DE69838731T2

DE69838731T2 - Polyanhydride mit therapeutisch verwendbaren abbauprodukten

Info

Publication number: DE69838731T2
Application number: DE69838731T
Authority: DE
Inventors: Kathryn Hoboken UHRICH
Original assignee: Rutgers State University of New Jersey
Current assignee: Rutgers State University of New Jersey
Priority date: 1997-09-10
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2008-04-10
Anticipated expiration: 2018-09-11
Also published as: AU9311798A; JP2008150367A; ES2296344T3; EP1032605B1; DK1032605T3; CA2302508A1; WO1999012990A1; KR20010023852A; AU750424B2; JP2001515934A; AU750424C; CN1269811A; CA2302508C; EP1032605A4; JP4130305B2; CN1158325C; PT1032605E; DE69838731D1; ATE378364T1; EP1032605A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf biokompatible aromatische Polyanhydride mit verbesserten Abbaueigenschaften und verbesserter Verarbeitbarkeit und einzigartigen therapeutischen Eigenschaften. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf aromatische Polyanhydride, die aus ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ortho-substituierte bisaromatische Dicarbonsäuren, die bei der Herstellung der aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung brauchbar sind.
Stand der Technik
Biokompatible und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride sind in den US-Patenten Nr. 4,757,128 und 4,997,904 offenbart. Sofern sie jedoch nicht in ein Copolymer eingearbeitet sind, das ein stärker hydrophiles Monomer, wie etwa Sebacinsäure, enthält, weisen die aromatischen Polyanhydride des Standes der Technik langsame Abbauzeiten sowie relativ unlösliche Abbauprodukte auf. Ein Hauptnachteil der aromatischen Polyanhydride des Standes der Technik ist ihre Unlöslichkeit in den meisten organischen Lösungsmitteln.
Biokompatible und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride, die aus para-substituierten bisaromatischen Dicarbonsäuren hergestellt werden, sind im US-Patent Nr. 5,264,540 offenbart. Das para-Substitutionsmuster führt zu höheren Schmelz- und Glasübergangstemperaturen und einer verringerten Löslichkeit, was letztlich diese para-substituierten Polymere schwierig zu verarbeiten macht. DD 288311 A5 offenbart para-substituierte Polyanhydride.
Es besteht ein Bedarf für biokompatible und biologisch abbaubare aromatische Polyanhydride mit verbesserten Abbau- und Verarbeitungseigenschaften sowie therapeutischer Nützlichkeit.
Zusammenfassung der Erfindung
Dieser Bedarf wird durch die vorliegende Erfindung befriedigt. Es wurde nun festgestellt, dass die Herstellung von aromatischen Polyanhydriden aus ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden die Kristallinität des resultierenden Polymers aufbricht, wobei die Löslichkeit und Verarbeitbarkeit sowie die Abbaueigenschaften verbessert werden. Deshalb wird gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ein aromatisches Polyanhydrid bereitgestellt, das eine Wiederholungseinheit mit der Struktur der Formel I aufweist:
wie es in Anspruch 1 und Anspruch 2 definiert ist. Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung sind in den Ansprüchen 3 bis 40 definiert. Ar und R sind vorzugsweise so ausgewählt, dass die Hydrolyseprodukte der Polyanhydride eine chemische Struktur aufweisen, die pharmazeutisch aktiven Materialien ähnelt, insbesondere Salicylaten wie Aspirin, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Naphthyl- oder Phenylpropionaten wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und dergleichen oder anderen aromatischen entzündungshemmenden Verbindungen wie Indomethacin, Indoprofen und dergleichen. Insbesondere ist Ar vorzugsweise eine Phenylgruppe und ist R vorzugsweise -Z₁-R₁-Z₁-, wobei R₁ eine difunktionelle Einheit ist und beide Z₁ unabhängig voneinander entweder eine Amid-, Anhydrid-, Carbonat- oder Urethangruppe sind. R₁ ist vorzugsweise eine Alkylengruppe, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, oder eine Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, ausgewählt aus (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m und (-CH₂-CHCH₃-O-)_m.
Ortho-substituierte bisaromatische Carbonsäureanhydride sind Zwischenverbindungen mit einer Brauchbarkeit bei der Herstellung der aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung. Diese Zwischenprodukte sind insbesondere ortho-substituierte bisaromatische Carbonsäureanhydride mit der Struktur der Formel II:
wobei Ar und R und die bevorzugten Spezies davon die gleichen sind wie die vorstehend im Hinblick auf Formel I beschriebenen und R an jedem Ar ortho zu der Anhydridgruppe substituiert ist.
Andere geeignete Zwischenprodukte sind ortho-substituierte bisaromatische Dicarbonsäuren mit der Struktur HOOC-Ar-R-Ar-COOH, wobei Ar und R und die bevorzugten Spezies davon die gleichen sind wie die vorstehend im Hinblick auf Formel I beschriebenen und R an jedem Ar ortho zu jeder Carbonsäuregruppe substituiert ist.
Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung befriedigen den Bedarf an formbaren biokompatiblen biologisch abbaubaren Polymeren. Deshalb schließt die vorliegende Erfindung auch implantierbare medizinische Vorrichtungen (wie in den Ansprüchen definiert) ein, welche die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung enthalten. Wenn Ar und R so ausgewählt sind, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen Salicylaten hydrolysiert, haben die aromatischen Polyanhydride potenzielle Anwendungen als biokompatible biologisch abbaubare Gerüstimplantate zur Geweberekonstruktion, bei denen die Abbauprodukte antithrombogene Eigenschaften aufweisen.
Darüber hinaus haben die aromatischen Polyanhydride, welche unter Bildung von therapeutischen Salicylaten hydrolysieren, potenzielle Anwendungen als Dosierungsformen für entzündungshemmende Mittel, einschließlich Dosierungsformen für eine orale Verabreichung, insbesondere bei der Behandlung von Verdauungsstörungen, einschließlich Darmstörungen wie entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn und dergleichen. Ar und R können auch so ausgewählt werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Naphthyl- und Phenylpropionaten hydrolysieren, welche Verbindungen wie Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen und dergleichen und anderen aromatischen entzündungshemmenden Verbindungen wie Indomethacin, Indoprofen und dergleichen ähneln.
