머 골격이 생리학적 조건 하에서 또는 생물학적 환경에서 시간의 경과에 따라 실질적으로 분해된다는 것을 의미한다. 즉, 폴리머 골격은, 물리적 분해와는 상반되는 바로서, 생물학적 환경에서(예를 들면, 대상 내부에서, 또는 혈액, 조직 등과 같은 생물학적 물질과의 접촉에서) 화학적 분해에 의해 붕괴(즉, 분자량의 감소)되기 쉬운 분자 구조를 가진다. 그러한 화학적 분해는 전형적으로는 그 골격의 분자 구조의 일부를 형성하는 불안정하거나 생분해성인 모이어티의 가수분해를 통한 것일 것이다. 따라서, 그러한 불안정하거나 생분해성인 모이어티는 일반적으로 가수분해 방식의 분해에 민감할 것이다.
여기서 "생물학적 조직"과 같은 생물학적 물질이라 함은 생체내 세포 또는 조직(예를 들면, 대상의 세포 또는 조직) 및 시험관내 세포 또는 조직(예를 들면, 배양된 세포)을 포함한다.
본 발명에 따른 공액체는 생분해성이기 때문에, 예를 들면 대상 내에서, 후속적으로 나머지 공액체 구조물을 대상으로부터 제거할 필요 없이 생물활성 모이어티를 방출하는 데 유리하게 사용될 수 있다.
상기 폴리머의 생분해성 성질의 중요한 특징은 그 골격이 생분해성 모이어티를 통해 각각 결합되어 있는 모노머 단위로부터 형성된다는 점이다. 그러한 특성을 가짐으로써, 본 발명에 따른 폴리머는 실질적으로 무독성 잔류물로 유리하게 생분해될 수 있다.
예를 들면, 식(I)에 표시된 -X-R(ZD)-Y- 모이어티는 생분해성 모이어티인 X와 Y를 통해 폴리머 골격의 나머지(A와 B로 표시됨)에 결합되고, A와 B는 자체적으로 생분해성 모이어티를 통해 결합되어 있는 모노머 단위로부터 각각 형성된다.
본 명세서에서 사용하는 "생분해성 모이어티"라는 표현은 생리학적 조건 하에서 또는 생물학적 환경에서 화학적 분해를 일으킬 수 있는 모이어티를 의미한다. 그러한 화학적 분해는 전형적으로 가수분해를 통한 것이다. 다시 말하면, 생분해성 모이어티는 가수분해성 분해에 민감하다. 본 발명의 문맥에 있어서, 생분해성 모이어티는 폴리머 골격을 형성하는 모노머 단위를 연결 또는 결합시키는 기능을 가진다. 따라서, 생분해성 모이어티는 폴리머의 생분해성 특성을 발생시키는 것으로 이해된다.
당업자는, 전형적으로 생리학적 조건 하에서 또는 생물학적 환경에서 가수분해성 분해에 민감한 형태의 모이어티를 이해할 것이다. 그러한 모이어티(일반식(I)에서 X 및 Y로 표시됨)는 아미드, 우레탄(카바메이트), 에스테르, 무수물, 우레아 및 카보네이트를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 그러한 모이어티의 조합을 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 생분해성 폴리머 중 모든 -X-R(ZD)-Y- 모이어티의 X와 Y는 각각 독립적으로 에스테르 또는 우레탄 모이어티이다.
당업자는, 전형적으로 생물학적 환경에서 가수분해성 분해에 민감하지 않은 형태의 모이어티를 이해할 것이다. 그러한 모이어티는 카르보닐, 실록산, 설폰, 에테르, 올레핀(즉, C-C, 예컨대 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌) 및 할로겐화 올레핀을 포함할 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 생분해성 모이어티를 통해 서로 결합되는 모노머 단위만을 포함한다. "모노머 단위"란 중합되어 폴리머를 형성하는 구성 블록을 의미한다. 모노머 단위는 자체적으로 마크로-모노머 단위(즉, 전형적으로 저분자량 폴리머이고 자체적으로 모노머 단위를 함유하는 모노머 단위 - 통상 마크로머라 지칭됨)일 수 있다. 상기 모노머 단위가 마크로머인 경우에, 모노머 단위는 또한 생분해성 모이어티를 통해 결합되는 모노머 단위로만 형성되어야 한다.
예를 들면, 생분해성 폴리머는 폴리에스테르일 수 있다. 그 경우에, 중합되어 폴리에스테르, 전형적으로는 디애시드(diacid)와 디올을 형성하는 모노머 단위는 각각 생분해성 에스테르 모이어티를 통해 결합될 것이다. 생분해성 폴리머는 또한 폴리우레탄일 수 있다. 그 경우에, 중합되어 폴리우레탄, 전형적으로는 디이소시아네이트와 디올을 형성하는 모노머 단위는 각각 생분해성 우레탄 모이어티를 통해 결합될 것이다. 생분해성 폴리머는 또한 디이소시아네이트와 폴리에스테르 마크로머를 중합함으로써 형성되는 폴리(우레탄-에스테르)일 수 있다. 그 경우에, 폴리에스테르 마크로머는 생분해성 모이어티(전술한 바와 같은)를 통해 결합되는 모노머 단위로부터 형성되고, 그것과 디이소시아네이트의 중합은 생분해성 우레탄 또는 에스테르 모이어티를 통해 모두 결합되는 모노머 단위를 가진 폴리(우레탄-에스테르)를 생성할 것이다.
따라서, 본 발명은 비-생분해성 모이어티를 통해 서로 결합되는 모노머 단위를 생분해성 폴리머가 포함하는 경우를 포함하지 않는다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 상기 생분해성 폴리머는 폴리에테르일 수는 없다. 상기 생분해성 폴리머는 또한 디이소시아네이트 및 디애시드와 폴리에테르 마크로머(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리프로필렌글리콜과 같은 폴리알킬렌글리콜)의 중합에 의해 각각 형성되는 폴리(우레탄-에테르) 또는 폴리(에스테르-에테르)와 같은 폴리에테르를 포함하는 폴리머일 수는 없다. 그러한 경우에, 폴리에테르 마크로머는 비-생분해성 모이어티(즉, 에테르)를 통해 결합되는 모노머 단위(예를 들면, -(OR)n-)로부터 형성될 것이고, 그것과 디이소시아네이트 또는 디애시드와의 중합은 비-생분해성 모이어티를 통해 결합되는 모노머 단위를 가지는 폴리(우레탄-에테르) 또는 폴리(에스테르-에테르)를 각각 생성할 것이다.
본 발명에 따른 공액체의 생분해성 특성은 유리하게는, 그것의 폴리머 골걱이 실질적으로 무독성 잔류물로 분해될 수 있게 한다. 이것은 독성 잔류물을 발생할 수 있는 폴리에테르 또는 폴리비닐과 같은 비-생분해성 폴리머 세그먼트를 폴리머 골격 내에 포함하는 폴리머-생물활성 모이어티 공액체와는 상반되는 것이다. 예를 들면, 폴리에테르 중 일부는 사람과 동물에 대해 독성인 것으로 알려져 있다.
또한, C2-10, C2-6, C2-3, C2 디올과 같은 저분자량 디올(예: 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜)도 사람과 동물에 대해 독성일 수 있다. 저분자량 디올은 폴리우레탄 및 폴리에스테르와 같은 폴리머의 제조시 코모노머 또는 사슬 연장제로서 통상적으로 사용된다. 그러한 디올이 본 발명의 생분해성 폴리머의 제조에 사용될 경우, 그것들은 이어서 생물분해될 때 방출될 수 있다. 따라서, 본 발명의 생분해성 폴리머에서 그것들의 사용을 제한하는 것이 바람직할 수 있다. 대조적으로, 트리올과 같은 그보다 고급인 알코올은 전형적으로 사람과 동물에 대해 독성이 적다.
일 구현예에서, 본 발명의 생분해성 폴리머는 중합된 잔류물을 포함하고, 그러한 중합된 잔류물의 25mol% 미만, 10mol% 미만, 또는 5mol% 미만은 저분자량 디올(C2-10, C2-6, C2-3, 또는 C2 디올)로부터 유도된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 생분해성 폴리머는 저분자량 디올(C2-10, C2-6, C2-3, 또는 C2 디올)의 중합된 잔류물을 실질적으로 포함하지 않는다.
디올 모노머를 사용하여 본 발명의 생분해성 폴리머가 제조되는 또 다른 구현예에서, 상기 모노머의 25mol% 미만, 10mol% 미만, 또는 5mol% 미만이 저분자량 디올(C2-10, C2-6, C2-3, 또는 C2 디올)을 포함한다.
디올 모노머를 사용하여 본 발명의 생분해성 폴리머가 제조되는 또 다른 구현예에서, 상기 모노머는 저분자량 디올(C2-10, C2-6, C2-3, 또는 C2 디올)을 실질적으로 포함하지 않는다.
여기서 지칭되는 디올/디올 잔류물 mol% 값은 디올/디올 잔류물의 총 몰에 대한 값이다.
공액체의 폴리머 골격이 생분해성인 것에 더하여, 상기 공액체에는 복수 개의 방출가능한 생물활성 모이어티가 펜던트 형태로 공유결합 방식으로 결합되어 있다.
생물활성 모이어티가 펜던트 형태로 되어 있다는 것은 그것들이 폴리머 골격의 일부를 직접 형성하지 않고, 폴리머 골격의 사슬 길이를 감소시키지 않으면서 방출될 수 있다는 것을 의미한다. 이것은 일반식(I)에 의해 보다 분명히 예시된다.
생물활성 모이어티가 "방출가능하다", "불안정하다", 또는 "방출될 수 있다"는 것은 그것들이 생물학적으로 활성 형태로 존재하도록 폴리머 골격으로부터 공유결합 방식으로 분리 또는 분할될 수 있다는 것을 의미한다. 상기 일반식 I과 II의 문맥에 있어서, 상기 모이어티는 따라서 Z기로부터 방출 또는 분할되어 그 자체로 D를 제공할 수 있다. 상기 모이어티의 방출은 일반적으로 공액체가 생리학적 조건 또는 생물학적 환경에 노출됨으로써 촉진될 것이다.
생물활성 모이어티가 방출하게 되는 능력은 일반적으로 직접적으로 또는 스페이서 모이어티를 통해 생분해성 모이어티를 거쳐 펜던트 형태로 폴리머 골격에 결합되는 결과로 인한 것일 것이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 생물활성 모이어티의 가수분해 방식의 분해는 따라서 생물활성 모이어티의 방출을 촉진할 것이다. 이와 관련된 보다 상세한 사항을 이하에서 설명한다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 대상에게 투여하기에 적합하도록(즉, 생체내 적용에 적합하도록) 유리하게 제조될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 생물활성 모이어티를 대상에게 전달하는 방법이 제공된다.
생분해성 폴리머가 대상에게 투여하기에 "적합하다"는 것은, 대상에 대한 상기 공액체의 투여가, 알러지성 반응 및 질환 상태 등의 허용될 수 없는 독성을 초래하지 않는다는 것을 의미한다.
"대상"이라는 용어는 동물 또는 인간인 대상 중 어느 하나를 의미한다. "동물"이라 함은 영장류, 가축(소, 말, 양, 돼지 및 염소를 포함함), 애완 동물(개, 고양이, 토끼, 기니 피그를 포함함), 및 포획된 야생 동물(동물원 환경에서 통상적으로 보이는)을 의미한다. 토끼, 마우스, 래트, 기니 피그 및 햄스터와 같은 실험실용 동물도 편리한 테스트 시스템을 제공할 수 있기 때문에 대상으로서 간주된다. 일반적으로 대상은 인간 대상이다.
대상에 대한 공액체의 "투여"라 함은 생물활성제가 방출되도록 대상에게 조성물이 전달되는 것을 의미한다. 생물활성제가 방출될 수 있다면, 투여 방식에는 특별한 제한이 없지만, 투여는 일반적으로 경구적 방식, 비경구적 방식(피하, 피부내, 근육내, 정맥 주사, 척추강내, 및 척수내 방식 포함), 흡입 방식(분무화 포함), 구강, 폐, 귀, 눈, 코, 국소적, 직장 및 질 방식에 의한 것이다.
생분해성 폴리머는 입자상 형태로 제공될 수 있고, 투여가 용이하도록 약제학적으로 허용되는 캐리어와 블렌딩될 수 있다. "약제학적으로 허용된다"는 것은 그 캐리어가 그 자체로 대상에게 투여하기에 적합하다는 것을 의미한다. 다시 말하면, 대상에 대한 캐리어의 투여가 알러지성 반응 및 질환 상태 등의 허용될 수 없는 독성을 초래하지 않는다는 것을 의미한다. "캐리어"라는 용어는 상기 공액체가 투여되기 전에 수용되어 있는 매개체를 의미한다.
단지 하나의 가이드로서, 당업자는 "약제학적으로 허용된다"는 것을, 동물에 있어, 보다 구체적으로는 인간에 있어서 사용되는, 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정된 약전에 수록된 실체로 간주할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 캐리어로서 적합한 것은 Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Col, Easton, PA, (1990)에 기재되어 있고, 제한되지는 않지만, 물 및 석유, 땅콩 기름, 대두유, 광유, 참기름 등과 같은 동물성, 식물성 또는 합성 유래의 기름과 같은 멸균될 수 있는 액체를 포함한다.
생분해성 폴리머는 또한 물품이나 장치의 일부를 형성하거나 물품이나 장치의 형태로 성형될 수 있고, 또는 물품이나 장치 상에 코팅으로서 도포될 수 있고, 대상에 이식(implanting)될 수 있다. "이식된다"는 것은 그 물품이나 장치가 총체적으로 또는 부분적으로 대상의 몸체에 의학적으로 도입되거나, 또는 의학적 개입에 의해 대상의 자연적 오리피스 내에 도입되고, 그러한 과정 후 거기에 유지시키는 것을 의미한다.
생물활성 모이어티의 적합한 투여량 및 생분해성 폴리머의 복용 요법은 의사에 의해 결정될 수 있고, 특정한 치료 조건, 폴리머 골격으로부터 모이어티의 방출 속도, 증상의 심각성 및 대상의 일반적 연령, 건강 및 체중에 의존할 수 있다.
복용은 수분, 수시간, 수일, 수주일, 수개월 또는 수년 간격으로, 또는 이러한 기간 중 어느 하나에 걸쳐 연속적으로 이루어질 수 있다. 생물활성 모이어티 자체의 적합한 투여량(즉, 주어진 시간 프레임 내에 폴리머 골격으로부터 방출되어야 하는 양)은 1회 투여당 체중 1kg당 약 0.1ng 내지 1g 범위 내일 수 있다. 투여량은 1회 투여당 체중 1kg당 1㎍ 내지 1g 범위, 예를 들면 1회 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 1g 범위일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 투여량은 1회 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 500mg 범위일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 1회 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 250mg 범위일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 투여량은 1회 투여당 체중 1kg당 1mg 내지 100mg 범위, 예를 들면 1회 투여당 체중 1kg당 50mg 이하일 수 있다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 단일 복용 또는 일련의 복용으로 투여될 수 있다.
상기 방식에 의해 투여하기에 적합한 투여 형태는 투여 조제물(formulation)의 성분 중 하나로서 생분해성 폴리머와 함께 조제될 수 있다. 눈, 귀 또는 코에 투여하는 경우에, 생분해성 폴리머는 액적, 크림 또는 연고의 성분일 수 있고, 또는 임플란트, 연고 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 경구 투여의 경우에, 생분해성 폴리머는 정체, 캡슐 또는 액체의 형태를 취하거나 그의 한 성분일 수 있다. 국소적 투여인 경우에, 생분해성 폴리머는 크림, 연고, 겔 또는 액체(예를 들면, 점안액)의 형태를 취하거나 그의 한 성분일 수 있다. 비경구적 투여는 생분해성 폴리머를, 피하 방식으로, 근육내 방식으로, 정맥내 방식으로 또는 신체 내에 직접적인 외과적 설치에 의해 투여될 수 있는 주사가능한 제품 또는 임플란트 가능한 장치(예를 들면, 페이스메이커 상의 코팅)의 일부로 포함하거나 그러한 형태를 취할 수 있다.
생분해성 폴리머의 형태는 코팅, 필름, 펠릿, 캡슐, 섬유, 라미네이트, 포말 등과 같이, 요구되는 용도에 적합하도록 맞추어질 수 있다. 생분해성 폴리머의 형태 상의 차이는 생물활성 모이어티의 방출 프로파일을 변경시키는 수단을 제공한다. 예를 들면, 폴리머와 생물활성 모이어티의 양은 두 가지 상이한 구조, 예컨대, (a) 폴리머 필름 및 (b) 직조된 멀티필라멘트 매트에서 동일할 수 있다. 체적에 대한 표면적, 수화(hydration) 속도 및 상이한 물리적 구조로부터의 확산 경로에서의 차이는 본질적으로 동일한 폴리머로부터 생물활성 모이어티 방출의 속도를 상이하게 만들 수 있다.
용도에 적합하게 폴리머의 형태를 조절하고, 더 나아가서는 생물활성 모이어티 방출 프로파일을 더욱 제어하도록 형태를 조절하는 것은, 생물활성 모이어티의 방출 프로파일을 제어하기 위한 순전히 조성적이고 폴리머 구조적인 수단에 비해 부가적 이점을 제공한다.
생물활성 모이어티의 방출 프로파일을 제어하기 위한 조성적/구조적 수단의 일부는 다음을 포함한다: 생물활성물의 로딩을 제어함; 소수성, 가요성, 분해에 대한 민감성, 폴리머 분해를 자가촉매화하는 단편의 능력, 폴리머의 열 안정성, 성형형, 캐스팅을 보조하는 폴리머의 용해도 등과 같은 기준을 조절하기 위한 다른 코모노머들의 조성.
또한, 생분해성 폴리머를 소정 범위의 형태로 생성하는 능력은, 그의 용도에 대한 구조적 온전성을 제공함과 아울러 특정 지역에서 생물활성 모이어티의 방출이 가능하도록 구조물 내 공액체의 설치를 제어함으로써 세포 성장을 제어하는 수단을 제공하는 데 있어서 유익할 수 있는 3차원 구조를 생성하는 수단을 제공한다(예를 들면, 섬유 코팅 또는 재협착(restenosis)의 방지나 제어를 위한 스텐트에서의 섬유). 다른 예로는 세포 표현형(phenotype)을 제어하기 위한 다공질 3차원 구조물뿐 아니라 필터로 성형시키는 구조물의 능력 또는 세포 본체의 유체 유입의 여러 가지 형태를 제한하는 능력이 포함된다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 또한 어세이(assay)와 같은 시험관내 용도에서 사용될 수 있다. 그러한 시험관내 용도로는, 챔버 구성품에 영향을 미치는(예를 들면 세포 성장의 촉진, 오염성 유기물의 성장 억제 등) 반응 챔버의 코팅으로서, 또는 생물활성 모이어티의 소스를 제공하기 위한 어세이 내의 성분으로서(예를 들면, ELIZA 테스트용 항원으로서) 사용되는, 생분해성 폴리머의 용도를 포함할 수 있다.
시험관내 용도를 위한 생분해성 폴리머의 사용은 형성된 폴리머를 바이오-신호(bio-signal)용 호스트, 상호작용 제어된 성장, 세포 분리(segregation), 세포/조직 성분 등의 제어된 세포 분화 등의 제공에 이용할 수 있게 한다.
형성된 생분해성 폴리머는 특정한 조건의 지시계 등으로서 작용하도록 사용되는 세포 배양 기구 또는 시험관내 장치와 상용성을 가진 구조물로 만들어질 수 있다. 공액체의 형태는 단순한 펠릿 또는 필름으로부터, 다층 필름, 섬유상 편직되거나 직조되거나 전자방사된 구조물까지, 인쇄되거나, 방사 캐스팅되거나, 적층되거나 캐스팅된 구조물로부터 발포체 또는 다중 형태나 성분을 가진 복합 형태의 구조물에까지 이를 수 있다.
"생물활성 모이어티"(본 명세서의 특정한 형식에서는 "D"로도 표시됨)라는 표현은 본 발명에 따른 공액체를 형성할 수 있는, 의학적 또는 수의학상 치료, 예방 또는 진단상 활용성을 가진 임의의 물질을 정의하는 데 사용된다. 예를 들면, 생물활성 모이어티는 약리학적 활성제(예컨대, 수용체 결합 작용제 또는 길항제, 세포독성제), 약리학적 비활성제(예컨대, 항생제) 및 이것들의 프로드럭을 포함하는 약물 또는 치료적 활성제일 수 있다. 생물활성 모이어티는 일반적으로 다음과 같은 용도(또는 하나 이상의 용도)를 가진 치료 용도에 사용되는 물질(예컨대, 약학적 물질)이다: 대상의 생리적 시스템; 또는 대상의 신체에서 감염제 또는 독소 또는 다른 독에 대한 작용; 또는 시험관내 세포와 같은 생물학적 물질과의 화학적 상호작용, 또는 물리-화학적 상호작용.
본 명세서에서 사용되는 "치료제"라는 용어는, 대상에게 투여되었을 때, 질환이나 기능장애 중 하나 이상의 증상을 치유하거나 적어도 어느 정도 완화시키는 생물활성 모이어티를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "예방제"라는 용어는 대상에게 투여되었을 때, 질환이나 기능장애의 발생을 방지하거나, 또는 치료제에 이어서 투여될 경우에, 질환이나 기능장애의 재발을 방지하거나 지연시키는 생물활성 모이어티를 의미한다.
방출되었을 때, 생물활성 모이어티는 생물활성인 것이거나, 생체내 또는 시험관내에서 생물활성 모이어티로(예를 들면, 프로드럭의 경우와 같이) 변환될 것이다. 생물활성 모이어티가 식 II의 모노머로부터 방출될 수 있지만, 본 발명의 의도는 모노머가 중합되어 폴리머를 형성한 후에 상기 모이어티가 방출되는 것임을 이해할 것이다.
생물활성 모이어티는 지속적인 생물활성 전달 시스템을 제공하도록 생분해성 폴리머로부터 방출될 수 있다. 그러한 전달 시스템은 가장 간단한 형태에 있어서, 예를 들면, 펠릿과 같은 원하는 형상, 또는 그보다 복잡한 형상으로 제공되는 폴리머일 수 있다. 생리학적 조건 하에 또는 생물학적 환경에서 폴리머의 표면 접촉을 촉진하기 위해서는, 상기 전달 시스템은 발포된(foamed) 생성물 또는 기재 상의 코팅의 형태로 제공될 수도 있다.
"지속적 생물활성 모이어티 전달"이라 함은, 상기 생물활성 모이어티가 소정의 시간에 걸쳐, 예를 들면 10분 이상, 30분 이상, 60분 이상, 2시간 이상, 4시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상, 2일 이상, 5일 이상, 10일 이상, 30일 이상, 2개월 이상, 4개월 이상, 또는 6개월 이상에 걸쳐 생분해성 폴리머로부터 방출되는 것을 의미한다.
상기 생물활성 모이어티(본 명세서의 특정 형식에서는 D로도 표시됨)가 방출되기 위해서는, (a) 상기 모이어티를 폴리머 골격에 직접 결합시키거나, (b) 상기 모이어티를 폴리머 골격에 부착되어 있는 스페이서 모이어티에 직접 결합시키는 공유 결합(예를 들면, 식(I)에서 D기와 Z기 사이의 공유 결합)이 분열되어야 함은 물론이다. 편의상, 이 공유 결합은 "커플링" 공유 결합이라고 지칭될 수 있다.
일 구현예에서, 커플링 공유 결합은 탄소-탄소 결합이 아니다. 그러한 구현예에서, 커플링 공유 결합은 일반적으로 다음으로부터 선택되는 작용기의 일부를 형성한다: 에스테르; 아미드; 무수물; 이미드; 카보네이트; 과산화물; 퍼옥시에스테르; 포스페이트; 티오에스테르; 설페이트; 디설파이드; 카바메이트; 에테르; 실록산; 아조; 오르토에스테르; 포스포네이트; 퍼옥시; 및 보로네이트 에스테르. 이들 작용기 중에서, 무수물, 에스테르, 이미드, 카보네이트, 카바메이트, 및 보로네이트 에스테르가 바람직하다.
커플링 공유 결합의 분열(cleavage)은 가수분해 방식으로 촉진될 수 있고(즉, 가수분해식 분열), 물과 산 또는 염기의 존재 하에서 일어날 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 분열은 하나 이상의 가수분해성 효소 또는 그 분열 공정에 촉매 작용을 하거나 적어도 보조하는 다른 내인성(endogenous) 생물학적 화합물의 존재 하에서 일어날 수 있다. 예를 들면, 에스테르 결합은 가수분해 방식으로 분열되어 카르복시산과 알코올을 생성하고, 아미드 결합은 가수분해 방식으로 분열되어 카르복시산과 아민을 생성한다. 당업자는 그러한 분열이 본 명세서에 기재된 생분해성 모이어티의 가수분해식 분열에 해당하는 것을 이해할 것이다. 따라서, 생물활성 모이어티(D)는 또한, 선택적으로는 생분해성 모이어티를 거쳐 스페이서 모이어티(Z)를 통해, 폴리머 골격에 결합되는 것으로 기술될 수도 있다.
앞에서 나타낸 바와 같이, 방출되면 생물활성 모이어티는 프로드럭의 형태로 되어 있을 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "프로드럭"이라는 용어는 생물활성 모이어티의 유도체를 의미하는 것으로, 여기서 상기 유도체는 그 자체로는 생물활성 모이어티의 활성을 거의 또는 전혀 갖지 않을 수 있지만, 생체내 또는 시험관내에서 생물활성 모이어티로 변환될 수 있다. 그러한 유도체화의 예는 생물활성 모이어티에 결합된 하나 이상의 수산기의 아세틸화이며, 이것은 이어서 생체내에서 방출된 다음, 방출된 프로드럭은 탈아세틸화되어 생물활성 모이어티를 생성한다.
"스페이서", "스페이서 군" 또는 "스페이서 모이어티"라는 용어는 생물활성 모이어티를 모노머 또는 폴리머 골격에 연결 또는 결합시킬 수 있는 원자 또는 직쇄형 또는 분지형의 대칭 또는 비대칭 화합물을 의미한다.
예를 들면, 식(I) 및 (II)의 구조에 있어서, 생물활성 모이어티(D)는 Z로 표시된 스페이서 모이어티를 통해 R에 결합된다. 따라서, "스페이서", "스페이서 군" 또는 "스페이서 모이어티"는 일반적으로 2가이고 D를 R에 결합시키는 치환체를 의미한다. 앞에서 대략적으로 설명한 바와 같이, 스페이서 모이어티와 생물활성 모이어티 사이의 공유 결합은 분열가능하므로 생물활성 모이어티는 방출가능하다.
