TWI680967B - 新穎雜芳基化合物及其作為藥物之用途 - Google Patents

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瑪莎思 霍夫曼
傑斯納 克里克
大衛 詹姆斯 蘭伯
克萊夫 麥可卡西
史賓塞 納比爾
凱倫 派瑞許
約翰 史考特
費茲葛拉德 珍妮佛Ｌ 史旺達克
愛德華 沃克
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Abstract

本發明係關於新穎的經取代之式1雜芳基化合物，
Figure 104108672-A0202-11-0001-1
 其中A係選自由N及CH組成之群，D係選自由CH組成之群，E係選自由C及N組成之群；T為C，G係選自由C及N組成之群；且其中環1中之虛線(點線)雙鍵各選自單鍵或雙鍵，其限制條件 為環1中之所有單鍵及雙鍵的方式排列可以使得其皆與環2一起形成芳族環系，且其中R 1 、M及R 3 如技術方案1所定義；及上述化合物用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及類風濕性關節炎。

Description

新穎雜芳基化合物及其作為藥物之用途
本發明係關於新穎的經取代之式1雜芳基化合物，
Figure 104108672-A0202-12-0001-4
 或式1'雜芳基化合物，
Figure 104108672-A0202-12-0002-5
 其中A選自由N及CH組成之群，D為CH，E係選自由C及N組成之群，T為C，G係選自由C及N組成之群，且其中環1中之虛線(點線)雙鍵各選自單鍵或雙鍵，其限制條件為環1中之所有單鍵或雙鍵以其皆與環2一起形成芳族環系統的方式排列，且其中M、R 3 及R 1 如技術方案1中所定義。另外，本發明係關於上述式1或式1'化合物用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及類風濕性關節炎。
1 SYK抑制劑
本發明描述抑制蛋白激酶Syk(脾酪胺酸激酶)的新穎化合物、其 製備及調配物以及其用於製備藥劑的用途。
Syk為細胞內酪胺酸激酶，其對B細胞、肥大細胞、單核細胞、巨噬細胞、嗜中性白血球、T細胞、樹突狀細胞及上皮細胞中之不同受體之信號轉導具有重要的介體作用。信號轉導受Syk之重要作用的受體包括例如肥大細胞及B細胞上之針對IgE之受體(FcεRI)及針對IgG之受體(FcγR1)；B細胞及T細胞上之B細胞受體(BCR)及T細胞受體(TCR)；呼吸道上皮細胞上之ICAM1受體(ICAM1R)；天然殺手細胞、樹突狀細胞及蝕骨細胞上之DAP12受體；T輔助細胞(Th-17細胞)上之凝集素1-受體；以及嗜中性白血球、單核細胞及巨噬細胞上之針對β1整合素、β2整合素及β3整合素的整合素受體(Wong等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人，Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Wang等人，J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Leib及Gut-Landmann等人，Nature Immunology(2007)8,630-638；Slack等人，European J.Immunol.(2007)37,1600-1612)。最好描述FcεRI之信號轉導的分子過程。在肥大細胞中，IgE結合至FcεRI引起IgE-受體發生交聯及Lyn(一種來自Src家族的酪胺酸激酶)募集及活化。活性Lyn使存在於上文所列之許多受體中的所謂ITAM基元發生磷酸化，且從而產生針對Syk之SH2域的結合位點。作為結合至ITAM基元的結果，Syk被活化，接著使不同受質發生磷酸化，此為釋放過敏性及發炎性介體(諸如組織胺及β-己醣胺酶(βHA))以及合成脂質介體(諸如***素及白三烯)所必需的。
Syk由於其對不同信號轉導路徑的重要作用，因此已論述為不同疾病(諸如過敏性鼻炎、哮喘、自體免疫疾病、類風濕性關節炎、骨質減少、骨質疏鬆症、COPD及各種白血病及淋巴瘤)的治療標靶(Wong等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；Ulanova等人，Expert Opion.Ther.Target(2005)9(5)；901-921；Sigh及 Masuda.Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)第42卷；379-391；Bajpai等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2008)第15卷(5)；641-659；Masuda及Schmitz,PPT(2008)第21卷；461-467；Riccaboni等人，Drug Discovery Today(2010)第00卷(0)；517-530；Efremov及Luarenti,Expert Opin Investig Drugs.(2011)20(5)：623-36)。
過敏性鼻炎及哮喘為與過敏反應及發炎過程有關的疾病，該等疾病牽涉不同的細胞類型，諸如肥大細胞、嗜伊紅血球、T細胞及樹突狀細胞。暴露於過敏原之後，針對IgE之高親和力免疫球蛋白受體(FcεRI)及針對IgG之高親和力免疫球蛋白受體(FcγR1)被活化且誘導促炎性介體及支氣管收縮劑釋放。Syk激酶活性抑制劑因此應能夠抑制此等步驟。
類風濕性關節炎(RA)為自體免疫疾病，其中骨骼及包圍關節之韌帶結構受到漸進性地破壞。在RA病理生理學中，B細胞起顯著作用，如例如利妥昔單抗(rituximab)(一種B細胞消耗抗體)之治療用途所證明。除Syk在BCR信號轉導中之作用(受刺激之後亦誘導促炎性介體釋放)之外，Syk亦在B細胞之成熟及增殖中發揮重要作用(Cheng等人，Nature(1995)378,303-306；Cornall等人，PNAS(2000)97(4),1713-1718)。Syk激酶活性抑制劑因此可為治療自體免疫疾病(諸如RA)及B細胞增殖增強之疾病(諸如B細胞淋巴瘤)提供治療選擇。
慢性阻塞性肺病(COPD)的特徵為肺功能連續衰退及呼吸道慢性發炎，其由所有種類的有害物質起始及產生且促進疾病病程維持。在細胞層面，特定而言，COPD中存在T淋巴細胞、嗜中性白血球、粒細胞及巨噬細胞之增殖。特定而言，與肺功能障礙直接有關之CD8陽性淋巴細胞數目增加。COPD之另一特徵為肺功能急性衰退(惡化)，其以病毒(例如鼻病毒)或細菌(例如肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)及黏膜炎莫拉氏 菌(Moraxella catarrhalis))感染為特徵。
由於Syk如上文所述對巨噬細胞、T細胞及嗜中性白血球具有促炎性作用(參見：Wong等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2004)13(7),743-762；及其中引用的參考文獻)，因此Syk激酶活性抑制劑可為治療COPD之潛在發炎過程的新穎治療方法。亦已顯示，呼吸道上皮細胞中之Syk涉及ICAM1R介導之鼻病毒吸收及隨後複製，且針對Syk之si-RNA阻斷此等步驟(Wang等人，J.Immunol.(2006)177,6859-6870；Lau等人，J.Immunol.(2008)180,870-880)。因此，Syk激酶活性抑制劑亦可用於治療因鼻病毒所致之惡化。
各種研究表明Syk涉及淋巴細胞之惡性轉型(概述於Sigh and Masuda,Annual Reports in Medicinal Chemistry(2007)第42卷；379-391)。用具有組成性Syk活性的TEL-Syk融合蛋白使骨髓發育不良症候群患者之B細胞轉型，自周邊T細胞淋巴瘤(PTCL)患者中分離出組成性活性ITK-Syk融合蛋白。此外，組成性活性Syk發現於患者之B細胞淋巴瘤細胞中，尤其發現於B譜系急性淋巴母細胞白血病(B-ALL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤及B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(B cell Non-Hodgkin Lymphomas，NHL)以及急性骨髓性白血病(AML)中。基於此等資料，似乎Syk為造血細胞中之原癌基因且代表治療某些白血病及淋巴瘤之潛在標靶。
特發性血小板減少性紫癜症(ITP)為自體免疫疾病，其中針對存在於血小板上之抗原的IgG自體抗體結合至且摧毀血小板。ITP患者中循環之塗有IgG之血小板的清除速度經由脾臟及肝臟中的巨噬細胞而加快。由於促炎性FcγR介導巨噬細胞中之Syk發揮作用，因此認為Syk抑制劑對FcγR介導性血球減少症(如ITP)具有治療益處。實際上，Syk抑制劑R788(R406)在單中心、開放標記研究中使ITP患者中的血小板計數提高(Podolanczuk等人；Blood(2009)113,3154-3169)。
大皰性類天疱瘡(Ujiie等人Journal of Dermatology 2010；37：194-204)為很少牽涉黏膜的慢性自體免疫表皮下起泡狀皮膚疾病。大皰性類天疱瘡的特徵為對半胞橋小體型大皰性類天疱瘡抗原BP230(BPAg1)及BP180(BPAg2)具有特異性之免疫球蛋白G(IgG)自體抗體的存在。尋常天疱瘡(Venugopal等人Dermatol.Clin.2011；29：373-80)為皮膚病變處很少有瘙癢、但經常疼痛的慢性起泡狀皮膚疾病。尋常天疱瘡為針對橋粒黏蛋白1與橋粒黏蛋白3之IgG自體抗體所引起的自體免疫疾病，其導致表皮中之角質細胞之間的接著性降低。其特徵為廣泛的鬆軟性水泡及黏膜皮膚糜爛。在兩種疾病中，IgG自體抗體結合至Fc受體γ(FcRγ)且經由Syk激酶來活化FcRγ及下游信號傳導。因此，阻斷FcRg下游信號傳導的Syk激酶活性抑制劑在治療上可用於治療大皰性類天疱瘡及尋常天疱瘡患者。
全身性紅斑狼瘡(SLE)為基本上可影響身體任何器官的慢性自體免疫疾病。其特徵為多系統微血管發炎及存在自體抗體。在疾病相關的臨床前模型中，FcγR缺乏性小鼠未顯現SLE之若干方面，表明由於促炎性FcγR介導之各種細胞中之Syk發揮作用，因此Syk抑制劑可對SLE具有治療益處。
2 先前技術
1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-236
啶已知為SYK抑制劑。舉例而言，美國專利第US 3,928,367號、第US 4,017,500號、第US 4,115,395號及第US 4,260,759號描述具有抗真菌及抗細菌活性的5-胺基-1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-237
啶。此外，WO 9918077描述作為血清素拮抗劑的5-哌嗪基-1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-238
啶。另外，美國專利7,321,041描述作為SYK抑制劑的經取代之1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-239
啶，然而此等1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-240
啶具有完全不同於本發明化合物的取代模式。又，WO 2011092128揭示在5位置及7位置經取代的1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0006-241
啶。
在WO 2012/167733、WO 2012/167423及WO 2012/123312中，已 揭示作為SYK抑制劑的其他
Figure 104108672-A0202-12-0007-242
啶衍生物(諸如吡啶并[3,4-b]吡嗪)，該等衍生物亦在5位置及7位置經取代。
另外，WO 01/83485揭示作為SYK抑制劑的經取代之咪唑并嘧啶及***并嘧啶，而WO 2008/113469揭示作為GSK 3β抑制劑的經取代之咪唑并嘧啶及***并嘧啶。
喹諾酮(quinolone)亦已知為SYK抑制劑。舉例而言，WO 2006038041與WO 2013014060均揭示在5位置及7位置經取代之喹啉化合物，然而取代模式(尤其在7位置)完全不同於本發明之式1化合物之一。
出人意料的是，現已發現，式1及1'化合物，尤其式1a、1a'、1c、1c'化合物特別適用於治療呼吸性疾病、過敏性疾病、骨質疏鬆症、胃腸疾病、自體免疫疾病、發炎疾病及周邊或中樞神經系統疾病，特定言之，用於治療哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡(SLE)及COPD，特定原因在於本發明之所有此等化合物皆顯示以下所需能力：
˙高SYK抑制(由關於SYK抑制之“低”IC50值反映)
˙對激酶奧洛拉B(Aurora B)的抑制極低(由關於AURB抑制之“高”IC50值反映)
˙對激酶FLT-3的抑制較低(由關於FLT-3抑制之“高”IC50值反映)
˙對激酶GSK3β的抑制較低(由關於GSK3β抑制之“高”IC50值反映)。
對於熟習此項技術者而言，此為完全出人意料的，因為本發明之式1及1'化合物相較於先前已知的先前技術化合物具有若干個顯著的結構差異。舉例而言，本發明之式1及1'化合物與先前已知之1,6-
Figure 104108672-A0202-12-0007-243
啶、喹諾酮、吡啶并[3,4-b]吡嗪、咪唑并嘧啶及***并嘧啶不同之處 在於，其具有以下特徵之組合：
˙其在中央雙環雜芳環系統中均具有不同的核心修飾(例如產生苯并吡唑等的核心修飾)
˙其在式1及/或1'中均具有連接至位置E的甲基取代，且
˙其均具有式T之殘基
Figure 104108672-A0202-12-0008-9
 較佳為式T'之殘基
Figure 104108672-A0202-12-0008-11
本發明係關於式1化合物，
Figure 104108672-A0202-12-0009-12
 其中A選自由N及CH組成之群，D為CH，E係選自由C及N組成之群，T為C，G係選自由C及N組成之群，且其中環1中之虛線(點線)雙鍵各選自單鍵或雙鍵，其限制條件為環1中之所有單鍵或雙鍵以其皆與環2一起形成芳族環系統的方式排列，且其中M係選自由-CH2-、-O-、-NH-及-N(C1-4烷基)-組成之群；R 3 係選自由甲基及乙基組成之群；Het係選自由以下組成之群：五員至六員單環雜環，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子，及九員至十一員雙環雜環，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子， 雜芳基係選自由以下組成之群：五員至六員單環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子，及九員至十一員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子；且其中R 1 係選自由以下組成之群：C6-10芳基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自側氧基、-OH、鹵素及C1-3烷基之基團，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之一個較佳實施例係關於上述式1'化合物
Figure 104108672-A0202-12-0011-13
 其中殘基A、D、E、T、G、Het、雜芳基、R 1 及R 3 如上文所提及加以定義，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1或式1'化合物，其中D為CH，且其中E為N，且其中M為-CH2-，且其中R 3 為甲基，且其中G為C(碳)，R 1 選自由以下組成之群：苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷 基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於上述式1a化合物
Figure 104108672-A0202-12-0012-16
 或式1a'化合物
Figure 104108672-A0202-12-0012-214
 其中 R 1 選自由以下組成之群：苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1a或式1a'化合物，其中R 1 為a)選自由Het及雜芳基組成之群；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、 NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，或其中R 1 為b)苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-CN、鹵素、-C1-6烷基、-(C1-3伸烷基)-雜芳基、-(C1-3伸烷基)-Het、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由鹵素、側氧基及-C1-4烷基組成之群，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1a或式1a'化合物，其中R 1 為五員至六員單環雜芳族，其具有1、2或3個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，或9員至11員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至分子其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3 伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1a或式1a'化合物，其中R 1 係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑并吡啶基、吲唑基、噻唑基、咪唑并吡啶基及吲哚基，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至分子其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-甲基、-O-乙基、O-丙基、O-丁基、-C1-3鹵烷基、三員、四員、五員或六員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2， 其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1a或式1a'之上述化合物，其中R 1 為苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一個尤佳實施例中，本發明係關於前述式1a或式1a'之上述化合物，其係選自由以下組成之群：
Figure 104108672-A0202-12-0017-18
Figure 104108672-A0202-12-0018-19
Figure 104108672-A0202-12-0019-20
Figure 104108672-A0202-12-0020-21
 及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一個較佳實施例中，本發明係關於式1c化合物
Figure 104108672-A0202-12-0020-22
 或式1c'化合物
Figure 104108672-A0202-12-0021-23
 其中R 1 選自由以下組成之群：苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1c或式1c'之上述化合物，其中R 1 為a)選自由Het及雜芳基組成之群；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代， 其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，或其中R 1 為b)苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-CN、鹵素、-C1-6烷基、-(C1-3伸烷基)-雜芳基、-(C1-3伸烷基)-Het、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由鹵素、側氧基及-C1-4烷基組成之群，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1c或式1c'之上述化合物，其中R 1 為五員至六員單環雜芳族，其具有1、2或3個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，或9員至11員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立 地選自由N、O及S組成之群的雜原子，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至分子其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1c或式1c'之上述化合物，其中R 1 係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑并吡啶基、吲唑基、噻唑基、咪唑并吡啶基及吲哚基，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至分子其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-甲基、-O-乙基、O-丙基、O-丁基、-C1-3鹵烷基、三員、四員、五員或六員環烷基、Het、雜芳基、-CO- N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述式1c或式1c'之上述化合物，其中R 1 為苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基，及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在一個尤佳實施例中，本發明係關於前述式1c或式1c'之上述化合物，其係選自由以下組成之群：
Figure 104108672-A0202-12-0025-24
Figure 104108672-A0202-12-0026-25
 及上述化合物之醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於選自由以下組成之群的中間化合 物：式6
Figure 104108672-A0202-12-0027-28
 或式7
Figure 104108672-A0202-12-0027-215
 或式8
Figure 104108672-A0202-12-0027-216
 及式11
Figure 104108672-A0202-12-0028-30
 其中E、D、G、T及R 1 如上文所定義或如技術方案1所定義且其中Hal為Cl或Br，且其中PG為選自由苯甲基、1-苯基乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基組成之群的保護基。
在另一態樣中，本發明係關於選自由以下組成之群的中間化合物：式5.1
Figure 104108672-A0202-12-0028-217
 或式10.2
Figure 104108672-A0202-12-0028-219
在另一態樣中，本發明係關於式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c'中之任一者)之上述化合物之一用於治療可藉由抑制SYK酶加以治療的疾病。
在另一較佳態樣中，本發明係關於式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c'中之任一者)之上述化合物之一用於治療選自由以下組成之群的疾 病：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂症候群、伯格氏疾病(Berger's disease)、伊旺氏症候群(Evans's syndrome)、潰瘍性結腸炎、基於抗體之過敏性絲球體腎炎、粒細胞減少症、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肝炎、亨諾-施恩萊茵氏紫斑病(Henoch-Schönlein purpura)、超敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、包膜細胞淋巴瘤、嗜中性球減少症、非家族性側索硬化、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病(Crohn's disease)、多發性硬化、重症肌無力、骨質疏鬆症、溶骨疾病、骨質減少、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、硬皮病、T細胞淋巴瘤、風疹/血管性水腫、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及乳糜瀉。
在另一較佳態樣中，本發明係關於式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c')之上述化合物用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及過敏性鼻結膜炎。
在另一尤佳態樣中，本發明係關於式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c'中之任一者)之上述化合物用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及類風濕性關節炎。
在另一較佳態樣中，本發明係關於醫藥調配物，其含有一或多種上述式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c'中之任一者)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一較佳態樣中，本發明係關於醫藥調配物，其含有上述式1或1'(或子式1a、1a'、1c、1c'中之任一者)化合物中之一或多種化合物與選自由以下組成之群的活性物質之組合：抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑、LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、iNOS抑制劑、CRTH2拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及NSAIDs。
所用術語及定義
除非另外說明，否則所有取代基彼此間為獨立的。舉例而言，若多個C1-6烷基為基團上之可能取代基，則在例如三個取代基之情況下，C1-6烷基可彼此獨立地表示甲基、正丙基及第三丁基。
在本申請案之範疇內，在可能取代基之定義中，此等取代基亦可以結構式形式呈現。取代基結構式中之星號(*)應理解為與分子其餘部分的連接點。此外，位於連接點之後的取代基原子理解為第1號位置之原子。因此，舉例而言，基團N-哌啶基(I)、4-哌啶基(II)、2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV)及4-甲苯基(V)如下表示：
Figure 104108672-A0202-12-0030-32
若取代基結構式中無星號(*)，則取代基上之各氫原子可移除且由此釋放的價數可充當分子其餘部分的結合位點。因此，舉例而言，VI
Figure 104108672-A0202-12-0030-33
可表示2-甲苯基、3-甲苯基、4-甲苯基及苯甲基。
在本申請案之範疇內，作為*之替代，X1亦理解為基團R1相對於式1結構的連接點且X2理解為基團R2相對於式1結構的連接點。