Deshalb schließt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zum Behandeln einer Entzündung durch Verabreichen einer Menge des aromatischen Polyanhydrids der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der dieses benötigt, ein, wobei Ar und R so ausgewählt sind, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen Salicylaten am Ort der Entzündung in einer Menge, welche die Entzündung wirksam lindert, hydrolysiert. Die aromatischen Polyanhydride können oral verabreicht werden. Dies ist besonders nützlich bei der Behandlung von Entzündungen des Verdauungstraktes, wie einer entzündlichen Darmerkrankung, da die therapeutischen Salicylate im Gastrointestinaltrakt des Patienten gebildet werden. Verfahren zum Behandeln einer Entzündung mit aromatischen Polyanhydriden, welche unter Bildung von therapeutischen Naphthyl- oder Phenylpropionaten hydrolysieren, sind in der vorliegenden Erfindung ebenso eingeschlossen wie Verfahren zum Be handeln einer Entzündung mit aromatischen Polyanhydriden, welche unter Bildung von Indomethacin oder Indoprofen hydrolysieren.
Die vorliegende Erfindung schließt deshalb auch entzündungshemmende orale Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung, welche unter Bildung von therapeutischen Salicylaten oder Naphthyl- oder Phenylpropionaten oder Indomethacin oder Indoprofen hydrolysieren, und einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens bestehen. Die oralen Dosierungsformen können außerdem eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung umfassen, die zusammen mit den therapeutischen Abbauprodukten verabreicht werden soll.
Ar und R können auch so ausgewählt werden, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen antiulzerativen Arzneimitteln wie Rosaprostol, therapeutischen antifibrotischen Aminobenzoaten und therapeutischen gefäßverengenden Phenylethanolaminen und gefäßverengenden Arzneimitteln wie Midodrin hydrolysiert. Deshalb schließt die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung durch Verabreichen einer Menge des aromatischen Polyanhydrids der vorliegenden Erfindung an einen Patienten, der dieses benötigt, ein, wobei Ar und R so ausgewählt sind, dass das aromatische Polyanhydrid unter Bildung von Rosaprostol, antifibrotischen Aminobenzoaten, gefäßverengenden Phenylethanolaminen und Midodrin hydrolysiert. Die vorliegende Erfindung schließt auch orale Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung bestehen, wobei Ar und R so ausgewählt sind, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von Rosaprostol, antifibrotischen Aminobenzoaten, gefäßverengenden Phenylethanolaminen und Midodrin hydrolysieren.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die aromatischen Polyanhydride mit einer Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung kombiniert, die ausreicht für eine wirksame ortsspezifische oder systemische Arzneimittelabgabe, wie sie von Gutkowsky et al., J. Biomater. Res., 29, 811-21 (1995) und Hoffman, J. Controlled Release, 6, 297-305 (1987) beschrieben ist. Die biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung kann in der Polymermatrix physikalisch vermischt, eingebettet oder dispergiert sein. Alternativ können Derivate von biologisch und pharmazeutisch aktiven Verbindungen an Wiederholungseinheiten der Polymere der vorliegenden Erfindung durch kovalente Bindungen, die mit einem Ar-Ring und einer organischen Einheit R verknüpft sind, ge bunden sein. Dies ergibt eine anhaltende Freigabe der biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur ortsspezifischen oder systemischen Arzneimittelabgabe durch Implantieren einer implantierbaren Arzneimittelabgabevorrichtung in den Körper eines Patienten, der dieses benötigt, bereit, wobei diese Arzneimittelabgabevorrichtung eine therapeutisch wirksame Menge einer biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung in Kombination mit einem aromatischen Polyanhydrid der vorliegenden Erfindung enthält.
Ein besseres Verständnis der Erfindung und vieler weiterer beabsichtigter Vorteile kann leicht erhalten werden durch Bezugnahme auf die folgende ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen und Ansprüche, welche die Prinzipien der Erfindung und die besten derzeit in Betracht gezogenen Ausführungsformen offenbaren.
Ausführliche Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Die vorliegende Erfindung stellt aromatische Polyanhydride mit verbesserten Abbaueigenschaften und verbesserter Verarbeitbarkeit bereit, die Wiederholungseinheiten mit der Struktur der Formel I aufweisen, wobei Ar und R die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel I beschrieben sind. R weist vorzugsweise die Struktur -Z₁-R₁-Z₁- auf, in welcher R₁ eine difunktionelle organische Einheit ist und beide Z₁ difunktionelle Einheiten sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Amiden, Anhydriden, Urethanen, Carbamaten oder Carbonaten. R₁ kann eine Alkylengruppe sein, die 1 bis 20 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome enthält, oder R₁ kann eine Gruppe mit 2 bis 30 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, ausgewählt aus (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m und (-CH₂-CHCH₃-O-)_m, sein oder R₁ kann die Struktur -R₂-Z₂-R₃- aufweisen, wobei R₂ und R₃ unabhängig voneinander Alkylengruppen, die 1 bis 19 Kohlenstoffatome enthalten, oder Gruppen mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, ausgewählt aus (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m und (-CH₂-CHCH₃-O-)_m, sind, und Z₂ ist aus den vorstehend im Hinblick auf Z₁ beschriebenen difunktionellen Einheiten ausgewählt.
Ar kann eine Alkylarylgruppe sein, in welcher eine difunktionelle organische Einheit zwischen jeder Anhydridcarbonylgruppe und dem entsprechenden aromatischen Ring angeordnet ist. Vorzugsweise ist jedoch jede Carbonylgruppe direkt an dem entsprechenden aromatischen Ring substituiert.