적합한 스페이서 모이어티의 예로는 다음으로부터 선택되는 군의 2가 형태가 포함된다: 옥시(-O-), 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아실(-C(O)- 포함), 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 알킬옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 카르보시클릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아실티오, 카르보시클릴티오, 헤테로시클릴티오, 헤테로아릴티오, 알킬알케닐, 알킬알키닐, 알킬아릴, 알킬아실, 알킬카르보시클릴, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로아릴, 알킬옥시알킬, 알케닐옥시알킬, 알키닐옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬아실옥시, 알킬옥시아실알킬, 알킬카르보시클릴옥시, 알킬헤테로시클릴옥시, 알킬헤테로아릴옥시, 알킬티오알킬, 알케닐티오알킬, 알키닐티오알킬, 아릴티오알킬, 알킬아실티오, 알킬카르보시클릴티오, 알킬헤테로시클릴티오, 알킬헤테로아릴티오, 알킬알케닐알킬, 알킬알키닐알킬, 알킬아릴알킬, 알킬아실알킬, 아릴알킬아릴, 아릴알케닐아릴, 아릴알키닐아릴, 아릴아실아릴, 아릴아실, 아릴카르보시클릴, 아릴헤테로시클릴, 아릴헤테로아릴, 알케닐옥시아릴, 알키닐옥시아릴, 아릴옥시아릴, 아릴아실옥시, 아릴카르보시클릴옥시, 아릴헤테로시클릴옥시, 아릴헤테로아릴옥시, 알킬티오아릴, 알케닐티오아릴, 알키닐티오아릴, 아릴티오아릴, 아릴아실티오, 아릴카르보시클릴티오, 아릴헤테로시클릴티오, 및 아릴헤테로아릴티오, 여기서 존재할 경우에 임의의 알킬 사슬에 있는 각각의 -CH2-기는 다음으로부터 독립적으로 선택되는 2가의 기로 대체될 수 있다: -O-, -OP(O)2-, -OP(O)2O-, -S-, -S(O)-, -Si(O)2O-, -OSi(O)2O-, -N=N-, -OSi(ORa)2O-, -Si(ORa)2O-, -OB(ORa)O-, -B(ORa)O-, -NRa-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)O-, -OC(O)NRa-, 및 -C(O)NRa-, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 및 아실로부터 선택됨. 각각의 Ra는 또한 독립적으로 수소, C1 -18 알킬, C1 -18 알케닐, C1 -18 알키닐, C6 -18 아릴, C3 -18 카르보시클릴, C3 -18 헤테로아릴, C3 -18 헤테로시클릴, 및 C7 -18 아릴알킬로부터 선택될 수 있다.
스페이서 모이어티는 분지되어 있을 수 있다. 스페이서 모이어티가 분지되어 있는 몇몇 구현예에서, 2개 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티는 스페이서 모이어티에 첨부되어 있을 수 있다.
각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 한정하는 상기 목록에서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴 모이어티는 선택적으로 치환될 수 있다. 불명확성을 피하기 위해서, 주어진 스페이서 모이어티가 2개 이상의 상기 모이어티(예; 알킬아릴)를 함유하는 경우에, 그러한 모이어티 각각은 선택적으로 본 명세서에 정의된 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 선택적 치환제로 치환될 수 있다.
각각의 스페이서 모이어티가 선택될 수 있는 기(일반적으로 2가)를 한정하는 상기 목록에서, 주어진 스페이서 모이어티가 2개 이상의 하부 기(예컨대, [A기][B기])를 함유하는 경우에, 하부 기의 순서는 그것들이 제시되는 순서에 한정되는 것은 아니다. 따라서, [A기][B기](예; 알킬아릴)로 정의되는 2개의 하부 기를 가진 스페이서 모이어티는 또한 [B기][A기](예; 아릴알킬)로 정의되는 2개의 하부 기를 가진 스페이서 모이어티의 기준이 된다.
본 발명의 생분해성 폴리머는 일반식(II)과 같은 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 그러한 모노머 자체는 통상적으로 활용가능한 반응제를 사용하여 제조될 수 있다. 스페이서 모이어티(예; Z)를 구성하는 데 사용될 수 있는 그러한 반응제의 예는, 알코올, 1차 및 2차 아민, 카르복시산 및 이것들의 조합과 같은 2개 이상의 반응성 작용기로 치환된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함한다. 그러한 치환된 탄화수소의 예는 디올, 디애시드, 디아민, 하이드록시산, 아미노산 및 아미노알코올이다. 치환된 탄화수소는 α,ω-치환된 알킬렌 또는 α,ω-치환된 (폴리)옥시카르보닐알킬렌[즉 α,ω-치환된 폴리에스테르)일 수 있다. 당업자는 그러한 α,ω-치환된 알킬렌 또는 α,ω-치환된 (폴리)옥시카르보닐알킬렌이 연결기로서 사용될 때, 식(II)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체, 및 그것으로부터 제조되는 폴리머는 전형적으로, 생물활성 모이어티를 방출하도록 분열에 민감할 수 있는 2개 이상의 작용기를 포함한다. 이러한 화합물에서, 생물활성 모이어티에 가장 근접한 작용기는 폴리머 골격에 가장 근접한 작용기 만큼, 또는 그보다 더 분열에 민감한 것이 바람직하다.
스페이서 모이어티의 특정한 예는: -O-; -C(O)-; 및 선택적으로 치환된: -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1 - 18알킬렌-C(O)-; -NRaC(O)-C1 - 18알킬렌-C(O)-; -C(O)O-C1-18알킬렌-O-; -O-C1 - 18알킬렌-O-; -O-C1 - 18알킬렌-NRa-; -OC(O)-C1 - 18알킬렌-NRa-; -C(O)-C1 - 18알킬렌-NRa-; -OC(O)-C1 - 18알킬렌-O-; -C(O)-C1 - 18알킬렌-O-; 및 -C(O)NRa-C1-18알킬렌-NRa-을 포함하고, 여기서 Ra은 앞에 기재된 것과 같다.
스페이서 모이어티의 바람직한 예는, -O-; -C(O)-; 및 -OC(O)-C1 - 18알킬렌-C(O)-, 예를 들면 -OC(O)-C2 - 3알킬렌-C(O)-를 포함한다.
-OC(O)-C1 - 18알킬렌-C(O)- 스페이서 모이어티(Z)를 포함하는 식(II)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체의 예를 아래에 나타낸다:
식에서,
X', Y'R 및 D는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
모노머-생물활성 모이어티 공액체 전구체(즉, 생물활성 모이어티의 공액체 부가 이전의 모노머로서, 히아 전구체 모노머로 간편하게 지칭함)는 당연히 생물활성 모이어티 또는 스페이서 모이어티에 대해 화학적으로 결합되는 수단을 가져야 한다. 그러한 결합에 적합한 전구체 상의 작용기의 형태는 하이드록실, 카르복실레이트, 아미노, 티올, 포스페이트, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 상기 전구체는 단독으로 또는 다중으로 생물활성 모이어티로 작용화될 수 있다.
앞에서 언급한 바와 같이, 생물활성 모이어티는 따라서 전구체 모노머 또는 스페이서 모이어티에 대한 화학적 결합 수단을 가져야 한다. 결합에 적합한 생물활성 모이어티 상의 작용기의 형태는 하이드록실, 카르복실레이트, 아미노, 티올, 포스페이트 또는 이것들의 조합을 포함한다.
스페이서 모이어티가 사용될 경우, 전술한 바와 같이 스페이서 모이어티는 화학적 결합을 위한 2개 이상의 작용기를 가져야 하고, 그중 하나는 생물활성 모이어티에 결합되고 다른 하나는 전구체 모노머에 결합된다. 유용한 스페이서 모이어티 전구체(즉, 폴리머 또는 생물활성 모이어티에 공유결합 방식으로 결합되기 건의 스페이서 모이어티)는 하이드록실, 카르복실레이트, 아미노, 티올, 포스페이트, 또는 이것들의 조합과 같은 작용기를 포함할 수 있다.
스페이서 모이어티는 동일하거나 상이할 수 있는 2개 이상의 작용기를 포함하는 전구체로부터 유도될 수 있다. 스페이서 모이어티가 유도될 수 있는, 단일형 작용기를 함유하는 전구체의 예로는 디카르복시산(예; 말론산), 디올(예; 프로필렌 글리콜), 폴리올(예; 글리세롤), 및 디티올(예; 1,3-프로판디티올)이 포함된다. 스페이서 모이어티가 유도될 수 있는, 2개 이상의 상이한 작용기를 함유하는 전구체의 예로는 글리콜산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 리신, 세린, 아스파트산, 시스테인 등이 포함된다. 그러한 전구체를 사용하는 것은 생물활성 모이어티를 몇 가지 형태의 작용기를 통해 모노머 전구체에 결합시키고자 할 때 유리하다. 예를 들면, 생물활성 모이어티 상의 카르복시산을 모노머 전구체 상의 카르복시산에 결합시키는 것은 디올 또는 폴리올 스페이서를 사용하여 달성될 수 있다. 반대로, 생물활성 모이어티 상의 하이드록실을 모노머 전구체 상의 하이드록실에 결합하는 것은 디카르복시산(예; 말론산) 스페이서를 사용하여 달성될 수 있다.
스페이서 모이어티를 사용함으로써 생물활성 모이어티를 R기에 용이하게 결합할 수 있다. 특히, 당업자들은 스페이서 모이어티를 이용함으로써 생물활성 모이어티를 R기에 직접 결합시킬 수 없는 입체적으로 방해받는 위치에 모이어티를 결합시킬 수 있다.
스페이서 모이어티의 선택에 따라 식(II)의 모노머에서 X' 및 Y' 기로부터 D 기의 간격이 결정된다. 이러한 점에서, 스페이서 모이어티의 사용은 이들 기로부터 D를 이격시키는 수단을 제공할 수 있다. 이것은 X' 및 Y' 기 주위에 입체적 과밀(crowding)을 감소시킴으로써 모노머의 중합을 촉진할 수 있다.
식(II)의 모노머를 형성하는 데 있어서, 공액화 이전에 생물활성 모이어티(D로 표시됨)는 Z를 통해 모노머에 대한 생물활성 모이어티의 결합을 촉진시키도록 상용성 작용기를 포함할 필요가 있다.
D에서의 그러한 상용성 작용기의 예는 다음을 포함할 수 있다:
(i) 카르복시산, 설페이트 및 포스페이트(예; 1차 아미노, 2차 아미노 또는 하이드록시기를 포함하는 스페이서 전구체 모이어티와 반응하여, 스페이서 모이어티를 함유하는 질소 원자 또는 산소 원자를 통해 생물활성 모이어티를 모노머에 결합시키기 위해); 및
(ii) 카르복시산, 하이드록실, 아민(1차 및 2차) 티올 및 포스페이트(예; 카르복시산 또는 산 할라이드 기를 포함하는 스페이서 전구체 모이어티와 반응하여, 스페이서 모이어티를 함유하는 카르보닐기를 통해 생물활성 모이어티를 모노머에 결합시키기 위해).
당업자는, 상기 모노머-생물활성 모이어티 공액체의 제조 방법은 전형적으로 물 또는 할로겐화수소(예; HCl)와 같은 작은 분자의 축출(expulsion)을 초래할 것이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 카르복시산기와 하이드록시기의 반응을 통한 에스테르 결합의 형성은 물 분자를 방출시킨다.
몇몇 구현예에서, 생물활성 모이어티는 공액 결합을 위한 카르복시산, 하이드록실기, 티올기, 아민기, 또는 포스페이트기, 또는 이것들의 조합을 포함한다. 그러한 기를 통해 공액화될 때, Z기의 일부 또는 전부는 에스테르, 아미드, 무수물, 아조, 아미드, 카보네이트, 퍼옥시에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 보로네이트 에스테르, 설페이트 또는 포스페이트 연결기의 일부를 형성할 수 있다. 당업자는 이러한 연결기 각각은 분열될 수 있는(예를 들면, 가수분해 방식으로, 효소 방식으로 및/또는 라디칼 메커니즘에 의해) 공유 결합을 포함하는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 그러한 스페이서 기는 가수분해 방식으로 분열되어 생물활성 모이어티를 방출할 수 있는 공유 결합을 포함한다.
주어진 생물활성 모이어티가 공액 결합이 가능한 상용성 작용기를 1개보다 많이 가질 경우, 당업자는 미리 선택된 방식으로 생물활성 모이어티가 모노머에 결합되도록 적절한 보호기 전략을 일상적으로 채택할 수 있다. 보호기 화학 및 전략은 해당 기술 분야에서 잘 알려져 있으며, 예를 들면 T.W. Greene 및 P.G.M Wuts의 논문 "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley 및 Sons, 1991에 기재되어 있다. 예를 들면, 생물활성 모이어티가 1차 알코올 및 1차 아민을 포함하는 경우, 당업자는 생물활성 모이어티가 아미드 모이어티가 아닌 에스테르 모이어티를 통해 결합하도록 생물활성 모이어티를 결합하기 이전에 1차 아민을 보호할 수 있다. 또 다른 예에서, 1차 알코올은 2차 알코올에 비해 선택적으로 보호될 수 있어서, 생물활성 모이어티는 2차 알코올로부터 유도된 에스테르 모이어티를 통해 결합될 수 있다. 그러한 보호기는 아세틸기일 수 있고, 아세틸화 아민 또는 알코올은 생체내에서 분열되어 비보호 아민 또는 알코올로 복귀될 수 있다.
적합한 공액체가 형성될 수 있다면, 본 발명에 따라 사용될 수 있는 생물활성 모이어티의 형태에 대해서는 특별한 제한이 없다. 생물활성 모이어티의 예로는, 5-알파-환원효소 억제제, 살아메바제, 아미노살리실레이트, 마취제(전신 및 국소), 진통제, 앤지오텐신 억제제, 식욕감퇴제, 제산제, 항혈관형성제, 항협심증제, 항부정맥제, 항관절염제, 항생제, 항균제, 항체, 항응고제, 항경련제, 항우울제, 항간질제, 항진균제, 구충제, 항히스타민제, 혈압강하제, 항고지혈증제, 항감염제, 항염증제, 항구토제, 항말라리아제, 항대사물질, 항편두통제, 항유사분열제, 구충제, 항파킨슨제, 항정신병제, 항원충제, 진해제, 항궤양제, 항바이러스제, 항불안제, 기관지확장제, 충혈제거제와 거담제, 암 치료 및 그와 관련된 약품, 심혈관 약품, 중추신경계 약품, 벤조피다제핀, 베타-아드레날린 차단제, 비스포스포네이트, 칼슘 통로 차단제, 탄산 탈수효소 억제제, 케모킨 수용제 길항제, 쿠마린 및 인다디온, cox-2 억제제, 피임제, 세포독성제, 이뇨제, 당뇨병 치료제, 성장 호르몬, 생식능력 약품, 조형제, 클루코스 개질제, 성장 촉진제, H2 길항제, 헤파린 및 헤파린 길항제, 호르몬 치환 요법제, 지혈제, 면역억제제, 면역자극제, 수축촉진제, 인터페론, 호르몬과 그 동족체, 발기부전제, 키나아제 억제제, 설사제, 류코트리엔 개질제, 마크롤라이드, 비만세포 안정제, 근육 이완제/자극제, 미디래틱(mydiratic), 신경근육 차단제, 비만 치료제, 안약, 골다공증 약물, 통증 치료제(파라세타몰, 오피에이트, 비스테로이드성 항염증제, 트라마돌 포함), 펩티드 및 폴리펩티드, 말초혈관 확장제, 혈소판 억제제/자극제, 프로락틴 억제제, 단백질분해효소 억제제, 단백질 요법제, 양성자 펌프 억제제(proton pump inhibitor), 방사성 의약품, 호흡기 약품, 진정제, 살정자제, 스테로이드(남성호르몬, 단백동화 및 부신 피질 포함), 금연제, 스타틴, 흥분제와 신경안정제, 설폰아미드, 갑상선 약물, 뇨 산성화제/알칼리화제, 및 혈관확장제를 들 수 있다.
생물활성 모이어티는 약리학적 활성제(예컨대, 수용체 결합 작용제 또는 길항제, 세포독성제) 및 약리학적 비활성제(예컨대, 항생제)를 포함하는 임의의 약물 또는 치료적 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용될 수 있는 생물활성 모이어티의 구체적 예는 공액체 형성에 사용될 수 있는 작용기에 따른 이하의 카테고리에 수록되어 있다. 이 목록은 본 발명에서 커버되는 약물의 범위를 제한하는 것이 아니고, 대표적 예로서 제시된 것이다. Merck Index(13.sup.th editions) 및 prous science's ensemble, integrity 등과 같은 다른 데이터 베이스 하의 약물, 및 Merck Index(14th. edition), iddb, ensemble, integrity 등과 같은 데이터베이스에 수록된 모든 인증된(즉, 아미노-, 및/또는 하이드록실- 및/또는 카르복실-함유) 연구논문 상의 약물을 함유하는 모든 아미노-(아미드-NH 및 설폰아미드-NH, 카바메이트-NH, 설파메이트-NH, 하이드라존-NH, 세미카바존-NH, 티오세미카바존-NH, 우레아-NH, 포스포라미드-NH 등을 포함), 카르복실- 및 하이드록실(옥심-OH 포함)는 전혀 제한없이 본 발명에 포함된다.
항염증 약물:
아미노-함유: 암피록시캄, 부콜롬, 셀레콕시브, 디펜피라미드, 모페부타존, 니메술라이드, 파라닐린, 파레콕시브, 파르살미드, 피케토프로펜, 탈니플루메이트, 테니댑, 테로페나메이트, 및 발데콕시브.
하이드록실-함유: 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 베타메타손, 알파-비사볼롤, 부데소니드, 클로베타손, 시클로스포린, 데플라자코르트, 덱사메타손, 디플로라손, 데소니드, 데속시메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 디타졸, 에버롤리무스, 플루아자코르트, 플루드로코르티손, 플루메타손, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루프레드니덴 아세테이트, 글루카메타신, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르티손, 이부프록삼, 로테프레드놀 에티보네이트, 마지프레돈, 메메타손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 옥시펜부타존, 페리속살, 피메크롤리무스, 프레드니솔론, 프레드니손, 리멕솔론, 시롤리무스, 트리암시놀론 및 타크롤리무스.
하이드록실- 및 아미노-함유: 부펙사막, 에토페나메이트, 페프라디놀, 이부프록삼, 이속시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 옥사메타신, 피록시캄 및 테녹시캄.
카르복실- 및 아미노-함유: 아세클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 카프로펜, 디클로페낙, 엔페남산, 에토돌락, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 및 톨페남산.
카르복실-함유: 아세메타신, 아세트아미도카프로산, 벤다작, 베녹사프로펜, 페르모프로펜, 부클록스산, 부티부펜, 신메타신, 클리다낙, 클로피락, 펠비낙, 펜부펜, 펜클로즈산, 페노프로펜, 펜티아작, 플루녹사프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 이소페졸락, 이속세팍, 케토프로펜, 로나졸락, 록소프로펜, 메티아진산, 메페졸락, 나프록센, 옥사프로진, 피라졸락, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 설린닥, 수프로펜, 숙시부존, 티아프로펜산, 톨메틴, 및 트로페신. 베르모프로펜, 부클록스산, 이속세팍, 케토프로펜, 록소프로펜 및 잘토프로펜.
카르복실- 및 하이드록실-함유: 발살라지드, 에녹솔론, 펜도살, 올살라진, 옥사세프롤, 및 자이모프로펜.
아미노-, 카르복실- 및 하이드록실-함유: 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 메살라민, 및 설파살라진.
진통 및/또는 해열 약물:
아미노-함유: 아미노클로르테녹사진, 아미노프로필론, 아닐레리딘, 안트라페닌, 베노릴레이트, 벤즈피페릴론, p-브로모아세트아닐리드, 부타세틴, 카르살람, 디페나미족, 에테르살레이트, 에텐자미드, 에톡시젠, 플리피르틴, 이소닉신, 니페나존, 페나세틴, 페나조피리딘, 페노콜, 페노피라존, 피미노딘, 피리트라미드, 프로파세타몰, 라미페나존, 피페릴론, 살베린 및 티노리딘.
하이드록실-함유: 알루미늄 비스(아세틸살리실레이트), 벤질모르핀, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로로부탄올, 시라마돌, 코데인, 데소모르핀, 디하이드로코데인, 디하이드로모르핀, 디하이드록시알루미늄 아세틸살리실레이트, 디메펩탄올, 엡타조신, 에틸모르핀, 유게놀, 하이드로모르폰, 하이드록시페티딘, 레보르판올, 멥타지놀, 메타조신, 모르핀, 날부핀, 옥시코돈, 펜타조신, 페나조신, 페노페리딘, 페닐살리실레이트, 살리신, 트라마돌, 및 비미놀. 하이드로모르폰, 케토베미돈, 메토폰, 옥시코돈, 및 옥시모르폰.
카르복실-함유: 아세틸살리실살리실산, 알클로페낙, 아스피린, 베녹사프로펜, 5-브로모살리실산 아세테이트, 신코펜, 디아세레인, 디피로세틸, 포스포살, 이부페낙, 인도프로펜, 및 살리시황산, 클로메타신, 케토롤락, 및 조메피락.
아미노- 및 하이드록실-함유: 아세트아미노펜, 아세트아미노살롤, 부세틴, 캡사이신, 데조신, 플록타페닌, 글라페닌, 이솔라돌, p-락토페네티드, 노르레보파놀, 노르모르핀, 페닐라미돌, 살라에타미드, 및 살리실아미드.
아미노- 및 카르복실-함유: 액타리트, 부마디존, 클로닉신, 및 살리실아미드 O-아세트산.
카르복실- 및 하이드록실-함유: 디플루니살, 겐티스산, 및 살살레이트.
혈압강하 약물:
아미노-함유: 알푸조신, 벤질하이드로클로로티아지드, 베타니딘, 보핀돌롤, 부드랄라진, 부나조신, 시클로시도민, 클로니딘, 클로파미드, 시클로펜티아지드, 데브리소퀸, 에데세르피딘, 디아족사이드, 디하이드랄라진, 독사조신, 엔드랄라진, 구아나벤즈, 구아나클린, 구아나조딘, 구아네티딘, 구아노클로르, 구아나드렐, 구안페신, 구아녹산, 하이드라카르바진, 하이드랄라진, 하이드로플루메티아지드, 인다파미드, 인도라민, 이르베사르탄, 케탄세린, 로펙시딘, 메부타메이트, 메사밀아민, 메틸 4-피리딜, 케톤 티오세미카르바존, 미베프라딜, 미녹시딜, 모나테필, 목소니딘, 페니프라진, 피나시딜, 프라조신, 라우바신, 레신나민, 레세르필린, 레세르핀, 릴메니딘, 시로싱고핀, 타소사르탄, 테라조신, 티아메니딘, 토으달라진, 톨로니딘, 트리파미드, 및 우라피딜.
하이드록시-함유: 아느말린, 시클레타닌, 레브크로마칼림, 나프토피딜, 펜악트로피늄 클로라이드, 및 프로토베라트린.
카르복시-함유: 에프로사르탄, 포시노프릴, 및 텔미사르탄, 캡토프릴, 및 오마파트릴라트.
아미노- 및 카르복시-함유: 알아세프릴, 감마-아미노부티르산, 베나제프릴, 칸데사르탄, 카르목시롤, 카로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 이미다프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 모벨티프릴, 메린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 사랄라신, 스피라프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴, 및 발사르탄.
아미노- 및 하이드록실-함유: 아세부톨롤, 알프레놀롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 보센탄, 부신돌롤, 부페니오드, 부니트롤롤, 부프라놀롤, 부토필롤롤, 카드랄라진, 셀리프롤롤, 카라졸롤, 카르테올롤, 세타몰롤, 카르베딜롤, 에파놀롤, 인데놀롤, 나돌롤, 딜레발롤, 페놀도팜, 구아녹사벤즈, 라베탈롤, 로사르탄, 메핀돌롤, 메티프라놀롤, 메토프롤롤, 모프롤롤, 네비볼롤, 올메사르탄, 옥시프레놀롤, 펜부톨롤, 펜톨아민, 필드랄라진, 핀돌롤, 프로프라놀롤, 레시메톨, 설피날롤, 탈리놀롤, 테르타톨롤, 티몰롤, 및 트리마조신.
아미노-, 하이드록실- 및 카르복시-함유: 메틸도파, 및 삼파트릴라트.
항생제:
Merck Index. 13.sup.th edition 및 other drug databases integrity, ensemble, iddb, 등에 수록된 아목시실린, 암피실린, 올리반산, 메트로니다졸 등과 같은 모든 공지의 아미노-, 하이드록실-, 및 카르복시-함유 항생제. 이러한 항생제는 클라뷸란산, 페니실린산 설폰 등과 같은 베타-락타마아제 억제제와 함께 사용될 수 있다. 이하의 항균제 및 항진균제 목록은 명확히 나타내기 위해 열거된다.
항균제:
아미노-함유: 아세답손, 아세토설폰 소듐, 암바존, 바캄피실린, 벤질설파미드, 브로디모프림, 세프카펜 피복실, 세포독심 프록세틸, 클로라민-B, 클로라민-T, 카프레오마이신, 클로파지민, 시아세타시드, 시클로세린, 댑손, 에티온아미드, 푸라졸륨 클로라이드, N2-포르밀설피소미딘, 퓨로나지드, 이소니아지드, 레남피실린, 리네졸리드, 마페니드, 4'-(메틸설파모일)설파닐아닐리드, 포르파진아미드, 니퓨라덴, 니트로퓨란토인, 페나메실린, 페네타메이트 하이드르요오다이드, 펙시가난, 피밤피실린, 피브세팔렉신, 피클록시딘, 프로티온아미드, 피라진아미드, 솔라설폰, 수바티존, 4,4'-설피닐디아닐린, 설폭손 소듐, 4'-설파닐릴설파닐아미드, 설포니아지드, 설파벤자미드, 설파세타미드, 설파클로ㄹㄹ피리다진, 설파시틴, 설파디아진, 설파디크라미드, 설파디메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설팔렌, 설파메라진, 설파메테르, 설파메타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메틸티아졸, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐아미드, p-설파닐릴벤질아미느, 설파닐릴우레아, N-설파닐릴-3,4-크실아미드, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오우레아, 설피소미딘, 설피속사졸, 설타미실린, 설파톨아미드, 탈암피실린, 타우롤리딘, 테트록소프림, 티아조설폰, 티아세타존, 티오카를리드, 및 트리메토프림.
하이드록실-함유: 아지트로마이신, 클로로자일레놀, 클로르퀴나돌, 클린다마이신, 클로폭톨, 클록시퀸, 디아티모설폰, 독시사이클린, 글루코설폰 소듐, 니퓨르피리놀, 니퓨르토이놀, 니트록솔린, 록사손, 록시트로마이신, 크산토실린, 및 크시보르놀. 카르보마이신, 클라리트로마이신, 에리스로마이신, 모든 에리스로마이신 에스테르 유도체, 올레안도마이신, 및 텔리트로마이신.
카르복시-함유 (황산염, 인산염 및 포스폰산염 함유물 포함): 암디노실린, 시녹사신, 디플록사신, 포스포마이신, 및 히드노카르프산. 플레록사신, 플루메퀸, 밀록사신, 날리딕스산, 오플록사신, 옥솔린산, 페플록사신, 피로미드산, 프룰리플록사신, 로속사신 및 로플록사신.
아미노- 및 카르복시-함유 (황산염-, 설폰산- 인산염- 및 포스폰산염-함유): 아세디아설폰, 암포마이신, 암피실린, 아지도실린, 아즐로실린, 아즈트레오남, 바시트라신, 발로플록사신, 베타미프론, 카르베니실린, 카린다실린, 카루모남, 세파클로르, 세파제돈, 세파졸린, 세프클리딘, 세프디토렌, 세페핌, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세프메타졸, 세포디짐, 세포라니드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세폭시틴, 세포조프란, 세프리미졸, 세프피롬, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손, 세퓨록심, 세퓨조남, 세파세트릴 소듐, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로리딘, 세팔로스포린 C, 세팔로틴, 세파피린 소듐, 세프라딘, 실라스타틴, 시프로플락사신, 클리나플록사신, 클로메토실린, 시클라실린, 디클록사실린, 에녹사신, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헤타실린, 로라카르베프, 메탐피실린, 메티실린, 메즐로실린, 나프실린, 노프리설파미드, 오피니아지드, 옥사실린, 페니실린(들), 페니메피사이클린, 펜티실린, 프탈릴설파세타미드, 프탈릴설파티아졸, 피페라실린, 프로피실린, 퀴나실린, 숙시닐설파티아졸, 숙시설폰, 설베니실린, 설파크리소이딘, 술파닐산, 테모실린, 타카르실린 및 스게모남. 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 파조프록사신, 피페미드산, 시타플록사신, 스파르플록사신, 토서플록사신, 및 트로바플록사신.