術語「C1-6烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等烷基)意謂 具有1至6個碳原子的分支鏈及未分支烷基，且術語「C1-3烷基」意謂具有1至3個碳原子的分支鏈及未分支烷基。「C1-4烷基」因此表示具有1至4個碳原子的分支鏈及未分支烷基。較佳為具有1至4個碳原子之烷基。此等烷基之實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。上述基團視情況亦可使用縮寫Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等。除非另外說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包括所述基團之所有可能異構體形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、第二丁基及第三丁基等。
術語「C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等伸烷基)意謂具有1至6個碳原子的分支鏈及未分支伸烷基，且術語「C1-4伸烷基」意謂具有1至4個碳原子的分支鏈及未分支伸烷基。較佳為具有1至4個碳原子之伸烷基。此等伸烷基之實例為亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸乙基、伸丁基、1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、伸戊基、1,1-二甲基伸丙基、2,2-二甲基伸丙基、1,2-二甲基伸丙基、1,3-二甲基伸丙基或伸己基。除非另外說明，定義伸丙基、伸丁基、伸戊基及伸己基包括具有相同碳數目之所述基團的所有可能異構體形式。因此，舉例而言，丙基亦包括1-甲基伸乙基且伸丁基包括1-甲基伸丙基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基。
若碳鏈經與伸烷基鏈之一或兩個碳原子一起形成具有3、5或6個碳原子之碳環的基團取代，則其尤其包括以下環實例：
Figure 104108672-A0202-12-0031-36
術語「C2-6烯基」(包括作為其他基團之一部分的彼等烯基)意謂具有2至6個碳原子的分支鏈及未分支烯基，且術語「C2-4烯基」意謂具有2至4個碳原子的分支鏈及未分支烯基，限制條件為其具有至少一 個雙鍵。較佳為具有2至4個碳原子之烯基。實例包括：乙烯基(ethenyl或vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另外說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所述基團之所有可能異構體形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-丁烯基、2-丁烯基及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。
術語「C2-6伸烯基」(包括作為其他基團之一部分的彼等伸烯基)意謂具有2至6個碳原子的分支鏈及未分支伸烯基，且術語「C2-4伸烯基」意謂具有2至4個碳原子的分支鏈及未分支伸烯基。較佳為具有2至4個碳原子之伸烯基。此等伸烯基之實例為伸乙烯基、伸丙烯基、1-甲基伸乙烯基、伸丁烯基、1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基、伸戊烯基、1,1-二甲基伸丙烯基、2,2-二甲基伸丙烯基、1,2-二甲基伸丙烯基、1,3-二甲基伸丙烯基或伸己烯基。除非另外說明，定義伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基及伸己烯基包括具有相同碳數目之所述基團的所有可能異構體形式。因此，舉例而言，丙烯基亦包括1-甲基伸乙烯基且伸丁烯基包括1-甲基伸丙烯基、1,1-二甲基伸乙烯基、1,2-二甲基伸乙烯基。
術語「芳基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有6或10個碳原子的芳族環系統。實例包括：苯基或萘基，較佳芳基為苯基。除非另有說明，否則芳族基團可經一或多個選自以下的基團取代：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。
術語「芳基-C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有1至6個碳原子的分支鏈及未分支伸烷基經具有6或10個碳原子的芳族環系統取代。實例包括：苯甲基、1-苯基乙基或2-苯基乙基，或1-萘基乙基或2-萘基乙基。除非另有說明，否則芳族基團可經一或多個選自以下的基團取代：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥 基、氟、氯、溴及碘。
術語「雜芳基-C1-6伸烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)即使其已包括在「芳基-C1-6伸烷基」下，亦意謂具有1至6個碳原子的分支鏈及未分支伸烷基經雜芳基取代。
若未另外特別定義，則此類雜芳基包括五員或六員雜環芳族基團或五員至十員雙環雜芳基環，其可含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫及氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵以便形成芳族系統。以下為五員或六員雜環芳族基團或雙環雜芳基環之實例：
Figure 104108672-A0202-12-0033-222
除非另有說明，此等雜芳基可經一或多個選自以下的基團取代：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。
以下為雜芳基-C1-6伸烷基之實例：
Figure 104108672-A0202-12-0033-223
術語「C1-6鹵烷基」(包括作為其他基團之一部分的彼等基團)意謂具有1至6個碳原子的分支鏈及未分支烷基經一或多個鹵素原子取代。術語「C1-4烷基」意謂具有1至4個碳原子的分支鏈及未分支烷基經一或多個鹵素原子取代。較佳為具有1至4個碳原子之烷基。實例包括：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3。
若未另外特別定義，則術語「C3-7環烷基」(包括作為其他基團之 一部分的基團)意謂具有3至7個碳原子的環烷基。實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。除非另有說明，否則環烷基可經一或多種選自以下的基團取代：甲基、乙基、異丙基、第三丁基、羥基、氟、氯、溴及碘。
若未另外特別定義，則術語「C3-10環烷基」亦意謂具有3至7個碳原子的單環烷基且亦意謂具有7至10個碳原子的雙環烷基，或經至少一個C1-3碳橋橋接的單環烷基。
除非另有說明，否則術語「雜環(heterocyclic rings或heterocycle)」意謂可含有1、2或3個選自氧、硫及氮之雜原子的五員、六員或七員飽和、部分飽和或不飽和雜環，同時環可經由碳原子或經由氮原子(若存在一者)連接至分子。儘管被術語「雜環(heterocyclic rings或heterocycles)」包括在內，但術語「飽和雜環」係指五員、六員或七員飽和環。實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0034-37
儘管被術語「雜環」或「雜環基」包括在內，但術語「部分飽和雜環基」係指五員、六員或七員部分飽和環，其含有一個或兩個雙鍵，但未產生多的以致形成芳族系統的雙鍵，除非另外特別定義。實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0034-38
Figure 104108672-A0202-12-0035-39
儘管被術語「雜環」包括在內，但術語「雜環芳族環」、「不飽和雜環基」或「雜芳基」係指五員或六員雜環芳族基團或五員至十員雙環雜芳基環，其可含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫及氮的雜原子，且含有如此多的共軛雙鍵以便形成芳族系統，除非另外特別定義。五員或六員雜環芳族基團之實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0035-40
除非另外提及，否則雜環可具有酮基團。實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0035-41
儘管被術語「環烷基」涵蓋，但術語「雙環環烷基」通常表示八員、九員或十員雙環碳環。實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0035-42
儘管已被術語「雜環」包括在內，但術語「雙環雜環」通常表示八員、九員或十員雙環，其可含有一或多個雜原子，較佳1至4個，更佳1至3個，甚至更佳1至2個，尤其一個選自氧、硫及氮的雜原子，除非另外特別定義。環可經由環中之碳原子或經由環中之氮原子(若存在一者)連接至分子。實例包括：
Figure 104108672-A0202-12-0036-43
儘管已被術語「芳基」包括在內，但術語「雙環芳基」表示含有足以形成芳族系統之共軛雙鍵的5員至10員雙環芳基環。雙環芳基之一個實例為萘基。
儘管已包括於「雜芳基」項下，但術語「雙環雜芳基」表示5員至10員雙環雜芳基環，其可含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫及氮的雜原子，且含有足以形成芳族系統的共軛雙鍵，除非另外特別定義。
儘管被術語「雙環環烷基」或「雙環芳基」包括在內，但術語「稠合環烷基」或「稠合芳基」表示雙環，其中分隔環之橋表示直接的單鍵。以下為稠合之雙環環烷基之實例：
Figure 104108672-A0202-12-0036-44
儘管被術語「雙環雜環」或「雙環雜芳基」包括在內，但術語「稠合的雙環雜環」或「稠合的雙環雜芳基」表示含有一個、兩個、三個或四個選自氧、硫及氮之雜原子的5員至10員雙環雜環，且其中分隔環的橋表示直接的單鍵。「稠合的雙環雜芳基」此外含有足以形成芳族系統的共軛雙鍵。實例包括吡
Figure 104108672-A0202-12-0036-244
、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并哌喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶、
Figure 104108672-A0202-12-0036-45
本發明範疇內之「鹵素」表示氟、氯、溴或碘。除非有相反說明，否則氟、氯及溴視為較佳鹵素。
通式1或1'化合物可具有酸基團，主要為羧基，及/或鹼性基團，諸如胺基官能基。通式1或1'化合物因此可以尤其如下形式存在：內鹽；與醫藥學上可使用之無機酸(諸如鹽酸、硫酸、磷酸、磺酸)或有機酸(諸如順丁烯二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸或乙酸)所形成的鹽；或與醫藥學上可使用之鹼(諸如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽、氫氧化鋅或氫氧化胺，或有機胺，諸如二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)所形成的鹽。
如先前所提及，式1或1'化合物可轉化成其鹽，特定言之，轉化成其生理學上及藥理學上可接受之鹽用於醫藥用途。一方面，此等鹽可以式1化合物與無機或有機酸所形成之生理學上及藥理學上可接受之酸加成鹽形式存在。另一方面，當R為氫時，式1或1'化合物可藉由與無機鹼反應而轉化成生理學上及藥理學上可接受之鹽，其以鹼金屬或鹼土金屬陽離子作為相對離子。酸加成鹽可例如使用鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或順丁烯二酸製備。亦可使用上述酸之混合物。為製備其中R表示氫的式1或1'化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，較佳使用鹼金屬及鹼土金屬氫氧化物及氫化物，較佳為鹼金屬(尤其鈉及鉀)之氫氧化物及氫化物，而氫氧化鈉及氫氧化鉀尤佳。
通式1或1'化合物可視情況轉化成其鹽，特定言之，轉化成其藥理學上可接受之酸加成鹽用於醫藥用途。適用於此目的之酸實例包括丁二酸、氫溴酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、甲烷磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸或檸檬酸。亦可使用上述酸之混合物。
本發明係關於所述式1化合物，其視情況呈個別光學異構體、個 別對映異構體或外消旋物之混合物形式；呈互變異構體形式；以及呈游離鹼或與藥理學上可接受之酸所形成之相應酸加成鹽形式，諸如與氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)或有機酸(諸如乙二酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)形成的酸加成鹽。
本發明之式1、1a及1c化合物可視情況以外消旋物形式存在，但亦可以純對映異構體形式獲得，亦即(R)或(S)形式。較佳為具有式1'之特定立體化學形式之化合物，特定而言，具有式1a'及1c'之一之特定立體化學形式之化合物。
本發明係關於所述化合物，其視情況呈個別光學異構體、非對映異構體、非對映異構體混合物、個別對映異構體或外消旋物之混合物形式；呈互變異構體形式；以及呈游離鹼或與藥理學上可接受之酸所形成之相應酸加成鹽形式，諸如與氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)或有機酸(諸如乙二酸、反丁烯二酸、二乙醇酸或甲烷磺酸)形成的酸加成鹽。
本發明係關於式1或1'之相應化合物，呈其藥理學上可接受之鹽形式。式1或1'化合物之此等藥理學上可接受之鹽亦可以其相應水合物(例如一水合物、二水合物等)以及以其相應溶劑合物形式存在。
出於本發明之目的，式1或1'化合物之水合物意謂式1或1'化合物之含有結晶水的結晶鹽。
出於本發明之目的，式1或1'化合物之溶劑合物意謂式1或1'化合物之結晶鹽，其在晶格中含有溶劑分子(例如乙醇、甲醇等)。
熟練技術人員熟悉獲得水合物及溶劑合物之標準方法(例如自相應溶劑或自水中再結晶)。
製備方法
本發明之實例係如流程1、2或3中所示製備。
Figure 104108672-A0202-12-0039-46
D為CH，G為C或N
T為C
E為C或N，較佳為N
Hal為Br或Cl
X為-B(OH)2、-
Figure 104108672-A0202-12-0039-245
酸頻哪醇酯、-三氟硼酸酯或-SnBu3
PG為保護基(例如苯甲基、1-苯基乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)
且R 1 如上文中所定義。
Figure 104108672-A0202-12-0040-47
D為CH，G為C或N
T為C
E為C或N，較佳為N
A為CH或N
Hal為Br或Cl
X為-B(OH)2、-
Figure 104108672-A0202-12-0040-246
酸頻哪醇酯、-三氟硼酸酯或-SnBu3
PG為保護基(例如苯甲基、1-苯基乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基)
且R 1 如上文中所定義。
1.式2、3、4、5及10之起始物質 1.1.依據流程1及流程2合成內醯胺2
合成(R)-4-[(R)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.1用於實例1至3、7至13、17、50至84及合成(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.2用於實例4至 6、14至16、18至49。
步驟1：合成(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸(非對映異構體混合物)
Figure 104108672-A0202-12-0041-48
將100g(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺及95g伊康酸(itaconic acid)於0.5L 1-甲基-2-吡咯啶酮中之懸浮液加熱至80℃維持1小時。溶液在120℃再攪拌4小時。將反應混合物冷卻至25℃且傾入1.5L去礦物質水中。過濾沈澱物，用去礦物質水洗滌且在50℃乾燥。
產量：195g(定量產量)固體，呈非對映異構體之混合物形式
分析(方法G)：Rt：2.6min及2.7min，(M+H)+：264
步驟2：合成(R/S)-N-甲氧基-5-側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺，其呈非對映異構體之混合物形式
Figure 104108672-A0202-12-0041-49
在20℃，將260g 1,1'-羰基二咪唑(CDI)添加至285g(1'R,3R/S)-1-(1'-(4-甲氧基苯乙基)-5-側氧基-3-吡咯啶甲酸(非對映異構體之混合物)於1.4L 2-甲基四氫呋喃中之溶液中。在20℃攪拌懸浮液80分鐘。添加235mL乙基二異丙胺(DIPEA)及130g N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽。將懸浮液在20℃攪拌3小時。在冷卻下，添加850mL 4M鹽酸。分離有機相且用500mL 1N鹽酸洗滌兩次。水相用500mL乙酸乙酯再萃取兩次。合併之有機相經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下蒸發溶劑。
產量：271g(理論值之82%)呈油狀之(R/S)-N-甲氧基-5-側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺(非對映異構體之混合物)。
分析(方法H)：Rt：11.1min(41面積%)及13.8min(59面積%)，(M+H)+：307
步驟3：合成(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮，其呈非對映異構體之混合物形式
Figure 104108672-A0202-12-0042-51
將530mL溴化甲基鎂於***中之3M溶液緩慢添加至271g(R/S)-N-甲氧基-5-側氧基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-3-甲醯胺(非對映異構體之混合物)於1.4L 2-甲基四氫呋喃中之冷卻溶液中，使得溫度保持在0℃下。添加完之後，使溫度在0℃保持75分鐘，接著溫熱至20℃。將懸浮液在20℃攪拌16小時。在冷卻下，添加650mL 4M鹽酸。分離有機相且用500mL飽和碳酸鈉溶液及500mL飽和鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥。過濾之後，在減壓下蒸發溶劑。
產量：188g(理論值之81%)呈油狀之(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮(非對映異構體之混合物)。
分析(方法H)：Rt：7.4min及9.6min，(M+H)+：262
步驟4：(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮在鹼誘導性差向異構條件下結晶
Figure 104108672-A0202-12-0043-52
在25℃，將103g非對映異構體混合物(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮溶解於155mL 1-丁醇中。添加18mL氫氧化苯甲基三甲基銨(於甲醇中之40%溶液)。在25℃攪拌溶液30分鐘。將溶液冷卻至0℃。開始沈澱。將懸浮液在0℃攪拌15分鐘。緩慢添加100mL正庚烷且懸浮液在0℃攪拌30分鐘。重複添加每份100mL正庚烷4次，隨後在0℃攪拌懸浮液30分鐘。分離沈澱物，用正庚烷洗滌且在50℃乾燥。
產量：77.1g米色固體(理論值之75%)，其具有約95：5之非對映異構體純度(方法H)。
為了進一步純化，在40℃(溫度<50℃)將粗產物溶解於310mL 2-甲基-2-丁醇中。將溶液緩慢冷卻至0℃。開始沈澱。在0℃，添加385mL正庚烷且攪拌懸浮液1小時。過濾沈澱物，用正庚烷洗滌且在50℃乾燥。
產量：68.7g(理論值之67%)無色固體，其具有>99：1之非對映異構體純度。
分析(方法H)：Rt：6.8min，(M+H)+：262
步驟4：(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮在鹼誘導性差向異構條件下結晶
Figure 104108672-A0202-12-0044-53
在25℃，將13.2g非對映異構體混合物(R/S)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮溶解於18mL 1-丁醇中。將溶液冷卻至3℃且用100mg(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮處理。所得混合物在3℃攪拌15分鐘；此時，添加2.3mL氫氧化苯甲基三甲基銨(於甲醇中之40%溶液)。在3℃攪拌溶液30分鐘。在0至3℃，歷經1小時緩慢添加64mL正庚烷且在0℃攪拌懸浮液60分鐘。分離沈澱物，用正庚烷洗滌且在30℃乾燥。
產量：10.6g米色固體(理論值之80%)，其具有約98：2之非對映異構體純度(方法H)。
分析(方法H)：Rt：6.8min，(M+H)+：262
步驟5：合成(R)-4-[(R)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.1
Figure 104108672-A0202-12-0044-55
將94.6mg二氯(五甲基環戊二烯基)-銥(III)二聚物及105mg(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基伸乙二胺[(R,R)-TsDPEN]溶解於20mL乙腈中且隨後在25℃饋入50g(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮及65g甲酸鈉於500mL水中之漿液中。將漿液加熱 至60℃且在此溫度下攪拌，同時用氮氣鼓泡3小時。反應物在60℃用500mL乙酸異丙酯稀釋且隨後冷卻至環境溫度。分離各層且有機部分用300mL水洗滌兩次。將有機部分濃縮為油狀固體。殘餘物質自乙酸乙酯及己烷中結晶3次，隨後在真空烘箱中、在30℃使用氮氣流乾燥。
25.4g米色固體，其具有>99：1之非對映異構體純度
步驟5：合成(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.2
Figure 104108672-A0202-12-0045-57
將9.46mg二氯(五甲基環戊二烯基)-銥(III)二聚物及10.52mg(R,R)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基伸乙二胺[(R,R)-TsDPEN]溶解於1mL乙腈中且隨後在25℃饋入5g(R)-4-乙醯基-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮及6.5g甲酸鈉於50mL水中之漿液中。將漿液加熱至60℃且在此溫度下攪拌，同時用氮氣鼓泡3小時。反應物在60℃用50mL乙酸異丙酯稀釋且隨後冷卻至環境溫度。分離各層且有機部分用20mL水洗滌。將有機部分濃縮為油狀物。在回流下，將油狀物溶解於8mL乙酸異丙酯中。將溶液冷卻至環境溫度，由此發生結晶。混合物在環境溫度下用10mL庚烷逐滴稀釋。攪拌混合物30分鐘。藉由過濾來收集固體，用20vol%乙酸異丙酯於庚烷中之溶液洗滌且在真空烘箱中、在55℃經氮氣流乾燥。得到3.82g米色固體，其具有99：1之非對映異構體純度。
分析(方法I)：Rt：12.9min，(M+H)+：264
合成[(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]4-甲基苯磺酸酯2.3
Figure 104108672-A0202-12-0046-224
向20.0g(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.2、21.67g對甲苯磺醯氯及0.92g N,N-二甲基吡啶-4-胺之混合物中添加42mL吡啶及42mL二氯甲烷(DCM)。所得混合物在34℃、在氬氣氛圍下攪拌18小時。反應混合物用乙酸異丙酯稀釋且用水及2M鹽酸洗滌。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於乙酸異丙酯及正庚烷中。濾出沈澱物，用正庚烷/乙酸異丙酯洗滌且乾燥，產生19.83g呈固體狀之[(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-側氧基-吡咯啶-3-基]乙基]4-甲基苯磺酸酯2.3。
分析：HPLC-MS：Rt=0.680min(方法J)，M+H=418
1.2.合成具有式4之
Figure 104108672-A0202-12-0046-247
酸、
Figure 104108672-A0202-12-0046-248
酸酯、BF 3 硼酸鹽及錫烷 1.2.1.合成R 1 -Hal 3 合成4-溴-1-第三丁基-吡唑3.1用於實例2、18 步驟1：合成1-第三丁基-吡唑
Figure 104108672-A0202-12-0046-59
在低於50℃下，向34.48g 1,1,3,3-四甲氧基-丙烷與26.20g第三丁肼鹽酸鹽於230mL乙醇中之經攪拌混合物中逐滴添加40.0mL濃鹽 酸，接著在回流下攪拌混合物2小時。用水稀釋反應混合物。溶劑藉由蒸餾幾乎移除且含水殘餘物用***萃取。合併之水相用10N氫氧化鈉溶液鹼化且用***萃取。合併之有機相用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，產生21.90g呈油狀之1-第三丁基-吡唑。
分析：HPLC-MS：Rt=0.412min(方法A)，M+H=125
步驟2：合成4-溴-1-第三丁基-吡唑
Figure 104108672-A0202-12-0047-61
在0與10℃之間，向21.9g1-第三丁基-吡唑於150mL DCM中之混合物中逐份添加31.5g N-溴丁二醯亞胺。所得混合物攪拌30分鐘。允許反應混合物達到環境溫度。濾出沈澱物且用DCM洗滌。合併之有機萃取物用水及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生34.0g呈油狀之4-溴-1-第三丁基-吡唑。
分析：HPLC-MS：Rt=1.35min(方法B)，M+H=203/205
合成反式4-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-環己基]-1-甲基-哌嗪-2-酮3.2用於實例12
起始物質1-螺[7-氮鎓雙環并[2,2,1]庚烷-7,4'-[1'-甲基-2'-側氧基-4'-哌嗪鎓]甲烷-磺酸鹽]如WO2011092128中所述獲得。
Figure 104108672-A0202-12-0047-62
向506mg 4-溴吡唑於7.5mL二甲基乙醯胺(DMA)中之溶液中添加91mg氫化鈉(NaH)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加1.0g 1-螺[7-氮鎓雙環并[2,2,1]庚烷-7,4'-[1'-甲基-2'-側氧基-4'-哌嗪鎓]甲烷-磺酸鹽]且混合物在100℃攪拌40分鐘。再添加70mg NaH且反應混合物在120℃攪拌40分鐘。藉由蒸餾移除溶劑且將殘餘物溶解於MeOH中且藉由rpHPLC(XbridgeC18，乙腈/水、氨)純化，凍乾之後，產生850mg呈固體狀之反式4-[4-(4-溴-吡唑-1-基)-環己基]-1-甲基-哌嗪-2-酮。
分析：HPLC-MS：Rt=0.45min(方法C)，M+H=341/343
合成5-溴-2-(二氟甲基)吡啶3.3用於實例51
Figure 104108672-A0202-12-0048-63
將1g 5-溴吡啶-2-甲醛於50mL DCM中之溶液冷卻至-70℃，接著歷經20分鐘逐滴添加1.55mL二乙基胺基三氟化硫。懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，接著在0℃添加10mL水，隨後緩慢添加20mL飽和NaHCO3(氣體形成)。分離各相且添加2mL 4M HCl之二噁烷溶液至有機相中，真空濃縮，得到1.06g呈黃色固體狀之產物。