Bevorzugte Polymere der vorliegenden Erfindung weisen Wiederholungseinheiten mit der Struktur der Formel I auf, wobei Ar ein Phenylring ist und R ausgewählt ist aus -Z₁-(-CH₂-)_n-Z₁-, -Z(-CH₂-CH₂-O-)_m-Z₁-, -Z(-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m-Z₁- und -Z(-CH₂CHCH₃-O-)_m-Z₁-, wobei Z₁ eine Amidgruppe ist und n 1 bis 20 einschließlich ist, und vorzugsweise 6 ist, und m so ausgewählt ist, dass R 2 bis 20 und vorzugsweise 6 Kohlenstoffatome aufweist.
Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung können durch das in Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99 (1996) beschriebene Verfahren hergestellt werden, in welchem Dicarbonsäuren in einem Überschuss von Essigsäureanhydrid bei Rückflusstemperaturen acetyliert werden, gefolgt von einer Schmelzkondensation des resultierenden Carbonsäureanhydrids bei 180 °C während 2-3 Stunden. Die resultierenden Polymere werden durch Fällung in Diethylether aus Methylenchlorid isoliert. Das beschriebene Verfahren ist im Wesentlichen das herkömmliche Verfahren zum Polymerisieren von bisaromatischen Carbonsäureanhydriden zu aromatischen Polyanhydriden.
Aromatische Polyanhydride gemäß der vorliegenden Erfindung haben gewichtsmittlere Molekulargewichte von wenigstens ungefähr 1500 Dalton, bis zu ungefähr 35000 Dalton, berechnet durch Gelpermeationschromatografie (GPC), bezogen auf Polystyrolstandards mit engverteiltem Molekulargewicht.
Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung werden aus ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäureanhydriden mit der Struktur der Formel II hergestellt, wobei Ar, R und die bevorzugten Spezies davon die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel I beschrieben sind. Wie vorstehend angemerkt, werden ortho-substituierte bisaromatische Carbonsäureanhydride durch Acetylierung der entsprechenden ortho-substituierten bisaromatischen Carbonsäuren in einem Überschuss von Essigsäureanhydrid bei Rückflusstemperaturen hergestellt. Die Dicarbonsäuren weisen die Struktur der Formel III auf, wobei Ar, R und die bevorzugten Spezies davon die gleichen wie vorstehend im Hinblick auf Formel I beschrieben sind.
Die Dicarbonsäuren werden durch Umsetzen eines stöchiometrischen Verhältnisses von aromatischer Carbonsäure mit der Struktur Z₃-Ar-COOH und einer Verbindung mit einer Struktur Z₄-R-Z₄ hergestellt, wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist, an welchem Z₃ ortho zu der Carbonsäuregruppe substituiert ist, R eine difunktionel le organische Einheit ist und Z₃ und Z₄ funktionelle Gruppen sind, die so ausgewählt sind, dass sie die zwischen der difunktionellen organischen Einheit und den zwei aromatischen Ringen gewünschte Verknüpfung ergeben.
Geeignete funktionelle Gruppen Z₃ und Z₄ und die Art und Weise, auf die sie umgesetzt werden können, um die bisaromatischen Dicarbonsäuren der vorliegenden Erfindung herzustellen, können vom Fachmann ohne unangemessenes Experimentieren leicht bestimmt werden. Zum Beispiel kann für aromatische Polyanhydride mit der Struktur der Formel I, wobei Ar eine Phenylgruppe ist und R -O-(CH₂-)₆-O- ist, das ortho-substituierte bisaromatische Dicarbonsäure-Ausgangsmaterial durch Umsetzen von o-Salicylsäure mit 1,6-Dibromhexan hergestellt werden.
Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Verfahren isoliert werden, die üblicherweise auf dem Gebiet der synthetischen Polymere eingesetzt werden, um eine Vielzahl von nützlichen Gegenständen mit wertvollen physikalischen und chemischen Eigenschaften herzustellen. Die neuen Polymere können leicht durch ein Gießverfahren (Solvent casting) verarbeitet werden, um Filme, Überzüge, Schüsseln bzw. Platten und Schwämme mit verschiedenen geometrischen Formen zum Entwerfen von verschiedenen medizinischen Implantaten zu ergeben, und sie können auch durch Formpressen und Extrusion verarbeitet werden. Zu medizinischen Implantat-Anwendungen gehört die Verwendung von aromatischen Polyanhydriden zum Bilden von Formstücken bzw. Formgegenständen wie Gefäßtransplantaten und Stents, Knochenplatten, Nähten, implantierbaren Sensoren, implantierbaren Arzneimittelabgabevorrichtungen, Stents für eine Geweberegeneration und anderen Gegenständen, welche sich innerhalb eines bekannten Zeitraums harmlos zersetzen.
Zu den Polymeren der vorliegenden Erfindung gehören aromatische Polyanhydride mit einer Wiederholungseinheit mit der Struktur der Formel I, wobei Ar und R so ausgewählt sind, dass sie aromatische Polyanhydride ergeben, die unter Bildung von therapeutisch brauchbaren Salicylaten hydrolysieren. Wie vorstehend angemerkt wurde, können die Salicylate eingesetzt werden, um eine Entzündung, insbesondere eine Entzündung des Verdauungstrakts wie entzündliche Darmerkrankungen, zu behandeln. Somit schließen implantierbare oder einnehmbare Arzneimittelabgabevorrichtungen der vorliegenden Erfindung orale Dosierungsformen ein, die im Wesentlichen aus den aromatischen Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung, welche unter Bildung von therapeutischen Salicylaten hydrolysieren, in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Exzipiens bestehen. Die oralen Dosierungsformen haben die Funktion, Salicylate an den Ort der Entzündung abzugeben, entweder direkt oder indem sie aus dem Verdauungstrakt in den Blutstrom absorbiert werden. Die Salicylate können mit anderen therapeutischen Mitteln in der Polymermatrix ergänzt werden.
Zu Beispielen für die therapeutischen Salicylate gehören Thymotinsäure, 4,4-Sulfinyldianilin, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, Sulfanilsäure, Sulfanilylbenzylamin, Sulfaloxinsäure, Succisulfon, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salicylalkohol, Orthocain, Mesalamin, Gentisinsäure, Enfenaminsäure, Cresotinsäure, Aminosalicylsäure, Aminophenylessigsäure, Acetylsalicylsäure. Die Identifizierung von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung solcher therapeutisch brauchbarer Salicylate hydrolysieren, kann vom Fachmann leicht ohne unangemessenes Experimentieren durchgeführt werden.