아미노- 및 하이드록실-함유: 아미카신, p-아미노살리실산 하이드라자이드, 아르베카신, 아지담페니콜, 밤베르마이신, 5-브로모살리실하이드록삼산, 부티로신, 클린다마이신, 플로모사이클린, 클로람페니콜, 플록사실린, 콜리스틴, 데메클로사이클린, 데옥시디하이드로스트렙토마이신, 디베카신, 디하이드로스트렙토마이신, 디리트로마이신, 독시사이클린, 엔비오마이신, 에탐부톨, 포리미신, 겐타마이신, 글리코니아지드, N4-베타-D-글루코실설파닐아미드, 그라미시딘(들), 이세파미신, 카나마이신(들), 린코마이신, 메클로사이클린, 테마사이클린, 미크로노미신, 네오마이신, 네틸마이신, 노보비오신, 파로모마이신, 페닐 아미노살리실레이트, 피파사이클린, 폴리믹신, 프리마이신, 라모플라닌, 리보스카마이신, 리파부틴, 리파랄라질, 리마미드, 리파마이신 SV, 리팜핀, 리파펜틴, 리팍시민, 리스토세틴, 살리나지드, 산사이클린, 시소미신, 스트스렙톨릴디긴, 스트렙토마이신, 스트렙토니코지드, 2-p-설파닐릴아닐리노에탄올, 티암페니콜, 티오스트렙톤, 토브라마이신, 튜버액티노마이신, 비오마이신, 및 버지니아마이신. 클로르테트라사이클린, 달포프리스틴, 구아메사이클린, 미카마이신, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 프리스티나마이신, 퀴누프리스틴, 롤리테트라사이클린, 스펙티노마이신, 및 트로스펙토마이신.
하이드록실- 및 카르복시-함유(황산염, 인산염 및 포스폰산염-함유): 프로페넴, 나디플록사신, 비아페넴, 퓨시드산, 및 메르브로민,
아미노-, 하이드록실-, 및 카르복시-함유(설페이트, 포스페이트 및 포스포네이트-함유): p-아미노살리실산, 아피사이클린, 아목시실린, 아파실린, 아스폭시실린, 벤조일파스, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세프부페라존, 세프디니르, 세프미녹스, 세포니시드, 세포페라존, 세포셀리스, 세프피라미드, 세프로질, 에르타페넴, 플로목세프, 이미페넴, 리메사이클린, 메로페넴, 목살락탐, 네가마이신, 파니페넴, 리티페넴, 살라조설파디미딘, 설파록스산, 4-설파닐아미도살리실산, 테이코플라닌, 티로시딘, 및 반코마이신.
항진균제:
아미노-함유: 클로르단토인, 엑살라미드, 플루시토신, 로플루카르반.
하이드록시-함유: 클로르페네신, 시클로피록스, 데르모스타틴, 필리핀, 플루코나졸, 펀지크로민, 페실로신, 포사코나졸, 라부코나졸, 루비제르빈, 식카닌, 2,4,6-트리브로모-m-크레졸 및 보리코나졸.
카르복시-함유: 운데실렌산(10-운데센산), 및 프로피온산.
아미노- 및 카르복시-함유: 아자세린.
아미노- 및 하이드록실-함유: 살리실아닐리드, 아크리소르신(4-헥실레조르시놀(1:1)을 포함하는 9-아미노아크린딘 화합물), 아니둘라풍진, 브로모살리실클로르아닐리드, 부클로사미드, 카스포풍진, 미카풍진, 및 튜버시딘.
아미노-, 카르복시- 및 하이드록실-함유: 나타마이신, 암포테리신 B, 류센소마이신, 및 나이스타틴.
항바이러스 약물:
하이드록시-함유: 에독수딘, 플록스우리딘, 이독스우리딘, 케톡살, 포도필로톡신, 소리부딘, 스타부딘, 트리플루리딘, 및 지도부딘.
아미노-함유: 아만타딘, 아미디노마이신, 아테비르딘, 카프라비린, 델라비르딘, 에파비렌즈, 팜시클로비르, 이미퀴모드, 라미부딘, 메티사존, 모록시딘, 네비라핀, 오셀타미비르, 리만타딘, 스탈리마이신, 만타딘, 및 발라시클로비르.
아미노- 및 하이드록실-함유: 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 암프레나비르, 아타자나비르, 시도포비르, 디다노신, 디데옥시아데노신, 엠트리시타빈, 엔테카비르, 인디나비르, 라미부딘, 로피나비르, 5-(메틸아미노)-2-데옥시우리딘(MADU), 넬피나비르, 펜시클로비르, 레시퀴모드, 리바비린, 리토나비르, 사퀴나비르, 테노로비르, 티프라나비르, 발간시클로비르, 비다라빈, 및 잘시타빈.
카르복시- 및 하이드록실-함유: 포스카르네트 소듐 및 간시클로비르.
아미노-, 카르복시- 및 하이드록실-함유: 자나미비르.
항말라리아제:
아미노-함유: 클로르구아니드, 클로로퀴닌, 클로르프로구아닐, 시클로구아닐, 파마퀸, 플라스모시드, 프리마퀸, 퀴노시드, 및 타페노퀸.
하이드록실-함유: 아르테미시닌 알코올, 베베린, 신코니딘, 신코닌, 디하이드로아르테니시닌, 할로판트린, 루메판트린, 퀴닌 및 잉자오수 A.
카르복시-함유: 아르테플렌 및 아르테수네이트.
아미노- 및 하이드록실-함유: 아미디아퀸, 하이드록시클로로퀸, 메플로퀸, 및 피로나리딘.
항종양 약물:
하이드록시-함유: 아클라시노마이신, 아르족시펜, 바티마스타트, 브록스우리딘, 칼루스테론, 카페시타빈, CC-1065, 크로모마이신, 디에틸트실베스트롤, 도세탁셀, 독시플루리딘, 드롤록시펜, 드로모스타놀론, 에노시타빈, 에피티오스타놀, 에스트라무스틴, 에타니다졸, 에토포시드, 펜레티티드, 플라보피리돌, 포르메스탄, 포스페스트롤, 풀베스트란트, 겜시타빈, 이리노테칸, 멜렝게스트롤, 메노가릴, 밀테포신, 미토브로니톨, 미톨락톨, 모피다몰, 니트라크린, 노갈라마이신, 노르디하이드로구아이아레트산, 올리보마이신, 파클리탁셀 및 그밖의 공지된 파클리탁셀 동족체, 플리카마이신, 포도필로톡신, 레티노산(모든 트랜스-레티노산 포함), 로퀴니멕스, 루비테칸, 세오칼시톨, 테모포르핀, 테니포시드, 테누아존산, 토포테칸, 발루비신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 조수퀴다르.
아미노-함유(아미드-NH 및 설폰아미드-NH, 카르바메이트-NH, 설파메이트-NH, 및 포스포미드-NH 포함): 9-아미노캄토테신, 아미노레불린산, 암사크린, 비산트렌, 칵티노마이신, 카르보쿠온, 카르모푸르, 카르무스틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 닥티노마이신, 데메콜신, 디아지쿠온, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신(DON), 에타트렉세이트, 에파프록시랄, 에플로르니틴, 에닐우라실, 에를로티니브, 플루오로우라실, 게피티니브, 겜시타빈, 고세렐린, 히스타민, 이포스파미드, 이마티니브, 임프로술판, 란레오티드, 류프롤리드, 리아로졸, 로바플라틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 로무스틴, 로나파르니브, 만노무스틴, 멜팔란, 메토트렉세이트, 메틸 아미노레불리네이트, 미보플라틴, 미토구아존, 미톡산트론, 닐루타미드, 니무스틴, 놀라트렉세드, 옥살리플라틴, 페메트렉세드, 페나메트, 피리트렉심, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 타리퀴다르, 테모졸로미드, 티아미프린, 티오구아닌, 티피파르니브, 티라파자민, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드, 티오세미카바존(3-AP)/3-아미노피리딘-4-메틸-2-카르복스알데히드 티오세미카바존(3-AMP/트리아핀/OCX-191/OCX-0191), 트리메트렉세이트, 우라실 머스타드, 우레데파([비스(1-아지리디닐)포스피닐]카르밤산 에틸 에스테르, 에틸 카르바메이트 및 메투레데파.
하이드록시- 및 아미노- 모두 함유(아미드-NH 및 설폰아미드-NH, 카르바메이트-NH, 설파메이트-NH, 및 포스포미드-NH 포함): 안시타빈, 안트라마이신, 아자시티딘, 블레오마이신, 브로피리민, 부세렐린, 카루비신, 클로로조토신, 클라드리빈, 사이타라빈, 다우노루비신, 데시타빈, 데포스파미드, 도세탁셀, 독소루비신, 엑테이나시딘, 데피루비신, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 마리마스타트, 6-메르캅토퓨린, 펜토스타틴, 펩플로마이신, 페르포스파미드, 피라루비신, 프리노마스타트, 퓨로마이신, 라니무스틴, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 티아조푸린, 트록사시타빈, 빈데신 및 조루비신.
카르복시-함유: 부티르산.
항녹내장제
:
아미노-함유: 아세타졸아미드, 브리모니딘, 및 필로카르핀.
아미노- 및 하이드록실-함유: 비마토프로스트 및 티몰롤.
하이드록실-함유: 라타노프로스트, 비마토프로스트 및 트라보프로스트.
벤조디아제핀 신경안정제 및 수면제:
디아제팜, 트리아졸람, 알프라졸람, 등.
항궤양제
:
아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 포스포미드 NH, 등 포함): 알디옥사, 베넥세이트 HCl, 시메티딘, 에브로티딘, 에카바피드, 에사프라졸, 에소메프라졸, 파모티딘, 이르소글라딘, 라푸티딘, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 피렌제핀, 폴라프레진, 라베프라졸, 라니티딘, 록사티딘, 및 트록시피드.
하이드록실-함유: 엔프로스틸, 미소프로스톨, 오르노프로스틸, 플라우노톨, 리오프로스틸, 트리모프로스틸, 및 오리자놀 A.
카르복시-함유: 아세톡솔론, 카르베녹솔론, 레바미피드, 및 소팔콘.
아미노(또는 하이드록실)- 및 카르복시-함유: 세트락세이트, 에카베트, S-메틸메티오닌, 로사프로스톨, 및 로트락세이트.
항경련제:
아미노-함유 (아미드 NH, 설폰아미드 NH, 포스포미드 NH, 등 포함): 아세틸페네투리드, 알부토인, N-벤질-3-클로로프로피온아미드, 카르바마제핀, 신로미드, 클로나제팜, 데시메미드, 디메타디온, 독세니토인, 에토숙시미드, 에토토인, 펠바메이트, 포스페니토인, 라모트리긴, 레베티라세탐, 메페니토인, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메테토인, 니트라제팜, 옥스카르바제핀, 옥시카르바마제핀, 페나세미드, 페네타르비탈, 페네투리드, 페노바르비탈, 페닐메틸바르비투르산, 페니토인, 페테닐레이트 소듐, 프리미돈, 프로가비드, 레마세미드, 루피나미드, 수클로페니드, 설티암, 탈암파넬, 테트라토인, 토피라메이트, 발프로미드, 조니사미드, 5-메틸-5-(3-페난트릴)히단토인, 및 3-메틸-5-페닐히단토인.
하이드록실-함유: 가낙솔론.
하이드록실-, 및 아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH 포함): 4-아미노-3-하이드록시부티르산, 아크롤락트아미드, 및 부라메이트.
카르복시- 및 아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH 포함): 가바펜틴, 프레가발린, 및 비가바트린.
카르복시-함유: 티아가빈 및 발프로산.
항파킨슨제
:
레보도파 및 카르비도파.
항우울제:
아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 포스포미드 NH, 등 포함): 아목사핀, 키록사존, 데멕시프틸린, 데시프라민, 듈록세틴, 플루옥세틴, 플루복사민, 인달핀, 인델록사진 하이드로클로라이드, 이프로클로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 레보파세토페란, 메프로틸린, 메타프라민, 밀나시프란, 미나프린, 모클로베미드, 니알라미드, 노미펜신, 노르트립틸린, 옥타목신, 옥시페르틴, 파록세틴, 프로트립틸린, 레복세틴, 롤리프람, 세르트랄린, 토페나신, 트라닐시프로민, 빌록사진, 벤목신, 및 롤리시프린.
하이드록실-함유: 베플록사톤, 부프로피온, 펜펜타디올, 하이페리신, 오피프라몰, 피리숙시데아놀, 톨록사톤, 및 벤라팍신.
하이드록실-, 및 아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH 포함): S-아데노실메티오닌, 5-하이드록시트립토판, 및 록신돌.
카르복시- 및 아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH 포함): 아미넵틴 및 티아넵틴.
항히스타민제:
아미노-함유(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH 포함): 안타졸린, 아스테미졸, 클로벤제팜, 데스로라타딘, 에피나스틴, 메트론 S, 미졸라스틴, 및 트리토쿠알린.
하이드록실-함유: 테르페나딘, 및 N-하이드록시에틸프로메타진 클로라이드.
하이드록실-, 및 아미노-함(아미드 NH, 설폰아미드 NH, 및 포스포미드 NH, 등 포함): 세톡심.
카르복시-함유: 아크리바스틴, 베포스타틴, 세티리진, 및 레보카바스틴.
카르복시- 및 하이드록실-함유: 펙소페나딘.
항암제, 항산화제, 항염증제, 및 심장보호제:
트랜스-레스베라트롤{(E)-3,4',5-트리하이드록시스틸벤).
당뇨병약:
메트포르민, 및 나테글리니드/글리피지드/글리벤클라미드(글리부리드).
국소 마취제:
아미노-함유: 벤조카인, 클로로프로카인, 프로파라카인, 테트라카인, 코카인, 프로폭시카인, 프로카인, 프로카라카인, 테트라카인, 아르티카인, 부피바카인, 카르티카인, 신코카인, 에티도카인, 레보부피바카인, 리그노카인, 메피바카인, 피페로카인, 프릴로카인, 로피바카인, 트리메카인.
다양한 부류의 약물명의 목록을 이상과 같이 열거했지만, 그러한 목록은 본 발명에서 한정하는 약물의 구조적 특징을 예시하기 위한 것이며, 따라서 열거된 약물의 수와 형태는 그러한 목록에 한정되는 것은 아님을 이해해야 한다. 원칙적으로, Merck Index, prous science's ensemble, integrity, iddb 등과 같은 약물 데이터베이스에 수록된 임의의 아미노- 및/또는 카르복실-, 및/또는 카르보닐-, 및/또는 하이드록실-함유 약물은 그것의 치료적 부류 및 작용 메커니즘과 관계없이, 본 발명의 진정한 사상과 범위에 일반적으로 포함된다. 명확히 하자면, 상기 약물의 목록에 부가하여, 이하의 치료 분야로부터 선택되는 임의의 아미노- 및/또는 카르복실-, 및/또는 카르보닐-, 및/또는 하이드록실-함유 약물(들)(공지된 약물과 연구논문 상의 약물 모두)이 제한없이 포함된다.
중추신경계:
진정제, 수면제, 항우울제, 정신병약 및 항조제, 진통제 및 해열제, 항편두통제, 항경련제, 파킨슨병 및 운동 장애에 사용되는 약물, 치매용 약물, 항구토제, 현기증용 약물, 중추신경 자극제 및 활성제, 쿠에티아핀, 팔리페리돈(리스페리돈의 활성 대사산물), 플루페나진.
눈:
항감염성 안과 조제, 항염증성 및 항알러지성 조제, 항녹내장 약물 및 기타 안질환 치료용 조제.
귀, 코 및 인두:
귀, 코 및 인두용 조제에 사용되는 약물.
심혈관계:
항부정맥 약물, 항고혈압제(알파-베타 차단제, 통로 차단제, ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 이뇨제 등 포함), 항협심증제(니트레이트, 칼슘 통로 차단제 등 포함), 심부전 및 쇼크용 약물, 혈관확장제, 혈액응고제, 항응고제, 혈전용해제 및 항혈소판제.
호흡기계:
호흡기 자극제, 진해제, 거담제, 점액용해제 및 충혈제거제, 항히스타민제, 및 항천식제.
위장관:
항궤양 및 항분비 약물(H.sub.2 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제, 프로스타글란딘 동족체 등 포함), 제산제, 진경제 및 장 운동성 변형 약물, 지사제(항운동성 및 항균성 약물 포함) 및 담낭에 작용하는 약물.
비뇨생식계
:
비뇨기 항감염제, 이뇨제, 비뇨기 진통제 및 항경련제, 요도 및 질에 작용하는 항감염 약물, 자국에 작용하는 약물, 전립선 비대에 대한 약물(알파 차단제 및 항안드로겐제 포함), 발기부전에 대한 약물, 및 살정자성 및 비호르몬성 피임약.
피부:
각질 용해제, 국소적 항감염제, 국소적 항진균제, 국소적 구충제, 국소적 스테로이드, 여드름에 대한 국소적 약물, 건선용 약물, 색소 장애, 및 항지루제.
근육골격
장애:
COX-2 억제제를 포함하는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 항관절염제, 면역억제제, 국소적 진통제, 근육 이완제 및 신경근 약물.
감염 및 침습(
infection 및 infestation
):
페니실린 항생제, 세팔로스포린 항생제, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론 항생제, 마크롤라이드 항생제, 클로람페니콜, 테트라사이클린 항생제, 설폰아미드, 메트로니다졸과 같은 항혐기제, 항결핵 약물, 항나병 약물, 항진균제, 항원충제, 구충제 및 항감염 약물, 항말라리아제 및 항바이러스제.
내분비계:
단백동화 및 남성화 스테로이드, 코르티코스테로이트, 에스트로겐, 프로게스토겐 및 호르몬성 피임제, 가임제, 영양 호르몬 및 관련 약물, 갑상선 및 항갑상선 약물, 당뇨병약 및 과혈당증 약물.
대사:
하이포리피대믹 약물(피브르산 유도체, 스태틴[즉, HMG CoA 환원 효소 억제제, 니코틴산 기, 등 포함], 통풍용 약물 및 골 물질대사에 영향을 주는 약물(비스포스포네이트 포함).
신생물
장애:
알킬화제와 같은 항암 약물, 세포독성 항생제, 시타르빈, 플루다르빈, 5-플루오로우라실, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 등과 같은 항대사물질, 빈카 알칼로이드와 데토포사이드, 택산, 토포이소머라아제 1 억제제, 세포독성 면역역제제, 면역자극제, 아미포스틴, 에스트로겐, 프로게스토겐, 호르몬 길항제 및 기타 항신생물 약물과 같은 세포보호제.
알러지
및 면역학:
비진정제 항히스타민(예를 들면, 세티리진, 데스로라타딘, 테르페나딘, 펙소페나딘 등), 진정제 히스타민 및 히스타민 수요체 차단제와 같은 항얼러지제.
마취 및 외과 수술:
국소 마취제, 정맥내 마취제, 흡입형 마취제 및 근육 이완제.
이상과 같은 약물의 목록 이외에도, 본 발명은 전술한 활성 작용기와 함께 Merck index(14th edition) 및 Prous Science's ensemble, integrity와 같은 다른 약물 데이터베이스 및 iddb, ensemble, integrity와 같은 데이터베이스에 수록된 연구논문 상의 약물 등의 보다 새로운 약물도 전혀 제한없이 포함한다.
바람직한 생물활성제는 플로우로퀴놀론 항생제, 국소 마취제 및 발프로산을 포함한다. 바람직한 플로우로퀴놀론 항생제는; 알라트로플록사신, 발로플록사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다노폭사신, 델라플록사신, 덱스트로플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 페플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 토술플록사신 및 트로바플록사신을 포함한다. 보다 바람직한 것은, 다나플록사신, 데트로플록사신, 디플록사신, 엔로플록사신, 마르보플록사신, 레보플록사신, 오플록사신, 페플록사신이다. 더욱 바람직한 것은 레보플록사신과 덱스트로플록사신이다. 가장 바람직한 것은 레보플록사신과 덱스트로플록사신이다. 바람직한 국소 마취제는 벤조카인과 프로카인이고, 가장 바람직한 것은 벤조카인이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 생물활성 모이어티는 카르복실레이트, 하이드록실, 아미노, 티올, 포스페이트 또는 설페이트와 같은 작용기를 하나 이상 함유하는 것들이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 생물활성 모이어티의 예는 레보플록사신 및 발프로산이다.
본 발명에 따르면, 생물활성 모이어티는 폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있다. 그러한 성질을 가진 생분해성 폴리머를 제공함으로써, 폴리머 골격의 구조적 온전성(및 그에 따라 폴리머가 제공되는 물리적 형태(예컨대, 형상 및 크기 등))은 약물이 방출되는 동안 유지될 수 있다.
생물활성 모이어티가 "폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출될 수 있다"는 것은, 주어진 생리적 조건 또는 주어진 생물학적 환경에서, 생물학적으로 활성인 형태로 방출된 생물활성 모이어티의 측정가능한 농도가 그 폴리머가 유도된 대응하는 모노머-생물활성 모이어티 공액체(예; 식(II))의 측정가능한 농도 이상이 되도록 구성될 수 있다는 것을 의미한다. 그러한 농도 측정은, 예를 들면 HPLC 또는 GC 분석 기법을 이용함으로써 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
일 구현예에서, 생물활성 모이어티는 폴리머 골격의 생물분해 속도보다 빠른 속도로 방출될 수 있다. 그 경우, 주어진 생리적 조건 또는 주어진 생물학적 환경에서, 생물학적으로 활성인 형태로 방출된 생물활성 모이어티의 측정가능한 농도가 그 폴리머가 유도된 대응하는 모노머-생물활성 모이어티 공액체(예; 식(II))의 측정가능한 농도 이상이 되도록 생분해성 폴리머가 구성된다.
또 다른 구현예에서, 생물학적으로 활성인 형태로 방출된 생물활성 모이어티의 측정가능한 농도는, 그 폴리머가 유도된 대응하는 모노머-생물활성 모이어티 공액체(예; 식(II))의 측정가능한 농도보다 5% 이상, 10% 이상, 20% 이상, 40% 이상, 50% 이상 1배, 2배 이상, 5배 이상 더 높다.
생물활성 모이어티의 얻고자 하는 방축 속도를 증진시키도록 생분해성 폴리머에 적절한 구조를 제공하는 것과 관련하여, 당업자는 예를 들면, 에스테르 모이어티의 가수분해가 전형적으로는 아미드 또는 카르바메이트 모이어티의 가수분해보다 더 용이하게 일어날 것임을 이해할 것이다. 따라서, 폴리머 골격으로부터 생물활성 모이어티의 방출 속도를, 예를 들면 폴리머 골격의 생물분해 속도보다 빠르게 촉진하기 위해서, 폴리머 골격이 아미드 및/또는 카르바메이트 생분해성 모이어티만을 포함하고, 생물활성 모이어티가 에스테르 모이어티를 통해 상기 골격에 공유결합 방식으로 결합되도록 공액체를 구성할 수 있다.
당업자는 또한 주어진 생분해성 모이어티 주위의 입체적 크로잉(steric crowing) 및 전자적 효과와 같은 요인이 가수분해식 분열을 일으키도록 성향을 변경할 수 있음을 이해할 것이다. 폴리머 골격과 펜던트 생물활성 모이어티는 모두 그러한 효과의 소스일 수 있다. 예를 들면, α 및/또는 β에 위치한 비-수소 치환체(예; 알킬, 아릴, 알킬아릴, 카르보시클릴)를 가진 생분해성 모이어티는 전형적으로 α 및/또는 β에 위치한 수소 치환체를 가진 동일한 모이어티에 비해 가수분해식 분열에 덜 민감할 것이다. 따라서, 주어진 생분해성 모이어티 주위의 입체적 크로잉을 이용하여 생물활성 모이어티의 방출 속도 및/또는 폴리머 골격의 분해 속도에 영향을 줄 수 있다.
당업자는 입체적 제약(constraint), 상 화학(phase chemistry) 및 표면 화학의 평가에 기초하여 적절한 스페이서를 선택할 수 있을 것이다. 예를 들면, 상대적으로 큰 생물활성 모이어티는 더 긴 스페이서를 선택함으로써 모노머로부터 유리하게 이격될 수 있다.
당업자는 또한, 생물활성 모이어티의 방출 속도가 폴리머의 분해 속도 이상이 되도록 생분해성 폴리머의 합성에서 적절한 연결 화학을 선택할 수 있을 것이다.
일반적으로, 가수분해식 분열의 속도는 다음과 같은 순서이다: 무수물 모이어티, 에스테르 모이어티(카르복시산 에스테르, 설페이트 에스테르 및 포스페이트 에스테르 포함)＞카르바메이트＞아미드.
적어도, 생물활성 모이어티가 폴리머 골격으로부터 방출되는 속도를 조절함으로써, 본 발명의 폴리머-생물활성 모이어티 공액체는 지속적인 생물활성 모이어티 전달 시스템으로서 유리하게 기능할 수 있다.
최소한 생물활성 모이어티는 그 자체 폴리머 공액체로부터 방출될 수 있어야 한다. 그러나, 폴리머는 또한, 폴리머 골격 단편이 나머지 모이어티와 함께 그러한 단편(들)에 묶여있을 정도로 생체내 또는 시험관내에서 생분해될 수 있다. 그 경우에, 상기 모이어티는 그럼에도 불구하고 여전히, 상기 단편으로부터 방출되거나 분열될 수 있다. 그러나, 생물활성 모이어티는 여전히, 본 명세서에서 정의된 폴리머 골격의 생물분해 속도 이상의 속도로 방출되어야 한다.
일 구현예에서, 생물활성 모이어티는 폴리머 골격이 방출 시간 프레임 중에 실질적으로 생분해를 일으키지 않는 경우에 방출될 수 있다.
생물활성 모이어티의 높은 방출 속도를 가지는 결과로서, 장쇄 폴리머(예; 폴리안하이드라이드)의 통계적 가수분해의 상황을 피하고, 결과적으로 활성 성분으로서 방출될 수 있기 전에 올리고머로서 본체로부터 용리될 수 있는 단편에서의 생물활성 모이어티의 올리고머를 생성할 가능성이 있다.
본 명세서에서 사용하는 "구성성분 모노머"라는 용어는 폴리머 골격 중에 나타날 때의 모노머의 잔기를 의미한다.
본 발명의 생분해성 폴리머는 하기 스킴 1에 나타낸 구조를 가질 수 있다. 생물활성 모이어티는 투여 후 생물활성 모이어티의 방출을 가능하게 하는 불안정한 결합을 통해 폴리머에 부착될 것이다. 또한, 폴리머 골격은 또한 투여 후 폴리머의 분해를 가능하게 하는 생분해성 모이어티를 포함할 것이다.
생분해성 폴리머는 폴리머의 분해 속도 이상의 속도로 생물활성 모이어티의 방출이 일어나도록 설계된다.
따라서, 도 6을 참조하면, 결합 L2의 파괴 속도는 결합 L1의 파괴 속도 이상, 바람직하게는 그보다 빠르다. 불안정한 결합 L1은 생물활성 모이어티와 폴리머 골격 사이의 공유 결합을 특징으로 할 수 있다. 또는, 불안정한 결합은 생물활성 모이어티와 폴리머 골격 사이에 스페이서 모이어티가 존재하는 것을 특징으로 할 수 있다.
폴리머 골격 L2 내의 결합은, 하나 이상의 모노머를 함유하는 골격 단편들간의 공유 결합이 존재하는 것, 및/또는 2개 이상의 모노머를 함유하는 골격 단편들 사이에 스페이서 모이어티를 특징으로 할 수 있다. 측쇄를 함유하는 폴리머 골격은 또한 그 측쇄 내에 불안정한 결합을 특징으로 할 수 있다.