分析：HPLC-MS：Rt=0.72min(方法D)，M+H=208/210。
合成7-溴-3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯3.4用於實例55
7-溴-3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯可如以下文獻中所述獲得：Shah,Unmesh；Lankin,Claire M.；Boyle,Craig D.；Chackalamannil,Samuel；Greenlee,William J.；Neustadt,Bernard R.；Cohen-Williams,Mary E.；Higgins,Guy A.；Ng,Kwokei；Varty,Geoffrey B.；Zhang,Hongtao；Lachowicz,Jean E.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2008,18,4204-4209。
Figure 104108672-A0202-12-0049-65
合成6-溴-N,N,1-三甲基-吲哚-2-甲醯胺3.5用於實例56
Figure 104108672-A0202-12-0049-68
0.68g 6-溴-1-甲基-吲哚-2-甲酸、1.1g 2-(1H-7-氮雜苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基
Figure 104108672-A0202-12-0049-249
六氟磷酸鹽(HATU)與0.55mL三乙胺於2mL N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)及3mL四氫呋喃(THF)中之混合物在室溫下攪拌2小時，隨後添加4.0mL 2M二甲胺之THF溶液。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。反應混合物用DCM稀釋且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。真空濃縮合併之有機相。粗物質藉由急驟層析(DCM→DCM：甲醇90：10)純化，產生0.66g呈油狀之6-溴-N,N,1-三甲基-吲哚-2-甲醯胺3.5。
分析：HPLC-MS：Rt=0.85min(方法E)，M+H=281/283
合成4-溴-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑3.6用於實例70 步驟1：合成[(3R)-四氫呋喃-3-基]4-甲基苯磺酸酯
Figure 104108672-A0202-12-0049-69
向25.43g(R)-四氫呋喃-3-醇於60mL吡啶及250mL DCM中之溶液中添加73.0g 4-甲基-苯磺醯氯，隨後添加1.0g N,N-二甲基吡啶-4-鎓。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。反應混合物用DCM稀釋且用2M鹽酸及水萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(DCM→DCM：甲醇95：5)純化，產生59.46g呈油狀之 [(3R)-四氫呋喃-3-基]4-甲基苯磺酸酯。
分析：MS：M+H=243
步驟2：合成4-溴-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑3.6
Figure 104108672-A0202-12-0050-225
650mg[(3R)-四氫呋喃-3-基]4-甲基苯磺酸酯、400mg 4-溴-1H-吡唑及1.40g碳酸銫於10mL N,N-二甲基甲醯胺(DMF)中之混合物在65℃攪拌6小時。再添加20mg 4-溴-1H-吡唑且反應混合物在65℃攪拌隔夜。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→1：1)純化，產生476mg呈固體狀之4-溴-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑3.6。
分析：MS：M+H=217/219
合成4-溴-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]吡唑3.7用於實例74
Figure 104108672-A0202-12-0050-71
此中間物係根據4-溴-1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]吡唑3.6之製備、由(S)-四氫呋喃-3-醇以兩個步驟製備。
分析：MS：M+H=217/219
合成4-溴-5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑3.8用於實例79 步驟1：合成5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑
Figure 104108672-A0202-12-0050-73
在-50℃、在氬氣氛圍下向2.26g 1-四氫哌喃-4-基吡唑於20mL THF中之經攪拌混合物中逐滴添加11.14mL 1.6M N-丁基鋰之己烷溶液。混合物在-20℃至-15℃攪拌1.5小時，隨後逐滴添加1.11mL碘甲烷。所得混合物在-20℃至-15℃攪拌1.5小時。逐滴添加10mL水且允許混合物達到環境溫度。反應混合物用水稀釋，接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機相經硫酸鎂脫水，過濾且真空濃縮。藉由rpHPLC(鹼性)純化殘餘物，凍乾之後，產生1.51g呈固體狀之5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑。
分析：HPLC-MS：Rt=0.61min(方法F)，M+H=167
步驟2：合成4-溴-5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑3.8
Figure 104108672-A0202-12-0051-74
在10℃與20℃之間，向1.0g 5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑於20mL THF及20mL乙酸乙酯中之混合物中逐份添加1.09g溴代丁二醯亞胺。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著用飽和碳酸鉀水溶液淬滅。蒸發溶劑且藉由rpHPLC(鹼性)純化殘餘物，凍乾之後，產生1.20g呈固體狀之4-溴-5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑3.8。
分析：HPLC-MS：Rt=0.65min(方法F)，M+H=245/247
合成4-(4-溴苯基)-1-甲基-哌啶3.9用於實例80
Figure 104108672-A0202-12-0051-76
向100mg 4-(4-溴苯基)-哌啶鹽酸鹽及100mg乙酸鈉於3mL DCM 及0.5mL甲醇中之混合物中添加50μL甲醛(37%水溶液)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加155mg三乙醯氧基硼氫化鈉。反應混合物攪拌2小時且用碳酸氫鈉飽和水溶液淬滅，隨後用DCM萃取。真空濃縮合併之有機相，產生88mg呈固體狀之4-(4-溴苯基)-1-甲基-哌啶3.9。
分析：HPLC-MS：Rt=0.38min(方法J)，M+H=254/256
合成4-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-哌啶3.10用於實例32
Figure 104108672-A0202-12-0052-77
向640mg 4-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-哌啶於16.3mL DCM及2.9mL甲醇中之溶液中添加6.40mL甲醛(37%水溶液)。所得混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃且逐份添加1.02g三乙醯氧基硼氫化鈉。接著使反應物溫熱至環境溫度且攪拌1小時。反應混合物用飽和碳酸鉀水溶液淬滅，隨後用DCM萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，產生650mg呈油狀之4-(4-溴-3-三氟甲基-苯基)-1-甲基-哌啶3.10。
分析：HPLC-MS：Rt=1.37min(方法K)，M+H=323/325
合成4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-嗎啉3.11用於實例38
Figure 104108672-A0202-12-0052-78
1.0g 4-溴-2-(三氟甲基)苯胺、786μL雙(2-溴乙基)醚及1.45mL二異丙胺於3mL DMA中之混合物於密封管中、在140℃攪拌2天。將反應混合物傾入水中且用TBME萃取。合併之有機萃取物用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，產生833mg(84%，根據HPLC)呈油狀之4-(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-嗎啉3.11。
分析：HPLC-MS：Rt=2.37min(方法K)，M+H=310/312
合成4-溴-1-(4,4-二氟環己基)吡唑3.12用於實例10 步驟1：合成N'-(4,4-二氟-亞環己基)-肼甲酸第三丁酯
Figure 104108672-A0202-12-0053-226
將0.99g肼甲酸第三丁酯於5mL甲醇中之溶液逐滴添加至1.0g 4,4-二氟-環己酮於5mL甲醇中之溶液中。所得混合物在室溫下攪拌1小時。藉由蒸餾移除溶劑，產生1.76g呈固體狀之N'-(4,4-二氟-亞環己基)-肼甲酸第三丁酯。
分析：MS：M+H=249
步驟2：合成N'-(4,4-二氟-環己基)-肼甲酸第三丁酯
Figure 104108672-A0202-12-0053-227
8.0g N'-(4,4-二氟-亞環己基)-肼甲酸第三丁酯及800mg鈀/碳於48mL甲醇中之混合物在10巴、在40℃氫化16小時。藉由過濾移除催化劑且真空蒸發溶劑，產生7.82g N'-(4,4-二氟-環己基)-肼甲酸第三丁酯。
分析：MS：M-H=249
步驟3：合成(4,4-二氟-環己基)-肼鹽酸鹽
Figure 104108672-A0202-12-0054-81
向5.0g N'-(4,4-二氟-環己基)-肼甲酸第三丁酯於20mL DCM中之混合物中添加40mL 6M鹽酸之異丙醇溶液且所得混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑且殘餘物用甲苯濕磨。濾出沈澱物且乾燥，產生3.72g呈固體狀之(4,4-二氟-環己基)-肼鹽酸鹽。
分析：ESI-MS：M+H=151
步驟4：合成1-(4,4-二氟環己基)吡唑
Figure 104108672-A0202-12-0054-84
向2.04g(4,4-二氟-環己基)-肼鹽酸鹽於15mL乙醇中之混合物中添加3.50mL濃鹽酸，隨後添加1.80g 1,1,3,3-四甲氧基丙烷，接著使混合物回流1小時。反應混合物用水稀釋，藉由蒸餾移除乙醇。殘餘物用氫氧化鈉水溶液(30%)鹼化且用***萃取。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生2.02g呈油狀之1-(4,4-二氟環己基)吡唑。
分析：HPLC-MS：Rt=0.46min(方法C)，M+H=187
步驟5：合成4-溴-1-(4,4-二氟環己基)吡唑
Figure 104108672-A0202-12-0055-85
在0℃，向2.0g 1-(4,4-二氟環己基)吡唑於5mL DCM中之溶液中添加0.55mL溴且在室溫下攪拌混合物15分鐘。藉由蒸餾移除溶劑且將殘餘物溶解於DCM中且用半飽和鹽水洗滌。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生2.81g呈固體狀之4-溴-1-(4,4-二氟環己基)吡唑3.12。
分析：HPLC-MS：Rt=0.60min(方法C)，M+H=265/267
合成4-溴-1-(二氟甲基)咪唑3.13用於實例83
Figure 104108672-A0202-12-0055-86
在乾冰冷卻下，將30g氯二氟甲烷通入10.0g 4-溴-1H-咪唑於60mL DMF中之混合物中，接著添加15.0g碳酸鉀且反應混合物於密封管(19巴)中加熱至110℃隔夜。再添加30g氯二氟甲烷及5g碳酸鉀且反應混合物加熱至110℃隔夜(9巴)。允許反應混合物達到環境溫度，接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮。藉由rpHPLC(SunfireC18，乙腈/水/三氟乙酸)純化殘餘物，產生3.07g 4-溴-1-(二氟甲基)咪唑。
分析：HPLC-MS：Rt=0.371min(方法J)，M+H=197/199
以下溴化物可市購：
˙3-溴吡啶[1,2-a]吡啶-6-甲腈3.14用於實例43，
˙4-溴-1-(3,3,3-三氟-丙基)吡唑3.15用於實例15、76
˙3-溴-1H-吲唑-5-甲腈3.16用於實例16
˙2-溴-5-氟-吡啶3.17用於實例41
˙4-(4-溴苯基)-1-甲基-哌啶3.18用於實例42
˙2-(4-溴-2-甲基-苯基)-1,2-噻唑啶1,1-二氧化物3.19用於實例71
˙7-溴-2-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉3.20用於實例75
˙4-溴-1-異丙氧基-2-甲氧基-苯3.22用於實例81
˙5-溴-1-甲基-吲唑-3-胺3.23用於實例36，
˙2-(4-溴苯基)-1,2-噻唑啶1,1-二氧化物3.24用於實例33
˙4-溴-1-(二氟甲基)吡唑3.25用於實例40
˙4-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑3.26用於實例3
˙1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑3.27用於實例17
1.3.合成式4化合物(R 1 -X)(流程1及2) 合成三丁基-[2-(二氟甲基)噻唑-4-基]錫烷4.1用於實例35
Figure 104108672-A0202-12-0056-88
在0℃，向500mg 4-三丁基錫烷基噻唑-2-甲醛於5mL DCM中之混合物中緩慢添加1.01mL 2.7M[雙(2-甲氧基乙基)胺基]三氟化硫溶液(於甲苯中)，接著使混合物溫至環境溫度且攪拌2小時。用DCM稀釋反應混合物且用水洗滌。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，產生440mg(82%，根據HPLC)呈油狀之三丁基-[2-(二氟甲基)噻唑-4-基]錫烷4.1。
分析：HPLC-MS：Rt=2.72min(方法M)，M+H=425
以下錫烷可市購：
˙三丁基(噻唑-4-基)錫烷4.2用於實例29
合成3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呯4.3用於實例55
Figure 104108672-A0202-12-0057-90
將100mg 7-溴-3-甲基-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呼、127mg雙(頻哪醇根基)-二硼、20mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及123mg乙酸鉀懸浮於2mL二噁烷中且混合物在100℃攪拌1.25小時。冷卻後，用二噁烷稀釋混合物，經矽藻土過濾，用二噁烷洗滌且真空蒸發溶劑，產生220mg(92%，含量50%)呈固體狀之3-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1,2,4,5-四氫-3-苯并氮呼4.3，其不經進一步純化即用於下一步驟。
分析：HPLC-MS：Rt=0.45min(方法N)，M+H=288
以下
Figure 104108672-A0202-12-0057-250
酸酯係以類似方式合成且不經進一步純化即使用：
˙1-甲基-4-{4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡唑-1-基]-環己基}-哌嗪-2-酮4.4(用於實例12)，其以3.2為起始物質。反應條件：4h，100℃。產率：81%(含量36%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.41min(方法O)，M+H=389
˙2-二氟甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡啶4.5(用於實例51)，其以3.3為起始物質。反應條件：45min，100℃。產率：82%(含量40%)。分析：HPLC：Rt=0.25min(方法N)；MS：M+H=256
˙N,N,1-三甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚-2-甲醯胺4.6(用於實例56)，其以3.5為起始物質。反應條件：3h，100℃。產率：84%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.69min(方 法N)，M+H=329
˙1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.7(用於實例70)，其以3.6為起始物質。反應條件：3h，100℃。產率：59%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.49min(方法N)，M+H=265
˙2-[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,2-噻唑啶1,1-二氧化物4.8(用於實例71)，其以3.19為起始物質。反應條件：3h，100℃。產率：86%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.64min(方法N)，M+H=338
˙1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.9(用於實例74)，以3.7為起始物質。反應條件：5h，100℃。產率：43%(含量38%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.54min(方法J)，M+H=265
˙2-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-3,4-二氫-1H-異喹啉4.10(用於實例75)，其以3.20為起始物質。反應條件：2h，100℃。產率：99%(含量43%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.41min(方法J)，M+H=274
˙4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑4.11(用於實例76)，其以3.15為起始物質。反應條件：4h，100℃。產率：29%(含量25%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.61min(方法J)，M+H=291
˙1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌啶4.12(用於實例80)，其以3.9為起始物質。反應條件：4h，100℃。產率：84%(含量50%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.47min(方法J)，M+H=302
˙2-(4-異丙氧基-3-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 雜環戊烷4.13(用於實例81)，其以3.22為起始物質。反應條件：3h，100℃。產率：87%(含量40%)。分析：HPLC-MS：Rt=0.75min(方法J)，M+H=293
˙2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]-1,2-噻唑啶1,1-二氧化物4.14(用於實例33)，其以3.24為起始物質。反應條件：2.5h，80℃，於DMF中。產率：68%(含量95%)。分析：HPLC-MS：Rt=2.04min(方法K)，M+H=324
以下實例之合成法係類似所述實例，但改用氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.05eq.)替代1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)作為催化劑(參見上述說明)：
˙1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-3-胺4.15(用於實例36)，其以3.23為起始物質。反應條件：1h，95℃。產率：89%(含量85%)。分析：HPLC-MS：Rt=1.76min(方法K)，M+H=274
˙1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]哌嗪4.16(用於實例32)，其以3.10為起始物質。反應條件：1.5h，95℃。產率：61%(含量95%)。分析：HPLC-MS：Rt=1.66min(方法K)，M+H=371
˙1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.17(用於實例40)，其以3.25為起始物質。反應條件：2.5h，95℃。產率：70%(含量95%)。分析：HPLC-MS：Rt=1.97min(方法K)，M+H=245
˙4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-(三氟甲基)苯基]嗎啉4.18(用於實例38)，其以3.11為起始物質。反應條件：1h，95℃。產率：99%(含量78%)。分析：HPLC-MS：Rt=2.67min(方法K)，M+H=358
合成1-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.19用於實例2、18
Figure 104108672-A0202-12-0060-91
在氬氣氛圍下，在低於-60℃下，向50g 4-溴-1-第三丁基-吡唑3.1於230mL THF中之經攪拌混合物中逐滴添加100mL 2.5M N-丁基鋰於己烷中之溶液，接著在此溫度下攪拌混合物5分鐘，隨後在低於-60℃下，逐滴添加52mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷。允許反應混合物達到環境溫度。混合物用冰浴冷卻且用磷酸鹽緩衝水溶液及水稀釋且用2M鹽酸水溶液中和。藉由蒸餾移除有機溶劑且用DCM萃取殘餘物。合併之有機萃取物用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，產生44.26g呈固體狀之1-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑。
分析：HPLC-MS：Rt=0.904min(方法F)，M+H=251
合成5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.20用於實例79
Figure 104108672-A0202-12-0060-92
此中間物係根據1-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.19、由4-溴-5-甲基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑3.8製備。
產率：4.20之94%
分析：HPLC-MS：Rt=0.58min(方法J)，M+H=293
合成1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶4.21用於實例49
Figure 104108672-A0202-12-0061-93
250mg 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯4.51與0.5mL三氟乙酸於2mL DCM中之混合物在室溫下攪拌1小時。藉由蒸餾移除溶劑且將殘餘物溶解於10mL DCM中，隨後添加494μL甲醛(37%水溶液)。反應混合物在室溫下攪拌1小時，隨後添加421mg三乙醯氧基硼氫化鈉。所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮，產生99mg呈固體狀之1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶4.21。
分析：HPLC-MS：Rt=1.25min(方法K)，M+H=292
以下
Figure 104108672-A0202-12-0061-251
酸、
Figure 104108672-A0202-12-0061-252
酸酯及BF3硼酸鹽可市購：
˙(3,4-二甲氧基苯基)
Figure 104108672-A0202-12-0061-253
酸4.22用於實例1
˙2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶4.23用於實例50
˙2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚4.24用於實例8、73
˙(3,4,5-三甲氧基苯基)
Figure 104108672-A0202-12-0061-254
酸4.25用於實例52
˙5-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲哚- 1-甲酸第三丁酯4.26用於實例53
˙1-(2-甲氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.27用於實例57
˙1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.28用於實例58
˙[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]
Figure 104108672-A0202-12-0062-255
酸4.29用於實例4、61
˙(1-甲基吲唑-5-基)
Figure 104108672-A0202-12-0062-256
酸4.30用於實例62
˙1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.31用於實例63
˙1-四氫哌喃-4-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.32用於實例47、64
˙1-異丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.33用於實例65
˙4-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-2-吡啶基]嗎啉4.34用於實例66
˙1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯基]哌嗪4.35用於實例26、67
˙1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.36用於實例68
˙1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.37用於實例69
˙(1-甲基吲唑-6-基)
Figure 104108672-A0202-12-0062-258
酸4.38用於實例72
˙7-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吲哚4.39用於實例48、77