Ar und R können auch so ausgewählt werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung von therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Phenyl- und Naphthylpropionaten, Indomethacin und Indoprofen hydrolysieren. Die Identifizierung von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung solcher therapeutischen entzündungshemmenden Verbindungen hydrolysieren, kann ebenfalls vom Fachmann leicht ohne unangemessenes Experimentieren durchgeführt werden.
Ar und R können auch so ausgewählt werden, dass die aromatischen Polyanhydride unter Bildung anderer therapeutischer Verbindungen hydrolysieren. Zum Beispiel können Ar und R so ausgewählt werden, dass sie ein aromatisches Polyanhydrid ergeben, welches unter Bildung des antiulzerativen Arzneimittels Rosaprostol hydrolysiert. Ar und R können auch so ausgewählt werden, dass sie aromatische Polyanhydride ergeben, die unter Bildung von antifibrotischen Aminobenzoaten hydrolysieren. Ar und R können ferner so ausgewählt werden, dass sie Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung des gefäßverengenden Arzneimittels Midodrin sowie gefäßverengender Phenylethanolamine hydrolysieren. Wiederum kann die Identifizierung von Ar- und R-Einheiten, welche aromatische Polyanhydride ergeben, welche unter Bildung solcher therapeutischen Verbindungen hydrolysieren, vom Fachmann leicht ohne unangemessenes Experimentieren durchgeführt werden.
Pharmazeutisch annehmbare Exzipienzien für eine orale Verabreichung sind wohlbekannt und schließen Verdünnungsmittel wie Lactose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose, Glycin und dergleichen, Schmiermittel wie Siliciumdioxid, Talk, Stearinsäure und Salze davon, Bindemittel wie Magnesiumaluminiumsilicat, Stärken wie Maisstärke, Methylcellulose und Zerfallhilfsmittel wie Stärken, Agar sowie Farbstoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel ein. Die Dosierungsformen werden auf eine an sich wohlbekannte Weise hergestellt, z. B. durch herkömmliche Misch-, Granulier- oder Drageeherstellungsverfahren.
Die Menge an aromatischem Polyanhydrid, welches unter Bildung einer Menge eines therapeutischen Salicylats hydrolysiert, die wirksam eine Entzündung lindert, kann vom Fachmann ohne unangemessenes Experimentieren bestimmt werden. Die Menge entspricht im Wesentlichen stöchiometrisch der Menge an Salicylat, von der bekannt ist, dass sie eine wirksame Behandlung bewirkt. Orale Dosierungsformen von aromatischen Polyanhydriden, welche unter Bildung von anderen therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Verbindungen und anderen therapeutischen Verbindungen hydrolysieren, werden auf entsprechende Art und Weise hergestellt und verabreicht.
Die ortho-substituierten aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung weisen eine wünschenswerte Adhäsion an Zellkulturen auf. Es wird angenommen, dass das Aufbrechen der Kristallinität die Anhaftung und das Wachstum von Zellen verbessert und spezifische Wechselwirkungen mit Proteinen, Peptiden und Zellen erleichtern kann. Die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung sind somit als Gerüstimplantate zur Geweberekonstruktion brauchbar. Die Polymeroberflächen können auch durch einfache chemische Arbeitsgänge modifiziert werden, um spezifische Peptide daran zu binden oder um Proteine zu immobilisieren, um selektive zelluläre Reaktionen bei Gewebezüchtungsanwendungen oder beim Entwurf von Implantaten hervorzurufen.
Es können auch Systeme zur kontrollierten Arzneimittelabgabe hergestellt werden, in welchen ein biologisch oder pharmazeutisch aktives Mittel physikalisch in die Polymermatrix eingebettet oder darin dispergiert, mit dem aromatischen Polyanhydrid physikalisch vermischt oder kovalent daran gebunden ist. Eine kovalente Bindung wird durch Bereitstellen eines aromatischen Polyanhydrids mit reaktiven funktionellen Gruppen an einer oder mehreren Ar-Gruppen oder R-Einheiten und Umsetzen des Polyanhydrids mit einer derivatisierten oder nicht-derivatisierten biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung, die mit der funktionellen Gruppe an dem aromatischen Polyanhydrid unter Bildung einer kovalenten Bindung reagieren kann, bewerkstelligt. Somit können biologisch oder pharmazeutisch akti ve Verbindungen mittels Estergruppen oder Amidgruppen an aromatische Polyanhydride gebunden werden.
Zu Beispielen für biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindungen, die sich für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, gehören Acyclovir, Cephradrin, Malphalan, Procain, Ephedrin, Adriamicin, Daunomycin, Plumbagin, Atropin, Chinin, Digoxin, Chinidin, biologisch aktive Peptide, Chlorin e₆, Cephadrin, Cephalothin, Penicillin IV, Nicotinsäure, Chemodeoxycholsäure, Chlorambucil. Biologisch aktive Verbindungen für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind zusätzlich so definiert, dass sie Zellmediatoren, biologisch aktive Liganden und dergleichen einschließen. Die Verbindungen werden durch Verfahren, die dem Fachmann geläufig sind, kovalent an das aromatische Polyanhydrid gebunden. Arzneimittelabgabeverbindungen können auch durch physikalisches Vermischen der biologisch oder pharmazeutisch aktiven Verbindung, die abgegeben werden soll, mit den aromatischen Polyanhydriden der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von herkömmlichen Methoden gebildet werden, die dem Fachmann wohlbekannt sind.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele, die nachstehend angegeben sind, veranschaulichen bestimmte Aspekte der Erfindung. Alle Teile und Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht, sofern nichts Anderes angegeben ist, und alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Mit Ausnahme von Essigsäureanhydrid und Ethylether (Fisher Scientific) wurden alle Lösungsmittel und Reagenzien von Aldrich Chemical erhalten. Alle Lösungsmittel wiesen HPLC-Reinheit auf. Alle anderen Reagenzien wiesen Analysenreinheit auf und wurden durch Destillation oder Umkristallisation gereinigt.