그러한 불안정한 결합은 생물활성 모이어티가 방출되고 폴리머 골격이 생분해되어 나가는 결합임을 이해할 것이다. 따라서, 불안정한 결합 또는 결합제(linker)도 생분해성 모이어티로 지칭될 수 있다.
생물활성 모이어티에 폴리머 골격의 생물분해 속도에 비해 상이한 방출 속도를 제공함으로써, 유의적 폴리머 골격 분해가 시작되기 전에 실질적으로 모든 생물활성 모이어티의 방출이 가능하다.
본 발명의 생분해성 폴리머는 높은 생물활성 모이어티 로딩을 수용할 수 있어서, 소정 투여량의 생물활성 모이어티의 전달에 필요한 물질의 양을 최소화할 수 있다. 생분해성 폴리머의 총중량에 대해 10중량% 이상, 바람직하게는 20중량% 이상, 보다 바람직하게는 30중량% 이상의 생물활성 모이어티 로딩을 달성할 수 있다.
생물활성 모이어티 로딩은 또한 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대한 mol%로 나타낼 수 있다. 일반적으로, 폴리머-생물활성 모이어티 공액체는 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대해 10mol% 이상, 25mol% 이상, 35mol% 이상, 45mol% 이상 또는 50mol% 이하의 생물활성 모이어티를 포함한다.
몇몇 구현예에서, 폴리머-생물활성 모이어티 공액체는 폴리머를 형성하는 모노머의 총 몰수에 대해 60mol% 이하, 70mol% 이하, 80mol% 이하, 90mol% 이하, 심지어는 100mol% 이하의 공액화 생물활성 모이어티를 포함한다. 그러나, 그 경우에, 50mol%보다 많은 공액화 생물활성 모이어티의 양이, 일반식(I)에 나타난 -X-R(ZD)-Y-형 모이어티가 아닌 모이어티로부터 유도되어야 할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 모노머-생물활성 모이어티 공액체(식(II))로 중합된 다른 모노머도 공액화 생물활성 모이어티를 포함할 수 있다.
상기 생분해성 폴리머는 도 7에 나타낸 하나 이상의 형태의 생물활성 모이어티를 함유할 수 있다.
상기 생분해성 폴리머는 도 8에 나타낸 하나 이상의 형태의 결합제 또는 생분해성 모이어티를 함유할 수 있다.
전술한 바와 같이, 결합제 모이어티의 불안정성을 변화시킴으로써 생물활성 모이어티의 방출 프로파일에 대한 제어가 가능하다. 하나 이상의 형태의 결합제 모이어티를 하나 이상의 형태의 생물활성 모이어티와 함께 사용하여 복수 개의 생물활성 모이어티의 순차적 제어된 방출 방법을 제공할 수 있다.
복수 개의 생물활성 모이어티의 측면에서, 본 발명의 생분해성 폴리머는 a) 생물활성 모이어티의 상대적 비율, b) 폴리머 골격에 부착된 그것들의 상대적 위치 및 c) 분산성의 정도를 제어할 수 있는 이점을 제공한다(예를 들면, 그것들은 폴리머에서 특정한 세그먼트에만 결합될 수 있다).
불안정한 결합 L2의 파괴 속도는 생물활성 모이어티의 방출을 외부적으로 조절하도록 외부적 자극에 의해 영향을 받을 수 있다.
생분해성 폴리머는 사용된 생물활성 모이어티(들)에 관하여 균질할 수도 있고 이질적일 수도 있다.
바람직하게는 생분해성 폴리머는 생물활성 모이어티가 과량의 분자 단편에 의해 방해받지 않고 방출되도록 설계된다. 즉, 생물활성 모이어티는 폴리머 골격 또는 스페이서 모이어티로부터 유도되는 잔기를 포함하지 않도록 방출된다. 이것은 생물활성 모이어티가 실질적으로 그것들의 본래의 형태(즉, 공액화되기 전)로 방출되고, 예를 들면, 폴리머 골격으로부터 유도되는 올리고머 또는 폴리머의 단편을 본질적으로 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 이것은 예를 들면, 생리학적 장벽을 통해 입체적으로 부담이 큰 생물활성/올리고머 모이어티의 불충분한 수송을 통한 약리학적 효과가 상실됨으로써 생물활성 모이어티 효율의 상실이 일어나서, 표적 사이트로부터 이격하여 활성적 생물활성 모이어티의 용리(elution)를 초래하는 상황을 피하는 데 있어서 바람직하다.
본 발명의 생분해성 폴리머는, 바람직하게는 선택적으로 하나 이상의 사슬 증량제(extender)(예컨대, 폴리에스테르), 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리이미드 및 폴리에스테르(예; PLGA(폴리(락틱-co-글리콜산)), PLA(폴리락트산), PGA(폴리글리콜산), PHB(폴리하이드록시부티레이트), PCL(폴리카프로락톤); 및 이것들의 코폴리머를 포함하는 폴리우레탄으로부터 선택되거나 포함하는, 폴리머 골격(식(I)에서 A 및 B로 표시됨)을 활용한다.
폴리머 골격이 생분해성인 경우에, 그것은 또한, 폴리머 내 세그먼트들 사이에 브랜칭(branching) 및 스페이싱(spacing)을 도입하기 위해 사슬 증량제, 스타 화합물 및 덴드리머(dendrimer)를 포함할 수 있다. 폴리머 골격은 직쇄형, 실질적으로 직쇄형, 분지형, 하이퍼분지형(hyperbranched), 스타, 블록 폴리머 또는 코폴리머일 수 있다. 코폴리머는 최종 폴리머에서 알려져 있는 상대적 위치를 가진 하나보다 많은 생물활성 모이어티를 결합시키는 데 유리할 수 있다.
생분해성 폴리머는 실질적으로 비정질이고 그에 따라 적은 양의 결정성 세그먼트를 함유하는 것도 바람직할 수 있다. 그러한 폴리머는 보다 예측가능한 생물활성 모이어티의 방출 속도를 제공할 뿐 아니라 코팅의 제조를 보조할 수 있는 보다 가요성인 물질의 제조를 보조함과 아울러 폴리머 분해 속도를 보조할 수 있다.
코-모노머의 선택과 폴리머를 제조하기 위한 수단과 같은 추가적 변수도 고도로 비정질 및/또는 가요성인 폴리머의 제조를 보조할 수 있다. 예를 들면, 카프로락톤 또는 폴리카프로락톤 디올과 같은 폴리에스테르 폴리올과 같은 모노머는 얻어지는 폴리머의 결정도를 감소시키고 가요성을 증가시킬 수 있다.
폴리우레탄에 있어서, 경질 세그먼트(통상적 경질 세그먼트의 정의 이용 - 사슬 증량제 + 디이소시아네이트)의 함량을 제한하는 것이 중요할 수 있다. 전형적 부류의 사슬 증량제의 예는 저분자량 디올이다. 그러한 사슬 증량제의 예로는 에틸렌 글리콜, 프로판 디올, 프로필렌 글리콜, 부탄 디올 등이 포함된다. 그러한 사슬 증량제의 잠재적 독성과는 별도로, 폴리우레탄에서의 경질 세그먼트를 제한하는 것도 전술한 바와 같은 저분자량 디올 함량을 감소하는 이유를 제공한다.
본 발명의 생분해성 폴리머의 폴리머 골격은 약 250 Dalton 내지 약 2MM Dalton, 바람직하게는 500 Dalton 내지 500,000 Dalton의 분자량을 가진다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 그의 폴리머 골격의 일부로서 일반식(I)의 복수 개의 모이어티를 포함한다:
식에서, A와 B는 동일하거나 상이할 수 있고, 생분해성 폴리머 골격의 나머지를 나타낸다. 폴리머 골격에 관하여 앞에서 설명한 바에 따라, A와 B는, 선택적으로 하나 이상의 사슬 증량제(예컨대, 폴리에스테르), 폴리안하이드라이드, 폴리카보네이트, 폴리우레아, 폴리아미드, 폴리이미드 및 폴리에스테르(예; PLGA(폴리(락틱-co-글리콜산)), PLA(폴리락트산), PGA(폴리글리콜산), PHB(폴리하이드록시부티레이트), PCL(폴리카프로락톤); 및 이것들의 코폴리머를 포함하는 폴리우레탄으로부터 선택되거나 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, A와 B는 폴리안하이드라이드; 폴리우레탄; 폴리에스테르; 폴리아미드 및 이것들의 코폴리머로부터 선택되거나 포함한다. A 및/또는 B는 또한 폴리머 골격에 공유결합 방식으로 결합된 하나 이상의 생물활성 모이어티를 포함한다.
의도하는 응용 분야에 따라서, A와 B는 그것들의 생체적합성인(biocompatible) 성질 및/또는 그것들의 생분해성을 위해 선택될 수 있다. 당업자는 그러한 성질을 제공하기 위한 폴리머를 용이하게 선택할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 "생체적합성 폴리머"라 함은 온전한 상태, 즉 합성된 상태와 분해된 상태(즉, 그것의 분해 산물) 모두가 생체 조직에 대해 무독성이거나 적어도 최소한으로 독성이고; 생체 조직을 손상시키지 않거나 적어도 최소한으로 회복가능하게 손상시키며; 및/또는 생체 조직에서 면역학적 반응을 유발하지 않거나, 적어도 최소한으로 및/또는 조절가능하게 유발한다는 점에서, 생체 조직과 친화성인 폴리머를 의미한다.
식(I) 및 (II)에 존재하는 모이어티 "R"은 직쇄형 또는 분지형의 선택적으로 치환된 탄화수소를 나타낸다. 몇몇 구현예에서, 상기 탄화수소는 1∼12개의 탄소 원자, 예를 들면 1∼6개의 탄소 원자 또는 2개 또는 3개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 상기 탄화수소는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 불포화될 수 있다(방향족인 모이어티 포함), R의 특정한 예는 하기 구조 중 하나를 가지는 모이어티를 포함한다:
생물활성 모이어티는 생분해성 폴리머를 형성하는 모든 모노머에, 또는 특별한 특성을 가진 모노머(예; 폴리알코올) 또는 특별한 비율의 모노머에만 공액화될 수 있다.
하나의 생물활성 모이어티와 공액화된 모노머는 다른 상이한 생물활성 모이어티와 공액화된 모노머와 중합될 수 있다.
일 구현예에서, 생분해성 폴리머의 제조에 사용될 수 있는 모노머-생물활성 모이어티 공액체는 일반식(II)을 가진다:
식에서, X', Y', R, Z 및 D는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
몇몇 구현예에서, 모노머-생물활성 모이어티 공액체는 식(Ⅲ), (IV), (V) 또는 (Va)의 더욱 특정한 구조를 가질 수 있다:
식에서, D, X' 및 Y'는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, p는 1 내지 18이다.
모노머-생물활성 모이어티 공액체와 중합되어 본 발명의 생분해성 폴리머를 형성하는 모노머는 상기 모노머-생물활성 모이어티 공액체와 반응하기에 상용성인 화학적 작용기를 포함할 뿐 아니라, 그 반응은 물론 생분해성 모이어티를 생성한다.
"상용성 화학적 작용기"라는 표현은 모노머-생물활성 모이어티 공액체와 반응하여 폴리머를 형성할 수 있는 화학적 작용기를 의미한다. 예를 들면, 식(II)의 모노머는 적어도 2개의 말단 반응성 작용기 X' 및 Y'를 포함한다. 이들 작용기는 하나 이상의 모노머의 상용성 작용기와 반응하여 폴리머를 형성하고, 생분해성 모이어티를 생성한다. 따라서, X'와 Y'는 모두 하이드록실기이고, 당업자는 그것들이 다음과 같은 다양한 작용기와 반응한다는 것을 이해할 것이다: 카르바메이트 또는 우레탄 결합을 형성하는 이소시아네이트 작용기; 에스테르 결합을 생성하는 카르복시산 작용기; 에스테르 결합을 생성하는 카르복시산 할라이드 작용기; 트랜스-에스테르화 에스테르 결합을 생성하는 에스테르 작용기; 및 에스테르 결합을 생성하는 무수물 작용기(환형 무수물기 포함). 따라서, "상용성 화학적 작용기"라는 표현은 이소시아네이트기, 카르복시산기, 카르복시산 할라이드기, 에스테르기 및 무수물기(환형 무수물기 포함)와 같은 작용기를 의미한다.
그러므로, X'와 Y'는 모두 하이드록실기이고, 여기서 사용되는 "상용성 화학적 작용기를 포함하는 하나 이상의 다른 모노머"라는 표현은 전형적으로,
이소시아네이트기, 카르복시산기, 카르복시산 할라이드기, 에스테르기, 무수물기(환형 무수물기 포함) 및 이것들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상의 상용성 화학적 작용기를 포함하는 모노머를 의미한다. 그러한 모노머의 예는 폴리이소시아네이트 및 폴리애시드이다. 전형적으로, 상기 모노머는 디이소시아네이트 또는 디애시드일 것이다.
몇몇 구현예에서, 하나 이상의 다른 모노머는 그 자체로 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)의 모노머와 중합 반응을 수행하기에 상용성이 아닌, 아미노, 티오 또는 하이드록시기와 같은 하나의 기에 추가하여 상용성 화학적 작용기(본 명세서에서 정의된 것) 중 하나의 기를 함유할 수 있다. 그러한 모노머의 예는 하이드록시-산 및 아미노산이다. 하이드록시-산의 경우에, 카르복시산은 식(II)의 모노머의 하이드록시기와 반응하여 하이드록시-말단형 화합물을 생성할 수 있다.
마찬가지로 아미노산의 경우에, 카르복시산은 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)의 모노머와 반응하여 아미노-말단형 화합물을 생성할 수 있다. 마찬가지로 티오 산의 경우에, 카르복시산은 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)의 모노머와 반응하여 티오-말단형 화합물을 생성할 수 있다. 이들 하이드록시/아미노/티오 말단형 화합물은 계속해서 카르복시산, 이소시아네이트기 등을 함유하는 또 다른 모노머와 반응할 수 있으며, 따라서 폴리머 골격은 하나 이상의 에스테르, 아미드, 티오에스테르, 우레아, 우레탄, 티오카르바메이트 작용기를 포함할 수 있다.
예를 들면, 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)와 디이소시아네이트의 중합은 폴리우레탄을 생성한다. 그러한 폴리우레탄은 전형적으로 50mol% 디올 잔기와 50mol% 디이소시아네이트 잔기를 포함할 것이다. 식(II)의 디올 모노머 각각이 하나의 생물활성 모이어티를 포함할 경우, 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 중 생물활성 모이어티의 "로딩"은 50%로 설정될 수 있다.
식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)와 디애시드의 중합은 폴리에스테르를 생성한다. 그러한 폴리에스테르는 전형적으로 50mol% 디올 잔기와 50mol% 디애시드 잔기를 포함할 것이다. 식(II)의 디올 모노머 각각이 하나의 생물활성 모이어티를 포함할 경우, 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 중 생물활성 모이어티의 "로딩"은 여기서, 폴리머를 형성하는 모노머에 대해 50mol%로 설정된다.
당업자는 또한, 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)와 폴리이소시아네이트, 폴리애시드 또는 폴리에스테르의 중합은 하나 이상의 다른 형태의 폴리올(예; 폴리에스테르 폴리올)의 존재 하에서 일어날 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 하나 이상의 다른 형태의 폴리올의 구조는 하나 이상의 생물활성 모이어티를 포함할 수도, 포함하지 않을 수도 있다. 이러한 제2 형태의 폴리올의 예는 1,6-헥산디올이다. 그와 같이 형성된 폴리머-생물활성 모이어티 공액체는 50mol% 미만의 생물활성 모이어티 로딩을 가질 수도, 갖지 않을 수도 있다. 예를 들어, 식(II)(여기서 X'와 Y' 모두는 하이드록실기임)이 동일한 몰량의 1,6-헥산디올 및 2 몰당량의 디이소시아네이트의 존재 하에서 중합될 때, 형성되는 폴리우레탄은 전형적으로 3개 성분의 잔기를 1:1:2의 비율로 포함할 것이다. 그러한 공액체는 본 발명에 의해 상정된다. 그러한 폴리머 시스템은 폴리머 공액체의 물리적 성질을 변형하는 유용한 수단을 제공할 수 있다.
X' 및/또는 Y'가 상이한 작용기(즉, 둘 모두가 하이드록실기인 경우를 제외)인 경우에도 동일한 설명이 적용된다. 예를 들면, X' 및 Y'는 각각 독립적으로 하이드록실, 아민, 카르복시산, 이소시아네이트, 및 카르복시산 할라이드로부터 선택될 수 잇다.
당업자는 본 발명에 따른 생분해성 폴리머를 제공하도록, 상용성 화학적 작용기를 가진 하나 이상의 모노머와 반응하기 위한 X'와 Y' 모두를 선택할 수 있을 것이다. X'가 Y'와 상용성인 화학적 작용기인 경우에(예를 들면 하이드록실 및 카르복시산), 당업자는 또한 모노머-생물활성 모이어티 공액체가 그 자체로 중합될 수 있음을 이해할 것이다(예를 들면, 모노머-생물활성 모이어티 공액체가 하이드록시-산인 경우).
일 측면에서, 본 발명은 식(II)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체와 상용성 화학적 작용기를 포함하는 하나 이상의 모노머를 중합하는 단계를 포함하는, 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 제조 방법을 제공한다:
식에서, X', Y', R, Z 및 D는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 생분해성 폴리머의 제조 방법으로서, 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티 및 하나 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 하나 이상의 제1 모노머를 제공하는 단계; 선택적으로, 상기 제1 모노머의 하나 이상의 중합가능한 모이어티와 반응할 수 있는 하나 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 하나 이상의 제2 모노머를 제공하는 단계; 상기 생물활성 모이어티의 치료적 효능을 실질적으로 방해하지 않는 조건 하에서, 선택적으로는, 2개 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 스페이서 모이어티의 존재 하에서, 상기 제1 모노머와 선택적으로 상기 제2 모노머를 중합시키는 단계를 포함하는, 생분해성 폴리머의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 다른 상기 폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 제조하는 데에는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 기술, 장치 및 반응제가 유리하게 사용될 수 있다.
예를 들면, 폴리우레탄은 모든 성분들을 함께 혼합하고, 발열이 일어날 때까지 기다린 다음, 상기 혼합물을 용기로 캐스팅함으로써 배치(batch) 방식으로 제조될 수 있다. 상기 혼합물은 이어서 반응을 진행시키도록 가열될 수 있다. 이러한 접근법을 채택할 때, 혼합할 성분들은 혼합하기 전에 먼저 2 부분으로 만들어질 수 있는데: 제1 부분은 식(II)(식에서 X' 및 Y' 모두가 하이드록실기임)의 화합물과, 폴리올(예; 폴리에스테르 폴리올), 사슬 증량제, 발포제(예; 물), 촉매, 및 계면활성제 등 중의 하나 이상을 포함할 수 있다. 제2 부분은 일반적으로 폴리이소시아네이트를 포함한다. 제1 부분 또는 제2 부분은 또한 충전재, 안료 등과 같은 다른 첨가제를 함유할 수 있다.
폴리우레탄은 또한 프리폴리머로서 제조되고, 계속해서 이것을 사슬 증량제와 반응시킬 수 있다. 예를 들면, 몰비를 적절히 조절하여, 전술한 제1 부분과 제2 부분을 혼합함으로써 이소시아네이트 말단형 프리폴리머가 제조될 수 있다. 이소시아네이트 말단형 폴리머는 이어서, 사슬 증량제/단쇄 디올(예; 1,4-부탄디올) 또는 폴리올(예; 트리올)과 같은 분지화(branching) 분자와 반응할 수 있다. 또는, 몰비를 적절히 조절하여, 상기 폴리머는 하이드록시 말단화되도록 제조될 수 있다. 이 하이드록시 말단형 프리폴리머는 이어서 폴리이소시아네이트와 반응하여 얻고자 하는 폴리우레탄을 생성할 수 있다.
폴리우레탄 형성 반응은 배치 용기, 스태틱 믹서, 반응성 사출 성형기 또는 압출기를 포함하는 소정 범위의 상이한 장치에서 수행될 수 있다.
또한, 용해도를 향상시키거나 반응성을 증강시키기 위해서, 상기 반응 공정 이전에 또는 도중에 반응제를 가열하는 것이 유리할 수 있다. 반응 공정은 또한 용매 중에서 수행될 수 있다.
상기 폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 제조하는 데 사용될 수 있는 적합한 폴리이소시아네이트는 지방족, 방향족 및 지환족 폴리이소시아네이트 및 그의 조합을 포함한다. 구체적 폴리이소시아네이트로는, 제한되지는 않지만, 디이소시아네이트, 예를 들면 m-페닐렌 디이소시아네이트, p-페닐렌 디이소시아네이트, 2,4-톨루엔 디이소시아네이트, 2,6-톨루엔 디이소시아네이트, 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,4-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,3-시클로헥산 디이소시아네이트, 1,4-시클로헥산 디이소시아네이트, 헥사하이드로-톨루엔 디이소시아네이트와 그의 이성체, 이소포론 디이소시아네이트, 디시클로-헥실메탄 디이소시아네이트, 1,5-나프틸렌 디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 2,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 4,4'-비페닐렌 디이소시아네이트, 3,3'-디메톡시-4,4'-비페닐렌 디이소시아네이트, 및 3,3'-디메틸-디페닐프로판-4,4'-디이소시아네이트; 2,4,6-톨루엔 트리이소시아네이트와 같은 트리이소시아네이트; 고급-이소시아네이트, 예를 들면 4,4'-디메틸-디페닐메탄-2,2',5,5'-테트라이소시아네이트, 폴리메틸렌 폴리페닐-폴리이소시아네이트 및 리신 디이소시아네이트의 알킬 에스테르(예를 들면 리신 디이소시아네이트의 에틸 에스테르 - ELDI); 및 이것들의 조합이 포함된다. 2개보다 많은 이소시아네이트 모이어티를 포함하는 폴리이소시아네이트를 사용하면 분지형 구조물이 제공된다는 것을 이해할 것이다.
폴리에스테르는 모든 성분들을 가열하면서 함께 혼합하고 교반을 계속함으로써 배치 방식으로 제조될 수 있다. 물 또는 저분자량 알코올(코-모노머로서 산이나 에스테르가 사용될 경우에 따라)과 같은 반응의 응축물은 증류에 의해 제거될 수 있다. 고분자량 폴리에스테르가 생성되도록 반응을 더욱 촉진시키기 위해서는 온도를 상승시키고 진공을 적용할 수 있다.
중합 속도를 증가시키기 위해서, 당업자에게 잘 알려져 있는 중축합 촉매를 반응 혼합물에 포함시킬 수 있다.
중합 속도를 증가시키는 것을 보조하기 위해서, 상기 반응은 적절한 용매 중에서 수행될 수도 있다. 용매는 일반적으로 응축물(예; 물 또는 저분자량 알코올)과최소한의 용해도를 가지도록 선택된다. 예를 들면, 상기 반응은 톨루엔 중에서 수행될 수 있고, 톨루엔/응축물 혼합물은 증류에 의해 연속적으로 배출되고, 응축물은 Dean-Stark 트랩에서 분리될 수 있다.
폴리에스테르의 분자량을 더욱 증가시키기 위해서, 세척막(wiped film) 반응기 또는 고상(solid state) 반응기 중 어느 하나에서 제2 단계 반응이 이용될 수 있다. 그러한 반응기를 사용할 필요성 여부는 목표로 하는 분자량뿐 아니라, 추가적 반응에 대한 폴리머의 적합성에 의존할 것이다.
폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 제조하는 데 사용될 수 있는 적합한 폴리애시드는 지방족, 방향족 및 지환족 폴리애시드 및 이것들의 조합을 포함한다. 구체적 폴리애시드로는, 제한되지는 않지만 다음과 같은 것들이 포함된다; 옥살산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산, 프탈산, 도데칸디애시드, 이소프탈산, 테레프탈산, 도데실숙신산, 나프탈렌-2,6-디카르복시산, 나프탈렌-2,7-디카르복시산, 시클로헥산 디카르복시산, 푸마르산, 이타콘산, 말론산, 메사콘산. 상기 디애시드의 에스테르, 디에스테르 및 무수물도 본 발명의 방법에서 사용하기에 적합하다.
카르복시산 할라이드 모노머를 사용하여 폴리에스테르가 제조되는 경우에, 당업자는 HX(여기서 X는 할라이드임)의 제거에 의해서 축합 반응이 구동된다는 것을 이해할 것이다. 예를 들면, 디애시드 클로라이드 코-모노머가 식(II)(식에서 X'와 Y"가 모두 하이드록실기임)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 함유하는 경우에, HCl이 반응으로부터 배출될 것이다. 그러한 반응은 반응을 구동시키기 위해서 상승된 온도에서 용액 중에서 수행될 수 있다. 또한, 배출된 산 할라이드와 염을 형성하도록 적절한 염기를 첨가할 수 있다. 예를 들면, 과량의 트리에틸 아민을, 1:1의 몰비로 디애시드 클로라이드 코-모노머와 식(II)(식에서 X'와 Y"가 모두 하이드록실기임)의 모노머-생물활성 모이어티 공액체를 함유하는 반응 혼합물에 포함시킬 수 있다. 상기 반응은 얻고자 하는 폴리머-생물활성 모이어티 공액체와 트리에틸-아민 염산염을 생성할 것이다.
모든 상기 중축합 반응에 있어서, 반응에서 사용되는 모노머의 몰비와 작용성을 조절함으로써, 얻어지는 폴리에스테르의 분자량, 분지화 정도(모노머 작용기의 컨트롤을 통해) 및 말단기 작용성을 어느 정도 제어할 수 있다.
예를 들면, 몇몇 경우에 폴리에스테르-우레탄의 제조를 위해, 폴리이소시아네이트와 다른 반응제의 반응을 위한 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 폴리에스테르 폴리올로서 사용될 수 있는 저분자량 폴리에스테르를 제조하는 것이 바람직할 수 있다.
또한, 커플링제/분지화제를 반응 혼합물 중에 포함시킴으로써 폴리에스테르의 분자량 및/또는 분지화 정도를 증가시키는 것도 가능할 것이다. 그러한 커플링제/분지화제의 예로는: 폴리에폭사이드, 폴리이소시아네이트, 폴리옥사졸린이 포함된다. "폴리"라는 용어는 2개 이상의 반응성 작용기(예를 들면 2개 이상의 에폭시기)를 나타내는 데 사용된다. 2개의 반응성 작용기를 가지면, 유의적 폴리에스테르형 특성을 여전히 가진 고분자량 폴리머를 생성하기 쉽다. 2개보다 많은 작용기를 가진 반응제는 유의적 폴리에스테르형 특성을 여전히 가진 분지형 폴리머를 생성할 것이다.
이하의 실시예에서 보다 상세히 설명하는 바와 같이, 합성 모노머 생물활성 모이어티 공액체는 전형적으로 반응 조건의 최적화 및 공지의 정제 방법론의 변경을 필요로 했다. 모노머 생물활성 모이어티 공액체의 얻고자 하는 가수분해 불안정성은 여러 가지 통상적 정제 방법의 사용을 제한했고, 대안적 경로의 개발을 필요하게 하였다.
모노머 생물활성 모이어티 공액체 중의 임의의 불순물의 존재도 분자량, 최종 폴리머의 구조 및 폴리머 공액체로부터 생물활성 모이어티의 방출 속도에 영향을 미칠 수 있다.