˙1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.40用於實例78
˙4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯4.41用於實例9、45、82
˙5-甲基-2-噻吩三氟硼酸鉀4.42用於實例54
˙6-甲氧基-3-吡啶基三氟硼酸鉀4.43用於實例59
˙4-(三氟甲基)苯基三氟硼酸鉀4.44用於實例60
˙5-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶4.45
˙(4-嗎啉基苯基)
Figure 104108672-A0202-12-0063-259
酸4.46用於實例22
˙(1-甲基吲唑-5-基)
Figure 104108672-A0202-12-0063-260
酸4.47用於實例28
˙2-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶4.48用於實例27
˙1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑4.49用於實例14
˙1-環己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-1H-吡唑4.50用於實例7
˙4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)-吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯4.51用於實例49
1.4.依據流程1及2合成雜環5及10 合成4,6-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.1)用於實例1-3、7-13、17、50-83
Figure 104108672-A0202-12-0063-94
在氬氣氛圍下，向9.5g三甲基氧鎓四氟硼酸鹽於300mL DCM中之混合物中添加10.0g 4,6-二氯-3aH-吡唑并[4,3-c]吡啶(可購自Sphinx Scientific Laboratory Corporation)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。再添加2.7g三甲基氧鎓四氟硼酸鹽及2.0mL乙基二異丙胺(DIPEA)且 反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋，過濾且真空濃縮有機相。將粗物質溶解於碳酸氫鈉半飽和水溶液中。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生8.2g呈固體狀之4,6-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶5.1。
分析：HPLC-MS：Rt=0.45min(方法C)，M+H=202/204
合成6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇10.2用於實例14-16、18、22、26-29、32、33、35、36、38、40-43、45、47-49 步驟1：合成6-溴-4-甲氧基-2-甲基-吲唑
Figure 104108672-A0202-12-0064-95
在室溫下，向5.0g 6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑於50mL 1,4-二噁烷中之溶液中添加4.23g三甲基氧鎓四氟硼酸鹽。反應混合物在40℃攪拌3小時且靜置隔夜。將反應混合物傾入水中。濾出沈澱物，用水洗滌且乾燥，產生4.26g呈固體狀之6-溴-4-甲氧基-2-甲基-吲唑。
分析：HPLC-MS：Rt=1.78min(方法K)，M+H=241/243
步驟2：合成6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇10.2
Figure 104108672-A0202-12-0064-228
在0℃，向4.26g 6-溴-4-甲氧基-2-甲基-吲唑於42.6mL DCM中之懸浮液中添加53.06mL三溴化硼溶液(1M，於DCM中)。允許反應混合物達到環境溫度且攪拌3天。再添加10mL三溴化硼溶液(1M，於DCM中)且反應混合物在室溫下攪拌8小時。將混合物傾入水中。濾出沈澱物且用乙腈濕磨，產生2.8g呈固體狀之6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇 10.2。將乙腈濾液與DCM層合併且真空濃縮。殘餘物用乙腈濕磨，產生1.08g呈固體狀之6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇10.2。合併兩種固體，產生3.88g呈固體狀之6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇10.2。
分析：HPLC-MS：Rt=1.49min(方法K)，M+H=227/229
2. 依據流程1及2合成中間物6、7、8及11 合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮(7.1)用於實例1-3、7-13、17、50-83 步驟1：合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮
Figure 104108672-A0202-12-0065-98
向20.0g 4,6-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶5.1與30.1g(R)-4-[(R)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.1於1L二噁烷中之混合物中添加4.51g存於礦物油中之NaH(60%)。所得混合物在100℃攪拌15小時。藉由蒸餾移除溶劑至1/3。將殘餘物溶解於DCM中且用飽和氯化銨溶液及水洗滌。合併之有機相經硫酸鎂乾燥，過濾且真空濃縮，產生44.8g(88%，根據HPLC)呈固體狀之(R)-4-[(R)-1-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)-乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮。
分析：HPLC-MS：Rt=0.65min(方法J)，M+H=429
或者，6.1可如下合成：在20℃，將20.0g 4,6-二氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶5.1與25.4g(R)-4-[(R)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.1 於250mL二噁烷中之溶液添加至9.6g NaH(於礦物油中，60%)於50mL二噁烷中之漿液中。所得混合物在40℃攪拌5.5個小時。將混合物冷卻至環境溫度且藉由緩慢添加36mL 4M HCl之二噁烷溶液來淬滅。反應混合物用200mL乙酸異丙酯及水(100mL)稀釋。分離各層，且含水部分用100mL乙酸異丙酯萃取兩次。分析有機部分，顯示796.3g溶液質量中存在40.78g(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮，99%產率。藉由真空濃縮50g 6.1之粗乙酸異丙酯溶液至200mL(其中固體結晶)來純化6.1。在20℃將500mL庚烷緩慢饋入漿液中且攪拌混合物2小時。藉由過濾來收集固體，用庚烷洗滌，且在30℃乾燥。分離出46.9g呈米色固體狀之6.1，92%回收率。
步驟2：合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.1
Figure 104108672-A0202-12-0066-99
1.0g(R)-4-[(R)-1-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)-乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮6.1與1mL苯甲醚於5mL三氟乙酸(TFA)中之混合物在80℃攪拌17小時。藉由蒸餾移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。真空濃縮合併之有機相且用***濕磨殘餘物。濾出沈澱物且乾燥，產生0.37g呈固體狀之(R)-4-[(R)-1-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)-乙基]-吡咯啶-2-酮7.1。
分析：HPLC-MS：Rt=0.47min(方法J)，M+H=295
合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮(7.5)用於實例14-16、18、22、26-29、32、33、35、36、38、40-43、45、47-49 步驟1：合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮
Figure 104108672-A0202-12-0067-101
歷經30分鐘，向1.46g 6-溴-2-甲基-吲唑-4-醇10.2、1.86g(R)-4-[(S)-1-羥基乙基]-1-[(S)-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]-吡咯啶-2-酮2.2及5.06g三苯膦於36.5mL THF中之混合物中添加4.44g偶氮二甲酸二-第三丁酯(DBAD)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。蒸發溶劑且用TBME濕磨殘餘物。過濾出沈澱物且用TBME洗滌。真空濃縮濾液且所得殘餘物藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，產生2.36g(54%，根據HPLC)呈固體狀之(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮6.5。
分析：HPLC-MS：Rt=2.00min(方法K)，M+H=472/474
步驟2：合成(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.5
Figure 104108672-A0202-12-0067-229
583mg(63%，根據HPLC)之(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4- 基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮6.5於10mLTFA中之混合物在70℃攪拌18小時。藉由蒸餾移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，傾入碳酸氫鈉飽和水溶液中且萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質藉由急驟層析(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，產生321mg(84%，根據HPLC)之(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.5。
分析：HPLC-MS：Rt=1.63min(方法K)，M+H=338/340
1.6. 依據流程1及2合成
Figure 104108672-A0202-12-0068-262
酸及
Figure 104108672-A0202-12-0068-263
酸酯11 合成[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]
Figure 104108672-A0202-12-0068-261
酸11.1用於實例3、10、13、17、83
Figure 104108672-A0202-12-0068-103
將400mg(R)-4-[(R)-1-(6-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)-乙基]-吡咯啶-2-酮7.1、620mg雙(頻哪醇根基)-二硼、122mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及360mg乙酸鉀懸浮於4mL二噁烷中且混合物在100℃攪拌1小時。混合物用二噁烷稀釋，經矽藻土過濾，用二噁烷洗滌且真空蒸發溶劑，產生1.09g(粗)呈油狀之[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]
Figure 104108672-A0202-12-0068-264
酸11.1，其不經進一步純化即用於下一步驟。
分析：HPLC-MS：Rt=0.26min(方法S)，M+H=305
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮11.3用於實例15、16、41、42、43
Figure 104108672-A0202-12-0069-104
將500mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.5、563mg雙(頻哪醇根基)-二硼、52mg氯化雙(三苯膦)鈀(II)及435mg乙酸鉀懸浮於5mL二噁烷中且所得混合物在95℃攪拌1小時。允許反應混合物達到環境溫度，用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物，產生505mg(78%，根據HPLC)之(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮11.3。
分析：HPLC-MS：Rt=1.76min(方法K)，M+H=387
3 合成式1之專利實例 合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶- 4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例1)
Figure 104108672-A0202-12-0069-107
150mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.1、139mg(3,4-二甲氧基苯基)
Figure 104108672-A0202-12-0069-265
酸4.22、17.9mg氯化雙(三苯膦)鈀(II)與764μL 2M碳酸鈉水溶液於1.7mL DMF中之混合物在90℃攪拌20小時。允許反應混合物達到環境溫度且藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生42mg實例1。
分析：HPLC-MS：Rt=3.72min(方法T)，M+H=397
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-第三丁基吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例2) 步驟1：合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-第三丁基吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮
Figure 104108672-A0202-12-0070-109
向1.0g(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮6.1、790mg 1-第三丁基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)4.19及170mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(與DCM之複合物(1：1))於6mL二噁烷中之混合物中添加5.0mL 2M碳酸鈉水溶液。所得混合物於密封管中、在140℃攪拌1小時。將反應混合物傾入DCM中。濾出沈澱物。真空濃縮濾液且所得殘餘物藉由急驟層析(DCM/甲醇=1/0→9/1)純化，產生1.0g(50%，根據NMR)呈油狀之(4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-第三丁基吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮8.1。
分析：HPLC-MS：Rt=0.63min(方法C)，M+H=517
步驟2：合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-第三丁基吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例2)
Figure 104108672-A0202-12-0071-110
3.90g(36%，根據HPLC)(4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-第三丁基吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]-1-[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]吡咯啶-2-酮8.1於25mL TFA中之混合物在80℃攪拌3小時。反應混合物藉由rpHPLC(SunfireC18，乙腈/水，TFA及XbridgeC18，乙腈/水，氨)純化，且將所需溶離份凍乾。殘餘物用TBME及少量丙酮濕磨。藉由蒸餾移除溶劑且乾燥殘餘物，產生410mg呈固體狀之實例2。
分析：HPLC-MS：Rt=0.52min(方法C)，M+H=383
或者，8.1可如下合成：
合成3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure 104108672-A0202-12-0071-111
在氮氣下，在0℃將2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(5.0g，30mmol)於無水THF(10mL)中之溶液逐滴饋入乙醇鈉(4.02g，59mmol)與甲基肼(1.36g，30mmol)於絕對乙醇(10mL)中之混合物中。經攪拌之混合物老化90分鐘之後，將無水鹽酸(3.22M，於CPME中，28mL，90mmol)之溶液逐滴饋入反應物中。接著將反應物真空濃縮為固體，用乙酸異丙酯(20mL)稀釋且濃縮為固體。將粗糊狀物懸浮於熱乙酸異丙酯(75mL)中且熱過濾。真空濃縮濾液至約15mL，其中冷卻至環境溫度時，固體結晶。藉由逐滴添加庚烷(30mL)來稀釋混合物。在環 境溫度下攪拌混合物1小時。藉由過濾分離3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，用庚烷洗滌且在真空下乾燥，得到3.7g橙黃色固體，74%產率。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=7.87(s,1H),5.3(bs,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.60(s,3H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
合成3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
Figure 104108672-A0202-12-0072-112
在環境溫度下，將亞硝酸異戊酯(420mg，3.6mmol)逐滴饋入3-胺基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg，2.4mmol)與溴化銅(II)(660mg，3.0mmol)於無水乙腈(10mL)中之經攪拌混合物中。攪拌反應物一小時；此時，用乙酸異丙酯(100mL)稀釋反應物。混合物用水(100mL)洗滌且濃縮為油狀殘餘物。使用甲基第三丁基醚及己烷、藉由矽膠層析加以純化，得到呈白色固體狀之3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(350mg)，64%產率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.83(s,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
合成3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸
Figure 104108672-A0202-12-0072-113
在環境溫度下，將氫氧化鈉水溶液(2M，10mL，20mmol)饋入3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.0g，8.6mmol)於乙醇(20mL)中之混合物中。反應物在50℃攪拌1小時；此時，將反應物冷卻至環境溫度。將鹽酸水溶液(3M，6.7mL，20mmol)逐滴饋入反應物中以誘導結晶。藉由過濾來收集3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸固體，用水洗滌，隨後用庚烷洗滌，得到1.4g白色固體，79%產率。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ=12.59(s,1H),8.27(s,1H),3.85(s,3H)。
合成1-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮
Figure 104108672-A0202-12-0073-114
在環境溫度下，在氬氣下，將氯化異丙基鎂氯化鋰複合物(1.3M，於THF中，28.4mL，37mmol)饋入4-溴-1-(第三丁基)-1H-吡唑(5.0g，25mmol)於無水THF(25mL)中之溶液中。將無水二噁烷(3.3g，37mmol)饋入反應物中，且反應物在45℃攪拌4小時。所得混合物冷卻至環境溫度且在-20℃饋入乙酸酐(7.5g，73mmol)於THF(25mL)中之無水溶液中。所得混合物溫至環境溫度且濃縮為殘餘物。將混合物溶解於甲基第三丁基醚(50mL)中且用水(25mL)洗滌。濃縮有機部分，得到呈油狀之粗1-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(7.6g，36wt%)及67%產率。在甲基第三丁基醚與庚烷混合物中結晶，得到分析純物質。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.96(s,1H),7.86(s,1H),2.37(s,3H),1.55(s,9H)。
合成6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基哌喃并[4,3-c]吡唑-4(2H)-酮
Figure 104108672-A0202-12-0073-115
第三丁醇鋰(0.970g，12mmol)、乙酸鈀(II)(27mg，0.12mmol)及二-第三丁基(2,4,6-三異丙基聯苯-2-基)膦(77mg，18mmol)於經脫氣的無水1,4-二噁烷(4mL)中之混合物在氬氣下、在環境溫度下攪拌15分鐘。將混合物加熱至90℃，且在此溫度下攪拌5分鐘。3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(500mg，2.4mmol)及1-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(490mg，2.9mmol)於經脫氣之無水1,4-二噁烷(7mL)中之 溶液在氬氣下、在90℃歷經50分鐘逐滴饋入催化劑基質漿液中。反應物在90℃攪拌30分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加三氟乙酸(5mL)來淬滅。將反應物濃縮為油狀固體。將混合物懸浮於乙腈(20mL)與三氟乙酸(20mL)之混合物中。混合物在75℃攪拌14小時，接著濃縮為油狀固體。將混合物懸浮於乙酸異丙酯(70mL)中且用水(40mL)洗滌兩次。將有機部分濃縮為固體。使用乙酸乙酯及己烷、藉由矽膠層析加以純化，得到呈橙色固體狀之6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基哌喃并[4,3-c]吡唑-4(2H)-酮(650mg)，98%產率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),6.68(s,1H),4.04(s,3H),1.60(s,9H)。
合成6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
Figure 104108672-A0202-12-0074-116
6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基哌喃并[4,3-c]吡唑-4(2H)-酮(980mg，3.6mmol)及乙酸銨(1.11g，14mmol)於無水DMSO(4mL)中之混合物在110℃攪拌4小時；此時，向反應物中再饋入乙酸銨(1.11g，3.6mmol)。在110℃再攪拌4小時之後，將反應物冷卻至環境溫度且用水(20mL)稀釋。藉由過濾分離6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮固體，用水洗滌且乾燥，得到880mg，90%產率。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=10.59(s,1H),8.54(s,1H),8.39(s,1H),8.06(s,1H),6.73(s,1H),3.99(s,3H),1.53(s,9H)。
合成6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶
Figure 104108672-A0202-12-0075-117
在氬氣下，將氯氧化磷(V)(848mg，5.53mmol)饋入6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(500mg，1.84mmol)於無水乙腈(5mL)中之混合物。反應物在75-80℃攪拌3小時；此時，將反應物冷卻至環境溫度。將反應物緩慢傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(45mL)中。混合物攪拌20分鐘且真空濃縮，以移除乙腈溶劑。所得含水漿液用乙酸異丙酯(50mL)稀釋且用水(2×20mL)洗滌。將有機部分濃縮為油狀物，靜置時固化，得到呈黃色固體狀之6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(690mg，73wt%)，產率92%。藉由在正丙醇及庚烷中結晶而獲得分析純物質。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.52(s,1H),4.20(s,3H),1.62(s,9H)。
合成(R)-4-((R)-1-((6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(8.1)
Figure 104108672-A0202-12-0075-118