Alle Verbindungen wurden durch Protonenkernresonanzspektroskopie (NMR), Infrarotspektroskopie (IR), Gelpermeationschromatografie (GPC), Hochleistungsflüssigchromatografie (HPLC), Differentialscanningkalorimetrie (DSC) und thermogravimetrische Analyse (TGA) charakterisiert. Die Infrarotspektroskopie wurde an einem AT1 Mattson Genesis (M100) FTIR-Spektralfotometer durchgeführt. Die Proben wurden durch ein Gießverfahren (Solvent casting) auf NaCl-Platten hergestellt. Die ¹H- und ¹³C-NMR-Spektroskopie wurde an einem Varian 200 MHz- oder Varian 400 MHz-Spektrometer in Lösungen von CDCl₃ oder DMSO-d₆ mit Lösungsmittel als interner Standard erhalten.
Die GPC wurde an einem Perkin-Elmer Advanced LC Sample-Processor (ISS 200) mit einer PE-Serie 200 LC-Pumpe und einem PE-Serie LC-Brechungsindexdetektor durchgeführt, um das Molekulargewicht und die Polydispersität zu bestimmen. Die Analyse der Daten erfolgte unter Verwendung von Turbochrom 4-Software an einem DEC Celebris 466-Computer. Die Proben wurden in Tetrahydrofuran gelöst und durch eine Mischbettsäule (PE PL-Gel, 5 μm Mischbett) mit einer Fließgeschwindigkeit von 0,5 ml/min eluiert. Proben (ungefähr 5 mg/ml) wurden in Tetrahydrofuran gelöst und vor der Injektion in die Säule unter Verwendung von 0,5 μm PTFE-Spritzenfiltern filtriert. Die Molekulargewichte wurden mit Bezug auf Polystyrolstandards mit engverteiltem Molekulargewicht (Polysciences, Inc.) bestimmt.
Eine Thermoanalyse wurde an einem Perkin-Elmer-System durchgeführt, das aus einem TGA 7-Thermogravimetrieanalysegerät bestand, das mit einer automatischen Waage PE AD-4 und einem Pyris 1 DSC-Analysator ausgestattet war. Pyris-Software wurde verwendet, um die Analyse der Daten an einem DEC Venturis 5100-Computer durchzuführen. Für die DSC wurde ein mittleres Probengewicht von 5-10 mg mit 10 °C/min und einem 30 psi N₂-Strom aufgeheizt. Für die TGA wurde ein mittleres Probengewicht von 10 mg mit 20 °C/min unter einem 8 psi N₂-Strom aufgeheizt. Kontaktwinkelmessungen am liegenden Tropfen wurden mit einem NRL-Goniometer (Rame-hart) unter Verwendung von destilliertem Wasser erhalten. Lösungen des Polymers in Methylenchlorid (10 % Gew./Vol.) wurden mittels Schleudergießen mit 5000 U/min während 30 Sekunden auf Glasstreifen aufgebracht.
Beispiele
Beispiel I – Herstellung von 1,6-Bis(o-carboxyphenoxy)hexan-dicarbonsäure
Zu einem Gemisch aus Salicylsäure (77,12 g, 0,5580 mol) und destilliertem Wasser (84 ml) wurde Natriumhydroxid (44,71 g, 1,120 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur gebracht, bevor 1,6-Dibromhexan (45,21 g, 0,2790 mol) tropfenweise zugegeben wurde. Der Rückfluss wurde 23 Stunden fortgesetzt, wonach zusätzliches Natriumhydroxid (11,17 g, 0,2790 mol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde weitere 16 Stunden refluxiert, gekühlt, filtriert und mit Methanol gewaschen. Die Ausbeute betrug 48,8 %.
Beispiel II – Herstellung von 1,6-Bis(o-carboxyphenoxy)hexan-monomer (o-CPH)
Die Dicarbonsäure von Beispiel I wurde in einem Überschuss von Essigsäureanhydrid bei Rückflusstemperatur acetyliert. Das resultierende Monomer wurde aus Methylenchlorid in einen Überschuss von Diethylether gefällt. Die Ausbeute betrug 66,8 %.
Beispiel III – Herstellung von Poly(1,6-bis(o-carboxyphenoxy)hexan) (Poly-o-CPH))
Das Monomer von Beispiel II wurde in einer Schmelzkondensation polymerisiert, die bei 180 °C 3 Stunden unter Vakuum in einem Reaktionsgefäß mit einem Vorvakuumstutzen durchgeführt wurde. Das Polymerisationsgefäß wurde in regelmäßigen Intervallen mit Stickstoff gespült. Das Polymer wurde durch Fällung in Diethylether aus Methylenchlorid isoliert. Die Ausbeute war quantitativ.
Alle Verbindungen wurden durch Kernresonanzspektroskopie, GPC, Differentialscanningkalorimetrie (DSC), Thermogravimetrie, Kontaktwinkelmessungen, UV-Spektroskopie, Massenspektroskopie, Elementaranalyse und Hochdruckflüssigchromatografie (HPLC) charakterisiert.
Das o-CPH-Monomer wurde durch Schmelzpolykondensation 60 Minuten bei Temperaturen im Bereich von 100 °C bis 300 °C polymerisiert. Eine Analyse der resultierenden Polymere durch GPC zeigte, dass das höchste Molekulargewicht, verbunden mit dem niedrigsten Polydispersitätsindex bei 260 °C auftrat.
Das Poly(o-CPH) war allgemein in Methylenchlorid und Chloroform löslich, während das Poly(p-CPH) nicht löslich war. Das Poly(o-CPH) war in Tetrahydrofuran, Aceton und Ethylacetat schwer löslich.
Scheiben aus Poly(o-CPH), Poly(p-CPH) und, als Bezugsmaterial, Poly(milchsäureglycolsäure) wurden hergestellt und 4 Wochen bei 37 °C in 0,1 Phosphatpufferlösung gegeben. Das Abbaumedium wurde periodisch ersetzt. Das Abbauprofil war bis zu drei Wochen linear.