또한, 몇몇 경우에 폴리머의 형성에 있어서 모노머 생물활성 모이어티 공액체의 사용은 모노머 생물활성 모이어티 공액체를 폴리머 내에 효율적으로 결합시킬 수 있도록 특정한 중합 방법의 개발을 필요로 했다. 이것은 모노머 생물활성 모이어티 공액체을 결합시킬 수 있게 하는 것뿐 아니라 생물활성 모이어티의 분해량 또는 조숙한 방출의 최소화를 위해 적절한 용매/가열/혼합/촉매/모노머 첨가 순서 등의 선택을 포함한다.
주어진 모노머 생물활성 모이어티 공액체에 있어서, 적절한 생물활성 모이어티 로딩을 가질 뿐 아니라 기계적 성질, 생물활성 모이어티 방출 속도, 성형성 등을 가진 폴리머 공액체를 제조하기 위해서는, 코-모노머/반응 조건 등의 주의깊은 선택도 필요할 수 있다.
또한, 폴리머 공액체로부터 생물활성 모이어티의 방출 속도를 제어하기 위해서, 폴리머 생물활성 모이어티 공액체로부터 불순물을 제거하는 방법이 개발되었다.
생분해성 폴리머-생물활성 모이어티 공액체가 제조되는 방식과는 관계없이, 전술한 바와 같이 폴리머 골격을 구성하는 모든 반복 단위는 생분해성 모이어티를 통해 결합될 것이다. 따라서, 상기 공액체의 제조에 사용되는 임의의 모노머 또는 마크로머는 에테르와 같은 비-생분해성 모이어티에 의해 결합되는 반복 단위를 함유하지 않아야 한다.
폴리에테르 세그먼트의 사용은 가요성을 바람직하게 향상시킬 수 있고, 경우에 따라서는 생물활성 모이어티의 얻고자 하는 방출 속도를 향상시킬 수 있지만, 1000g/mol 미만의 분자량을 가진 폴리에테르의 방출은 분해 산물로부터 증가된 독성을 초래할 수 있다.
대부분의 경우에, 폴리머의 가요성을 증가시킴과 아울러 생물활성제의 방출을 향상시키기 위해서, 폴리카프로락톤 디올과 같은 폴리에스테르 폴리올을 사용할 수 있다. 그러나, 폴리에스테르 폴리올은 보다 온화한 모노머 성분으로 분해되는 것이 유리할 수 있다.
또한, DLLA(DL 락타이드) 또는 PLGA(폴리(락틱-co-글리콜산))과 같은 폴리에스테르 폴리올의 사용은 폴리머의 분해 속도의 증가뿐 아니라 방출된 산성 성분의 자가촉매 효과(autocatalytic effect)를 통한 약물의 방출 속도의 증가를 제공할 수 있다.
생분해성 폴리머는, 원위치에서 사출되거나, 중합되거나, 경화되거나, 정착되거나 응고될 수 있는 액체/왁스로서 형성되고 전달될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 방법은 복수 개의 생물활성 모이어티, 공지된 로딩, 폴리머 사슬에 균일하게 분배된 생물활성 모이어티, 소정의 상대적 비율 및 소정의 상대적 위치를 가진 생분해성 모이어티의 형성을 가능하게 한다.
스킴 1은 발프로산-폴리우레탄 공액체를 사용한 방법을 예시한다.
스킴 1: 발프로산-폴리우레탄 공액체
스킴 2는 시프로플록사신-폴리우레탄 공액체를 사용한 방법을 예시한다.
스킴 2: 시프로플록사신-폴리우레탄 공액체
스킴 3과 4는 각각, 시프로플록사신-폴리에스테르 공액체 및 발프로산-폴리에스테르 공액체를 사용한 방법을 예시한다.
스킴 3: 시프로플록사신-폴리에스테르 공액체
스킴 4: 발프로산-폴리에스테르 공액체
특정한 용도에 적합하도록 적절한 폴리머 성질(예; 소수성, 구조적 강도, 생물활성 모이어티의 방출 속도)을 제공하기 위해 폴리머의 조성은 다른 모노머들을 결합하도록 유리하게 변경될 수 있다.
또 다른 이점은 생물활성 모이어티의 측쇄 및 말단 작용기가 폴리머에 결합됨으로써(모노머 구조의 조절에 의해서) 폴리머의 기계적 및 기타 성질을 제어할 수 있다는 점이다. 이러한 점에서, 폴리머 치료법은 하나의 스캐폴드로서 간주되고 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서, 폴리머에 결합된 생물활성 모이어티의 기계적 성질의 컨트롤은 생물활성 모이어티가 결합되어 있지 않은 경우에 비해, 생물활성 모이어티가 결합된 상태에서 상이한 기계적/표면 성질을 가질 수 있다. 즉, (i) 생물활성 모이어티가 방출됨에 따라, 폴리머는 성질의 변동을 일으킬 수 있고, (ii) 생물활성 모이어티에 의해 작용화된 모노머로부터 폴리머를 형성하는 것은 생물활성 모이어티 작용화가 없는 동일한 폴리머에 비해 상이한(보다 바람직한) 성질을 가질 수 있다(즉, 생물활성 모이어티 작용화는 결정도를 파괴하여 보다 가요성인 폴리머를 생성함).
최종 물질의 물리적 성질은 폴리머 골격의 조성을 변화시킴으로써 변경될 수 있다.
본 발명의 생분해성 폴리머는 하나 이상의 다른 폴리머(일반적으로 생분해성 폴리머)와 블렌딩될 수 있다.
본 발명은 또한, a) 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티; b) 하나 이상의 중합가능한 모이어티를 포함하는 모노머를 제공하며; 여기서 상기 하나 이상의 방출가능한 생물활성 모이어티는 상기 생물활성 모이어티의 치료 효능을 방해하지 않는 조건 하에서 중합 전 또는 후, 모노머로부터 방출될 수 있다.
당업자는 중합시 또는 중합 후에, 스페이서 또는 모노머에 결합하는 동안 생물활성 모이어티 상의 다른 작용기를 보호하기 위해 적합한 화학적 성질을 선택할 수 있을 것이다.
다음으로, 본 발명의 폴리머-생물활성 모이어티의 보호/탈보호 및 파괴에 대한 스킴 5 및 6을 제시한다. 실시예는 폴리우레탄 또는 폴리에스테르에 결합된 시프로플록사산에 대해 예시된다.
스킴 5: 디올과 디이소시아네이트의 반응으로부터 형성된 폴리우레탄에 대해 나타낸 예로서, 생물활성 분자(예; 시프로플록사신)는 하나 이상의 모노머(이 경우에는 디올 모노머)에 결합된다.
스킴 6: 디올과 디애시드의 반응으로부터 형성된 폴리에스테르에 대해 나타낸 예로서, 생물활성 분자(예; 시프로플록사신)는 하나 이상의 모노머(이 경우에는 디올 모노머)에 결합된다.
일 구현예에서, 본 발명의 생분해성 폴리머는 적합한 촉매의 존재 하에서 발프로산의 하이드록시 작용화 에스테르와 디이소시아네이트의 중합에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 생분해성 폴리머는 또한, 적합한 촉매의 존재 하에서 발프로산의 디하이드록시 작용화 에스테르, 2,3-디하이드록시프로필-2-프로필펜타노에이트, 및 헥사메틸디이소시아네이트의 중합에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 폴리머 골격에 매달려 화학적으로 결합되어 있는 복수 개의 불안정한 생물활성 모이어티를 포함하는 작용화된 생분해성 폴리머로서, 상기 폴리머 골격으로부터의 상기 생물활성 모이어티의 방출 속도는 상기 폴리머 골격의 파괴 속도 이상의 속도이고, 상기 폴리머 골격은 실질적으로 분해가능한, 생분해성 폴리머가 제공된다.
본 발명에 따른 생분해성 폴리머는 다양한 방식으로 시험관내 및 생체내 용도에서 표적에 대한 코팅 및 스캐폴드 내에 결합되거나 만들어질 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 생분해성 폴리머는 봉합사, 치과 기구, 정형외과 고정 장치, 경피 패치, 결찰용 클립, 혈관 이식, 스텐트, 및 조직-엔지니어링 스캐폴드(tissue-engineering scaffold)의 제조에 사용될 수 있다. 상기 폴리머는 치료를 필요로 하는 대상의 신체 외부 또는 내부에 적용될 수 있다.
생분해성 폴리머를 함유하는 코팅은, 용액 캐스팅, 분무 코팅, 멜트 프레싱, 이송 성형(transfer moulding), 라미네이션, 공액체를 함유하는 프리메이드(premade) 필름 상의 몰딩, 로토몰딩(rotomoulding), 스핀 코팅, 압출 코팅, 전기방사(electospinning) 등을 포함하는, 해당 기술에 잘 알려진 기술을 이용하여 유리하게 직접 제조될 수 있다.
후속되는 어플리케이션에서 코팅으로서 사용되는 프리메이드 필름은 유리하게는, 필름 압출, 필름 블로잉, 텐터링(tentering) 등을 포함하는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있는 기술을 이용하여 제조될 수도 있다.
프리메이드 필름은 멜트 프레싱, 진공 성형, 열성형, 이송 라미네이션, 접착성 접합에 의해 코팅으로서 적용될 수 있다.
코팅은 필름, 다층 필름, 점(dot)과 같은 불균일하거나 등급화된 코팅, 패턴 또는 몇 가지 형태의 마스크나 템플레이트에 따른 구조로서 포함될 수 있다.
폴리머-생물활성 모이어티 공액체(들)을 함유하는 3차원 골격은 또한 다음을 포함하는 몇 가지 수단에서 형성될 수 있다:
ㆍ 편직되거나, 직조되거나, 스펀 본딩되거나 부직포 매트 등으로 성형된 섬유계 구조물. 추가로, 섬유 구조물은 바인더 수지에 의해 복합 구조물로 성형될 수 있다. 섬유는 용융 압출, 습식 방사에 의해 성형될 수 있고, 또는 생물활성 공액체는 2성분 섬유 압출, 딥 코팅 또는 분무 코팅 등에 의해 섬유 내에 오버-코팅되거나 분산될 수 있다.
ㆍ 몰딩된 구조물은 사출 성형, 블로우 몰딩, 반응성 사출 성형, 캐스팅 또는 몰딩에 이어지는 가공 등에 의해 제조될 수 있다.
ㆍ 다공질 구조물은 포로겐(porogen)의 존재 하에서 몰딩/압출에 의해 제조될 수 있다. 추가적으로 다공질 3D 구조물은 추출가능한 물질의 존재 하에서 몰딩 또는 중합에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 모노머-생물활성 모이어티 공액체 또는 폴리머-생물활성 모이어티 공액체를 함유하는 폴리우레탄은 충분한 양의 폴리스티렌 비즈(beads) 주위에 캐스팅함으로써 성형될 수 있다. 폴리스티렌 비즈는 적절한 용매로 추출함으로써 제거될 수 있다.
본 명세서에서, "선택적으로 치환된"이라 함은, 다음으로부터 선택된 것을 포함하는 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 유기 및 무기기(즉 선택적 치환제)로 어느 하나의 기가 치환 또는 융합(응축된 폴리사이클 기를 형성하기 위해)될 수 있거나 되지 않을 수 있는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 아실, 아랄킬, 알카릴, 알크헤테로사이클릴, 알크헤테로아릴, 알크카르보사이클릴, 할로, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로아릴, 할로카르보사이클릴, 할로헤테로사이클릴, 할로헤테로아릴, 할로아실, 할로아리알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 하이드록시카르보사이클릴, 하이드록시아릴, 하이드록시헤테로사이클릴, 하이드록시헤테로아릴, 하이드록시아실, 하이드록시아랄킬, 알콕시알킬, 알콕시알케닐, 알콕시알키닐, 알콕시카르보사이클릴, 알콕시아릴, 알콕시헤테로사이클릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시아실, 알콕시아랄킬, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 아릴옥시, 카르보사이클릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 아실옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 할로아릴옥시, 할로카르보사이클릴옥시, 할로아랄킬옥시, 할로헤테로아릴옥시, 할로헤테로사이클릴옥시, 할로아실옥시, 니트로, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아일, 니트로카르보사이클릴, 니트로아실, 니트로아랄킬, 아미노(NH2), 알킬아미노, 디알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 아랄킬아미노, 디아랄킬아미노, 아실아미노, 디아실아미노, 헤테로사이클아미노, 헤테로아릴아미노, 카르복시, 카르복시에스테르, 아미도, 알킬설포닐옥시, 아릴설페닐옥시, 알킬설페닐, 아릴설페닐, 티오, 알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 카르보사이클릴티오, 헤테로사이클릴티오, 헤테로아릴티오, 아실티오, 설폭사이드, 설포닐, 설폰아미드, 아미노알킬, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미노카르보사이클릴, 아미노아릴, 아미노헤테로사이클릴, 아미노헤테로아릴, 아미노아실, 아미노아랄킬, 티오알킬, 티오알케닐, 티오알키닐, 티오카르보사이클릴, 티오아릴, 티오헤테로사이클릴, 티오헤테로아릴, 티오아실, 티오아랄킬, 카르복시알킬, 카르복시알케닐, 카르복시알키닐, 카르복시카르보사이클릴, 카르복시아릴, 카르복시헤테로사이클릴, 카르복시헤테로아릴, 카르복시아실, 카르복시아랄킬, 카르복시에스테르알킬, 카르복시에스테르알케닐, 카르복시에스테르알키닐, 카르복시에스테르카르보사이클릴, 카르복시에스테르아릴, 카르복시에스테르헤테로사이클릴, 카르복시에스테르헤테로아릴, 카르복시에스테르아실, 카르복시에스테르아랄킬, 아미도알킬, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 아미도카르보사이클릴, 아미도아릴, 아미도헤테로사이클릴, 아미도헤테로아릴, 아미도아실, 아미도아랄킬, 포르밀알킬, 포르밀알케닐, 포르밀알키닐, 포르밀카르보사이클릴, 포르밀아릴, 포르밀헤테로사이클릴, 포르밀헤테로아릴, 포르밀아실, 포르밀아랄킬, 아실알킬, 아실알케닐, 아실알키닐, 아실카르보사이클릴, 아실아릴, 아실헤테로사이클릴, 아실헤테로아릴, 아실아실, 아실아랄킬, 설폭사이드알킬, 설폭사이드알케닐, 설폭사이드알키닐, 설폭사이드카르보사이클릴, 설폭사이드아릴, 설폭사이드헤테로사이클릴, 설폭사이드헤테로아릴, 설폭사이드아실, 설폭사이드아랄킬, 설포닐알킬, 설포닐알케닐, 설포닐알키닐, 설포닐카르보사이클릴, 설포닐아릴, 설포닐헤테로사이클릴, 설포닐헤테로아릴, 설포닐아실, 설포닐아랄킬, 설폰아미도알킬, 설폰아미도알케닐, 설폰아미도알키닐, 설폰아미도카르보사이클릴, 설폰아미도아릴, 설폰아미도헤테로사이클릴, 설폰아미도헤테로아릴, 설폰아미도아실, 설폰아미도아랄킬, 니트로알킬, 니트로알케닐, 니트로알키닐, 니트로카르보사이클릴, 니트로아릴, 니트로헤테로사이클릴, 니트로헤테로아릴, 니트로아실, 니트로아랄킬, 시아노, 설페이트 및 포스페이트 기.
몇몇 구현예에서, 하나의 기(예를 들면 R기)가 선택적으로 폴리머 사슬로 치환되는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 폴리머 사슬의 예로는, 폴리에스테르, 폴리우레탄, 또는 이것들의 코폴리머가 포함된다. 그러한 폴리머 사슬은 하나 이상의 생물활성 모이어티가 부착되어 있을 수도 있고 부착되지 않을 수도 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 식의 R기는 폴리머 사슬로 치환될 수 있다. 따라서 당업자는 R기가 본 발명의 폴리머-생물활성 모이어티 공액체 내의 폴리머 골격의 분지점을 나타낼 수 있음을 인지할 것이다. R이 폴리머 사슬로 치환되면, 그 폴리머 사슬도 생분해가능하고 본 명세서에 기재된 비-생분해성 모이어티와 결합되어 있는 반복 단위를 전혀 함유하지 않는다.
바람직한 선택적 치환체는 전술한 반응성 작용기 또는 모이어티, 폴리머 사슬 및 알킬(예를 들면,메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 C1 -6 알킬), 하이드록시알킬(예를 들면, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필), 알콕시알킬(예를 들면, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 알콕시(예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시와 같은 C1-6 알콕시), 할로, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리브로모메틸, 하이드록시, 페닐(그 자체가 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), 벤질(여기서 벤질 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), 페녹시(여기서 페닐 자체는 예를 들면 C1-6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), 벤질옥시(여기서 벤질 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록시 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), 아미노, 알킬아미노(예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노 등과 같은 C1 -6 알킬), 디알킬아미노(예를 들면, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노와 같은 C1 -6 알킬), 아실아미노(예를 들면, NHC(O)CH3), 페닐아미노(여기서 페닐 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시 C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), 니트로, 포르밀, -C(O)-알킬(예를 들면, 아세틸과 같은 C1 -6 알킬), O-C(O)-알킬(예를 들면, 아세틸옥시와 같은 C1 -6 알킬), 벤조일(여기서 페닐기 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록시 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), C=O로 대체된 CH2, CO2H, CO2 알킬(예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르와 같은 C1 -6 알킬), CO2 페닐(여기서 페닐 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록실 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1-6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), CONH2, CONH 페닐(여기서 페닐 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시, 하이드록실 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), CONH 벤질(여기서 벤질 자체는 예를 들면 C1 -6 알킬, 할로, 하이드록시 하이드록실 C1 -6 알킬, C1 -6 알콕시, 할로 C1 -6 알킬, 시아노, 니트로 OC(O)C1-6 알킬, 및 아미노에 의해 더 치환될 수 있음), CONH 알킬(예를 들면, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 아미드와 같은 C1 -6 알킬) CONH 디알킬(예를 들면, C1 -6 알킬) 아미노알킬(예를 들면, HN C1 -6 알킬-, C1 -6 알킬HN-C1-6 알킬- 및 (C1 -6 알킬)2N-C1 -6 알킬-), 티오알킬(예를 들면, HS C1 -6 알킬-), 카르복시알킬(예를 들면, HO2CC1 -6 알킬-), 카르복시에스테르알킬(예를 들면, C1 -6 알킬O2CC1-6 알킬-), 아미도알킬(예를 들면, H2N(O)CC1-6 알킬-, H(C1 -6 알킬)N(O)CC1-6 알킬-), 포르밀알킬(예를 들면, OHCC1 - 6알킬-), 아실알킬(예를 들면, C1 -6 알킬(O)CC1-6 알킬-), 니트로알킬(예를 들면, O2NC1 -6 알킬-), 설폭사이드알킬(예를 들면, C1 -6 알킬(O)SC1-6 알킬-과 같은 R3(O)SC1-6 알킬), 설포닐알킬(예를 들면, C1 -6 알킬(O)2SC1 -6 알킬-과 같은 R3(O)2SC1 -6 알킬-), 설폰아미도알킬(예를 들면, 2HRN(O)SC1-6 알킬, H(C1-6 알킬)N(O)SC1 -6 알킬-)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 단독으로 또는 복합어로 사용될 때, 직쇄형, 분지형 또는 환형 알킬, 예를 들면 C1 -40 알킬, 또는 C1 -20 또는 C1 -10을 나타낸다. 직쇄형 및 분지형 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸-프로필, 헥실, 4-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, l,l-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 헵틸, 5-메틸헥실, 1-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 4,4-디메틸펜틸, 1,2-디메틸펜틸, 1,3-디메틸펜틸, 1,4-디메틸-펜틸, 1,2,3-트리메틸부틸, 1,1,2-트리메틸부틸, 1,1,3-트리메틸부틸, 옥틸, 6-메틸헵틸, 1-메틸헵틸, 1,1,3,3-테트라메틸부틸, 노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-메틸옥틸, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-에틸헵틸, 1-, 2- 또는 3-프로필헥실, 데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 및 8-메틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-에틸옥틸, 1-, 2-, 3- 또는 4-프로필헵틸, 운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-메틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-에틸노닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-프로필옥틸, 1-, 2- 또는 3-부틸헵틸, 1-펜틸헥실, 도데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-메틸운데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-에틸데실, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-프로필노닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-부틸옥틸, 1-2-펜틸헵틸, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 에이코실, 등을 포함한다. 환형 알킬의 예는, 모노- 또는 폴리사이클형 알킬기, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 등을 포함한다. 알킬기가 일반적으로 "프로필", 부틸" 등을 의미하는 경우, 이것은 적절한 경우에 임의의 직쇄형, 분지형 및 환형 이성체를 의미할 수 있음을 이해할 것이다. 알킬기는 선택적으로 여기에 기재된 하나 이상의 선택적 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐"이라는 용어는, 예를 들면 C2 -40 알케닐, 또는 C2 -20 또는 C2 -10 등의 전술한 바와 같은 에틸렌 방식으로 모노-, 디- 또는 다중치환된 알킬 또는 시클로알킬기를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 환형 탄화수소 잔기로부터 형성된 기를 나타낸다. 따라서, 알케닐은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 프로페닐, 부틸레닐, 펜테닐, 헥사에닐, 헵타에닐, 옥타에닐, 노나에닐, 데세닐, 운데세닐, 도데세닐, 트리데세닐, 테트라데세닐, 펜타데세닐, 헥사데세닐, 헵타데세닐, 옥타데세닐, 노나데세닐, 에이코실 탄화수소기를 포함한다. 알케닐의 예는 비닐, 알릴, 1-메틸비닐, 부테닐, 이소-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 시클로펜테닐, 1-메틸-시클로펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 시클로헥세닐, 1-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 시클로옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 3-데세닐, 1,3-부타디에닐, 1,4-펜타디에닐, 1,3-시클로펜타디에닐, 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 1,4-시클로헥사디에닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,3,5-시클로헵타트리에닐 및 1,3,5,7-시클로옥타테트라에닐을 포함한다. 알케닐기는 선택적으로 여기에 기재된 하나 이상의 선택적 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 예를 들면, C2 -40 알케닐, 또는 C2 -20 또는 C2 -10 등의 전술한 바와 같은 에틸렌 방식으로 모노-, 디- 또는 다중치환된 알킬 또는 시클로알킬기를 포함하는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄형, 분지형 또는 환형 탄화수소 잔기로부터 형성된 기를 나타낸다. 따라서, 알키닐은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가진 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥사이닐, 헵타이닐, 옥타이닐, 노나이닐, 데시닐, 운데시닐, 도데시닐, 트리데시닐, 테트라데시닐, 펜타데시닐, 헥사데시닐, 헵타데시닐, 옥타데시닐, 노나데시닐, 에이코시닐 탄화수소기를 포함한다. 알키닐의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 및 부티닐 이성체, 및 펜티닐 이성체를 포함한다. 알키닐기는 선택적으로 여기에 기재된 하나 이상의 선택적 치환체에 의해 치환될 수 있다.
알케닐기는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함할 수 있고, 알키닐기는 탄소-탄소 이중 결합을 포함할 수 있다(즉, 이른바 엔-인 기 또는 인-엔 기).
본 명세서에서 사용되는 "아릴"(또는 "카르보아릴)"이라는 용어는 방향족 탄화수소 환 시스템의 임의의 단일, 다중핵, 공액화 및 융합된 잔기를 나타낸다. 아릴의 예는 페닐, 비페닐, 터페닐, 쿼터페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프닐, 안트라세닐, 디하이드로안트라세닐, 벤즈안트라세닐, 디벤즈안트라세닐, 펜안트레닐, 플루오레닐, 피레닐, 이데닐, 아줄레닐, 크리세닐을 포함한다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다. 아릴기는 선택적으로 여기에 기재된 하나 이상의 선택적 치환체에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬렌", "알케닐렌", 및 "아릴렌"이라는 용어는 각각 본 명세서에 기재된 "알킬", "알케닐", 및 "아릴"의 2가 형태를 나타낸다.
"할로겐"("할로")이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드(플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도)를 나타낸다. 바람직한 할로겐은 염소, 브롬 또는 요오드이다.
"카르보사이클릴"이라는 용어는 비-방향족 단일환형, 다중환형, 융합형 또는 공액형 탄화수소 잔기 중 어느 하나, 바람직하게는 C3 -20(예를 들면, C3 -10 또는 C3 -8)을 포함한다. 환은 시클로알킬과 같이 포화될 수 있고, 또는 하나 이상의 이중 결합(시클로알케닐) 및/또는 하나 이상의 삼중 결합(시클로알키닐)을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 카르보사이클릴 모이어티는 5-6원 또는 9-10원 환 시스템이다. 적합한 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로옥테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥사디에닐, 시클로옥타테트라에닐, 인다닐, 데칼리닐 및 인데닐을 포함한다.
"헤테로사이클릴"이라는 용어는 단독으로 또는 복합어로 사용될 때, 단일환형, 다중환형, 융합형 또는 공액화 탄화수소 잔기 중 어느 하나, 바람직하게는 C3 -20(예컨대 C3 -10 또는 C3 -8)을 포함하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해 대체되어 비-방향족 잔기를 제공한다. 적합한 헤테로원자는 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S를 포함한다. 2개 이상의 탄소 원자가 대체되는 경우, 이것은 2개 이상의 동일한 헤테로원자, 또는 상이한 헤테로원자에 의한 것일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있고, 즉 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 특히 바람직한 헤테로사이클릴은 5-6원 및 9-10원 헤테로사이클릴이다. 헤테로사이클릴의 적합한 예는 아즈리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 2H-피롤릴, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 티오모르폴리닐, 디옥사닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피롤릴, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸리닐, 디옥살라닐, 티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 디하이드로피라닐, 옥사지닐, 티아지닐, 티오모르폴리닐, 옥사티아닐, 디티아닐, 트리옥사닐, 티아디아지닐, 디티아지닐, 트리티아닐, 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐, 인데닐, 인다닐, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 4H-퀴놀라지닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 피라닐 및 디하이드로피라닐을 포함할 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 단일환형, 다중환형, 융합형 또는 공액화 탄화수소 잔기 중 어느 하나를 포함하고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자에 의해 대체되어 방향족 잔기를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 3-20개의 환 원자, 예를 들면 3-10개의 환 원자를 가진다. 특히 바람직한 헤테로아릴은 5-6원 및 9-10원 2환형 환 시스템이다. 적합한 헤테로원자는 O, N, S, P 및 Se, 특히 O, N 및 S를 포함한다. 2개 이상의 탄소 원자가 대체되는 경우, 이것은 2개 이상의 동일한 헤테로원자, 또는 상이한 헤테로원자에 의한 것일 수 있다. 헤테로아릴기의 적합한 예는 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 이미다졸릴, 퓨라닐, 벤조티에닐, 이소벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 1,5-나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트라이졸릴, 트리아지닐, 및 퓨라자닐을 포함할 수 있다.