(R)-4-((R)-1-羥基乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(173mg，0.66mmol)、6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-4-氯-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(190mg，66mmol)及氫化鈉(60wt%，66mg，1.6mmol)於無水1,4-二噁烷(3mL)中之混合物在50-70℃、在氬氣下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且藉由緩慢添加氯化氫溶液 (4M，於1,4-二噁烷中，0.245mL，0.98mmol)來淬滅。反應物用乙酸異丙酯(20mL)及水(20mL)稀釋。分離各層，且含水部分用乙酸異丙酯(20mL)萃取兩次。將合併之有機層濃縮為油狀物。使用甲醇及甲基第三丁基醚、藉由矽膠層析加以純化，得到呈白色泡沫狀之(R)-4-((R)-1-((6-(1-(第三丁基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基)乙基)-1-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯啶-2-酮(185mg)，55%產率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.94(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.20(s,1H),7.10(d,J=8.8Hz,2H),6.57(d,J=8.7Hz,2H),5.48(dddd,J=4.8,6.1,6.1,6.1Hz,1H),5.43(q,J=7.0Hz,1H),4.13(s,3H),3.66(s,3H),3.47(t,J=9.0Hz,1H),2.96(dd,J=5.1,9.8Hz,1H),2.74-2.66(m,1H),2,66-2.57(m,2H),1.64(s,9H),1.48(d,J=7.1Hz,3H),1.33(d,J=6.2Hz,3H)。
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例3)
Figure 104108672-A0202-12-0076-120
將50mg[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]
Figure 104108672-A0202-12-0076-266
酸11.1、46.2mg 4-溴-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑3.26及20mg鈀-X-phos之混合物添加至3mL二噁烷及65μL 5M碳酸鈉水溶液中。所得混合物在110℃加熱14小時。將混合物冷卻至環境溫度且經由rpHPLC純化。將合併之有機相凍乾，得到21mg實例3。
分析：HPLC-MS：Rt=0.86min(方法Z1)，M+H=411
使用1-[(4-溴苯基)甲基]-2-甲基-1H-咪唑3.27，以類似於實例3的方式合成實例17。
分析：HPLC-MS：Rt=0.73min(方法Z1)，M+H=431
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例8)
Figure 104108672-A0202-12-0077-121
向100mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.1、110mg 2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯酚4.24及37mg 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)(與DCM複合(1：1))於1mL二噁烷及0.5mL甲醇中之混合物中添加400μL 2M碳酸鈉水溶液。反應混合物在微波照射下、在140℃攪拌15分鐘。反應混合物經由rpSiO2過濾，用甲醇洗滌且藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生80mg(產率：68%)呈固體狀之實例8。
分析：HPLC-MS：Rt=0.47min(方法S)，M+H=383
以下實例係以類似於實例8的方式合成。
Figure 104108672-A0202-12-0077-122
Figure 104108672-A0202-12-0078-123
Figure 104108672-A0202-12-0079-124
Figure 104108672-A0202-12-0080-125
類似於實例8、但使用不同反應溶劑來合成以下實例：
Figure 104108672-A0202-12-0081-126
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例9) 步驟1：合成4-[4-[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 104108672-A0202-12-0082-127
向100mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.1、170mg 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯4.41及37mg 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(與DCM之複合物(1：1))於1mL二噁烷及0.5mL甲醇中之混合物中添加400μL 2M碳酸鈉水溶液。反應混合物在微波照射下、在140℃攪拌15分鐘。反應混合物經由rpSiO2過濾，用甲醇洗滌且藉由rpHPLC(XbridgeC18，乙腈/水、氨)純化，凍乾之後，產生90mg(80%，根據NMR)呈固體狀之4-[4-[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并-[4,3-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯。
分析：HPLC-MS：Rt=0.45min(方法J)，M+H=510
步驟2：合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例9)
Figure 104108672-A0202-12-0082-128
90mg(80%，根據NMR)之4-[4-[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯於2mL TFA中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。反應混合物藉由rpHPLC(SunfireC18，乙腈/水、TFA)純化，凍乾之後，產生83mg呈固體狀之實例9。
分析：HPLC-MS：Rt=0.32min(方法J)，M+H=410
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(4,4-二氟環己基)吡唑-4-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例10)
Figure 104108672-A0202-12-0083-129
100mg[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]
Figure 104108672-A0202-12-0083-267
酸11.1、87mg 4-溴-1-(4,4-二氟-環己基)吡唑3.12、27mg 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(與DCM之複合物(1：1))與493μL 2M碳酸鈉水溶液於2mL二噁烷中之混合物在微波照射下、在120℃攪拌15分鐘。過濾反應混合物且藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生23mg呈固體狀之實例10。
分析：HPLC-MS：Rt=0.535min(方法C)，M+H=445
1H NMR(DMSO,400MHz)δ=1.38(3H,d),1.58(9H,s),2.00-2.20(10H,m),2.73-2.86(1H,m),3.11-3.16(m,1H),3.38(1H,t),4.09(3H,s),4.39-4.49(1H,m),5.50-5.61(1H,m),7.31(1H,s),7.50(1H,s),8.00(1H,s),8.26(1H,s),8.40(s,1H)。
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-[1-(3,3,3-三氟丙基)吡唑-4-基]吲唑-4- 基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例15)
Figure 104108672-A0202-12-0084-130
向100mg(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吲唑-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮11.3、95mg4-溴-1-(3,3,3-三氟-丙基)吡唑3.15及9.1mg 1,1'-氯化雙(三苯膦)鈀(II)於1.5mL乙醇(80%，具有甲苯)中之混合物中添加389μL 2M碳酸鈉水溶液。所得混合物在微波照射下、在100℃攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)及藉由rpHPLC純化粗殘餘物，產生27mg(產率：25%)呈固體狀之實例15。
分析：HPLC-MS：Rt=2.33min(方法R)，M+H=422
以下實例係以類似於實例15的方式合成。
Figure 104108672-A0202-12-0084-131
Figure 104108672-A0202-12-0085-132
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-(4-嗎啉基苯基)吲唑-4-基]氧基乙基]-吡咯啶-2-酮(實例22)
Figure 104108672-A0202-12-0085-133
向105mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.4、96mg(4-嗎啉基苯基)
Figure 104108672-A0202-12-0085-268
酸4.46及10.9mg 1,1'-雙(三苯膦)氯化鈀(II)於1.58mL乙醇(80%，具有甲苯)中之混合物中添加466μL 2M碳酸鈉水溶液。所得混合物在95℃攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)及藉由rpHPLC純化粗殘餘物，產生74mg(產率：56%)呈固體狀之實例22。
分析：HPLC-MS：Rt=2.35min(方法R)，M+H=421
以下實例係以類似於實例22的方式合成，但其中反應時間經修改。
Figure 104108672-A0202-12-0085-230
Figure 104108672-A0202-12-0086-134
Figure 104108672-A0202-12-0087-135
合成(4R)-4-[(1R)-1-(2-甲基-6-噻唑-4-基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例29)
Figure 104108672-A0202-12-0087-136
75mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮(9.2)、102μL三丁基(噻唑-4-基)錫烷及7.8mg 1,1'-氯化雙(三苯膦)鈀(II)於1.5mL二噁烷中之混合物在95℃攪拌18小時。真空濃縮反 應混合物。藉由急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)及藉由rpHPLC純化粗殘餘物，產生13mg(產率：19%)呈固體狀之實例29。
分析：HPLC-MS：Rt=1.98min(方法R)，M+H=343
以下實例係以類似於實例29的方式合成，但其中反應時間經修改。
Figure 104108672-A0202-12-0088-231
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-[1-(4-哌啶基)吡唑-4-基]吲唑-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例45)
Figure 104108672-A0202-12-0088-137
向125mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-溴-2-甲基-吲唑-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.5、167mg 4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡唑-1-基]哌啶-1-甲酸第三丁酯4.41及13mg 1,1'-氯化雙(三苯膦)鈀(II)於1.88mL乙醇(80%，甲苯)中之混合物中添加554μL 2M碳酸鈉水溶液。所得混合物在95℃攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。真空濃縮合併之有機相。藉由急驟層析法(庚烷/乙酸乙酯/甲醇)純化粗殘餘物。將殘餘物溶解於2mL DCM中，添加500μL TFA且所得混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物藉由急驟層析(DCM/甲醇/氨)及經由SCX(Biotage SCX-3)管柱溶離及隨後經由rpHPLC加以純化，產生92mg(產率：61%)呈固體狀之實例45。
分析：HPLC-MS：Rt=1.25min(方法R)，M+H=409
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(6-環丙基-3-吡啶基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例50)
Figure 104108672-A0202-12-0089-138
向50mg(4R)-4-[(1R)-1-(6-氯-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)氧基乙基]吡咯啶-2-酮7.1、94mg2-環丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶4.23及20mg 1,1'-氯化雙(三苯膦)鈀(II)於1mL DMA中之混合物中添加400μL 2M碳酸鈉水溶液。反應混合物在微波照射下、在130℃攪拌25分鐘。反應混合物經由rpSiO2過濾，用甲醇洗滌且藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生22mg(產率：37%)呈固體狀之實例50。
分析：HPLC-MS：Rt=0.69min(方法U)，M+H=378
以下實例係以類似於實例50的方式合成。
Figure 104108672-A0202-12-0089-139
Figure 104108672-A0202-12-0090-140
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-(3-甲氧基-4-四氫哌喃-4-基氧基-苯基)-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例73)
Figure 104108672-A0202-12-0090-142
68mg實例8、59mg四氫哌喃-4-基4-甲基苯磺酸酯及39mg碳酸 鉀於2mL DMF中之混合物在80℃攪拌3小時且在100℃攪拌10小時。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。真空濃縮合併之有機相。所得殘餘物藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生37mg呈固體狀之實例73。
分析：HPLC-MS：Rt=0.70min(方法W)，M+H=467
合成(4R)-4-[(1R)-1-[2-甲基-6-[1-(1-甲基-4-哌啶基)吡唑-4-基]吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例82)
Figure 104108672-A0202-12-0091-143
向68mg實例9與31mg乙酸鈉於3mL DCM及0.5mL甲醇中之混合物中添加17μL甲醛(37%水溶液)。所得混合物在室溫下攪拌10分鐘，隨後添加46mg三乙醯氧基硼氫化鈉。攪拌反應混合物1.75小時，隨後用水淬滅。藉由蒸餾移除有機溶劑。所得殘餘物藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生64mg呈固體狀之實例82。
分析：HPLC-MS：Rt=0.28min(方法X)，M+H=424
合成(4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(二氟甲基)咪唑-4-基]-2-甲基-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基乙基]吡咯啶-2-酮(實例83)及2-甲基-6-[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(實例13)
Figure 104108672-A0202-12-0092-144
向300mg(粗)[2-甲基-4-[(1R)-1-[(3R)-5-側氧基吡咯啶-3-基]乙氧基]吡唑并[4,3-c]吡啶-6-基]
Figure 104108672-A0202-12-0092-269
酸11.1、60mg4-溴-1-(二氟甲基)咪唑及41mg 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(與DCM之複合物(1：1))於2mL二噁烷及0.5mL甲醇中之混合物中添加670μL 2M碳酸鈉水溶液。反應混合物在微波照射下、在140℃攪拌15分鐘。反應混合物經由Agilent PL-Thiol MP-SPE過濾，用甲醇洗滌且藉由rpHPLC純化，凍乾之後，產生呈固體狀之9mg實例83及4mg實例13。
分析(實例83)：HPLC-MS：Rt=0.43min(方法C)，M+H=377
分析(實例13)：HPLC-MS：Rt=0.38min(方法C)，M+H=408
5 分析方法
根據前述合成流程製備的實例化合物係藉由以下層析方法及/或NMR光譜學加以表徵。
5.1層析方法(HPLC-MS方法) 方法A
Figure 104108672-A0202-12-0092-145
方法B：
Figure 104108672-A0202-12-0093-146
方法C：
Figure 104108672-A0202-12-0093-147
方法D：
Figure 104108672-A0202-12-0093-148
方法E：
Figure 104108672-A0202-12-0093-149
方法F：
Figure 104108672-A0202-12-0094-150
方法G：
溶離劑A：水/0.2% KH2PO4 pH=3
溶離劑B：乙腈
Figure 104108672-A0202-12-0094-151
所用固定相為Inertsil C8-3(GL Sciences)，5μm；尺寸：100×4.0mm，(管柱溫度：在30℃恆定)。偵測UV 220nm。
方法H：
溶離劑A：己烷
溶離劑B：2-丙醇
Figure 104108672-A0202-12-0094-152
所用固定相為Chiralpak AD-H(Daicel)，5μm；尺寸：150×4.6mm，(管柱溫度：在10℃恆定)。偵測DAD 225nm。
方法I：
溶離劑A：己烷
溶離劑B：2-丙醇
Figure 104108672-A0202-12-0095-153
所用固定相為Chiralpak AD-H(Daicel)，5μm；尺寸：150×4.6mm，(管柱溫度：在10℃恆定)。
偵測DAD 225nm。
方法J：
Figure 104108672-A0202-12-0095-155
方法K：
管柱：Waters Atlantis dC18(2.1×50mm，3μm管柱)
流量：1mL/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至2.5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；2.5至2.7分鐘，100%溶劑B；2.71至3.0分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
MS偵測係使用Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ或Shimadzu LCMS2010EV
UV偵測係使用Waters 2996光電二極體陣列、Waters 2998光電二極體陣列、Waters 2487 UV或Shimadzu SPD-M20A PDA
方法L：
Figure 104108672-A0202-12-0096-157
方法M：
管柱：Waters SymmetryShield RP8(2.1×50mm，3.5μm管柱)
流量：1mL/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至2.2分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；2.2至2.7分鐘，100%溶劑B；2.71至3.0分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
MS偵測係使用Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ或Shimadzu LCMS2010EV
UV偵測係使用Waters 2996光電二極體陣列、Waters 2998光電二極體陣列、Waters 2487 UV或Shimadzu SPD-M20A PDA
方法N：
Figure 104108672-A0202-12-0097-158
方法O：
Figure 104108672-A0202-12-0097-159
方法P：
管柱：Supelco Ascentis Express(2.1×30mm，2.7μm管柱)
流量：1ml/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至1.5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；1.5至1.6分鐘，100%溶劑B；1.60至1.61分鐘，100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B之恆定梯度；1.61至2.00分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
MS偵測係使用Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ或Shimadzu LCMS2010EV
UV偵測係使用Waters 2996光電二極體陣列、Waters 2998光電二 極體陣列、Waters 2487 UV或Shimadzu SPD-M20A PDA
方法Q
管柱：Atlantis d C18；50×3mm；3μ
流量：0.6ml/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：5μL
管柱溫度：35℃
UV偵測波長：Spectra λ max(在200-400nm區間掃描)
溶離劑：0至3.5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；3.5至3.8分鐘，100%溶劑B；3.8至3.9分鐘，100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B之恆定梯度；3.9至4.5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
MS偵測係使用Waters 3100，SQ偵測器，ES+ve及-ve模式(錐電壓：30V，毛細管電壓3.0KV)
UV偵測係使用Waters 2996光電二極體陣列
方法R：
管柱：Phenomenex Kinetex-XB C18(2.1×100mm，1.7μm管柱)
流量：0.6mL/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至5.3分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；5.3至5.8分鐘，100%溶劑B；5.80至5.82分鐘，100%溶劑B至 95%溶劑A+5%溶劑B之恆定梯度；5.82至7mins，95%溶劑A+5%溶劑B
MS偵測係使用Waters SQD
UV偵測係使用Waters Acquity光電二極體陣列
方法S：
Figure 104108672-A0202-12-0099-160
方法T：
管柱：Phenomenex Gemini C18(2.0mm×100mm，3μm管柱)
流量：0.5mL/min
溶劑A：2mM碳酸氫銨，經氫氧化銨/水調節至pH 10
溶劑B：乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至5.5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；5.5至5.9分鐘，100%溶劑B；5.90至5.92分鐘，100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B之恆定梯度；5.92至9.00分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
方法U：
Figure 104108672-A0202-12-0099-161
Figure 104108672-A0202-12-0100-232
方法V：
Figure 104108672-A0202-12-0100-163
方法W：
Figure 104108672-A0202-12-0100-164
方法X：
Figure 104108672-A0202-12-0100-165
方法Y：
Figure 104108672-A0202-12-0100-166
Figure 104108672-A0202-12-0101-167
方法Z：
管柱：Waters Atlantis dC18(2.1×100mm，3μm管柱)
流量：0.6mL/min
溶劑A：0.1%甲酸/水
溶劑B：0.1%甲酸/乙腈
注射體積：3μL
管柱溫度：40℃
UV偵測波長：215nm
溶離劑：0至5分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B至100%溶劑B之恆定梯度；5至5.4分鐘，100%溶劑B；5.4至5.42分鐘，100%溶劑B至95%溶劑A+5%溶劑B之恆定梯度；5.42至7.00分鐘，95%溶劑A+5%溶劑B。
MS偵測係使用Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ或Shimadzu LCMS2010EV
UV偵測係使用Waters 2996光電二極體陣列、Waters 2998光電二極體陣列、Waters 2487 UV或Shimadzu SPD-M20A PDA
方法Z1：
Figure 104108672-A0202-12-0101-168
5.2 NMR頻譜學 Bruker DRX 500MHz NMR之組態
高效數位NMR頻譜儀，2通道微艙控制台及運作Topspin 1.3版的Windows XP主機工作站。
其裝備有：
˙Oxford儀器，磁體11.74特斯拉(Tesla)(500MHz質子共振頻率)
˙B-VT 3000溫度控制器
˙GRASP II梯度頻譜學附件，用於快速擷取2D脈衝序列
˙氘鎖開關，用於梯度勻場
˙5mm寬頻逆幾何雙共振探針，具有自動化調諧及匹配(BBI ATMA)。使用2H鎖及經屏蔽之z型梯度線圈，對頻率範圍15N及31P內之核脈衝/去耦進行1H觀測。
Bruker DPX 400MHz NMR之組態
高效單艙Bruker 400MHz數位雙通道NMR頻譜儀控制台及運作XwinNMR 3.5版的Windows XP主機工作站。
其裝備有：
˙Oxford儀器，磁體9.39特斯拉(400MHz質子共振頻率)
˙B-VT 3300變溫控制單元