In derzeit verwendeten Polyanhydridsystemen sind die aromatischen Gruppen para-substituiert. Dieses Substitutionsmuster führt zu höheren Schmelz- und Glasübergangstemperaturen und verminderter Löslichkeit, was diese para-substituierten Polymere letztlich schwierig zu verarbeiten macht.
Poly(o-CPH) hat im Gegensatz zu Poly(p-CPH) sowohl einen niedrigeren Schmelzpunkt (65 °C gegenüber 143 °C) als auch eine niedrigere Glasübergangstemperatur (35 °C gegenüber 47 °C). Es ist auch möglich, aus Poly(o-CPH) unter Verwendung von niedrig siedenden Lösungsmitteln Folien zu gießen, wogegen Poly(p-CPH) in den meisten organi schen und wässrigen Lösungsmitteln relativ unlöslich ist. Diese strukturelle Modifizierung ergibt ein Polymer, dessen Hydrolyseprodukte chemisch Aspirin entsprechen. Aspirin ist ein entzündungshemmendes Mittel, das von Salicylsäure abgeleitet ist, welche eines der Reagenzien ist, die zum Synthetisieren der erfindungsgemäßen Polyanhydride verwendet werden. Deshalb können die Abbauprodukte dieses Polymers tatsächlich bei der Genesung des Patienten helfen. Aufgrund ihrer Biegsamkeit und leichten Verarbeitbarkeit haben die aromatischen Polyanhydride der vorliegenden Erfindung ein großes Potenzial als Polymergerüste für die Wundheilung.
Beispiel IV – Herstellung von 1,3-Bis(o-carboxyphenoxy)propan-dicarbonsäure
1,3-Dibrompropan (14,7 ml, 0,145 mol) wurde zu einem Gemisch aus Salicylsäure (40,0 g, 0,290 mol), destilliertem Wasser (44 ml) und Natriumhydroxid (23,2 g, 0,580 mol) zugegeben, wobei das in Beispiel I beschriebene Verfahren verwendet wurde. Nach 4 Stunden wurde weiteres Natriumhydroxid (5,79 g, 0,145 mol) zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Der Rückfluss wurde weitere 4 Stunden lang fortgesetzt, wonach das Gemisch gekühlt, filtriert und unter Verwendung der in Beispiel I beschriebenen Verfahren gewaschen wurde. Die Ausbeute betrug 37,7 %.
Beispiel V – Herstellung von Poly(1,3-bis(o-carboxyphenoxy)propan)
Die Dicarbonsäure von Beispiel IV wurde unter Verwendung der Verfahren von Beispiel II acetyliert. Die acetylierte Dicarbonsäure wurde dann unter Verwendung der in Beispiel III beschriebenen Verfahren polymerisiert. Das resultierende Polymer hatte ein M_W von 8500 Dalton und eine Polydispersität von 2,3.
Kontaktwinkelmessungen an durch ein Gießverfahren (Solvent casting) erhaltenen Filmen zeigten, dass die Hexylkette des Polymers von Beispiel III die Oberflächenhydrophobie im Vergleich zu der kürzeren Propylkette des Polymers von Beispiel V erhöhte. Ein Vergleich der thermischen Eigenschaften unterstrich die Auswirkungen der Verlängerung der Alkylkette. Insbesondere hat das Polymer von Beispiel III eine T_g von 34 °C und eine T_d von 410 °C, während das Polymer von Beispiel V eine T_g von 50 °C und eine T_d von 344 °C aufwies. So setzte die Hexylkette die Glasübergangstemperatur (T_g) im Vergleich zu der Propylkette herab, was die erhöhte Flexibilität der Polymerkette widerspiegelt. Der gegenläufige Trend wurde für die Zersetzungstemperaturen (T_d) beobachtet, wobei die längere Alkylkette die T_d erhöhte.
Optimale Polykondensationsbedingungen wurden für das Polymer von Beispiel III bestimmt. Optimale Bedingungen wurden als die Bedingungen definiert, welche ein Rohpolymer mit dem höchsten Molekulargewicht und der höchsten T_g ergaben. Höhere Reaktionstemperaturen setzten die M_w-Werte (gemessen durch GPC) mit einer gleichzeitigen Zunahme der Polydispersität herab. Wie für eine Kondensationspolymerisation zu erwarten ist, ergaben längere Reaktionszeiten Polymere mit höheren Molekulargewichten. Über längere Reaktionszeiten trat jedoch eine anschließende Abnahme der T_g auf. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden die optimalen Bedingungen als Temperaturen von 220 °C für 150 Minuten unter einem Vakuum definiert.
Beispiel VI – Herstellung von 1,8-Bis[o-(benzylcarboxy)carboxyphenyl]octan-dicarbonsäureester
Die Synthese von Poly(anhydrid-ester)dicarbonsäuremonomeren wurde zunächst unter Verwendung der gleichen Methoden versucht, die für die Poly(anhydrid-ether)dicarbonsäuremonomere von Beispiel III verwendet wurden. Es wurde jedoch festgestellt, dass die Reaktivität des Phenols durch Benzylierung der Carbonsäuregruppe erhöht war. Außerdem erhöhte die Löslichkeit von Benzylsalicylat in organischen Medien die Fähigkeit der Reaktion, voranzuschreiten.
Somit wurden Benzylsalicylat (1,530 g, 6,720 mmol) und destilliertes Tetrahydrofuran unter einer Inertatmosphäre in einem Reaktionskolben vereinigt. Ein Eis-Salz-Bad wurde unter den Reaktionskolben gestellt und die Zugabe von 60 % Natriumhydrid (0,4840 g, 12,10 mmol) folgte. Nach einer Stunde wurde Sebacoylchlorid (0,7850 g, 3,280 mmol) tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch mit 0 °C zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vakuumfiltriert, das Filtrat gesammelt und das Lösungsmittel entfernt, wobei das freie Carboxylat als weißer fester Rückstand erhalten wurde. Eine Reinigung erfolgte unter Verwendung eines Chromatrons mit Ethylacetat/Methylenchlorid (20/80) als das Lösungsmittelsystem. Die Ausbeute betrug 43 %.