"아실"이라는 용어는 단독으로 또는 복합어로 반응제 C=O를 함유하는 기를 나타낸다(및 카르복시산 에스테르 또는 아미드가 아님). 바람직한 아실로는 C(O)-Rx가 포함되고, 여기서 Rx는 수소 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴, 또는 헤테로사이클릴 잔기이다. 아실의 예는, 포르밀, 직쇄형 또는 분지형 알카노일(예, C1-20), 예를 들면 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일, 헵타노일, 오가노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 헵타데카노일, 옥타데카노일, 노나데카노일 및 이코사노일; 시클로알킬카르보닐, 예를 들면 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐 및 시클로헥실카르보닐; 아로일, 예를 들면 벤조일, 톨루오일 및 나프토일; 아랄카노일, 예를 들면 페닐알카노일(예; 페닐아세틸, 페닐프로파노일, 페닐부타노일, 페닐이소부틸릴, 페닐펜타노일 및 페닐헥사노일) 및 나프틸알카노일(예; 나프틸아세틸, 나프틸프로파노일 및 나프틸부타노일); 아랄케노일, 예를 들면 페닐알케노일(예; 페닐프로페노일, 페닐부테노일, 페닐메타크릴로일, 페닐펜테노일 및 페닐헥세노일) 및 나프틸알케노일(예; 나프틸프로페노일, 나프틸부테노일 및 나프틸펜테노일); 페녹시아세틸 및 페녹시프로피오닐과 같은 아릴옥시알카노일; 페닐티오카르바모일과 같은 아릴티오카르바모일; 페닐글리옥실로일 및 나프틸글리옥실로일과 같은 아릴글리옥실로일; 페닐설포닐 및 나프틸설포닐과 같은 아릴설포닐; 헤테로시클릭카르보닐; 헤테로시클릭알카노일, 예를 들면 티에닐아세틸, 티에닐프로파노일, 티에닐부타노일, 티에닐펜타노일, 티에닐헥사노일, 티아졸릴아세틸, 티아디아졸릴아세틸 및 테트라졸릴아세틸; 헤테로시클릴알케노일, 예를 들면 헤테로시클릴프로페노일, 헤테로시클릭부테노일, 헤테로시클릭펜테노일 및 헤테로시클릭헥세노일; 및 티아졸릴글리옥실로일 및 티에닐글리옥실로일과 같은 헤테로시클릭글리옥실로일을 포함한다. Rx 잔기는 본 명세서에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설폭사이드"라는 용어는, 단독으로 또는 복합어로서, -S(O)Ry기를 의미하고, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴, 및 아랄킬로부터 선택된다. 바람직한 Ry의 예는 C1-20알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다.
"설포닐"이라는 용어는, 단독으로 또는 복합어로서, -S(O)2-Ry기를 의미하고, 여기서 Ry는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴, 및 아랄킬로부터 선택된다. 바람직한 Ry의 예는 C1-20알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다.
"설폰아미드"라는 용어는, 단독으로 또는 복합어로서, S(O)NRyRy기를 의미하고, 여기서 Ry는 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 카르보사이클릴, 및 아랄킬로부터 선택된다. 바람직한 Ry의 예는 C1-20알킬, 페닐 및 벤질을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 적어도 하나의 Ry는 수소이다. 또 다른 형태에서, Ry는 모두 수소이다.
본 명세서에서 "아미노"라는 용어는 해당 기술 분야에서 이해되는 가장 넓은 의미로 사용되고, 식 NRARB의 기를 포함하고, 여기서 RA 및 RB는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 및 아실로부터 독립적으로 선택되는 어느 하나일 수 있다. RA 및 RB는 그것들이 결합되어 있는 질소와 함께, 단일환 또는 다중환 시스템, 예를 들면 3-10원 환, 구체적으로는 5-6원 및 9-10원 환 시스템을 형성할 수 있다. "아미노"의 예는 NH2, NH알킬(예; C1-20알킬), NH아릴(예; NH페닐), NH아랄킬(예; NH벤질), NH아실(예; NHC(O)C1-20알킬, NHC(O)페닐), N알킬알킬(여기서, 각각의 알킬, 예를 들면 C1-20은 동일하거나 상이할 수 있음) 및 5원 또는 6원 환을 포함하고, 선택적으로는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자(예; O, N 및 S)를 함유한다.
본 명세서에서 "아미도"라는 용어는 해당 기술 분야에서 이해되는 가장 넓은 의미로 사용되고, 식 C(O)NRARB의 기를 포함하고, 여기서 RA 및 RB는 앞에 기재된 바와 같다. 아미도의 예는 C(O)NH2, C(O)NH알킬(예; C1-20알킬), C(O)NH아릴(예; C(O)NH페닐), C(O)NH아랄킬(예; C(O)NH벤질), C(O)NH아실(예; C(O)NHC(O)C1-20알킬, C(O)NHC(O)페닐), C(O)N알킬알킬(여기서, 각각의 알킬, 예를 들면 C1-20은 동일하거나 상이할 수 있음) 및 5원 또는 6원 환을 포함하고, 선택적으로는 하나 이상의 동일하거나 상이한 헤테로원자(예; O, N 및 S)를 함유한다.
본 명세서에서 "카르복시 에스테르"라는 용어는 해당 기술 분야에서 이해되는 가장 넓은 의미로 사용되고, 식 CO2RZ을 가지는 기를 포함하고, 여기서 RZ는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 카르보사이클릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 및 아실을 포함하는 기로부터 선택될 수 있다. 카르복시 에스테르의 예는 CO2C1-20알킬, CO2아릴(예; CO2페닐), CO2아랄킬(예; CO2벤질)을 포함한다.
본 명세서에서 가장 넓은 의미에서 사용되는 "헤테로원자" 또는 "헤테로"라는 용어는 환형 유기기의 멤버일 수 있는, 탄소 원자를 제외한 임의의 원자를 의미한다. 헤테로원자의 구체적 예는 질소, 산소, 황, 인, 붕소, 규소, 셀렌 및 텔루르, 보다 구체적으로는 질소, 산소 및 황을 포함한다.
본 발명의 화합물은(모노머 및 폴리머 포함하여) 하나 이상의 입체 이성체 형태(예; 거울상 이성체, 부분입체 이성체)로 존재할 수 있는 것으로 이해된다. 분리형(예를 들면 거울상 이성체형 분리)이거나 조합 상태(라세믹 혼합물 포함)인 이러한 모든 입체 이성체 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 예시하고, 재현 및 비교를 가능하게 하려는 것이다. 이러한 실시예는 본 발명의 개시 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예
일반적 사항
Bruker AV400 및 Bruker AV2000 분광계로 각각 400MHz 및 200MHz로 작동시켜 양성자 NMR 스펙트럼을 얻었다. 모든 스펙트럼은 달리 특정되지 않는 한 23℃에서 얻어졌다. 화학적 변위는 δ 스케일 상에서, 7.26ppm(1H)에서의 클로로포름 피크에 대하여 ppm을 단위로 하여 기록된다. 오븐 건조 유리 기구를 사용하여 불활성 분위기(건조 질소 또는 아르곤) 하에서 모든 반응을 수행했다. 모든 출발 물질 및 반응제는 달리 언급되지 않는 한 상업적으로 입수되었다. "감압 하에서" 용매를 제거하는 것은 회전식 증발(저진공 펌프)에 의한 벌크 용매 제거에 이어, 최소한 30분간 고진공 펌프(오일 펌프)를 적용하는 공정을 의미한다. 플라스틱-후면형 Merck Kieselgel KG60F254 실리카 플레이트에서 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)를 실행하고, 단파장 자외선 광, 과망간산칼륨 또는 포스포몰리브데이트 딥(dip)을 이용하여 가시화했다. 230-400 메쉬 Merck Silica Gel 60을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피를 실행하고, 이어서 양압 하에서 가이드라인을 확립했다. 불활성 분위기 하에서 용매 분배 시스템으로부터 테트라하이드로퓨란과 디클로로메탄을 얻었다. 모든 다른 반응제 및 용매는 구입한 상태로 사용되었다.
폴리머의 분자량은 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디메틸포름아미드(DMF) 1.0ml/분 중에서, Waters 2414 굴절률 검출기, 일련의 4개의 Polymer Laboratories PLGel 컬럼(3×5㎛ Mixed-C 및 1×3㎛ Mixed-E), 및 Empower Pro 소프트웨어를 구비한 Waters GPC 기구를 사용하여 25℃에서 실행된 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분석되었다. GPC는 다중분산도가 좁은 폴리스티렌 표준(Polymer Laboratories EasiCal, 분자량 264 내지 256,000)으로 보정되었고, 분자량은 폴리스티렌 당량으로서 기록된다.
산가 및 수산기가는 아래에 요약된 방법을 이용하여 실행되었다.
생분해성 폴리머에 대한 산가 판정
참고문헌
ASTM D1980-87 (vol 6.03). Standard Test Method for Acid Value of Fatty Acids and Polymerised Fatty Acids - superseded by ASTM D1980-87(1998) (vol 6.03). Membranes of Polyurethanes Containing Crystalline Soft Segments: Oxygen Permeability and Morphology, Oh, H.-J.; Kim, W.-Y.; Jeong, Y.-S.; Lee, Y.-S., Bull. Korean Chem. Soc., 2001, 22(2), 194-8.
방법
이 테스트 방법은 폴리머에 존재하는 잔류 산 기 및 존재하는 임의의 유리 산(free acid) 기의 총량을 판정하고, 산가(mg KOH/g폴리머)로서 보고한다.
반응제
클로로포름 및 메탄올, AR급.
KOH 펠릿, AR급.
페놀프탈레인 지시약(MeOH 중 1%)
프탈산수소칼륨(KHC8H4O4), 사용 전에 2시간 동안 120℃에서 건조함.
**주: 모든 유리기구는 사용 전에 세정되고 오븐 건조되어야 함**
0.1M KOH 용액의 제조 및 표준화(3회 실시)
KOH 5.61g을 메탄올 중에서 용해시켜 1L 용액을 만든다. (2/4/06)-KOH 33g을 이산화탄소가 제거된 물에 용해시킨 다음 여과한다. 물 71ml와 메탄올 900ml를 가한다. 적당량을 정확하게 무게 달아서 건조 KHC8H4O4 0.74g을 원뿔형 플라스크에 넣는다. 이산화탄소가 제거된 물 100ml와 페놀프탈레인 지시약 3방울을 가하고 잘 혼합한다.
0.1M KOH 용액으로 적정한다.
M = KOH의 메탄올 용액의 몰 농도(mol/L)
m = 사용된 KHC8H4O4의 질량(g)
204.33 = KHC8H4O4의 분자량(g/mol)
v = 적정량(L)
공정(3회 실시)
적당량을 정확하게 무게 달아서 0.5g 내지 1g의 샘플을 100ml 둥근 바닥 플라스크에 넣는다.
고진공(≤0.5mmHg) 하에서 1시간 동안 탈기시킨다.
중화된 클로로포름* 50∼100ml 중에 샘플을 용해시킨다. 완전히 용해시키기 위해서 혼합물을 수분간 자석식으로 교반할 필요가 있을 수 있다.
* 동일한 체적의 용매를 3회 반복 사용한다. 샘플이 클로로포름 중에 용해되지 않을 경우에는, 메탄올이 약간 더 산성이지만 메탄올을 사용할 수 있다. 샘플을 용해시키기 전에, 지시약 용액 5방울을 가하고 페놀프탈레인 종말점까지 묽은 KOH 용액(0.1M KOH 용액 1부에 대해 MeOH 10부)을 가함으로써 클로로포름을 중화시킨다. 메탄올에 대해서도 동일하게 실행하는데, 그 경우는 변색을 관찰하기가 더 어렵기 때문에 지시약을 5방울 대신에 0.5ml를 가한다.
샘플 혼합물에 페놀프탈레인 지시약 용액 0.5ml를 가하고, 0.1M KOH 용액으로 즉시 적정하되, 제1 분홍색이 30초 동안 유지될 때까지 적정한다.
계산
(a) 산가(mg KOH/g 폴리머) = 
v = 샘플 적정량(ml)
M = KOH의 메탄올 용액의 몰 농도(mol/L)
56.1 = KOH의 분자량(g/mol)
W = 사용된 샘플의 중량(g)
(b) 분자량 = 
n = 폴리머의 작용성(직쇄형의 경우 2, 스타의 경우 4, 등)
생분해성 폴리머에 대한 수산기가의 판정
참고문헌
N-Methylimidazole as a Catalyst for Acetylation of Hydroxyl Terminated Polymers, Dee, L.A., Biggers, G.L., Fiske, M.E., Anal. Chem., 1980, 52, 572-3.
ASTM D2849-69(Sections 31 to 39). Standard Methods of Testing: Urethane Foam Polyol Raw Materials. Method A - Acetic Anhydride Pressure Bottle Section. - standard withdrawn in 1987, no replacement.
ASTM E200-97(Sections 74 to 79). Standard Practice for Preparation, Standardisation and Storage of Standard and Reagent Solutions for Chemical Analysis - superseded by ASTM E200-97(2001)e1 (vol 15.05).
Hydroxy-Terminated Poly(e-Caprolactone-co-Valerolactone) Oligomers: Synthesis, Characterisation and Polyurethane Network Formation, Storey, R.F., Herring, K.R., Hoffman, D.C., J. Polymer Science (Part A: Polymer Chemistry), 1991, 29, 1759-77.
방법
이 테스트 방법은 폴리머에 존재하는 말단 수산기의 총량을 판정하고, 수산기가(mg KOH/g폴리머)로서 보고한다.
OH기는 N-메틸이미다졸을 촉매로서 사용하여 100℃에서 1,2-디클로로에탄 중의 무수 아세트산에 의해 아세틸화한다. 과량의 무수 아세트산은 물로 가수분해되고, 생성된 아세트산 총량은 표준 KOH 용액으로 역적정된다. 수산기 함량은 블랭크와 샘플 적정량 사이의 차로부터 계산된다.
샘플이 유리 산을 함유하는 경우에는, 역적정시 이것도 KOH로 적정한다. 따라서, 샘플이 상당한 양의 산도 또는 알칼리도를 함유할 경우에는, 산도 또는 알칼리도 판정을 수행함으로써 이를 보정해야 한다.
반응제
무수 아세트산(AA), AR급.
1,2-디클로로에탄(DCE), 증류하고(bp 83.4℃, 760mmHg) 실온에서 보관함.
N-메틸아미다졸(NMIM), KOH 위에서 하룻밤 건조하고, 감압 하에 증류하고(bp 197-198℃, 760mmHg), N2 하에 냉장 보관한다.
클로로포름 및 메탄올, AR급.
티몰 블루 지시약(MeOH 중 10%)
MeOH 중 0.5M KOH
벤조산, 미분하고 사용 전에 80℃에서 2시간 이상 건조한다.
**주: 모든 유리기구는 사용 전에 세정되고 오븐 건조되어야 함**
메탄올 중 0.5M KOH 용액의 제조 및 표준화(3회 실시)
AR급 KOH 28.05g을 메탄올 중에서 용해시켜 1L 용액을 만든다. 이것을 시도할 것 - KOH 66g을 물 60ml에 용해시킨 다음 여과한다. 용액 79ml를 얻는다. 물 200ml와 메탄올 2.5L를 가한다.
적당량을 정확하게 무게 달아서 건조 벤조산 0.735∼0.745g을 원뿔형 플라스크에 넣는다. 가스가 제거된 물 1ml, MeOH 7ml, NMIM 1ml, 및 CHCl3 50ml를 가하고 잘 혼합한다.
티몰 블루 지시약 용액 3방울을 가하고, 0.5M KOH 용액으로 종말점까지 적정한다(황색으로부터 청-자색으로 변색됨).
M = 
M = KOH의 메탄올 용액의 몰 농도(mol/L)
m = 사용된 벤조산의 질량(g)
122.12 = 벤조산의 분자량(g/mol)
v = 적정량(L)
샘플의 아세틸화/공정
DCE 중 AA(체적비 1:6)의 스톡 용액(SS)을 제조하고, 어두운 병에 보관한다. 이것은 공정이 수행될 때마다 새로 제조되어야 한다.
샘플(3회 실시)
3-4 밀리당량의 폴리머*를 250ml 둥근 바닥 플라스크에 넣는다.
고진공(≤0.5mmHg) 하에서 1시간 동안 탈기시킨다.
DCE 20ml를 가한 다음, SS 4ml와 NMIM 4ml를 가한다.
응축기와 건조 튜브를 장착하고, 110℃ 오일 배스(미리 1시간 이상 동안 스위치를 켜둠)에서 혼합물을 가열하고 15분간 교반한다.
얼음 배스에서 혼합물을 냉각시킨 다음, 증류수 3ml를 가하여 과량의 무수 아세트산을 가수분해하고, 상기 가열 조건으로 혼합물을 5분간 재가열한다.
얼음 배스에서 혼합물을 냉각시킨 다음, 클로로포름 160ml 및 메탄올 35ml로 응축기를 헹구어 반응 용기로 흘려보낸다.
티몰 블루 지시약 용액 5방울을 가하고, 0.5M KOH 용액으로 종말점까지 적정한다(오렌지색으로부터 청녹색 내지 밝은 청색으로 변색됨).
* 수산기가 판정에 필요한 샘플의 중량(W) =
Mn = GPC 추적으로부터 얻어진 샘플의 분자량
n = 폴리머의 OH 작용성(디하이드록시의 경우 2, 테트라하이드록시의 경우 4, 등)
블랭크(스톡 용액당 1회 실시):
단계 1-2를 생략한 것 이외에는 상기 방법과 동일하다. 블랭크 혼합물은 단계 4에서 녹-황색으로 변해야 한다.
계산
수산기가(mgKOH/g폴리머) = 
A = 샘플 적정량(ml)
B = 블랭크 적정량(ml)
M = KOH 용액의 몰 농도(mol/L)
W = 사용된 샘플의 중량(g)
분자량 = 
n = 폴리머의 작용성(직쇄형의 경우 2, 스타의 경우 4, 등)
발프로산(2-프로필펜탄산)
실시예 1: 발프로산 모노글리세라이드(VA-MG) - 비교용 샘플
(a) 2-프로필펜탄산, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 메틸 에스테르
2-프로필펜탄산(10.00g; 0.07mol)을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(무수물)(500ml) 중에 용해시키고, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(솔케탈)(11.00g; 0.08mol; 1.2당량) 및 p-디메틸아미노피리딘(1.02g; 8.30mmol; 0.12당량)을 가했다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(17.17g; 0.08mol; 1.20당량)의 디클로로메탄(무수물)(100ml) 중의 용액을 30분에 걸쳐 적하하여 가했다. 첨가하는 동안 백색 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 상승시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 배스(-78℃)에서 냉각시킨 다음, 여과하여 우레아 침전물을 제거했다. 진공 중에서 용매를 제거하여 조생성물을 투명한 무색 오일(23.29g)로서 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 에틸 아세테이트/석유 에테르 40-60)에 의해 정제하여 무색 오일(14.40g, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 4.30 (quintet, 1H, J=5.8Hz); 4.03-4.17 (m, 3H); 3.74 (dd, 1H, J=6.1Hz, J=8.3Hz); 2.34-2.47 (m, 1H); 1.19-1.69 (m,14H); 0.89 (t, 6H, J=7.1Hz)
(b) 2,3-디하이드록시프로필 2-프로필펜타노에이트(VA-MG)
2-프로필펜탄산 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 메틸 에스테르를 95%(v/v) 수계 에탄올(200ml) 중에 용해시켰다. Amberlyst 15(습윤) 이온교환 수지(설폰산)(6.40g) 및 안티범핑(antibumping) 과립체를 가했다. 반응 혼합물을 교반하지 않고 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 다음, 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거하여 옅은 갈색 오일(12.89g)을 얻었고, 이것을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 40-60)에 의해 정제하여 무색 오일(10.40g, 86%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 4.27-4.11 (m, 2H); 3.80-4.01 (m, 1H); 3.52-3.76 (m, 2H); 2.52 (d, 1H, J=5.0Hz); 2.34-2.49 (m, 1H); 2.09 (t, 1H, J=6.0Hz); 1.20-1.70 (m, 8H); 0.90 (t, 6H, J=6.9Hz)
실시예 2: 3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일옥시)-3-옥소프로필 2-프로필펜타노에이트
a) 3-하이드록시프로필 2-프로필펜타노에이트
2-프로필펜탄산(10.0g, 69.3mmol)을 톨루엔(200ml) 중에서 프로판-1,3-디올(42.1g, 555.0mmol) 및 메틸-설폰산(5방울)과 혼합하고, 혼합물을 Dean Start 트랩을 사용하여 환류 상태에서 12시간 동안 가열했다. 그후, 감압 하에서 톨루엔을 제거하고, 크루드 혼합물을 디클로로메탄(200ml) 중에 용해시키고 물(pH 5, 3×200ml)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 투명한 오일을 얻었다(14.0g, 60.0mmol, 99%).
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 4.24 (tr, 2H, J = 6.1 Hz), 3.68 (tr, 2H, J = 6.1 Hz), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.93-1.77 (m, 2H), 1.69-1.16 (m, 8H), 0.89 (tr, 6H, 6.9 Hz)
b) 3-(2-프로필펜타노일옥시)프로판산
3-하이드록시프로필 2-프로필펜타노에이트(2.08g, 10.3mmol)를 아세톤 120ml 중에 용해시켰다. Jones 반응제(삼산화크롬 26.72g을 진한 황산 23ml에 용해시킨 다음, 혼합물을 물 100ml로 희석시킴으로써 제조됨)의 용액 3.1ml를 가했다. 프로판-2-올(5ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과액을 0.01M HCl 용액(3×50ml)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 조생성물(2.05g, 9.5mmol, 92%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 4.35 (tr, 2H, J = 6.3 Hz), 2.70 (tr, 2H, J = 6.3 Hz), 2.47-2.28 (m, 1H), 1.70-1.15 (m, 8H), 0.88 (tr, 6H, J = 6.9 Hz)
c) 3-옥시-3-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일옥시)프로필 2-프로필펜타노에이트
3-(2-프로필펜타노일옥시)프로판산(2.05g, 9.5mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 CH2Cl2(200ml) 중에 용해시켰다. 1,3-O-벤질리덴글리세롤(2.50g, 13.67mmol), 트리에틸아민(4.04g, 40,0mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-트리메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(4.2g, 11.0mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(1×90ml), 물(1×90ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조했다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 7.63-7.29 (m, 5H), 5.55 (m, 5H), 4.75-4.66 (m, 1H), 4.42-4.06 (m, 4H), 3.01-2.78 (m, 2H), 2.74-2.24 (m, 3H), 2.07-1.18 (m, 8H), 0.92 (tr, 6H, J = 6.9 Hz)
d) 3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일옥시)-3-옥소프로필 2-프로필펜타노에이트
3-옥소-3-(2-페닐-1,3-디옥산-5-일옥시)프로필 2-프로필펜타노에이트(2.99g, 7.9mmol)를 아르곤 분위기 하에서 에탄올(90ml) 중에 용해시켰다. 팔라듐 촉매(10중량% Pd/C)(300mg)를 가하고, 플라스크를 배기시키고, 실온에서 1기압의 수소 가스 중에서 16시간 동안 교반했다. 크루드 반응 혼합물을 소결된 깔때기 상의 유리 마이크로섬유를 통과시켰다. 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 2.01g(6.95mmol, 88%)의 투명한 오일을 얻었다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용했다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 4.99-4.90 (m, 1H), 3.86-3.80 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.50-1.22 (m, 6H), 0.91 (tr, 6H, J = 7.2 Hz)
실시예 3: 1,2-디하이드록시-5,14-디옥소-4,15-디옥사-6,13-디아자노나데칸-19-일 2-프로필펜타노에이트와 1-하이드록시-1-(하이드록시메틸)-4,13-디옥소-3,14-디옥사-5,12-디아자옥타데칸-18-일 2-프로필펜타노에이트의 혼합물의 제조
a) 4-하이드록시부틸 2-프로필펜타노에이트
2-프로필펜탄산(40.16g, 278.5mmol)을 톨루엔(3500ml) 중의 부탄-1,4-디올(114.65g, 1272.2mmol) 및 메틸-설폰산(5방울)과 혼합하고, 혼합물을 Dean Start 트랩을 사용하여 환류 상태에서 12시간 동안 가열했다. 그후, 감압 하에서 톨루엔을 제거하고, 크루드 혼합물을 디클로로메탄(200ml) 중에 용해시키고 물(pH 5, 3×200ml)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 투명한 오일을 얻었다(99%).
생성물을 NMR에 의해 분석하여 VA-BDO임을 확인했다.
b) 4-(6-이소시아네이토헥실카르바모일옥시)부틸 2-프로필펜타노에이트
용액 A: 4-하이드록시부틸 2-프로필펜타노에이트(VA-BDO)(10.4518g, 48.3mmol)을 진공 하에서 건조하고, 자석식 교반봉을 구비한 건조된 플라스크에 넣고 서버실(subaseal)로 밀폐했다. 플라스크에는 또한 건조 질소 가스 퍼지 라인이 설치되었다. 분자체 위에서 미리 건조된 클로로포름 약 100ml를 플라스크에 도입했다.
용액 B: 진공 하에서 증류한 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)(7.9001g, 47.0mmol)를 자석식 교반봉을 구비한 건조된 플라스크에 넣고 서버실로 밀폐했다. 플라스크에는 또한 건조 질소 가스 퍼지 라인이 설치되었다. 분자체 위에서 미리 건조된 클로로포름 약 120ml를 플라스크에 도입했다. 추가로 2-에틸 헥산산 주석 5방울을 촉매로서 상기 플라스크에 가했다.
용액 A의 내용물을 15분 동안에 걸쳐 용액 B에 교반하면서 서서히 첨가했다.
혼합물을 건조 질소 하에서 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물/용매 = 용액 C
서브샘플 10ml를 제거하고, 진공 하에서 회전식 증발기에 의해 클로로포름을 제거했다. 화합물을 CDCl3 중에서 NMR에 의해 분석하여, 높은 비율의 4-(6-이소시아네이토헥실카르바모일옥시)부틸 2-프로필펜타노에이트(VA-BDO-HDI)를 함유하는 것을 확인했다.
c) 1,2-디하이드록시-5,14-디옥소-4,15-디옥사-6,13-디아자노나데칸-19-일 2-프로필펜타노에이트 및 1-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-4,13-디옥소-3,14-디옥사-5,12-디아자옥타데칸-18-일 2-프로필펜타노에이트의 혼합물
진공 하에서 110℃에서 하룻밤 건조시킨 글리세롤(4.4499g, 48.3mmol) 및 건조 클로로포름 100ml로 구성된 용액 D에, 용액 C로부터의 나머지 양을 15분 동안에 걸쳐 서서히 가했다.
용액 D 중의 글리세롤의 양을 조절하여 글리세롤이 약간 과량인 상태로 VA-BDO-HDI : 글리세롤의 몰비가 1:1이 되도록 했다.
상기 용액을 질소 퍼지 하에서 90℃에서 24시간 동안 교반했다. 다양한 시점에서, 4ml 샘플을 채취하고, 회전식 증발기에 의해 클로로포름을 제거하고, 생성물을 NMR에 의해 분석했다.
NMR에 의해 높은 변환율을 확인하고 나서, 용액을 냉각시키고, 클로로포름을 추가하여 200ml로 만들고, 물(pH 5, 3×200ml)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 백색 고체를 얻었다.
서브샘플을 NMR에 의해 분석하기 위해 d-DMSO 중에 용해시켰다. 샘플은 글리세롤에 VA-BDO-HDI가 결합하는 SN1 및 SN2의 혼합물인 것으로 보인다.
생성물을 건조하고 폴리머의 제조에 사용하기 위해 질소 분위기 하에 보관했다.