˙四核(QNP)可切換探針，以便利用2H鎖觀測1H、13C、19F及31P
Bruker 500MHz NMR之組態
高效數位NMR頻譜儀，2通道單艙控制台及運作Topspin 2.1 PL6版的Linux主機工作站。
其裝備有：
˙Bruker-Biospin AVANCE III 500A磁體11.75特斯拉(500MHz質子共振頻率)
˙B-VT 3000溫度控制器
˙5mm多核寬頻氟觀測(BBFO)探針，其數位調諧覆蓋範圍為15N及31P以及19F(利用1H去耦)。
Bruker DPX 400MHz NMR之組態
高效數位NMR頻譜儀，2通道微艙控制台及運作Topspin 2.1 PL6版的Linux主機工作站。
其裝備有：
˙Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C磁體9.40特斯拉(400MHz質子共振頻率)
˙B-VT 3200變溫控制單元
5mm多核寬頻氟觀測(BBFO)探針，其數位調諧覆蓋範圍為15N及31P以及19F(利用1H去耦)。
以下實例類似於上述合成方法製備。此等化合物適用作SYK抑制劑且具有小於或等於1μmol之關於SYK抑制的IC50值。另外，此等化合物展現極好的SYK選擇性，此意謂雖然SYK受到有效抑制，但其他激酶(諸如奧洛拉B(AURB)、FLT-3及GSK 3β)根本不受到抑制或幾乎不受到抑制。因此將本發明之此等有效SYK抑制劑的不良副作用減至最少。
AURB使組蛋白H3上之Ser10及Ser28發生磷酸化(有絲***及細胞增殖中的關鍵事件)。因此抑制AURB具有阻斷細胞增殖的可能性，且可能會損害展現高細胞轉化的組織，諸如腸或骨髓。因此需要避免有效SYK抑制劑發生並行AURB抑制作用，以改良化合物之總體臨床安全概況。因此，所有實例化合物均顯示超過1μM、較佳超過6μM、更佳超過10μM、更佳超過30μM、更佳超過45μM、尤佳超過50μM之關於奧洛拉B抑制的IC50值。所有實例化合物之AURB-IC50/SYK-IC50比率較佳超過30，更佳超過100。
FLT-3為酪胺酸激酶受體。當FLT-3配位體結合至受體時，受體之內在酪胺酸激酶活性經活化，從而又使信號轉導分子(諸如SHC)發生磷酸化及活化，從而又使信號在細胞中傳播。經由FLT-3發生的信號傳導在細胞存活、增殖及分化方面起作用且對於淋巴細胞(B細胞及T細胞)發育具有重要作用。因此需要避免有效SYK抑制劑發生並行FLT-3抑制作用，以改良化合物之總體臨床安全概況。因此，本發明之所有實例化合物均顯示超過0.30μM、較佳超過1μM、更佳超過10μM、尤佳超過30μM之關於FLT-3抑制的IC50值。所有實例化合物之FLT-3-IC50/SYK-IC50比率較佳超過10，更佳超過30。
肝糖合成酶激酶3β(GSK 3β)為針對脯胺酸的絲胺酸-蘇胺酸激酶，其在TGF-β及Wnt細胞內信號傳導路徑中具有顯著作用。GSK 3β促進多個細胞內信號傳導路徑，包括活化β-索烴素複合物。GSK 3β在成人中牽涉於細胞增殖及能量代謝中，而在新生兒中牽涉於神經元細胞發育及身體型樣形成中。因此需要避免有效SYK抑制劑發生並行GSK3β抑制作用，以改良化合物之總體臨床安全概況。因此，本發明之所有實例化合物均顯示超過1μM、較佳超過10μM之關於GSK 3β抑制的IC50值。
另外，SYK抑制劑需要具有一定的人類肝臟微粒體穩定性(對應於Cl<60% Qh；% Qh=肝臟血流百分比)。另外，在所治療之患者中，將難以達到足夠的SYK抑制劑血漿含量。
各個別實例物質關於SYK抑制、關於奧洛拉B抑制、關於FLT3抑制及關於GSKβ抑制的IC50值以及人類肝臟微粒體穩定性(Cl[% Qh])顯示於下表1中且如下進行實驗測定：
1 Syk激酶測試
重組人類Syk(胺基酸342至635)表現為與N末端GST標記形成的融合蛋白，經親和力純化且在儲存緩衝液(25mM HEPES pH7.5；25mM MgCl2；5mM MnCl2；50mM KCl；0.2% BSA；0.01% CHAPS；100μM Na3VO4；0.5mM DTT，10%甘油)中以約50μM至100μM的濃度、在-80℃深度冷凍直至使用。
使用激酶Glo®發光激酶測試(Promega；V6712)測定GST-Syk激酶融合蛋白的催化活性。在此均質測試中，藉由螢光素-螢光素酶反應使用發光來定量激酶反應後剩餘的ATP量。所得發光信號與仍存在的ATP量相關且因此與激酶活性逆相關。
方法
測試化合物以10mM之濃度溶解於100% DMSO中且在DMSO中稀釋至1mM之濃度。在100% DMSO中進行連續稀釋。該等物質之所有進一步稀釋均使用測試緩衝液(25mM HEPES pH7.5；25mM MgCl2；5mM MnCl2；50mM KCl；0.2% HSA；0.01% CHAPS；100μM Na3VO4；0.5mM DTT)進行。根據需要調整稀釋步驟及濃度範圍。將此等稀釋液之7μl等分試樣轉移至384孔Optiplate(Perkin Elmer，#6007290)中。GST-Syk在測試緩衝液中稀釋至12nM且激酶測試中使用5μl此稀釋液(Syk最終濃度=4nM，總體積為15μl)。在室溫下培育15分鐘之後，將750nM ATP與100μg/ml聚(L-麩胺酸L-酪胺酸4：1)(Fluka#81357)於測試緩衝液中之3μl混合物添加至各孔中且在室溫下繼續培育另外60分鐘。
陽性對照物為不含測試物質的反應混合物；陰性對照物(空白)為不含激酶的反應混合物。
60分鐘之後，向各孔中添加10μl激酶-Glo®溶液(Promega，目錄號V6712)(加熱至室溫)且繼續培育另外15分鐘。用Envision發光讀取器(Perkin-Elmer)讀盤。
資料評估及計算：
讀取器之輸出檔案為含有孔編號及所測相對光單位(RLU)的csv 檔案。對於資料評估及計算，陰性對照物之量測結果設定為100% ctrl且陽性對照物之量測結果設定為0% ctrl。使用Assay Explorer軟體(Accelrys)，根據此等值來計算用於量測各物質濃度的%值。通常，% ctrl計算值在0%與100%值之間，但在個別情況下，根據變化性或化合物特徵，亦可超出此等範圍。使用Assay Explorer軟體，利用% ctrl值計算IC50值。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]a=低值，d=高值；x=conc M；c=IC50M；b=希爾斜率(hill)；y=% ctrl。
2 奧洛拉B激酶測試
重組人類奧洛拉B(胺基酸1至344，純系編號DU1773，分子量40.2kDa，University of Dundee)係以與N末端His標記形成的融合蛋白形式表現，進行親和力純化且在儲存緩衝液(50mM Tris-HCl pH 8；25mM Na-ß-甘油磷酸酯；0.1mM EGTA；150mM NaCl；0.03% Brij-35；1mM DTT及10%甘油)中、以約0.25-0.5mg/mL之濃度、在-80℃深度冷凍直至使用。
使用ADP Glo®發光激酶測試(Promega；V9103X)測定奧洛拉B激酶蛋白活性。在此均質測試中，藉由利用發光的螢光素-螢光素酶反應量化激酶反應後剩餘的ADP量。所得發光信號與仍存在的ADP量相關且從而與蛋白激酶活性相關。
方法
測試化合物以10mM之濃度溶解於100% DMSO中且在DMSO中稀釋至5mM之濃度。在100% DMSO中，依1：10步驟進行連續稀釋。該等物質之所有進一步稀釋均使用測試緩衝液(50mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、60μM Ultra Pure ATP、0.01% Brij35、0.1% BSA、5mM β-甘油磷酸酯)進行，直至濃度達到最終測試濃度(化合物最終濃度：50μM至0.005nM)的2.5倍。將此等稀釋液之4μl等分試樣轉移至384孔Optiplate(Perkin Elmer，#6007290)中。His-奧洛拉B在測試緩衝 液中稀釋至125nM且激酶測試中使用4μl此稀釋液(奧洛拉B最終濃度=50nM，總體積為10μl)。在室溫下培育15分鐘之後，向各孔中添加2μl含有250μM受質([LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG]；University of Dundee)的測試緩衝液且在室溫下繼續培育另外60分鐘。
陽性對照物為不含測試物質的反應混合物；陰性對照物(空白)為不含激酶的反應混合物。
60分鐘之後，向各孔中添加10μl ADP-Glo®溶液(ADP-Glo試劑#V912B Promega)(加熱至室溫)且繼續培育另外40分鐘。接著添加20μl激酶偵測混合液(偵測緩衝液#V913B Promega；激酶偵測受質#V914B Promega)且在室溫下培育40分鐘。用Envision發光讀取器(Perkin-Elmer)讀盤。
資料評估及計算：
讀取器之輸出檔案為含有孔編號及所測RLU的csv檔案。對於資料評估及計算而言，陰性對照物之量測結果設定為0% ctrl且陽性對照物之量測結果設定為100% ctrl。使用Assay Explorer軟體(Accelrys)，根據此等值來計算用於量測各物質濃度的%值。通常，% ctrl計算值在0%與100%值之間，但在個別情況下，根據變化性或化合物特徵，亦可超出此等範圍。使用Assay Explorer軟體，利用% ctrl值計算IC50值。計算：[y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d]，a=低值，d=高值；x=conc M；c=IC50M；b=希爾係數；y=% ctrl。
3 FLT3激酶測試
自Invitrogen獲得存於50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、0.05mM EDTA、0.05% NP-40、2mM DTT、50%甘油中的FLT3(#PV3182；批號28667I；序列參見下文)。酶於酶稀釋緩衝液中稀釋至720nM(35μg/mL)且10μl等分試樣在-80℃儲存。
使用得自Invitrogen的Z'-LYTETM分析技術(# PV3191)量測FLT3活性。
方法
在得自Corning的384黑色盤(# 3676)中，藉由添加5μl激酶肽混合液及2.5μl化合物稀釋液，以10μl最終體積來進行分析。藉由添加2.5μl 4x ATP溶液來起始反應。
分析中之最終濃度：2nM FLT3、4μM Tyr2肽、470μM ATP(對於FLT3而言使用ATP Km)。
陽性對照物為不含測試化合物的反應混合物；陰性對照物(空白)為不含激酶的反應混合物。作為另一對照，向孔中添加不含激酶的磷酸化肽溶液(=100%磷酸化對照物)。未受抑制的激酶反應將產生相當於磷酸化對照物之20%-30%的磷酸化程度。
反應在室溫下進行1小時，隨後添加5μl顯色溶液。在室溫下進一步培育1小時之後，添加5μl終止試劑。用Flex Station II 384(Molecular Devices)讀盤。
為了控制對存在於顯色溶液中之蛋白酶的任何潛在抑制，將磷酸化肽與顯色溶液一起在最高濃度(通常為100μM或10μM)之測試化合物存在下培育。
資料評估及計算：
使用「MS-Excel-VB-Makro」評估輸出正文檔案且使用「GraphPadPrism」(第5版)(GraphPad Software Inc.)計算結果。報導FLT3抑制資料(M)。報導蛋白酶抑制資料(% CTL)。
4 GSK 3β激酶測試
自University Dundee/Scotland(生物化學系James Hastie博士)獲得存於50mM Tris(pH7.5)、150mM NaCl、0.1mM EGTA、270mM蔗糖、0.1% β-巰基乙醇、1mM苯甲脒、0.2mM PMSF中的人類 GSK3β(由SF21細胞表現及純化)(序列參見下文)。酶於酶稀釋緩衝液中稀釋至3.56μM(168μg/mL)且6μl等分試樣在-80℃儲存。
使用得自Invitrogen的Z'-LYTETM分析技術(# PV3324)量測GSK3β激酶蛋白活性。
方法：
在得自Corning的384黑色盤(# 3676)中，藉由添加5μl激酶肽混合液及2.5μl化合物稀釋液，以10μl最終體積來進行分析。藉由添加2.5μl 4x ATP溶液來起始反應。
分析中之最終濃度：5nM GSK3β、2μM Ser/Thr9肽、7μM ATP(對於GSK3β而言使用ATP Km)。
陽性對照物為不含測試化合物的反應混合物；陰性對照物(空白)為不含ATP的反應混合物。作為另一對照，向孔中添加不含激酶且不含ATP的磷酸化肽溶液(=100%磷酸化對照)。未受抑制的激酶反應將產生相當於磷酸化對照物之20%-30%的磷酸化程度。
反應在室溫下進行1小時。1小時之後，添加5μl顯色溶液。在室溫下進一步培育1小時之後，添加5μl終止試劑。最後用Flex Station II 384(Molecular Devices)讀盤。
為了控制對存在於顯色溶液中之蛋白酶的任何潛在抑制，將磷酸化肽與顯色溶液一起在最高濃度(通常為100μM)之測試化合物存在下培育。
資料評估及計算：
使用「MS-Excel-VB-Makro」評估輸出正文檔案且使用「GraphPadPrism」(第5版)(GraphPad Software Inc.)計算結果。報導GSK3β抑制資料(M)。報導蛋白酶抑制資料(% CTL)。
5 人類肝臟微粒體穩定性測試
另外，如上文所述具有足夠SYK特異性的SYK抑制劑需要具有一 定的人類肝臟微粒體穩定性(對應於Cl<60% Qh；% Qh=肝臟血流百分比)。另外，在所治療之患者中，SYK抑制劑難以達到足夠的血漿含量。
方法：
特定SYK抑制劑之代謝性降解係在37℃下，採用合併的人類肝臟微粒體(人類肝臟微粒體可自Corning Life Sciences(Fogostraat 12,1060 LJ Amsterdam，荷蘭)購得“BD UltraPoolTM”)進行。每個時間點之100μL最終培育體積中含有TRIS緩衝液pH 7.6(室溫，0.1M)、氯化鎂(5mM)、微粒體蛋白(1mg/ml)及最終濃度為1μM之測試化合物。
在37℃短時間預培育之後，藉由添加還原形式之β-菸醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，1mM)來起始反應，且藉由在不同時間點之後將等分試樣轉移至溶劑中來終止反應。另外，在不含NADPH的培育物中監測不依賴於NADPH之降解，在最後時間點終止。
接著藉由離心(10000g，5min)使經淬滅(終止)的培育物集結成球粒。
藉由LC-MS/MS分析上清液等分試樣中的母化合物剩餘量。藉由濃度-時間曲線之半對數圖的斜率來測定半衰期(t1/2 INVITRO)。
資料評估及計算：
藉由考慮蛋白質在培育液中之量來計算內源性清除率(CL_INTRINSIC)：CL_INTRINSIC[μl/min/mg蛋白質]=(Ln 2/(t1/2 INVITRO[min]*蛋白質含量[mg/ml]))*1000
使用Sigma Aldrich之“雙金雞納酸套組(Bicinchoninic Acid Kit)”(市購商品)測定蛋白質含量[mg/ml]。
藉由考慮肝臟重量[公克肝臟/公斤體重]及微粒體回收率[毫克蛋白質/公克肝臟]來計算按比例擴大的內源性清除率(CL_UP_INT)： CL_UP_INT[ml/min/kg]=0.001*CL_INTRINSIC*肝臟重量*微粒體回收率
其中微粒體回收率=45毫克蛋白質/公克肝臟
其中肝臟重量=25.7公克肝臟/公斤體重
最後藉由考慮人類肝臟血流Q[ml/min/kg]來計算肝血流百分比(% Q h )：% Q h [%]=((Q*CL_UP_INT)/(Q+CL_UP_INT)/Q)*100
其中肝臟血流(Q)=20.7ml/min/kg。
Figure 104108672-A0202-12-0111-169
Figure 104108672-A0202-12-0112-170
Figure 104108672-A0202-12-0113-171
Figure 104108672-A0202-12-0114-172
Figure 104108672-A0202-12-0115-173
Figure 104108672-A0202-12-0116-174
Figure 104108672-A0202-12-0117-175
Figure 104108672-A0202-12-0118-176
Figure 104108672-A0202-12-0119-177
Figure 104108672-A0202-12-0120-178
Figure 104108672-A0202-12-0121-179
本發明化合物之SYK抑制能力及SYK選擇性相較於WO 2013/014060及WO 2011/092128之所選化合物的比較情況
具有有效的SYK抑制能力並非用作治療SYK相關疾病之藥劑的SYK抑制劑必須顯示的唯一重要方面。如同關於SYK抑制之低IC50值(IC50(SYK)
Figure 104108672-A0202-12-0121-271
1μM)，同樣重要的是，候選化合物對可能引起非所需或甚至危險副作用的其他激酶不顯示非所需抑制效應。不應受到候選SYK抑制劑抑制的此等其他激酶之實例為AURB、FLT3及GSKβ。
因此，WO 2013/014060及WO 2011/092128中所揭示之結構上接近之化合物關於SYK、AURB、FLT3及GSKβ的IC50值已根據如第5章中所述的相同分析、以實驗方式測定。相較於代表性選擇之本發明化合物之相應先前IC50測定值，此等結構上最接近之先前技術化合物關於SYK、AURB、FLT3及GSKβ的IC50量測值列於下表2a至6c中(分析條件相同)。
另外，如上文所述具有足夠SYK特異性的SYK抑制劑需要具有一 定的人類肝臟微粒體穩定性(對應於Cl<60% Qh；Qh=肝臟血流)。另外，在所治療之患者中，SYK抑制劑難以達到足夠的血漿含量。因此，WO 2013/014060及WO 2011/092128中所揭示之結構上接近之化合物的Cl值亦已根據如第5章中所述的相同人類肝臟微粒體測試、以實驗方式測定。實驗測定之超過60% Qh之Cl值視為不可接受的，以便使相應SYK抑制劑在所治療之患者中達到足夠的血漿含量。
1 化合物與經烷基取代之吡唑結構的比較情況
儘管本發明(參見表2a)及WO 2013/014060(參見表2b)之具有經烷基取代之吡唑結構的所有化合物具有小於1μM的適合IC50(SYK)值，然而，惟本發明化合物(參見表2a)具有超過50μM之關於AURB的IC50值(相比之下，表2b中之WO 2013/014060化合物之IC50值(AURB)顯著低於5μM)。又，本發明化合物關於FLT3的IC50值(表2a)大於WO 2013/014060之化合物(參見表2b)。因此，具有經烷基取代之吡唑結構的本發明化合物不僅為有效的SYK抑制劑(如同WO 2013/014060之化合物(參見表2b))，而且對其他激酶(諸如AURB、FLT3及GSK3β)不具有非所需的抑制效應(不同於WO 2013/014060之化合物(參見表2b))。相較於WO2013/014060中所揭示之結構上最接近的化合物，具有經烷基取代之吡唑結構的本發明化合物因此顯示顯著改良的SYK選擇性。
Figure 104108672-A0202-12-0122-180
Figure 104108672-A0202-12-0123-181
 n.d.=未偵測
Figure 104108672-A0202-12-0123-182
2具有視情況經取代之雙環雜芳基結構之化合物的比較
儘管本發明(參見表3a)及WO 2013/014060(參見表3b)之具有視情況經取代之雙環雜芳基結構的所有化合物具有小於1μM之適合IC50(SYK)值，然而，惟本發明化合物(參見表3a)具有超過30μM之關於AURB的IC50值，其中大多數甚至超過50μM(相比之下，表3b中之WO 2013/014060化合物的IC50值(AURB)大部分低於1μM)。因此，具有視情況經取代之雙環雜芳基結構的本發明化合物不僅為有效的SYK 抑制劑(如同WO 2013/014060之化合物(參見表3b))，而且對其他激酶(諸如AURB)不具有非所需的抑制效應(不同於WO 2013/014060之化合物(參見表3b))。
相較於WO2013/014060中所揭示之結構上最接近的化合物，具有視情況經取代之雙環雜芳基結構的本發明化合物因此顯示顯著改良的SYK選擇性。
Figure 104108672-A0202-12-0124-183
 n.d.=未偵測
Figure 104108672-A0202-12-0125-233
Figure 104108672-A0202-12-0126-185
3 具有經烷氧基取代之苯基結構之化合物的比較
本發明(參見表4a)、WO 2011/092128(參見表4b)及WO 2013/014060(參見表4c)之具有經烷氧基取代之苯基結構的所有化合物具有小於1μM之適合IC50(SYK)值。然而，本發明化合物(參見表4a)具有超過45μM、經常甚至超過50μM之關於AURB的IC50值，而WO 2011/092128(參見表4b)及WO 2013/014060(參見表4c)之IC50值(AURB)大部分
Figure 104108672-A0202-12-0126-272
5μM，經常甚至低於1μM，且因此具有經烷氧基取代之苯基結構的本發明化合物對其他激酶(諸如AURB)的非所需抑制效應比WO 2011/092128(表4b)及WO 2013/014060(參見表4c)之大部分化合物弱。
惟WO 2011/092128之實例8(參見表4b)亦顯示超過50μM之IC50值(關於AURB)，此似乎類似於本發明化合物，然而WO 2011/092128之實例8(參見表4b)顯示Cl=77% Qh，人類肝臟微粒體穩定性顯著低於60% Qh會不適當地降低SYK抑制劑在所治療之患者中的血漿含量。又，WO2013/014060之實例2(參見表4c)顯示IC50(AURB)=16.9μM，該IC50值稍微大於先前技術其他化合物關於AURB之IC50值，然而其中人類肝臟微粒體穩定性為Cl=81% Qh，亦為不適當的。相比之下，具有經烷氧基取代之苯基結構的本發明化合物(參見表4a)顯示低於60% Qh的可接受之Cl值(所有Cl=<23)% Qh)。
相較於WO2013/014060及WO2011/092128中所揭示之結構上最接近之所有化合物，具有經烷氧基取代之苯基結構的本發明化合物因此顯示顯著改良的SYK選擇性且另外顯示可接受之人類肝臟微粒體穩定性。
Figure 104108672-A0202-12-0127-186
 n.d.=未測定
Figure 104108672-A0202-12-0128-187
 n.d.=未測定
Figure 104108672-A0202-12-0129-188
4 具有經雜環取代之結構或與雜環環接之苯基結構之化合物的比較
儘管本發明(參見表5a)、WO 2013/014060(參見表5b)之具有經雜環取代之苯基結構或與雜環環接之苯基結構的所有化合物具有小於1μM之適合IC50(SYK)值，然而，惟本發明化合物(參見表5a)具有大部分超過45μM、大部分超過50μM之關於AURB的IC50值(相比之下，表5b中之WO 2013/014060化合物之IC50值(AURB)低於1μM)。因此，具有經雜環取代之苯基結構或與雜環環接之苯基結構的本發明化合物不僅為有效的SYK抑制劑(如同WO 2013/014060之化合物(參見表5b))，而且對其他激酶(諸如AURB)不具有非所需的抑制效應(不同於WO 2013/014060之化合物(參見表5b))。
相較於WO2013/014060中所揭示之結構上最接近的化合物，具有經雜環取代之苯基結構或與雜環環接之苯基結構的本發明化合物因此顯示顯著改良的SYK選擇性。
Figure 104108672-A0202-12-0131-189
Figure 104108672-A0202-12-0132-190
5 具有視情況經取代之吡啶結構之化合物的比較
儘管本發明(參見表6a)、WO 2011/092128(參見表6b)及WO 2013/014060(參見表6c)之具有視情況經取代之吡啶結構的所有化合物具有小於1μM之適合IC50(SYK)值，然而，惟本發明化合物(參見表6a)具有超過49μM、大部分甚至超過50μM之關於AURB的IC50值(相比之下，表6b中之WO 2011/092128化合物及表6c中之WO 2013/014060化合物的IC50值(AURB)為約1μM)。因此，具有視情況經 取代之吡啶結構的本發明化合物不僅為有效的SYK抑制劑(如同WO 2011/092128化合物(表6b)及WO 2013/014060化合物(參見表6c))，而且對其他激酶(諸如AURB)不具有非所需的抑制效應(不同於WO 2011/092128化合物(表6b)及WO 2013/014060化合物(參見表6c))。
相較於WO 2011/092128或WO2013/014060中所揭示之結構上最接近的化合物，具有視情況經取代之吡啶結構的本發明化合物因此顯示顯著改良的SYK選擇性。
Figure 104108672-A0202-12-0133-191
Figure 104108672-A0202-12-0134-192
 n.d.=未測定
Figure 104108672-A0202-12-0134-193
Figure 104108672-A0202-12-0134-195
適應症
正如已發現，式1化合物的特徵為其在治療領域中的多種應用。特別應提及本發明之式1化合物較佳基於其醫藥活性用作Syk抑制劑的 彼等應用。實例包括呼吸性疾病、過敏性疾病、骨質疏鬆症、胃腸疾病或不適、免疫或自體免疫疾病、過敏性疾病、發炎疾病(例如關節、皮膚及眼之發炎疾病)及周邊或中樞神經系統之疾病。
特別應提及呼吸道及肺病之預防及治療，該等疾病伴有呼吸道之黏液產生增加、發炎及/或阻塞性疾病。此等疾病之實例包括哮喘、兒科哮喘、ARDS(成人呼吸窘迫症候群)、急性、過敏性或慢性支氣管炎、自體免疫溶血性貧血、慢性阻塞性支氣管炎(COPD)(包括鼻病毒誘發惡化之治療)、咳嗽、過敏性鼻炎或竇炎、過敏性鼻結膜炎、慢性鼻炎或竇炎、肺泡炎、農夫肺、超反應性呼吸道、感染性支氣管炎或肺炎、支氣管擴張症、肺動脈高血壓、肺纖維化、支氣管水腫、肺水腫；各種原因(諸如吸氣、吸入毒性氣體)所觸發之肺炎或間質性肺炎；或心機能不全、輻射、化學療法所觸發之支氣管炎、肺炎或間質性肺炎；囊腫性纖維化或黏液黏稠病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
本發明化合物較佳亦適用於治療過敏性疾病，諸如過敏性鼻炎、過敏性鼻結膜炎、過敏性結膜炎及接觸性皮炎、風疹/血管性水腫及過敏性皮炎。
亦應提及胃腸道發炎疾病之治療。其實例為克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎。
本發明化合物較佳亦適用於治療關節、血管及腎臟之發炎疾病或皮膚及眼之發炎疾病。此等疾病之實例為類風濕性關節炎、基於抗體之絲球體腎炎、牛皮癬、川崎症候群、乳糜瀉(口炎性)、動脈硬化及韋格納氏肉芽腫病、骨關節炎、全身性硬皮病、僵直性脊椎炎。
本發明化合物較佳亦適用於治療自體免疫疾病。此等疾病之實例為肝炎(基於自體免疫)、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、全身性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、皮膚紅斑狼瘡(急性、亞急性、慢性)、抗磷 脂症候群、伯格氏疾病、伊旺氏症候群、免疫溶血性貧血、ITP(特發性血小板減少性紫癜；成人新生兒及兒科)、重症肌無力、休格連氏症候群、硬皮病、大皰性類天疱瘡及尋常天疱瘡。
本發明化合物較佳亦適用於治療B細胞淋巴瘤，如慢性淋巴細胞白血病及非霍奇金氏淋巴瘤或T細胞淋巴瘤。
本發明化合物較佳亦適用於治療移植物抗宿主病。
較佳亦可提及周邊或中樞神經系統疾病之預防及治療。此等疾病之實例為急性及慢性多發性硬化或非家族性側索硬化。
較佳亦可提及骨質疏鬆疾病(諸如疾病相關性骨質減少、骨質疏鬆症及溶骨性疾病)之預防及治療。
本發明尤佳係關於式1化合物的用途，係用於製備供治療選自以下之疾病的醫藥組合物：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、ITP、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及過敏性鼻結膜炎。
式1化合物最佳可用於治療選自以下之疾病：哮喘、過敏性鼻炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、過敏性皮炎及COPD。
組合