Beispiel VII – Polymerisation von Poly(1,8-bis(o-dicarboxyphenyl)octan)
Um die Benzylschutzgruppen zu entfernen, wurde der 1,8-Bis[(benzylcarboxy)carboxyphenyl]octan-dicarbonsäureester von Beispiel VI (0,06000 g, 0,9620 mmol) in Methylenchlorid in einem Reaktionskolben (60,00 ml) gelöst. Der Katalysator Pd-C (10 %, 1,200 g) wurde zu dem Reaktionskolben zugegeben. Nach 30 Minuten war die Reaktion vollständig. Das Re aktionsgemisch wurde filtriert und das Lösungsmittel entfernt, wobei die freie Dicarbonsäure als ein weißer fester Rückstand erhalten wurde, welcher unter Verwendung von Petroleumether und Methylenchlorid umkristallisiert wurde. Die Ausbeute betrug 45 %.
Die Dicarbonsäure wurde unter Verwendung der in Beispiel II beschriebenen Verfahren acetyliert und die acetylierte Dicarbonsäure wurde dann unter Verwendung der in Beispiel III beschriebenen Verfahren polymerisiert. Das resultierende Polymer wies ein M_w von 3000 Dalton und eine Polydispersität von 1,40 auf.
Anschließende Polymerisationen ergaben Polymere mit M_w-Werten im Bereich von 2000 bis 5000 Dalton mit entsprechenden Polydispersitäten von annähernd 1,40.
Die Poly(anhydridester) von Beispiel VII wurden zu kreisförmigen Scheiben formgepresst und unter sauren, neutralen und basischen Bedingungen in phosphatgepufferte Kochsalzlösungen gegeben. Im Laufe einer dreiwöchigen Abbaustudie wiesen die Polymere in den sauren und neutralen Lösungen keine beobachtbaren Veränderungen auf, wogegen das Polymer in dem basischen Medium im Laufe der Zeit signifikante morphologische Veränderungen aufwies.
Beispiel VIII – Herstellung von Poly[(1,8-bis(o-dicarboxyphenyl)octan)-(1,6-bis(p-carboxyphenoxy)hexan]copolymere
Das 1,8-Bis(o-dicarboxyphenyl)octan von Beispiel II wurde mit 1,6-Bis(p-carboxyphenoxy)hexan unter Verwendung der in Beispiel III beschriebenen Verfahren copolymerisiert. In einer In-vivo-Studie an der Maus wurden jeder Maus 2 Polymere, das Copolymer von Beispiel VIII und Poly(1,6-bis(p-carboxyphenoxy)hexan) implantiert. Jedes Polymer wurde 1 bis 5 Minuten bei 1 bis 20 K psi je nach der benötigten Dicke des Polymers formgepresst. Das Polymer wurde unter die palatale Gingivaschleimhaut neben den ersten Oberkieferbackenzähnen platziert. Die Mäuse wurden in Intervallen von 1,4 und 10 Tagen getötet und die Biokompatibilität und biologische Abbaubarkeit in vivo der Polymere der vorliegenden Erfindung gezeigt, wobei Salicylsäure beim Abbau über eine Hydrolyse des Polymergerüsts freigesetzt wurde.
Angaben zur gewerblichen Anwendbarkeit
Die Polymere der vorliegenden Erfindung haben eine Vielzahl von pharmazeutischen Anwendungen, insbesondere als entzündungshemmende Verbindungen.

Claims

Aromatisches Polyanhydrid, umfassend wenigstens eine Wiederholungseinheit der chemischen Formel
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist und R -Z¹-R¹-Z¹-, substituiert ortho zu der Anhydridgruppe an Ar, ist, wobei R¹ eine difunktionelle organische Einheit ist und Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist.
Aromatisches Polyanhydrid, umfassend wenigstens eine Wiederholungseinheit der chemischen Formel
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist und R -Z¹-R¹-Z¹-, substituiert ortho zu der Anhydridgruppe an Ar, ist, wobei R¹ eine Gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen mit einer Struktur, die ausgewählt ist aus (-CH₂CH₂-O-)_m, (-CH₂CH₂CH₂-O-)_m und (-CH₂CHCH₃-O-)_m, ist und Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ether, Ester, Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist.
Implantierbare medizinische Vorrichtung, umfassend ein aromatisches Polyanhydrid, wobei das Polyanhydrid wenigstens eine Wiederholungseinheit der folgenden chemischen Formel umfasst:
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist und R -Z¹-R¹-Z¹-, substituiert ortho zu der Anhydridgruppe an Ar, ist, wobei R¹ eine difunktionelle organische Einheit ist und Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausge wählt aus Ester, Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist und wobei das Polyanhydrid unter Bildung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung hydrolysiert.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei R¹ (-CH₂-)_n, (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m oder (-CH₂-CHCH₃-O-)_m ist, wobei n 1 bis 20, einschließlich, ist und m so ausgewählt ist, dass R¹ zwischen 2 und 20 Kohlenstoffatome, einschließlich, aufweist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R¹ -R²-Z²-R³- ist, wobei R² und R³ difunktionelle organische Einheiten, unabhängig voneinander ausgewählt aus (C₁-C₁₉)-Alkylen, (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂-CH₂-O-)_m oder (-CH₂-CHCH₃-O-)_m, wobei m zwischen 2 und 18, einschließlich, ist, sind und Z² eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ether, Ester, Anhydrid, Amid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Polyanhydrid zu einer aktiven Verbindung, ausgewählt aus nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID), ausgewählt aus Naphthyl- und Phenylpropionaten, antifibrotischen Aminobenzoatverbindungen oder gefäßverengenden Mitteln, hydrolysiert.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen Salicylaten, therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Naphthyl- oder Phenylpropionaten oder therapeutischen Aminobenzoaten oder Phenylethanolaminen hydrolysiert.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das Therapeutikum Thymotinsäure, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Acetylsalicylsäure, Mesalamin, Gentisinsäure, Enfenaminsäure, Cresotinsäure, Aminosalicylsäure oder Aminophenylessigsäure ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei das therapeutische Salicylat Thymotinsäure, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, Salicylschwefel säure, Salsalat, Salicylsäure, Mesalamin, Gentisinsäure, Cresotinsäure oder Aminosalicylsäure ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei das Polyanhydrid biokompatibel und biologisch abbaubar ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, außerdem umfassend eine biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung in Kombination mit dem Polyanhydrid.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei die aktive Verbindung mit dem Polyanhydrid vermischt, darin eingebettet oder dispergiert oder kovalent daran gebunden ist.
Medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 3 bis 12, welche ein Gefäßtransplantat, ein Stent, eine Knochenplatte, eine Naht, ein Sensor oder eine Arzneimittelabgabevorrichtung ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 13, wobei der Stent ein Gefäßstent ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Vorrichtung eine Knochenplatte ist.
Medizinische Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei die Vorrichtung eine Arzneimittelabgabevorrichtung ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach Anspruch 13, 14 oder 17, wobei Z¹ eine Estergruppe ist und R¹ (C₁-C₂₀)-Alkylen ist und das Polyanhydrid unter Bildung eines biologisch aktiven Salicylats hydrolysiert.
Polyanhydrid oder medizinische Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, formuliert als ein Film, ein Überzug, eine Schüssel bzw. Platte oder ein Schwamm.
Polyanhydrid nach Anspruch 1 zur Verwendung in einer medizinischen Therapie, wobei das Polyanhydrid unter Bildung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung hydrolysiert.
Polyanhydrid nach Anspruch 2 zur Verwendung in einer medizinischen Therapie, wobei Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ester, Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist und wobei das Polyanhydrid unter Bildung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung hydrolysiert.
Verwendung eines aromatischen Polyanhydrids, umfassend wenigstens eine Wiederholungseinheit der chemischen Formel
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist und R -Z¹-R¹-Z¹-, substituiert ortho zu der Anhydridgruppe an Ar, ist, wobei R¹ eine difunktionelle organische Einheit ist und Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ester, Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist und wobei das Polyanhydrid unter Bildung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung hydrolysiert, zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Entzündung.
Verwendung nach Anspruch 22, wobei die Entzündung eine Entzündung des Verdauungstrakts (digestive inflammation) ist.
Verwendung eines aromatischen Polyanhydrids, umfassend wenigstens eine Wiederholungseinheit der chemischen Formel
wobei Ar ein substituierter oder unsubstituierter aromatischer Ring ist und R -Z¹-R¹-Z¹-, substituiert ortho zu der Anhydridgruppe an Ar, ist, wobei R¹ eine difunktionelle organische Einheit ist und Z¹ eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ester, Amid, Anhydrid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist und wobei das Polyanhydrid unter Bildung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung hydrolysiert, zur Herstellung einer implantierbaren Vorrichtung, einer Arzneimittelabgabevorrichtung oder eines Gerüstimplantats zur Geweberekonstruktion.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei R¹ -R²-Z²-R³- ist, wobei R² und R³ difunktionelle organische Einheiten sind, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C₁-C₁₉)-Alkylen, (-CH₂-CH₂-O-)_m, (-CH₂-CH₂CH₂-O-)_m oder (-CH₂-CHCH₃-O-)_m, wobei m zwischen 2 und 18, einschließlich, ist, und Z² eine difunktionelle Einheit, ausgewählt aus Ether, Ester, Anhydrid, Amid, Urethan, Carbamat oder Carbonat, ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 25, wobei das Polyanhydrid unter Bildung eines biologisch aktiven nicht-steroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels (NSAID), ausgewählt aus Naphthyl- und Phenylpropionaten, von antifibrotischen Aminobenzoatverbindungen oder eines gefäßverengenden Mittels hydrolysiert.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei das Polyanhydrid unter Bildung von therapeutischen Salicylaten, therapeutischen nicht-steroidalen entzündungshemmenden Naphthyl- oder Phenylpropionaten oder therapeutischen Aminobenzoaten oder Phenylethanolaminen hydrolysiert.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei das Therapeutikum Thymotinsäure, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Acetylsalicylsäure, Mesalamin, Gentisinsäure, Enfenaminsäure, Cresotinsäure, Aminosalicylsäure oder Aminophenylessigsäure ist.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei das therapeutische Salicylat Thymotinsäure, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, Salicylschwefelsäure, Salsalat, Salicylsäure, Mesalamin, Gentisinsäure, Cresotinsäure oder Aminosalicylsäure ist.
Verwendung nach einem der Anspreche 20 bis 29, wobei das Polyanhydrid biokompatibel und biologisch abbaubar ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 30, wobei das Polyanhydrid außerdem wenigstens eine zusätzliche biologisch oder pharmazeutisch aktive Verbindung umfasst.
Verwendung nach Anspruch 31, wobei die zusätzliche aktive Verbindung mit dem Polyanhydrid vermischt, darin eingebettet, dispergiert oder eingearbeitet oder kovalent daran gebunden ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 32, wobei das Medikament oder die implantierbare Vorrichtung ein Gefäßtransplantat, ein Stent, eine Knochenplatte, eine Naht, ein Sensor oder eine Arzneimittelabgabevorrichtung ist.
Verwendung nach Anspruch 33, wobei der Stent ein Gefäßstent ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die Vorrichtung eine Knochenplatte ist.
Verwendung nach Anspruch 20, wobei die implantierbare Vorrichtung eine Arzneimittelabgabevorrichtung ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 36, wobei Ar eine Phenylgruppe ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 20 bis 37, wobei das Medikament oder die Vorrichtung als ein Film, ein Überzug, eine Schüssel bzw. Platte oder ein Schwamm formuliert ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 33, 34 oder 37, wobei Z¹ eine Estergruppe ist und R¹ (C₁-C₂₀)-Alkylen ist und das Polyanhydrid unter Bildung eines biologisch aktiven Salicylats hydrolysiert.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei das Polyanhydrid unter Bildung eines therapeutischen Salicylats hydrolysiert.