시프로플록사신(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-[4'-N[(tert-부틸옥시)카르보닐]피페라진]-1-일-퀴놀린-3-카르복시산)
실시예 4: 시프로플록사신 모노글리세라이드(2,3-디하이드록시프로필 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트)
a) 7-(4-벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복시산
시프로플록사신(1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-피페라진-1-일)-1,4-퀴놀린-3-카르복시산(0.33g, 1.0mmol)을 2N NaOH 용액(10ml) 중에 가하고, 0℃(얼음/물 배스)로 냉각시켰다. 벤질옥시카르보닐 클로라이드(0.40ml, 0.48g, 2,8mmol)를 적하하여 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 점진적으로 승온시키고, 다시 16시간 동안 교반했다. 그후, 2N HCl 용액을 적하하여 반응 혼합물을 pH 5가 되도록 했다. 반응 혼합물을 CHCl3(3×50ml)로 추출했다. 유기층을 합쳐서 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거했다. 조생성물을 아세토니트릴로부터 결정화함으로써 정제하여 무색 고체(0.23g, 0.49mmol, 49%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.78 (s, 1H, H-2); 8.10-8.00 (m, 1H, H-5); 7.44-7.28 (m, 6H, 1H of H-8+5H of ArH); 5.17 (s, 2H, ArCH 2 ); 3.81-3.63 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 3.56-3.46 (m, 시클로프로판의 1H); 3.38-3.23 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 1.44-1.33 (m, 2H, 시클로프로판의 CH2); 1.24-1.13 (m, 2H, 시클로프로판의 CH2)
b) (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 7-(4-벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
7-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복시산(0.47g, 1.0mmol)을 아르곤 분위기 하에 무수 CH2Cl2(47ml) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(2.20g, 1.5mmol), 트리에틸아민(0.40g, 4,0mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N'-트리메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(0.42g, 1.1mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(1×50ml), 물(1×50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조했다. 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 옅은 분홍색 고체를 얻었다(0.54g, 0.93mmol, 93%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.56 (s, 1H, H-2); 8.10-7.97 (m, 1H, H-5); 7.42-7.13 (m, 6H, 5xArH+1H of H-8); 5.16 (s, 2H, ArCH2O); 4.52-4.40 (m, 1H, CH); 4.40-4.30 (m, 2H, 1H of CH2O+1H of CH2O); 4.08-3.96 (m, 1H, 1H of CH2O); 3.86-3.81 (m, 1H, 1H of CH2O); 3.62-3.51 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 3.37-3.33 (m, 1H, 시클로프로판의 CH); 3.31-3.14 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 1.44 (s, 3H, CH3); 1.36 (s, 3H, CH3); 1.34-1.26 (m, 시클로프로판의 CH2); 1.26-1.03 (m, 시클로프로판의 CH2)
MS (MeCN) 580 [M+1] 602 [M+23]
c) 2,3-디하이드록시프로필 7-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 7-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(2.85g, 4.9mmol)를 95% 수계 에탄올(100ml) 중에 용해시켰다. Amberlyst 15(습윤) 이온교환 수지 및 안티범핑 과립체를 가한 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 여과에 의해 이온교환 수지와 펌핑-과립체를 제거하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 황색 고체로서 조생성물을 얻었다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(Al2O3 CHCl3 중 1% MeOH)을 통해 정제하여 담황생 고체로서 순수한 생성물을 얻었다(1.66g, 63%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.52 (s, 1H, H-2); 7.97-7.77 (m, 1H, H-5); 7.67-7.51 (m, 1H, H-8); 7.51-7.26 (m, 5H, ArH); 5.17 (s, 2H, ArCH2); 4.52-4.16 (m, 2H, 1H of CH2O+1H of CH2O); 3.97-3.82 (m, 1H, CHO); 3.82-3.43 (m, 6H, 4H of 2xCH2 피페라진+1H of CH2O+1H of CH 시클로프로판); 3.19-2.98 (m, 4H, 2xCH2 피페라진); 1.53-1.00 (m, 4H, 2xCH2 시클로프로판)
MS (MeCN) 540 [M+1] 562 [M+23]
d) 2,3-디하이드록시프로필 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
2,3-디하이드록시프로필 7-(4-(벤질옥시카르보닐)피페라진-1-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(1.66g, 3.1mmol)를 에탄올(100ml) 중에 용해시켰다. Thales Nano H-Cube 수소첨가기(10% Pd/C 카트리지, 11bar)에서 수소첨가하고, 유기 용매를 증발시켜 조생성물을 황색 고체로서 얻었다. 아세톤으로부터 결정화하여 무색 고체로서 조생성물을 얻었다(0.71g, 57%).
1H-NMR (d6-아세톤), 500 MHz): δ[ppm] = 8.72 (s, 1H, H-2); 7.91-7.80 (m, 1H, H-5); 7.55-7.43 (m, 1H, H-8); 4.42-4.20 (m, 2H, 1H of CH2O+1H of CH2O); 4.00-3.90 (m, 1H, CH); 3.82-3.75 (m, 1H, 1H of CH2O); 3.70-3.5 (m, 6H, 4H of 2xCH2 피페라진+1H of CH2O+1H CH of 시클로프로판); 3.15-3.02 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 1.48-1.30 (m, 2H, CH2 of 시클로프로판); 1.25-1.10 (m, 2H, 시클로프로판의 CH2)
MS (MeCN) 406 [M+1] 428 [M+23]
실시예 6: 2,3-디하이드록시프로필 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
a) 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복시산
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복시산(5.00g, 15.10mmol)을 디옥산/물(1:1, 100ml) 중에 가했다. 1-요오도프로판(3.08g, 18.10mmol), 탄산수소나트륨(3.81g, 45.30mmol)을 가하고, 80℃에서 16시간 동안 가열했다. 크루드 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 1M HCl를 사용하여 pH 6이 되도록 산성화했다. 반응 혼합물을 클로로포름(3100ml)으로 추출하고, 유기층을 합쳐서 황산나트륨 위에서 건조하고, 감압 하에서 휘발성 물질을 제거하여 순수한 생성물 3.87g(69%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.77 (s, 1H, H-2); 8.07-7.97 (m, 1H, H-5); 7.41-7.30 (m, 1H, H-8); 3.57-3.46 (m, 시클로프로판 환의CH); 3.41-3.24 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 2.74-2.58 (m, 피페라진의 2xCH2); 2.44-2.33 (m, 2H, CH2N); 1.65-1.45 (m, 2H, CH2); 1.45-1.28 (m, 2H, 시클로프로판 환의 CH2); 1.28-1.12 (m, 2H, 시클로프로판 환의 CH2); 0.94 (t, 3H, CH3)
MS (CH2Cl2) 374 [M+1] 747 [2M+1]
b) (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복시산(8.86g, 23.70mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄(370ml) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(4.71g, 35.60mmol), 트리에틸아민(9.59g, 94.80mmol) 및 HBTU(9.90g, 26.10mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일간 교반했다(광을 배제함). 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(500ml), 수성(pH 5) 염화수소산(500ml) 및 물(500ml)로 차례로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거하여 10.28g(89%)의 황색 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.53 (s, 1H, H-2); 8.09-7.95 (m,1H, H-5); 7.32-7.17 (m, H-8); 4.51-4.41 (m, 1H, CH); 4.41-4.31 (m, 2H, 1H of CH2O+ 1H of CH2O); 4.19-4.09 (m, 1H, CH2O); 3.98-3.86 (m, 1H, CH2O); 3.50-3.36 (m, 시클로프로판 환의 1H); 3.36-3.15 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 2.76-2.61 (m, 4H, 피페라진의 2xCH2); 2.49-2.31 (m, 2H, CH2N); 1.72-1.48 (m, 2H, CH2 CH 2 CH3); 1.44 (s, 3H, CH3), 1.36 (s, 3H, CH3); 1.33-1.25 (m, 2H, 시클로프로판의 CH2); 1.16-1.03 (m, 2H, 시클로프로판의 CH2); 0.93 (t, 3H, CH3)
c) 2,2-디하이드록시프로필 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 1-시클로프로필-6-플루오로-4-옥소-7-(4-프로필피페라진-1-일)-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트(2.45g, 5.03 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄(245ml) 중에 용해시켰다. 디클로로메탄 중 삼염화붕소의 1M 용액(6.3ml, 6.30mmol)을 적하하여 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올(25ml)을 가하고, 감압 하에 휘발성 물질을 제거했다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(CHCl3 중 5% MeOH)를 통해 정제하여 황색 오일을 얻었다(1.58g, 3.53mmol, 70%).
MS(MeOH): 448.3 [M+1]
레보플록사신(9-플루오로-3-메틸-10(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복시산
실시예 7: 2,3-디하이드록시프로필 9-플루오로-3-메틸-10(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
a) (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 9-플루오로-3-메틸-10(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
(9-플루오로-3-메틸-10(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복시산(10.00g, 27.7mmol)을 아르곤 분위기 하에서 CH2Cl2(500ml) 중에 용해시켰다. 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(5.49g, 41.5mmol), 트리에틸아민(11.21g, 110.8mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-트리메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(11.56g, 30.5mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 아루곤 분위기 하에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(1×500ml), 물(1×50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조했다. 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 백색 고체를 얻었다. 조생성물을 아세토니트릴로부터 결정화하여 생성물을 44%의 수율(5.81g)로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.29 (s, 1H, H-5); 7.65 (m, 1H, H-8); 4.53-4.41 (m, 1H, CH); 4.41-4.25 (m, 5H, 1H of CH2O, 1H of CH2O, 2H of CH2O, 1H of CHN); 4.21-4.09 (m, 1H, 1H of CH2O); 3.96-3.85 (m, 1H of CH2O); 3.43-3.23 (m, 4H, 2xCH2 피페라진); 2.65-2.45 (m, 4H 2xCH2 피페라진); 2.36 (s, 3H, NCH3); 1.58 (d, 3H, CH3); 1.44 (s, 3H, CH3), 1.37 (s, 3H, CH3).
MS (EtOH) 475 [M+1].
b) 4-(6-((2,3-디하이드록시프로폭시)카르보닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-10-일)-1-메틸피페라진-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트
(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸 9-플루오로-3-메틸-10(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트(1.00g, 2.1mmol)을 아르곤 분위기 하에서 CH2Cl2(42ml) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산(2.00ml, 2.96g, 26.0mmol)을 가하고,반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 Al2O3(CHCl3 중의 10% MeOH)의 플러그(plug)를 통해 플러싱했다. 그후, 유기 용매를 포집하고, 감압 하에서 제거하여 생성물을 황색 검으로서 얻었다(0.24g, 104%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.76 (s, H-5); 7.63-7.50 (m, H-8); 4.74-4.61 (m, 1H, 벤족사진 환의 H-3); 4.61-4.50 (m, 1H, NHCHCH 2 O); 4.50-4.33 (m, 2H, 1H of NHCHCH 2 O+1H of CH2OCO); 4.33-4.24 (m, 1H, CH2OCO); 4.03-3.93 (m, 1H, CHOH); 3.73-3.53 (m, 6H, 2xCH2 피페라진+CH 2 OH); 3.43-3.22 (m, 4H, 2xCH2 피페라진); 3.01 (s, 3H, +NHCH 3 ); 1.55 (d, 3H, CH3).
MS (MeOH) 436 [M+1]; 458 [M+23]
c) 2,3-디하이드록시프로필 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
4-(6-((2,3-디하이드록시프로폭시)카르보닐)-9-플루오로-3-메틸-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-10-일)-1-메틸피페라진-1-이움 2,2,2-트리플루오로아세테이트(0.50g, 0.91mmol)를 아르곤 분위기 하에서 메탄올 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다(얼음/염 배스). 메탄올(25ml) 중에 용해된 NaOH 1당량을 용액이 pH 7∼pH 8에 도달할 때까지 서서히 가했다. 반응 혼합물을 Al2O3(CHCl3 중의 10% MeOH)의 플러그를 통과시켰다. 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 황색 고체를 얻었다(0.35g, 88%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.67 (s, H-5); 7.56-7.40 (m, H-8); 4.71-4.56 (m, 1H, 벤족사진 환의 H-3); 4.56-4.33 (m, 3H, 2H of NHCHCH 2 O+1H of CH2OCO); 4.33-4.21 (m, 1H, CH2OCO); 4.02-3.91 (m, 1H, CHOH); 3.57-3.52 (m, 2H, CH 2 OH); 3.52-3.34 (m, 4H, 2xCH2 피페라진); 2.85-2.56 (m, 4H, 2xCH2 피페라진); 2.43 (s, 3H, NHCH 3 ); 1.52 (d, 3H, CH3).
MS (MeOH) 436 [M+1] 458 [M+23]
실시예 8: (S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
a) (S)-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
(S)-9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복시산(4.18g, 11.56mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 디클로로메탄(210ml) 중에 용해시켰다. 1,3-O-벤질리덴글리세롤(2.50g, 13.67mmol), 트리에틸아민(4.68g, 46.24mmol) 및 HBTU(4.38g, 11.56mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서(광을 배제하고) 3일간 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(500ml), 수성(pH 5) 염화수소산(500ml) 및 물(500ml)로 차례로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2/CHCl3 중의 10% MeOH)를 통해 정제하여 4.32g(71%)의 황색 결정질 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.22 (s, 1H, H-5); 7.64-7.52 (m, 1H, H-8); 7.46-7.31 (m,4H, ArH); 7.10 (d, 1H, ArH); 5.65 (s, 1H, CHOCO); 4.91 (s, 1H, ArCH); 4.64-4.01 (m, 7H, 1H of CHN+2H of CH2O+4H of 2xCH2O); 3.38-3.22 (m, 피페라진 환의 2xCH2); 2.62-2.43 (m, 4H, 피페라진 환의 2xCH2); 2.36 (s, NCH3); 0.95 (d, 3H, CHCH3)
MS (MeOH) 524 [M+1] 546 [M+23]
b) (S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트
(S)-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 9-플루오로-3-메틸-10-(4-메틸피페라진-1-일)-7-옥소-3,7-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3,4-ij]퀴놀린-6-카르복실레이트(0.50g, 9.55mmol)를 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄/메탄올(2:1.5, 87.5ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 팔라듐 촉매(10중량% Pd/C)(180mg)를 가하고, 플라스크를 배기하고, 실온에서 16시간 동안 1기압의 수소 가스 중에서 교반했다. 크루드 반응 혼합물을 소결 깔때기 상의 유리 마이크로섬유에 통과시켰다. 감압 하에 휘발성 물질을 제거하여 370mg(88%)의 황색 검을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.72 (s, 1H), 7.57 (dd, 1H, J1 = 12.6 Hz, J2 = 1.8 Hz), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.55-4.49 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 2.71-2.60 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.53 (d, 3H, J = 6.8 Hz)
벤조카인(에틸 4-아미노벤조에이트)
실시예 9: 데틸 4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트
a) 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 카르보클로리데이트
트리포스겐(비스(트리클로로메틸)카르보네이트)(13.35g, 45.0mmol)을 아르곤 분위기 하에 실온에서, 건조 CH2Cl2(300ml) 중의 1,3-O-벤질리덴글리세롤(18.02g, 100,0mmol)의 용액에 가했다. 반응 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 피리딘의 용액(10.9ml, 135.0mmol)을 교반하면서 35분에 걸쳐 가했다. 상기 첨가가 완료된 다음, 반응 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반했다. 이어서, 방치하여 60분 동안에 걸쳐 0℃까지 승온시키고, 이어서 교반하면서 3.5시간에 걸쳐 실온까지 승온시켰다. 반응 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용했다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 7.42-7.33 (m, 2H), 7.31-7.21 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.18-4.09 (m, 2H)
b) 에틸 4-((2-페닐-1,3-디옥산-5-일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트
에틸 4-아미노벤조에이트(벤조카인)(16.53g, 0.10mol)를 아르곤 분위기 하에서 건조 CH2Cl2(160ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 트리에틸아민(16.7ml, 0.12mol)을 가했다. 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 카르보노클로리데이트(224.27g, 0.10mol)(CH2Cl2 300ml 중의 용액으로서-앞선 반응 단계에서 얻어짐)를 40분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온까지 점진적으로 승온시키고, 철야 교반했다. 크루드 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(2×300ml), 포화 NaHCO3 용액(2×300ml) 및 물(2×300ml)로 차례로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 용매를 감압 하에 제거했다. 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2/CHCl3)를 통해 정제하여 무색 결정질 고체를 얻었다(25.9g, 70.0mmol, 71%).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.44 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.41-4.33 (m, 4H), 4.25-4.22 (m, 2H), 1.38 (tr, 3H, J = 7.1 Hz)
c) 에틸 4-((1,3-디하이드록시프로판-2-일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트
에틸 4-((2-페닐-1,3-디옥산-5--일옥시)카르보닐아미노)벤조에이트(4.70g, 12.7mmol)를 아르곤 분위기 하에 에탄올(500ml) 중에서 용해시키고, Pd/C(2.48g, 2.3mmol)를 첨가했다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 실온에서 H2 1기압 하에 16시간 동안 교반했다. 크루드 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통과시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 생성물을 수득했다(3.14g, 11.2mmol, 88%). 생성물은 추가의 정제 공정없이 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.00 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.17 (s, 1H), 4.97-4.93 (m, 1H), 4.35 (quart, J = 7.1 Hz), 3.99-3.86 (m, 4H), 2.62-2.11 (br, 2H), 1.38 (tr, 3H, J = 7.1 Hz)
멘톨((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-
메틸시클로헥사놀
)
실시예 10: (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2,3-디하이드록시프로파노에이트
a) 소듐 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트
메틸 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(1.00g, 6.2mmol)을 80% 수성 1,4-디옥산 중에 용해시켰다. 1.2M NaOH 수용액을 첨가하고(5.2ml) 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 감압 하에 용매가 제거된 후, 무색 고체가 얻어졌다(1.03g, 6.1mmol, 98%). 생성물은 추가의 정제 공정없이 즉시 다음 반응 단계에 사용되었다.
b) (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시산
소듐 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(1.03g, 6.1mmol)를 물(1.2ml)과 에틸 아세테이트(1.2ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 2M H3PO4 수용액(7ml)을 반응 혼합물의 pH가 2에 도달할 때까지 가했다. 반응 혼합물을 NaCl로 포화시킨 후, 에틸 아세테이트(3×20ml)로 반응 혼합물을 추출했다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조하고, 감압 하에서 용매를 제거했다. 생성물(0.73g, 4.9mmol, 81%)은 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 8.99-8.13 (br, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
c) (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트
(R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복시산(2.86g, 19.6mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 CH2Cl2(120ml) 중에 용해시켰다. 멘톨((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥사놀)(3.67g, 23.5mmol), 트리에틸아민(7.93g, 78.4mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-트리메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(8.18g, 21.6mmol)을 차례로 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3×50ml), 수성 HCl(pH 5)(3×50ml) 및 물(3×50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에 제거하여 황색 오일을 얻었다(0.54g, 0.93mmol, 93%). 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2/헥산 중 에틸 아세테이트 15%-25%의 구배)를 통해 정제하여 3.16g(11.2mmol, 57%)의 황색 오일을 수득했다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 4.82-4.69 (m, 1H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.10 -4.01 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.55-1.35 (m, 8H), 1.09-0.95 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 7H), 0.74 (d, J = 7.0 Hz)
d) (1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2,3-디하이드록시프로파노에이트
(1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카르복실레이트(1.00g, 35.2mmol)를 98% 수계 에탄올(10ml) 중에 용해시켰다. Amberlyst 15(습윤) 이온교환 수지(0.30g) 및 범핑 과립체를 가했다. 반응 혼합물을 교반하지 않고(아르곤 분위기 하) 4시간 동안 환류시켰다. 그후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 수지 및 범핑 과립체를 제거하고, 감압 하에 용매를 제거했다. 생성물은 정량적 수율로 얻어졌다(0.94g).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 4.86-4.74 (m, 1H),4.26-4.19 (m, 1H), 3.92-3.87 (m, 1H), 3.85-3.79 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 2.22-2.08 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.56-
실시예 11: 1,3-디하이드록시프로판-2-일 (2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 포스포네이트
a) 디클로로((1R,2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실옥시)포스핀
삼염화인(56.0ml, 87.89g, 0.640mol)을 아르곤 분위기 하에 디클로로메탄(무수물)에 첨가하여 용액을 얻었다. 상기 용액을 -30℃까지 냉각시키고, (-)-멘톨(1R,2S,5R)(10.00g, 0.0640mol)을 10분에 걸쳐 소량씩 첨가했다. 용액을 방치하여 주위 온도가 되도록 하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반했다. 진공 중에서 용매를 제거하여 무색 오일(16.46g)을 얻었다. 조생성물을 직접 다음 단계에 사용했다.
b) (2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 포스포네이트
디클로로(2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실옥시포스핀(8.23g,0.0320mol)을 아르곤 분위기 하에서 디클로로메탄(무수물)(100ml) 중에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(무수물) 중의 시스-1,3-벤질리덴글리세롤(7.21g, 0.0400mol) 및 tert-부탄올(2.97g, 0.040mol)(1:1)의 용액을 30분에 걸쳐 적하하여 가했다. 이어서, 트리에틸아민(8.9ml, 6.47g, 0.0640mol)을 적하하여 가했다. 0℃에서 10분간 교반했다. 이어서, 주위 온도까지 점진적으로 승온시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 무색의 결정질 고체(26.67g)을 얻었다.
조생성물을 EtOc/pet spirit 60-80을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 생성물 분획을 무식 오일(1.29g)로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 7.93-7.92 (m, 0.5H, P-H), 7.58-7.29 (m, 5H), 6.17-6.16 (m, 0.5H, P-H), 5.56 (s, 1H), 4.53-3.98 (m, 6H), 2.31-1.89 (m, 3H), 1.88-0.57 (m, 15H)
c) 1,3-디하이드록시프로판-2-일 (2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실 포스포네이트
디클르로(2S,5R)-2-이소프로필-5-메틸시클로헥실-2-페닐-1,3-디옥산-5-일 포스포네이트(0.97g; 2.54mmol)를 80%(v/v) 수성 아세트산(10ml) 중에 용해시키고, 70℃에서 3시간 동안 교반했다. 진공 중에서 용매를 제거한 다음, 고진공 하에서 펌핑함으로써 오일(0.69g, 2.37mmol)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 7.89-7.87 (m, 0.5H, P-H), 6.01-5.89 (m, 0.5H, P-H), 4.42-3.28 (m, 8H), 2.29-0.51 (m, 18H)
페놀
실시예 12: 1,3-디하이드록시프로판-2-일 페닐 숙시네이트
a) 4-옥소-4-페녹시부탄산
페놀(1.88g, 20.0mmol)을 물(20ml) 중의 탄산나트륨(무수물)(1.06g, 10.0mmol) 용액 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 무수 숙신산(2.00g, 20.0mmol)을 가하고, 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 승온시키고, 철야 교반했다. 투명한 용액을 0℃까지 냉각시키고, pH 0이 도도록 산성화했다(1M 염산 첨가). 반응 혼합물을 클로로포름(3×25ml)으로 추출하고, Na2SO4 위에서 건조하고, 여과한 다음, 감압 하에서 용매를 제거하여 백색 고체(1.63g, 8.4mmol, 42%)를 얻었다. 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용했다.
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz): δ[ppm] = 7.44-7.03 (m, 5H), 2.95-2.77 (m, 4H)
b) 페닐 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 숙시네이트
4-옥소-4-페녹시부탄산(1.00g, 5.15mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 CH2Cl2(55ml) 중에 용해시켰다. 멘톨 1,3-O-벤질리덴글리세롤(1.11g, 6.18mmol), 트리에틸아민(2.09g, 20.6mmol) 및 O-벤조트리아졸-일-N,N,N',N'-트리메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(2.15g, 5.67mmol)를 차례로 가했다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3×50ml), 염산(pH 5)(3×50ml) 및 물(3×50ml)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조했다. 감압 하에서 유기 용매를 제거하여 황색 오일을 얻었다(0.54g, 0.93mmol, 93%). 조생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO2/클로포름 중 10% MeOH)를 통해 정제하여 0.98g(2.58mmol, 50%)의 황생 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 7.54-7.48 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H)
c) 1,3-디하이드록시프로판-2-일 페닐 숙시네이트
페닐 2-페닐-1,3-디옥산-5-일 숙시네이트(0.11g, 0.3mmol)를 아르곤 분위기 하에서 에탄올(20ml) 중에 용해시키고, Pd/C(0.09g, 0.1mmol)를 첨가했다. 플라스크를 수소로 플러싱하고, 실온에서 H2 1기압 하에 16시간 동안 교반했다. 크루드 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통과시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 생성물을 수득했다(0.9g, 0.26mmol, 89%). 생성물은 추가의 정제 공정없이 사용되었다.
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): δ[ppm] = 7.43-7.33 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 4.97 (quint, 1H, J = 4.4 Hz), 3.88-3.80 (m, 4H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.82-2.75 (m, 2H), 2.58-1.60 (br, 2H)
(6) 보호된 모노글리세라이드의 합성 - 결합제-빌딩 블록
(a) 2산 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 합성
1,3-벤질리덴글리세롤 및 솔케탈((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올)을 각각 별도로 유기 용매 중에 용해시키고, 적절한 조건 하에서 각각 2산(숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산)과 반응시켰다.
(b) 오메가 하이드록시산 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 합성
1,3-벤질리덴글리세롤 및 솔케탈을 각각 유기 용매 중에 별도로 용해시키고, 적절한 조건 하에서 각각 오메가 하이드록시산과 반응시켰다.
(c) 클로로포르메이트 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 합성
1,3-벤질리덴글리세롤 및 솔케탈을 각각 유기 용매 중에 별도로 용해시키고, 적절한 조건 하에서 각각 오메가 하이드록시산과 반응시켰다. 이 변환 공정의 생성물은 트리포스겐과 반응하여 클로로포르메이트 결합제로 보호된 모노글리세라이드를 형성한다.
(d) 클로로포르메이트 작용화 보호된 모노글리세라이드의 합성
1,3-벤질리덴글리세롤 및 솔케탈을 각각 유기 용매 중에 별도로 용해시키고, 적절한 조건 하에서 각각 트리포스겐과 반응시켰다.
(7) 모노글리세라이드-결합제-생물활성제-공액체의 합성
(a) 하이드록시 함유 생물활성제와, 2산 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 커플링
코데인, 플루코나졸, 라타노프로스트 또는 덱사메타손과 같은 하이드록시 함유 생물활성제(적절한 생물침식성(bioerodable) 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 2산 결합제로 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 모노글리세라이드 보호기를 적절한 조건 하에서 제거하여 모노글리세라이드 작용화된(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성제 모노머를 얻는다.
(b) 하이드록시 함유 생물활성제와, 오메가 하이드록시산 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 커플링
시프로플록사신, 레보플록사신 또는 발프로산과 같은 카르복시산 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 오메가 하이드록시산 결합제로 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 적절한 조건 하에서 모노글리세라이드 보호기를 제거하여 모노글리세라이드 작용화된(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성제 모노머를 얻는다.
(c) 아민 함유 생물활성제와, 클로로포르메이트 결합제로 보호된 모노글리세라이드의 커플링
벤조카인과 같은 아민 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 클로로포르메이트 결합제로 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 적절한 조건 하에서 모노글리세라이드 보호기를 제거하여 모노글리세라이드 작용화된(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성제 모노머를 얻는다.
(d) 아민 함유 생물활성제와, 클로로포르메이트 작용화 보호된 모노글리세라이드의 커플링
벤조카인과 같은 아민 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 클로로포르메이트 작용화 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 적절한 조건 하에서 모노글리세라이드 보호기를 제거하여 모노글리세라이드 작용화된(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성제 모노머를 얻는다.
(e) 아민 함유 생물활성제와, 카르복시산 작용화 보호된 모노글리세라이드의 커플링
벤조카인과 같은 아민 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 대응하는 이소시아네이트로 변환시킨다. 이소시아네이트와 카르복시산 작용화 보호된 모노글리세라이드의 반응은 (CO2의 방출을 거쳐) 대응하는 아미드 유도체를 생성하고, 이것은 후속적으로 탈보호된다.
(f) 아민 함유 생물활성제의, 방향족 카르바메이트 함유 작용화 보호된 모노글리세라이드로의 변환
아민 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 대응하는 방향족 카르바메이트 함유 작용화 보호된 모노글리세라이드로 변환시킨다.
(8) 생물활성제-결합제 공액체의 합성
(a) 2산-생물활성제 공액체의 합성
코데인, 플루코나졸, 라타노프로스트 또는 덱사메타손과 같은 하이드록시 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 2산 또는 2산 유도체와 반응시킨다.
(b) 산/오메가 하이드록시-생물활성제 공액체의 합성
시프로플록사신, 레보플록사신 또는 발프로산과 같은 카르복시산 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 산/오메가 하이드록시 결합제 또는 그의 유도체와 반응시킨다.