式1化合物可獨立地使用或聯合本發明之其他式1活性物質使用。式1化合物視情況亦可聯合其他藥理學活性物質使用。較佳地，此處所用的活性物質可選自例如β模擬劑、抗膽鹼激導性劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、MRP4抑制劑、多巴胺促效劑、H1抗組織胺、PAF拮抗劑、iNos抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑(抑制素(statins))、PI3激酶抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR2拮抗劑、CCR1拮抗劑、IKK2抑制劑、A2a促效劑、α-4-整合素抑制劑、CRTH2拮抗劑、組織胺1、組合之H1/H3拮抗劑、p38激酶抑制 劑、甲基黃嘌呤、ENaC抑制劑、CXCR1拮抗劑、CXCR2拮抗劑、ICE抑制劑、LTB4拮抗劑、5-LO拮抗劑、FLAP拮抗劑、LTB4拮抗劑、克莫欣(cromoglycine)、解離之糖皮質激素模擬物、免疫抑制劑、細胞抑制素、非類固醇消炎藥(NSAID)、氯喹、羥氯喹、抗TNF抗體、抗GM-CSF抗體、抗CD46抗體、抗IL-1抗體、抗IL-2抗體、抗IL-4抗體、抗IL-5抗體、抗IL6抗體、抗IL6受體抗體、抗IL-13抗體、抗IL_18抗體、抗CD30 L抗體、抗Ox40L抗體、抗IL-4/IL-13抗體、抗IL-23(p19)抗體、抗IL-12/IL-23(p40)抗體、抗CD3抗體、抗CD4抗體、抗CD154抗體、CD89抗體、抗IL-2受體/CD25抗體、抗CD22抗體、抗干擾素抗體、抗ICOS抗體、抗ICOS抗體、抗CD20抗體、抗CD40抗體、抗BAFF/BLyS抗體、抗CD18抗體、抗CD62L抗體、抗CD147抗體、抗整合素抗體、LFA-1干擾劑、IL-36路徑調節劑、M-CSF/c-fms拮抗劑、CTLA-4融合物、mTor調節劑、Toll樣受體7抑制劑(TLR7抑制劑)、Toll樣受體9抑制劑(TLR9抑制劑)、T細胞共刺激調節劑(諸如CTLA-4融合物)、JAK抑制劑、IRF調節劑、CX3趨化激素受體拮抗劑(CX3CR1拮抗劑)、IRAK抑制劑(尤其IRAK1抑制劑及IRAK4抑制劑)、神經鞘胺醇-1-磷酸酯調節劑(S1P路徑調節劑)，或其兩者或三者組合，諸如選自以下之一種、兩種或三種化合物之組合：˙式1之Syk抑制劑、β模擬劑、皮質類固醇、EGFR抑制劑及PDE4拮抗劑，˙式1之Syk抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、EGFR抑制劑及PDE4拮抗劑，˙式1之Syk抑制劑、PDE4抑制劑、皮質類固醇及EGFR抑制劑，˙式1之Syk抑制劑、EGFR抑制劑及PDE4抑制劑，˙式1之Syk抑制劑及EGFR抑制劑， ˙式1之Syk抑制劑、β模擬劑及抗膽鹼激導性劑，˙式1之Syk抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇及PDE4抑制劑，˙式1之Syk抑制劑、抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、iNOS抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑。
各選自上述化合物類別之一的三種活性物質之組合亦為本發明之一目標。
適用的β模擬劑較佳為選自以下之化合物：阿福莫特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、沙美特羅(salmeterol)、阿布特羅(albuterole)、班布特羅(bambuterol)、比托特羅(bitolterol)、溴沙特羅(broxaterol)、卡布特羅(carbuterol)、克侖特羅(clenbuterol)、非諾特羅(fenoterol)、己烷雙異丙腎上腺素(hexoprenalin)、異丁特羅(ibuterol)、異他林(isoetharin)、異丙基腎上腺素(isoprenalin)、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅(mabuterol)、美盧君(meluadrin)、間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、米沃特羅(milveterol)、奧希奈林(orciprenalin)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅(proeatcrol)、茶丙特羅(reproterol)、利米特羅(rimiterol)、利托君(ritodrin)、沙甲胺醇(salmefamol)、索特瑞醇(soterenol)、沙芬特羅(sulphonterol)、特布他林(terbutalin)、噻拉米特(tiaramide)、妥布特洛(tolubuterol)、淨特羅(zinterol)、6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-乙基}-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(2,4-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(3,5-二氟-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮、8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二甲基-乙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；8-{2-[2-(4-氟苯基)-1,1-二甲基- 乙基胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-氟-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-{2-[3-(4,4-二乙基-6-甲氧基-2-側氧基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-1,1-二甲基-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺；N-(5-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-4,4-二丙基-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-2-羥基-苯基)-甲烷磺醯胺；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(6-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(2-側氧基-5-三氟甲基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；8-{2-[1,1-二甲基-3-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丙胺基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1,4]噁嗪-3-酮；N-[2-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-苯基]-甲醯胺；8-羥基-5-((1R)-1-羥基-2-{2-[4-(6-甲氧基-聯苯-3-基胺基)-苯基]-乙基胺基}-乙基)-1H-喹啉-2-酮；8-羥基-5-[(1R)-1-羥基-2-(6-苯乙基胺基-己基胺基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮；5-[(1R)-2-(2-{4-[4-(2-胺基-2-甲基-丙氧基)-苯基胺基]-苯基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮；[3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-5-甲基-苯基]-脲；4-((1R)-2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基--苯酚；3-(4-{6-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-己氧基}-丁基)-苯磺醯胺；3-(3-{7-[(2R)-2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基胺基]-庚氧基}-丙基)-苯磺醯胺；4-((1R)-2-{6- [4-(3-環戊烷磺醯基-苯基)-丁氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基-苯酚；4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-苯甲氧基)-乙氧基]-己基胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基甲基--苯酚；維蘭特羅(Vilanterol)；N-1-金剛烷基-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)丙基]苯基}乙醯胺；2-(3-{2-[2-羥基-3-甲烷磺醯基胺基-苯基)-乙基胺基]-丙基}-苯基)-N-[4-(4-羥基-苯基)-2-乙烯基-戊-2,4-二烯基]-乙醯胺；(1R)-5-{2-[6-(2,2-二氟-2-苯基-乙氧基)-己基胺基]-1-羥基-乙基}-8-羥基-1H-喹啉-2-酮；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-4-(2-{[4,4-二氟-6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-4-(2-{[6-(4,4-二氟-4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮；(R,S)-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥基甲基)-苯酚；4-(1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-2-(羥基甲基)-4-(1-羥基-2-{[4,4,5,5-四氟-6-(3-苯基丙氧基)己基]胺基}乙基)-苯酚；(R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-羥基苯基]甲醯胺；(R,S)-4-[2-({6-[2-(3-溴苯基)-2,2-二氟乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-N-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]-脲；3-[3-(1,1-二氟-2-{[6-({2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基)苯基]乙基}胺基)己基]氧基}乙基)苯基]咪唑啶-2,4-二酮；(R,S)-4-[2-({6-[2,2-二氟-2-(3-甲氧基苯基)乙氧基]己基}胺基)-1-羥乙基]-2-(羥基甲基)-苯酚；5-((1R)-2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮；4-((1R)-2-{[4,4-二氟- 6-(4-苯基丁氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-4-(2-{[6-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-4,4-二氟己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；(R,S)-4-(2-{[6-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-2-(羥基甲基)-苯酚；3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-丙醯胺；N-(2-二乙基胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙基胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺；7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙基胺基]-丙基硫基}-乙基胺基)-1-羥基-乙基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮，其視情況呈外消旋物、對映異構體、非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據本發明，β模擬劑之酸加成鹽較佳選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。在上述酸加成鹽中，根據本發明尤佳為鹽酸、甲烷磺酸、苯甲酸及乙酸之鹽。
所用抗膽鹼激導性劑較佳為選自以下之化合物：噻托銨鹽(tiotropium salts)(尤其溴化物鹽)、氧托銨鹽(oxitropium salts)(尤其溴化物鹽)、氟托銨鹽(flutropium salts)(尤其溴化物鹽)、異丙托銨鹽(ipratropium salts)(尤其溴化物鹽)、阿地銨鹽(Aclidinium salts)(尤其溴化物鹽)、格隆銨鹽(glycopyrronium salts)(尤其溴化物鹽)、曲司銨鹽(trospium salts)(尤其氯化物鹽)、托特羅定(tolterodin)、(3R)-1-苯乙基-3-(9H-二苯并哌喃-9-羰氧基)-1-氮鎓雙環 [2.2.2]辛烷鹽；2,2-二苯基丙酸托品醇酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；3,3',4,4'-四氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯-甲溴化物；3,3'-二氟二苯基乙醇酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-氟-茀-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；9-氟-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；二苯基乙醇酸環丙基托品鹼酯-甲溴化物；2,2-二苯基丙酸環丙基托品酯-甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸環丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-茀-9-甲酸環丙基托品酯-甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸環丙基托品酯-甲溴化物；9-羥基-茀-9-甲酸環丙基托品酯-甲溴化物；4,4'-二氟二苯基乙醇酸甲酯環丙基托品酯-甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羥基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-甲基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；9-乙基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-二氟甲基-二苯并哌喃-9-甲酸托品醇酯-甲溴化物；9-羥基甲基-二苯并哌喃-9-甲酸茛菪品鹼酯-甲溴化物；3-[2-(3-氯-苯基)-乙氧基]-N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙胺基]-乙基}-丙醯胺；N-(2-二乙胺基-乙基)-N-{2-[2-(4-羥基-2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-7-基)-乙胺基]-乙基}-3-(2-萘-1-基-乙氧基)-丙醯胺；7-[2-(2-{3-[2-(2-氯-苯基)-乙胺基]-丙基硫基}-乙胺基)-1-羥基-乙 基]-4-羥基-3H-苯并噻唑-2-酮及達托品(Darotropium)；其視情況呈其溶劑合物或水合物形式。
在上述鹽中，陽離子噻托銨、氧托銨、氟托銨、異丙托銨、格隆銨(glycopyrronium)、阿地銨(aclidinium)及曲司銨(trospium)為藥理學活性成分。作為陰離子，上述鹽較佳可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲烷磺酸根、硝酸根、順丁烯二酸根、乙酸根、檸檬酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、草酸根、丁二酸根、苯甲酸根或對甲苯磺酸根，而較佳為氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、甲烷磺酸根或對甲苯磺酸根作為相對離子。在所有鹽中，氯離子、溴離子、碘離子及甲烷磺酸根尤佳。
特別重要的為噻托溴銨。在噻托溴銨之情況下，本發明之醫藥組合較佳含有自WO 02/30928所知之呈單水合結晶噻托溴銨形式的噻托溴銨。若本發明之醫藥組合中使用呈無水形式的噻托溴銨，則較佳使用自WO 03/000265所知的無水結晶噻托溴銨。
此處所用的皮質類固醇較佳為選自以下之化合物：倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布***(budesonide)、布替可特(butixocort)、環索奈德(ciclesonide)、地夫可特(deflazacort)、***(dexamethasone)、艾潑諾(etiprednole)、氟尼縮松(flunisolide)、氟替卡松(fluticasone)、氯替潑諾(loteprednole)、糠酸莫米松(mometasone)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、羅氟奈德(rofleponide)、曲安西龍(triamcinolone)、替潑尼旦(tipredane)；(6-α,11-β,16-α)-(9CI)6-氟-11-羥基-16,17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧基)]-21-[[4-[(硝氧基)甲基])苯甲醯基]氧基]-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮；16,17-亞丁基二氧基-6,9-二氟-11-羥基-17-(甲硫基)雄固-4-烯-3-酮；6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-甲硫酮酸(S)-氟甲酯；6,9-二氟-17-[(2-呋 喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-甲硫磺酸(S)-氟甲酯；6-α,9-α-二氟-11-β-羥基-16α-甲基-3-側氧基-17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基)氧基-雄固-1,4-二烯-17β-甲酸氰基甲酯，其各視情況呈其外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
類固醇尤佳選自布***、氟替卡松、糠酸莫米松、環索奈德及6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-側氧基-雄固-1,4-二烯-17-甲硫磺酸(S)-氟甲酯，其視情況呈其外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
對類固醇的任何提及均包括提及可存在的其任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇之可能鹽或衍生物之實例可為其鹼金屬鹽(諸如鈉鹽或鉀鹽)、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、新戊酸鹽或糠酸鹽。
可使用的PDE4抑制劑較佳為選自以下的化合物：英洛菲林(enprofyllin)、茶鹼(theophyllin)、羅氟司特(roflumilast)、艾利福(ariflo)(西洛司特(cilomilast))、托菲司特(tofimilast)、布馬芬林(pumafentrin)、里拉司特(lirimilast)、阿普司特(apremilast)、阿羅茶鹼(arofyllin)、阿替唑侖(atizoram)、奧利司特(oglemilast)、替托司特(tetomilast)；5-[(N-(2,5-二氯-3-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-喹啉(D-4418)；5-[N-(3,5-二氯-1-氧離子基-4-吡啶基)-甲醯胺]-8-甲氧基-2-(三氟甲基)-喹啉(D-4396(Sch-351591))；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-吲哚-3-基]乙醛酸醯胺(AWD-12-281(GW-842470))；9-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-胺(NCS-613)；4-[(2R)-2-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基]-吡啶(CDP-840)；N-[(3R)-3,4,6,7-四氫-9-甲基-4-側氧基-1-苯基吡咯并[3,2,1-jk][1,4]苯 并二氮呼-3-基]-4-吡啶甲醯胺(PD-168787)；4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-1-(2-甲氧基乙基)-2(1H)-吡啶酮(T-440)；2-[4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)-1-萘基]-2-吡啶基]-4-(3-吡啶基)-1(2H)-酞嗪酮(T-2585)；(3-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯甲基)-6-乙基胺基-8-異丙基-3H-嘌呤(V-11294A)；β-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1,3-二氫-1,3-二側氧基-2H-異吲哚-2-丙醯胺(CDC-801)；咪唑并[1,5-a]吡啶并[3,2-e]吡嗪-6(5H)-酮；9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-(D-22888)；5-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3-[(3-甲基苯基)甲基]-，(3S,5S)-2-哌啶酮(HT-0712)；4-[1-[3,4-雙(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-甲基-1-氧離子基-4-吡啶基)乙基]-α,α-雙(三氟甲基)-苯甲醇(L-826141)；N-(3,5-二氯-1-側氧基-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環丙基甲氧基苯甲醯胺；(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-乙氧基-1,2,3,4,4a,10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1,6]
Figure 104108672-A0202-12-0145-273
啶-6-基]-N,N-二異丙基苯甲醯胺；(R)-(+)-1-(4-溴苯甲基)-4-[(3-環戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯啶酮；3-(環戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N'-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]苯甲基)-2-吡咯啶酮；順[4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)環己-1-甲酸]；2-羰甲氧基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-酮；順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇]；(R)-(+)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸酯；(S)-(-)-乙基[4-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯啶-2-亞基]乙酸酯；9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶；9-環戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(第三丁基)-9H-吡唑并[3,4-c]-1,2,4-***并[4,3-a]吡啶，其視情況呈外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式且視情況呈其藥理學上可接受之酸加成鹽、溶劑合物及/或水合物形式。
上述PDE4抑制劑可在某一位置與藥理學上可接受之酸形成的酸 加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。
可使用的LTD4拮抗劑較佳為選自以下之化合物：孟魯司特(montelukast)、普魯司特(pranlukast)、紮魯司特(zafirlukast；)；(E)-8-[2-[4-[4-(4-氟苯基)丁氧基]苯基]乙烯基]-2-(1H-四唑-5-基)-4H-1-苯并哌喃-4-酮(MEN-91507)；4-[6-乙醯基-3-[3-(4-乙醯基-3-羥基-2-丙基苯硫基)丙氧基]-2-丙基苯氧基]-丁酸(MN-001)；1-(((R)-(3-(2-(6,7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環丙烷-乙酸；1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環丙烷乙酸；[2-[[2-(4-第三丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸，其視情況呈外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式，視情況呈藥理學上可接受之酸加成鹽形式且視情況呈其鹽及衍生物、溶劑合物及/或水合物形式。
LTD4拮抗劑能夠與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。LTD4拮抗劑能夠形成的鹽或衍生物意謂例如鹼金屬鹽，諸如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異菸酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二 氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