(c) 산/클로로포르메이트-생물활성제 공액체의 합성
벤조카인과 같은 아민 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 산/클로로포르메이트 결합제 또는 그의 유도체와 반응시킨다.
(d) 카르복시산 함유 생물활성제의, 스페이서기를 함유하는 작용화 보호된 모노글리세라이드로의 변환
카르복시산 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 스페이서기 함유 작용화 보호된 대응하는 모노글리세라이드로 변환시키는데, 이것은 요구되는 폴리머 성질 및 방출 동역학(release kinetics)에 부합되도록 변형될 수 있다.
(e) 알코올 함유 생물활성제의, 스페이서기를 함유하는 작용화 보호된 모노글리세라이드로의 변환
알코올 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 스페이서기 함유 작용화 보호된 대응하는 모노글리세라이드로 변환시키는데, 이것은 요구되는 폴리머 성질 및 방출 동역학에 부합되도록 변형될 수 있다.
(9) 모노글리세라이드-결합제-생물활성제-공액체의 합성
(a) 2산-생물활성제 공액체와 보호된 모노글리세라이드의 커플링
코데인, 플루코나졸, 라타노프로스트 또는 덱사메타손과 같은 생물활성제를 함유하는 2산-생물활성제 공액체(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 모노글리세라이드 보호기는 적절한 조건 하에서 제거되어 모노글리세라이드 작용화(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성 모노머가 얻어진다.
(b) 오메가 하이드록시산-생물활성제 공액체와 보호된 모노글리세라이드의 커플링
시프로플록사신, 레보플록사신 또는 발프로산과 같은 생물활성제를 함유하는 오메가 하이드록시산-생물활성제 공액체(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 모노글리세라이드 보호기는 적절한 조건 하에서 제거되어 모노글리세라이드 작용화(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성 모노머가 얻어진다.
(c) 산/클로로포르메이트-생물활성제 공액체와 보호된 모노글리세라이드의 커플링
벤조카인과 같은 생물활성제를 함유하는 산/클로로포르메이트-생물활성제 공액체(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 보호된 모노글리세라이드와 반응시킨다. 모노글리세라이드 보호기는 적절한 조건 하에서 제거되어 모노글리세라이드 작용화(글리세라이드의 1차 또는 2차 알코올 위치에서) 생물활성 모노머가 얻어진다.
포스페이트 함유 생물활성기의, 스페이서기 함유 및/또는 비함유 작용화 보호된 모노글리세라이드(포스페이트 에스테르로서)로의 변환.
X = 스페이서 - 앞의 텍스트에 기재된 것, R = 보호기
포스페이트 함유 생물활성제(적절한 생물침식성 보호기로 추가적 작용기를 보호함으로써 프로드럭으로 변환시킨 후)를 스페이서기 함유 또는 비함유 작용화 보호된 대응하는 모노글리세라이드로 변환시키는데, 이것은 요구되는 폴리머 성질 및 방출 동역학에 부합되도록 변형될 수 있다.
폴리머
제조
이 섹션은 작용화된 생물활성-모노머 공액체가 어떻게 폴리머 골격에 공유결합 방식으로 결합되어, 펜던트 결합으로서 선택된 생물활성제를 함유하는 생물활성제-폴리머 공액체의 일부를 형성했는지를 설명한다. 펜던트 결합된 생물활성제는 가수분해를 통한 공유 결합의 파괴 및 생물활성제를 폴리머에 결합시키는 결합의 분해에 의해 방출될 수 있다.
폴리올의
합성
(a) DLLA 1000
DLLA 1000은 1-4 부탄 디올(Aldrich)을 개시제로 사용하고 2-에틸 헥사노에이트(Aldrich)를 촉매로서 사용하여 88% DL 락트산 용액(Fluka)의 중축합 반응에 의해 제조되었다. 상기 중축합 반응은 스테인레스강 용기(Buchi BEP280 반응기)에서 수행되었다. 반응제들이 반응 용기에 투입되고[1-4 BDO; 167.5g; DL-락트산 용액 2418g; 2-에틸 헥사노에이트; 0.12%, 2.4g], 혼합물은 용액을 통해 질소 가스(3ml/분)를 기포화하면서 350rpm으로 교반되었다. 발생되는 물을 포집하기 위해 반응기 출구에 튜브를 부착했다.
가열을 실행하고(재킷 오일 온도 145℃), 혼합물을 교반되는 상태로 2일간 유지했다. 반응 혼합물로부터 약 280ml의 물이 포집되었다.
샘플을 채취하고, 앞에 요약된 방법을 이용한 적정에 의해 산가를 판정했다. 얻어진 낮은 산가[0.09mg/KOH/g]를 이용하여 상기 반응이 완결되었음을 나타냈다. 혼합물을 냉각시키고, GPC, NMR 및 수산기가 분석을 위해 앞에 요약된 방법을 이용하여 서브샘플을 채취했다.
(b) PLGA(50:50) 1000
Purasorb DL 락타이드(1000g) 및 Purasorb 글리콜라이드(805.5g)을 3리터 스테인레스강 Buchi 반응기에 가했다. 재킷 오일 온도를 145℃로 하여 교반하지 않고 질소 블랭킷 하에 반응기를 가열했다. 교반기 작동을 개시하고 재킷 온도를 120℃로 조절했다.
반응 혼합물을 교반하면서 1-4 BDO 156.3g 및 2-에틸 헥사노에이트 2.2g을 가했다. 8분 후 반응 온도가 143℃로 상승함으로써 발열이 관찰되었다. 질소 블랭킷 하에 300rpm의 교반 속도에서 40시간 동안 혼합물을 가열했다.
샘플을 채취하고, 앞에 요약된 방법을 이용한 적정에 의해 산가를 판정했다.
폴리우레탄 및 폴리에스테르-우레탄
포뮬레이션
폴리락트산(Mw 1000g/mol) 및 폴리카프로락톤 디올(Mw 1000g/mol)을 모두 사용 전에 75℃에서 고진공 하에서 하룻밤 건조시켰다. 사용 전에 헥사메틸렌 디이소시아네이트(HDI)와 에틸-리신 디이소시아네이트(ELDI)를 증류했다.
폴리우레탄 벌크 합성 방법
DLLA, PLGA 또는 PCLD(ERA Chemicals Pty Ltd) 폴리에스테르 폴리올의 필요량을 무게 달아 비커에 넣고, 예열된 질소 퍼지형 오븐에서 따뜻한 상태로 유지했다. 생물활성제-모노머 공액체의 필요량은 먼저 온화하게 가열하면서 진공 하에 건조한 다음, DLLA, PLGA 또는 PCLD 성분을 함유하는 반응 비커에 혼합하여 넣고, 오븐에 반송시켜 평형화시켰다.
디이소시아네이트 HDI의 필요량을 다른 성분들에 첨가하기 위해 무게 달아 주사기에 넣었다. 먼저 생물활성제-모노머 공액체 및/폴리올 혼합물에 디부틸틴 디라우레이트(DBTDL) 또는 2-에틸 헥사노에이트((Sn2EH) 촉매 3방울을 가했다. 주사기를 통해 HDI 또는 ELDI를 첨가하기 전에 모노머 및 촉매를 잘 혼합했다. 혼합물이 상당한 점성을 가질 때까지 혼합물 전체를 주걱으로 강하게 교반하여 섞은 다음 베이킹 크레이 상에 쏟았다. 이어서, 트레이를 80℃의 오븐에 넣고 하룻밤 유지하여 폴리머를 경화시켰다.
분자량의 최적화는 HDI 또눈 ELDI 지수를 변동시킴으로써 달성되었다. 폴리머의 분자량은 THF 또는 DMF를 용매로서 사용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 분석되었다. 반응의 완결 및 구조적 온전성은 1H NMR에 의해 확인되었다.
폴리우레탄 용액 합성 방법
생물활성제-모노머 공액체를 온화하게 가열하면서 진공 하에 건조시킨 다음, 소형 둥근 바닥 플라스크 내의 건조 DMF(전형적으로는 >1g)에 첨가했다. 2방울의 DBTDL 또는 Sn2EH를 가하고, 혼합물을 85℃의 오일 배스에서 승온시킨 다음, 약간 과량의 HDI 또는 ELDI에 주입했다. 혼합물은 전형적으로 85℃에서 하룻밤 교반된 후 상당히 증점된 것으로 나타났다. DMF 용매를 제거한 다음, 물질을 분석 또는 추가 정제했다.
폴리우레탄 침전물 정제 방법
얻어지는 PU를 건조하여 존재하는 DMF를 제거했다. 이어서, 폴리머를 최소량의 DMSO 중에 용해시킨 다음, 아세토니트릴에 주입하여 용액으로부터 침전시켰다. 잔존하는 모든 미반응 상태의 생물활성제-모노머 공액체를 DMF/아세토니트릴 용액 중에 용해시켰다.
발프로산
모노글리세라이드
(
VA
-
MG
) 함유 지방족 폴리우레탄
비교예
1:
50몰
%
VA
-
MG
함유
PU
폴리머
-생물활성제
공액체
폴리우레탄 벌크 합성 방법에 따라 1:1 몰비의 VA-MG 및 HDI의 반응에 의해 50몰% VA-MG를 함유하는 폴리머-생물활성제 공액체를 형성했다. 상기 실시예 1에서 함성된 VA-MG를 진공 하에 건조했다. VA-MG(1.005g, 4.6mmol)을 건조된 150ml 폴리프로필렌(PP) 비커에 넣었다. DBTDL(디부틸틴 디라우레이트) 촉매를 비커에 첨가했다(0.0041g). 혼합물을 교반하고, 70℃에서 5분간 비커 내에서 가열했다. 이어서, 교반하면서 주사기로 HDI를 첨가했다(1.003g, 5.9mmol). 혼합물을 테플론 코팅된 트레이에 주입하고, 70℃의 오븐에서 4시간 동안 경화시켰다. 폴리머의 필름을 90℃로 설정된 멜트 프레스를 사용하여 프레싱했다. 테플론 코팅된 금속 프레스 판을 사용했다. 200㎛ 쉼 플레이트(shim plate)를 사용하여 두께를 조절했다. 샘플을 90℃에서 5분간 프레싱한 다음, 수돗물(프레스 판을 통과하여 유통함)을 사용하여 실온까지 냉각시켰다.
폴리머 필름은 투명하고, 가요성이며 인성을 가진 것으로 나타났다. 폴리머 내 발프로산의 공칭 로딩(nominal loading)은 약 30중량%이다.
실시예 13: 33몰% VA-MG 함유 가요성 PU 폴리머-생물활성제 공액체
폴리우레탄 벌크 합성 방법에 따라 VA-MG, PCLD 1000 및 HDI를 각각 34몰%, 15몰% 및 51몰%의 비율로 반응시킴으로써, 33몰% VA-MG를 함유하는 폴리머-생물활성제 공액체를 형성했다. PCLD 1000(2.508g, 2.524mmol) 및 VA-MG(1.185g, 5.428mmol)를 건조된 유리 비커에 넣고, 주걱으로 잘 혼합했다. 이어서, 3방울의 DBTDL(디부틸틴 디라우레이트) 촉매를 폴리올 혼합물에 첨가했다. HDI(1.393g, 8.281mmol)를 주사기로 주입하고 강하게 혼합했다. 이어서, 고온의 혼합물을 테플론 코팅된 트레이 상에 쏟고, 오븐에 넣어 85℃에서 하룻밤 경화시켰다. 이소시아네이트 지수 최적화를 통해, 고분자량 및 고강도의 폴리우레탄이 이러한 포뮬레이션으로부터 합성되었다. 전술한 공정에 의해 제조된 250㎛ 두께의 필름은 투명하고 인성이 높았다. 이 포뮬레이션에 의해 달성된 VA-MG의 로딩은 약 23.3중량%이다.
레보플록사신
모노글리세라이드
(
LVX
-
MG
) 함유 지방족 폴리우레탄
실시예 20: ＞50중량% LVX-MG 함유 폴리우레탄 생물활성제-폴리머 공액체
LVX-MG(0.20g, 0.457mmol)를 건조 DMF 용매 2.5ml 중에 용해시켰다. 2방울의 DBTDL 촉매를 상기 용액에 첨가하고, 고무 실을 구비한 소형 둥근 바닥 플라스크에서 65℃로 가열했다. 마이크로 주사기를 통해 HDI(0.078g, 0.464mmol)를 가하고, 하룻밤 반응시켰다. DMF를 제거한 후, 플레이크 상태이면서 취성인 고체가 생성되었다. 아세토니트릴 용매 중에서 침전시킨 후, 백색 물질이 포집되었다.
실시예 22: 13중량% 결합된 LVX(LVX-MG로서)를 함유하는 폴리우레탄 생물활성제-폴리머 공액체
DLLA(1.35g, 1.20mmol), PCLD(0.38g, 0.384mmol) 및 3방울의 DBTDL을 비커에서 혼합하고, 65℃의 오일 배스에서 승온시켰다. LVFX-MG(0.65g, 1.04mmol)를 건조 DMF 용매 3ml 중에 용해시켰다. 이어서, 상기 두 혼합물을 합친 다음, HDI(0.52g, 3.09mmol)에 주입했다. 수시간 동안에 걸쳐, 상기 혼합물의 점도는 상당히 증가되었다. 상기 물질을 도가니에 옮기고, 80℃의 오븐에서 하룻밤 가열했다. 용매를 제거한 후, 점성인 왁스형 물질이 제조되었다.
실시예 36: > 50중량% LVX-MG를 함유하는 침전된 PU 생물활성제-폴리머 공액체와 비정질 PU의 블렌드
선택적 침전에 의해 제조된 폴리머는 지나치게 취성이기 때문에 멜트 프레싱 처리될 수 없는 것으로 밝혀졌다. 이들 물질을 앞선 레보플록사신/비정질 PU 블렌드 작업용으로 제조된 비정질 PU와 멜트 블렌딩하기로 결정하였다.
LVX-MG 생물활성 폴리머 공액체(실시예 15)와 비정질 PU의 멜트 블렌드의 필름 샘플은 10중량% LVX를 함유하는 생성물을 형성했다.
폴리에스테르
VA
-
MG
와
2산
또는 무수물의 반응
VA-MG를 반응을 수행하기 위해 사용된 플라스크에서 실온에서 자석식으로 교반하면서 고진공 하에서 건조시켰다. 반응은, 자석식 교반봉, 10ml 용량의 Dean Stark 트랩 및 환류 응축기가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크에서, 축합용 촉매(DBTDL)의 존재 하에 110℃에서 수행되었다. 상기 장치는 수분 유입을 방지하기 위해 질소로 블랭킷 처리했다.
상기 반응용 용매로서는 나트륨으로부터 증류한 톨루엔을 사용했다. 반응 혼합물로부터 물의 제거를 더욱 촉진하기 위해 Dean Stark 트랩의 포집 암(arm)을 건조 분자체(4A)로 채웠다.
반응 공정은 회전식 증발기 및 고진공에 의한 톨루엔의 제거 단계를 포함했다. 모든 샘플은 0.1M HCl로 세척된 다음 고진공 하에서 건조되었다. 반응 완결 및 구조적 온전성은 1H NMR 및 GPC에 의해 판정된 분자량에 의해 확인되었다.
VA
-
MG
와 산 염화물의 반응
반응을 수행하기 위해 사용되는 플라스크에서 실온에서 자석식으로 교반하면서 고진공 하에 VA-MG를 건조했다.
산 염화물을 진공 하에서 증류하고, 사용할 때가지 냉동기 내 질소 분위기에서 보관했다. 용매 전달 시스템(SDS)을 사용하여 DCM을 분자체 위에서 건조했다. 반응은 자석식 교반봉 및 환류 응축기가 장착된 50ml 둥근 바닥 플라스크 내의 DCM에서 수행되었다. 상기 플라스크는 수분 유입을 방지하기 위해 질소로 블랭킷 처리했다.
산 염화물 염의 형성을 촉진함으로써 반응을 구동시키기 위해 트리에틸아민(TEA)을 20% 과량으로 반응 플라스크에 가했다. TEA는 질소 블랭킷 하에 수소화칼슘을 증류 제거함으로써 건조되었다.
반응 공정은 0.1M HCl 및 물에서 TEA-HCl 염을 세척하는 단계, 무수 황산나트륨 위에서 유기층을 건조하는 단계, 여과하고, 회전식 증발에 의해 DCM을 제거하는 단계를 포함했다. 모든 샘플은 0.1M HCl에 이어 물로 세척된 다음, 고진공 하에서 건조되었다. 반응 완결 및 구조적 온전성은 1H NMR 및 GPC에 의해 판정된 분자량에 의해 확인되었다.
실시예
49:
폴리머
침식
폴리머 침식의 정도는 중력 방식으로 판정되었다. 각각의 침식 실험 이전 및 완료 시점에서 샘플의 무게를 측정했다. 샘플은 등장성 인산염 버퍼(IPB)에서 배양되고, 오르토인산을 사용하여 pH 7.4로 조절되고, 보존제로서 0.01% 소듐 아자이드를 함유하고, 원하는 배양 기간 동안 계속적으로 교반하면서 37oC에서 배양되었다. 배양 기간의 종료 시점에서, 샘플을 증류수로 세척하고 중량이 일정해질 때까지 건조했다.
약물 방출
국제 표준 기구에 의해 권장되는 시험관내 방출 가이드라인에 따라, 폴리머-코팅된 디스크 또는 원통형 샘플을 와이어 바스켓에 현탁시키고, 이것들을 등장성 인산염 버퍼(IPB)에서 배양하고, 오르토인산을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 보존제로서 0.01% 소듐 아자이드를 함유하고, 계속적으로 교반하면서 37oC에서 배양하였다. 수용체 용액의 부분은 폴리머로부터 더 이상 방출이 증가되지 않을 때까지 소정 시점에서 분석하기 위해 제거되었다.
다양한 시점에서 폴리머-코팅된 디스크로부터 방출된 약물의 양은 UV 흡수 검출기(레보플록사신) 및 굴절률(발프로산)을 구비한 보존상(reserve phase) 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화되고, 약물 분리는 C18 컬럼 상에서 실행되었다. 레보플록사신과 발프로산은 탈기된 이동상을 이용하여 등용매 방식으로 용리되었다.
항균 활성의
시험관내
평가
폴리머-코팅된 디스크의 항균 활성은 Clinical and Laboratory Standards Institute10에 의해 권장되는 프로토콜에 의거한 디스크 확산 테스트를 이용하여 평가되었다. S. aureus ATCC 균주 29213의 철야 배양으로부터 선택된 콜로니를 1.5×108CFU/ml의 밀도로 인산염-완충된 염수(PBS) 중에 현탁시켰다. 이어서, 상기 현탁액을 이용하여 Mueller-Hinton 한천 플레이트의 표면을 접종하였다. 한쪽 측면만 코팅된 디스크를 새로 접종된 한천 상에 코팅측이 밑에 오도록 설치하고, 플레이트를 대기중에서 18시간 동안 37℃에서 배양했다. 그 다음날 성장이 억제되는 것을 육안으로 검사했다. 이어서 디스크를 성장이 억제되지 않을 때까지 매일 새로 접종된 한천 플레이트에 옮겼다.
실시예
50:
레보플록사신의
방출
이하의 차트는 실시예 20, 25, 26, 27, 28 및 36에 기재된 폴리머 시스템으로부터 레보플록사신의 방출을 나타낸다. 레보플록사신의 양은 앞에서 기재한 바와 같이 차트에 주어진 시간 간격으로 HPLC에 의해 판정되었다. 도 2는 실시예 20에 기재된 폴리머로부터, 레보플록사신(LVX) 및 레보플록사신 결합 모노머인, 레보플록사신 모노글리세라이드(LVX-MG)의 방출을 나타낸다. 상기 데이터는 레보플록사신이 불활성 레보플록사신-모노글리세라이드로서는 거의 방출되지 않고, 자유 활성 약물로서 폴리머로부터 방출되는 것을 나타낸다. 도 3은 실시예 25, 26, 27 및 28에 기재된 여러 가지 폴리머로부터 레보플록사신의 방출을 나타낸다. 상기 데이터는 레보플록사신이 폴리머 25, 26, 27 및 28 각각으로부터 방출되는 것을 나타낸다. 도 4는 실시예 20 및 36에 기재된 폴리머로부터 항균성 활성의 시험관내 평가를 나타낸다. 항균 활성은 두 가지 폴리머 모두에서 입증된다.
실시예
51:
발프로산의
방출
이하의 차트는 실시예 CE1, 14, 16, 및 17에 기재된 폴리머로부터 발프로산의 방출을 나타낸다. 발프로산의 양은 전술한 바와 같이, 차트에 주어진 시간 간격에서 HPLC에 의해 판정되었다. 도 5는 실시예 CE1, 14, 16, 및 17에 기재된 폴리머로부터 발프로산의 방출을 나타낸다. 데이터는 발프로산이 폴리머 14, 16 및 17로부터 방출되지만 폴리머 CE1으로부터는 방출되지 않는다는 것을 나타낸다. 실시예 CE1으로부터의 폴리머는 내포되는 디올, 글리세롤에 직접 부착된 발프로산에 의해 그리고 1:1 비율의 2개의 모노머, 발프로산 모노글리세라이드와 HDI로부터 제조되었다. 폴리머 실시예 16 및 17은 발프로산을 폴리머 골격으로부터 이격시키기 위해 결합제를 사용했다. 폴리머 실시예 13은 추가적 폴리올 성분, PCL을 사용하여 제조되었다.
비교예
2:
발프로산의
무 방출
실시예 47에 기재된 폴리머는 37℃에서 120시간 동안 인산염 버퍼(pH 7.4) 중에서 배양되었다. 발프로산과 발프로산 모노글리세라이드 모두는 GC-MS에 의해 측정되었다. 120시간 후, VA-MG의 방출은 검출될 수 있었지만, VA는 미량도 발견되지 않았다. 실시예 47에 기재된 폴리머는 발프로산 모노글리세라이드와 아디프산의 1:1의 몰비로부터 제조되었다. 방출된 VA-MG의 양이 폴리머로부터 방출된 VA의 양보다 많으므로, 그러한 폴리머는 본 발명의 청구범위로부터 벗어나 있지만, 본 발명의 범위 내에 청구된 폴리머에 대한 비교측정기(comparator) 역할을 한다.
본 명세서와 이어지는 청구의 범위 전체를 통해, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, "포함하다"라는 용어와 "포함하는"과 같은 그의 변형은 언급된 정수나 단계, 또는 정수와 단계들의 그룹을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해해야 하지만, 임의의 다른 정수나 단계 또는 정수들과 단계들의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
본 명세서에서 인용된 임의의 출판물(또는 그로부터 유도되는 정보), 또는 임의의 공지물은, 그 출판물(또는 그로부터 유도되는 정보) 또는 공지물이 본 명세서가 관련된 기술 분야에서 통상적 상식의 일부를 형성하는 것을 인정하거나 시사하는 것으로 해석되어서는 안된다.
Claims (32)
- (A) 하기 일반식(II)의 모노머 및 (B) 하나 이상의 디이소시아네이트 모노머를 포함하는 모노머들의 코폴리머(copolymer)인, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체(fluoroquinolone-polyurethane polymer conjugate):
식에서:
X'와 Y'는 각각 하이드록실기이고;
R은 1~12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소이고;
D는 플루오로퀴놀론 항생제로부터 선택되는 생물활성 모이어티이고;
Z는 스페이서 모이어티이고,
상기 D는 에스테르 작용기의 부분을 형성하는 공유 결합에 의해 상기 Z에 결합되어, D는 에스테르의 카르복시산 부분을 제공하고, Z는 에스테르의 알코올 부분을 제공함. - 제1항에 있어서,
상기 생물활성 모이어티(D)는, 알라트로플록사신, 발로플록사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다노폭사신, 델라플록사신, 덱스트로플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 페플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 토술플록사신 및 트로바플록사신으로부터 선택되는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제1항에 있어서,
상기 생물활성 모이어티(D)는 레보플록사신인, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제1항에 있어서,
상기 디이소시아네이트가, m-페닐렌 디이소시아네이트, p-페닐렌 디이소시아네이트, 2,4-톨루엔 디이소시아네이트, 2,6-톨루엔 디이소시아네이트, 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,4-헥사메틸렌 디이소시아네이트, 1,3-시클로헥산 디이소시아네이트, 1,4-시클로헥산 디이소시아네이트, 헥사하이드로-톨루엔 디이소시아네이트와 그의 이성체, 이소포론 디이소시아네이트, 디시클로-헥실메탄 디이소시아네이트, 1,5-나프틸렌 디이소시아네이트, 4,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 2,4'-디페닐메탄 디이소시아네이트, 4,4'-비페닐렌 디이소시아네이트, 3,3'-디메톡시-4,4'-비페닐렌 디이소시아네이트, 3,3'-디메틸-디페닐프로판-4,4'-디이소시아네이트, 및 리신 디이소시아네이트의 알킬 에스테르로부터 선택되는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제4항에 있어서,
상기 디이소시아네이트가 리신 디이소시아네이트의 알킬 에스테르인, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제1항에 있어서,
상기 코폴리머가 상기 일반식(II)의 모노머와 디이소시아네이트 및 폴리올 코모노머의 코폴리머인, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제6항에 있어서,
상기 폴리올 코모노머는 폴리에스테르 폴리올인, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제7항에 있어서,
상기 폴리에스테르 폴리올은 폴리카프로락톤 디올, 폴리(DL 락타이드), 폴리(락트산-co-글리콜산) 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제1항에 있어서,
Z가, -O-; -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-; 아릴옥시; 및 아릴아실옥시로 구성된 군에서 선택되는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체. - 제1항의 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체를 포함하는, 감염 또는 침습을 치료하기 위한 약학 조성물.
- 제1항에 따른 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체를 제조하는 방법으로서,
하기 일반식(II)의 모노머-플루오로퀴놀론 공액체를, 하나 이상의 디이소시아네이트 모노머와 중합시키는 단계를 포함하는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체의 제조 방법:
식에서:
X'와 Y'는 각각 하이드록실기이고;
R, Z 및 D는 제1항에 정의된 바와 같음. - 제11항에 있어서,
상기 모노머-플루오로퀴놀론 공액체를 디이소시아네이트와 폴리에스테르 폴리올과 중합시키는 단계를 포함하는, 생분해성 플루오로퀴놀론-폴리우레탄 폴리머 공액체의 제조 방법. - 하기 일반식(II)의 구조를 갖는, 생분해성 폴리머를 제조하는데 사용하기 적합한 모노머-플루오로퀴놀론 공액체:
식에서:
X'와 Y'는 각각 하이드록실기이고;
R은 1~12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지형의 탄화수소이고;
D는 플루오로퀴놀론 항생제이고;
Z는 스페이서 모이어티이고,
상기 D는 에스테르 작용기의 부분을 형성하는 공유 결합에 의해 상기 Z에 결합되어, D는 에스테르의 카르복시산 부분을 제공하고, Z는 에스테르의 알코올 부분을 제공함. - 제13항에 있어서,
상기 생물활성 모이어티(D)가, 알라트로플록사신, 발로플록사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다노폭사신, 델라플록사신, 덱스트로플록사신, 디플록사신, 에녹사신, 엔로플록사신, 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 마르보플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 오르비플록사신, 페플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 토술플록사신 및 트로바플록사신으로부터 선택되는, 모노머-플루오로퀴놀론 공액체. - 제13항에 있어서,
상기 생물활성 모이어티(D)는 레보플록사신인, 모노머-플루오로퀴놀론 공액체. - 제13항에 있어서,
Z가, -O-; -OC(O)-C1-18알킬렌-C(O)-; 아릴옥시; 및 아릴아실옥시로 구성된 군에서 선택되는, 모노머-플루오로퀴놀론 공액체. - 삭제
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