所用EGFR抑制劑較佳為選自以下之化合物：4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二乙基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-(N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯 1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-({4-[N-(四氫哌喃-4-基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環丙基甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-環戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N-環丙基-N-甲基-胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-環戊氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6.7-雙-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙基氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉；4-{[3-氯-4-(3-氟-苯甲基氧基)-苯基]胺基}-6-(5-{[(2-甲烷磺醯基-乙基)胺基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉；4-[(R)-(1-苯基-乙基)胺基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-({4-[N,N-雙-(2-甲氧基-乙基)-胺基]-1-側氧基-2-丁烯-1-基}胺基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{[4-(5.5-二甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4- 基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{2-[4-(2-側氧基-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲烷磺醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-乙醯基胺基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(二甲基胺基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺醯基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-乙醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基)-7-(2-甲烷磺醯基胺基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-胺基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(四氫哌喃-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-{2-[4-(3-氯-4-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-乙基}-6-甲基-嗎啉-2-酮；4-{4-[4-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-7-甲氧基-喹唑啉-6-基氧基]-環己基}-1-甲基-哌嗪-2-酮；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺醯基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-乙磺醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-乙醯基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(第三丁基氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(四氫哌喃-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[2-(2-側氧基吡咯啶-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4- [(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-異丙基氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(順-4-甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙醯基)-N-甲基-胺基]-環己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-[1-(2-甲氧基-乙醯基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-乙炔基-苯基)胺基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(順-2,6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(S,S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環[2,2,1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-胺基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-胺基)-羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[順-4-(N-乙醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[反-4-(N-甲烷磺醯基-N-甲基-胺基)-環己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺 基]-6-(反-4-二甲基胺基-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-胺基}-環己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-[2-(2.2-二甲基-6-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉；3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-6-{[4-(N,N-二甲基胺基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-乙氧基-喹啉；[4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-6-{[4-(高嗎啉-4-基)-1-側氧基-2-丁烯-1-基]胺基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-(2-{4-[(S)-(2-側氧基-四氫呋喃-5-基)羰基]-哌嗪-1-基}-乙氧基)-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[2-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((R)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；4-[(3-氯-4-氟-苯基)胺基]-7-[4-((S)-6-甲基-2-側氧基-嗎啉-4-基)-丁氧基]-6-[(乙烯基羰基)胺基]-喹唑啉；西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)(=ABX-EGF)、Mab ICR-62、吉非替尼(gefitinib)、培利替尼(pelitinib)、卡奈替尼(canertinib)及埃羅替尼(erlotinib)，其視情況呈其外消旋物、對映異構體或非對映異構體形式，視情況呈其藥理 學上可接受之酸加成鹽、其溶劑合物及/或水合物形式。
EGFR抑制劑能夠與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷磺酸氫鹽。
可使用之多巴胺促效劑之實例較佳包括選自以下之化合物：溴麥角環肽(bromocriptine)、卡麥角林(cabergoline)、α-二氫麥角隱亭(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、培高利特(pergolide)、普拉克索(pramipexol)、洛剋星多(roxindol)、羅匹尼羅(ropinirol)、他利克索(talipexol)、特麥角脲(terguride)及維爾松(viozan)。在本發明範疇內，對上述多巴胺促效劑的任何提及均包括提及其可存在的任何藥理學上可接受之酸加成鹽及視情況存在之水合物。可由上述多巴胺促效劑形成之生理學上可接受之酸加成鹽意謂例如醫藥學上可接受之鹽，其係選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及順丁烯二酸之鹽。
H1抗組織胺之實例較佳包括選自以下之化合物：依匹斯汀(epinastine)、西替利嗪(cetirizine)、氮拉斯汀(azelastine)、菲索芬那定(fexofenadine)、左卡巴司汀(levocabastine)、洛拉他定(loratadine)、咪唑司汀(mizolastine)、酮替芬(ketotifen)、依美斯汀(emedastine)、撲爾敏(dimetinden)、氯馬斯汀(clemastine)、巴米品(bamipin)、右氯苯拉敏(cexchlorpheniramine)、苯吡胺(pheniramine)、苯吡拉明(doxylamine)、氯苯沙明(chlorophenoxamine)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、普魯米近 (promethazine)、依巴司汀(ebastine)、奧洛他定(olopatadine)、地氯雷他定(desloratidine)及美克洛嗪(meclozine)。在本發明範疇內，對上述H1抗組織胺的任何提及均包括提及可存在的任何藥理學上可接受之酸加成鹽。
PAF拮抗劑之實例較佳包括選自以下之化合物：來昔帕泛(lexipafant)、4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3,2-f]-[1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮呯、6-(2-氯苯基)-8,9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H,7H-環戊并[4,5]噻吩并-[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮呯。在本發明範疇內，對上述PAF拮抗劑的任何提及均包括提及其可存在的任何藥理學上可接受之酸加成鹽。
非類固醇消炎藥(NSAID)之實例較佳包括選自以下之化合物：醋氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙醯水楊酸(Acetylsalicylsäure)、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛芬(Alminoprofen)、胺芬酸(Amfenac)、安吡昔康(Ampiroxicam)、安妥汀哌(Antolmetinguacil)、阿尼羅酸(Anirolac)、安曲芬寧(Antrafenin)、氮丙腙(Azapropazon)、苯力拉特(Benorilat)、柏莫洛芬(Bermoprofen)、賓達利(Bindarit)、溴芬酸(Bromfenac)、布剋星(Bucloxinsäure)、布考龍(Bucolom)、丁苯羥酸(Bufexamac)、布瑪迪腙(Bumadizon)、布替布芬(Butibufen)、布替西拉(Butixirat)、卡巴拉鈣(Carbasalatcalcium)、卡洛芬(Carprofen)、膽鹼三水楊酸鎂(Cholin Magnesium Trisalicylat)、塞內昔布(Celecoxib)、桂美辛(Cinmetacin)、辛西康(Cinnoxicam)、環氯茚酸(Clidanac)、氯丁紮利(Clobuzarit)、地波沙美(Deboxamet)、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、雙氯芬酸(Diclofenac)、二氟尼柳(Diflunisal)、屈噁昔康(Droxicam)、依爾替酸(Eltenac)、恩芬胺(Enfenaminsäure)、艾特薩拉(Etersalat)、依託度酸(Etodolac)、艾妥芬嗎(Etofenamat)、依 他昔布(Etoricoxib)、非羅布腙(Feclobuzon)、聯苯乙酸(Felbinac)、芬布芬(Fenbufen)、芬氯酸(Fenclofenac)、非諾洛芬(Fenoprofen)、芬替酸(Fentiazac)、非普地醇(Fepradinol)、非普拉腙(Feprazon)、氟羅布芬(Flobufen)、氟羅芬寧(Floctafenin)、氟芬胺(Flufenaminsäure)、氟苯柳(Flufenisal)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟比普芬(Flurbiprofenaxetil)、呋羅芬酸(Furofenac)、氟普芬(Furprofen)、葡美辛(Glucametacin)、異丁芬酸(Ibufenac)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚布芬(Indobufen)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚美辛法尼酯(Indometacinfarnesil)、吲哚洛芬(Indoprofen)、伊索克酸(Isoxepac)、伊索昔康(Isoxicam)、酮基布洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯苯紮利(Lobenzarit)、氯那唑酸(Lonazolac)、氯諾昔康(Lornoxicam)、洛索洛芬(Loxoprofen)、盧米羅可(Lumiracoxib)、米羅芬胺(Meclofenaminsäure)、米羅芬(Meclofen)、美芬胺(Mefenaminsäure)、美洛昔康(Meloxicam)、美沙嗪(Mesalazin)、咪洛芬(Miroprofen)、莫苯唑酸(Mofezolac)、萘丁美酮(Nabumeton)、萘普生(Naproxen)、尼氟敏(Nifluminsäure)、奧薩拉嗪(Olsalazin)、奧沙普嗪(Oxaprozin)、奧西平(Oxipinac)、氧芬布腙(Oxyphenbutazon)、帕瑞昔布(Parecoxib)、苯丁腙(Phenylbutazon)、哌魯雙芬(Pelubiprofen)、皮美普芬(Pimeprofen)、吡拉唑酸(Pirazolac)、皮羅西康(Priroxicam)、吡洛芬(Pirprofen)、普拉洛芬(Pranoprofen)、皮非龍(Prifelon)、皮諾莫(Prinomod)、丙谷美辛(Proglumetacin)、普羅誇腙(Proquazon)、普羅嗪寧(Protizininsäure)、羅非考昔(Rofecoxib)、氯馬紮利(Romazarit)、水楊醯胺(Salicylamid)、水楊酸(Salicylsäure)、沙米斯坦(Salmistein)、沙那西定(Salnacedin)、沙沙那(Salsalat)、舒林酸(Sulindac)、舒多昔康(Sudoxicam)、舒洛芬(Suprofen)、他尼氟嗎(Talniflumat)、替尼達普(Tenidap)、替諾柳(Tenosal)、替諾昔康 (Tenoxicam)、替泊沙林(Tepoxalin)、替普芬(Tiaprofensäure)、他拉米(Taramid)、替羅普芬(Tilnoprofenarbamel)、替米加啶(Timegadin)、替諾啶(Tinoridin)、硫平酸(Tiopinac)、托芬胺(Tolfenaminsäure)、托美丁(Tolmetin)、烏芬嗎(Ufenamat)、伐地考昔(Valdecoxib)、西莫普芬(Ximoprofen)、紮托洛芬(Zaltoprofen)及唑利洛芬(Zoliprofen)。
所用MRP4抑制劑較佳為選自以下的化合物：N-乙醯基-二硝基苯基-半胱胺酸、cGMP、膽酸鹽、雙氯芬酸(diclofenac)、脫氫表雄酮3-葡萄糖苷酸、脫氫表雄酮3-硫酸酯、地拉齊普(dilazep)、二硝基苯基-s-麩胱甘肽、***17-β-葡萄糖苷酸、***3,17-二硫酸酯、***3-葡萄糖苷酸、***3-硫酸酯、雌酮3-硫酸酯、氟比洛芬(flurbiprofen)、葉酸鹽、N5-甲醯基-四氫葉酸酯、甘膽酸鹽、葡糖石膽酸硫酸酯、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮基布洛芬、石膽酸硫酸酯、甲胺喋呤(methotrexate)、((E)-3-[[[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-[[3-二甲胺基)-3-側氧基丙基]硫基]甲基]硫基]-丙酸)、α-萘基-β-D-葡萄糖苷酸、硝基苯甲基巰基嘌呤核苷、丙磺舒(probenecid)、西地那非(sildenafil)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、牛磺鵝去氧膽酸酯(taurochenodeoxycholate)、牛磺膽酸酯(taurocholate)、牛磺去氧膽酸酯、牛磺石膽酸酯、牛磺石膽酸硫酸酯、拓朴替康(topotecan)、曲喹辛(trequinsin)及紮普司特(zaprinast)、雙嘧達莫(dipyridamole)，其視情況呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物形式。
JAK抑制劑之實例較佳包括選自托法替尼(Tofacitinib)及蘆可替尼(Ruxolitinib)之化合物。
免疫抑制劑之實例較佳包括選自黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、黴酚酸(mycophenolic acid)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環孢靈(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、 阿貝莫司(abetimus)、胍立莫司(gusperimus)及來氟米特(leflunomide)之化合物。
細胞抑制劑實例為環磷醯胺。
本發明更佳係關於MRP4抑制劑的用途，係用於製備供治療呼吸性不適的醫藥組合物，該醫藥組合物含有本發明之式1之Syk抑制劑及MRP4抑制劑，MRP4抑制劑較佳選自脫氫表雄酮3-硫酸酯、***3,17-二硫酸酯、氟比洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、牛磺膽酸鹽，其視情況呈其外消旋物、對映異構體、非對映異構體及藥理學上可接受之酸加成鹽及水合物形式。自外消旋物分離對映異構體可使用此項技術中已知的方法(例如對掌性相層析等)進行。
與藥理學上可接受之酸形成的酸加成鹽意謂例如選自以下之鹽：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲烷硫酸氫鹽、硝酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、乙酸氫鹽、苯甲酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、酒石酸氫鹽、草酸氫鹽、丁二酸氫鹽、苯甲酸氫鹽及對甲苯磺酸氫鹽，較佳為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽及甲烷硫酸氫鹽。
本發明進一步係關於含有本發明之以下三重組合的醫藥製劑：式1之Syk抑制劑、MRP4抑制劑及另一種活性物質，諸如抗膽鹼激導性劑、PDE4抑制劑、類固醇、LTD4拮抗劑或β模擬劑；及其製備；及其用於治療呼吸性不適的用途。
可作為iNOS抑制劑使用的化合物為選自以下之化合物：S-(2-胺基乙基)異硫脲、胺基胍、2-胺基甲基吡啶、5,6-二氫-6-甲基-4H-1,3-噻嗪-2-胺(=AMT)、L-刀豆胺酸、2-亞胺基哌啶、S-異丙基異硫脲、S-甲基異硫脲、S-乙基異硫脲、S-甲基硫瓜胺酸、S-乙基硫瓜胺酸、L-NA(Nω-硝基-L-精胺酸)、L-NAME(Nω-硝基-L-精胺酸甲酯)、L-NMMA(NG-單甲基-L-精胺酸)、L-NIO(Nω-亞胺基乙基-L-鳥胺酸)、L- NIL(Nω-亞胺基乙基-離胺酸)、(S)-6-乙醯胺基胺基-2-胺基-己酸(1H-四唑-5-基)-醯胺(SC-51)(J.Med.Chem.2002,45,1686-1689)、N-[[3-(胺甲基)苯基]甲基]-乙脒(=1400W)、(S)-4-(2-乙醯胺基胺基-乙基硫基)-2-胺基-丁酸(GW274150)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,597-600)、2-[2-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-乙基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(BYK191023)(Mol.Pharmacol.2006,69,328-337)、2-((R)-3-胺基-1-苯基-丙氧基)-4-氯-5-氟苯甲腈(WO 01/62704)、2-((1R,3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-6-三氟甲基-菸鹼腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-4-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-苯甲腈(WO 2004/041794)、(2S.4R)-2-胺基-4-(2-氯-5-三氟甲基-苯基硫基)-4-噻唑-5-基-丁-1-醇(WO 2004/041794)、2-((1R.3S)-3-胺基-4-羥基-1-噻唑-5-基-丁基硫基)-5-氯-菸鹼腈(WO 2004/041794)、4-((S)-3-胺基-4-羥基-1-苯基-丁基硫基)-6-甲氧基-菸鹼腈(WO 02/090332)；經取代之3-苯基-3,4-二氫-1-異喹啉胺，諸如(1S.5S.6R)-7-氯-5-甲基-2-氮雜-雙環[4.1.0]庚-2-烯-3-基胺(ONO-1714)(Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,270,663-667)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-噻唑啶-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.2004,12,4101)、(4R,5R)-5-乙基-4-甲基-硒氮-2-亞基胺(Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1361)、4-胺基四氫生物蝶呤(Curr.Drug Metabol.2002,3,119-121)、(E)-3-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-側氧基-2-[4-(6-三氟甲基-嘧啶-4-基氧基)-哌啶-1-基]-乙基胺甲醯基}-2-吡啶-2-基-乙基)-丙烯醯胺(FR260330)(Eur.J.Pharmacol.2005,509,71-76)、3-(2,4-二氟-苯基)-6-[2-(4-咪唑-1-基甲基-苯氧基)-乙氧基]-2-苯基-吡啶(PPA250)(J.Pharmaco Exp.Ther.2002,303,52-57)、3-{[(苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基甲基)-胺甲醯基]-甲基}-4-(2-咪唑-1-基-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-甲酸酯(BBS-1)(Drugs Future 2004,29,45- 52)、(R)-1-(2-咪唑-1-基-6-甲基-嘧啶-4-基)-吡咯啶-2-甲酸(2-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-乙基)-醯胺(BBS-2)(Drugs Future 2004,29,45-52)及其醫藥鹽、前藥或溶劑合物。
在本發明範疇內，iNOS抑制劑之實例亦可包括反義寡核苷酸，尤其結合編碼iNOS之核酸的彼等反義寡核苷酸。舉例而言，WO 01/52902描述反義寡核苷酸，尤其結合編碼iNOS之核酸的反義寡核苷酸，用於調節iNOS之表現。如WO 01/52902中特定描述的iNOS反義寡核苷酸由於其與iNOS抑制劑的類似作用，因此亦可與本發明之PDE4抑制劑組合。
較佳可與式1化合物雙重或三重組合使用的適合HMG-CoA還原酶抑制劑(亦稱為抑制素)係選自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、羅素他汀、辛伐他汀，其視情況呈其醫藥學上可獲得之酸加成鹽、前藥、溶劑合物或水合物形式。
調配物
適用於投藥的形式為例如錠劑、膠囊、溶液、糖漿、乳液或可吸入粉末或氣溶膠。在各情況下，醫藥學上有效化合物之含量應在總組合物之0.1至90wt%範圍內，較佳在0.5至50wt%範圍內，亦即足以達成下文中指定之劑量範圍的量。
製劑可以錠劑、粉末、膠囊(例如硬明膠膠囊)中之粉末、溶液或懸浮液形式經口投與。藉由吸入投與時，活性物質組合可以粉末、水溶液或乙醇水溶液形式或使用推進劑氣體調配物來給予。
因此，醫藥調配物較佳藉由根據上述較佳實施例之一或多種式1化合物之含量來表徵。
若式1化合物經口投與，則尤佳，且若其一天投與一次或兩次，則亦尤佳。適合錠劑可如下獲得：例如將活性物質與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，諸如玉米澱粉 或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉或明膠；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或滑石；及/或用於延遲釋放之藥劑，諸如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯))混合。錠劑亦可包含若干個層。
因此，包衣錠劑可藉由用通常用於錠劑包衣之物質(例如可力酮(collidone)或蟲膠、***膠、滑石、二氧化鈦或糖)包覆類似於錠劑所產生之核心來製備。至達成延遲釋放或防止不相容性，核心亦可由多個層組成。類似地，可使用上文針對錠劑所提及之賦形劑，錠劑包衣可由多個層組成以達成延遲釋放。
根據本發明，含有活性物質或其組合之糖漿可另外含有甜味劑，諸如糖精、賽克拉美(cyclamate)、甘油或糖；及風味增強劑，例如調味劑，諸如香草精或橙子萃取物。其亦可含有懸浮佐劑或增稠劑，諸如羧甲基纖維素鈉；濕潤劑，諸如脂肪醇與環氧乙烷之縮合產物；或防腐劑，諸如對羥基苯甲酸酯。
含有一或多種活性物質或活性物質組合之膠囊可例如藉由混合活性物質與諸如乳糖或山梨醇之惰性載劑且將其填充入明膠膠囊製備。適合栓劑可例如藉由與出於此目的而提供之載劑(諸如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來製造。
可使用之賦形劑包括例如水；醫藥學上可接受之有機溶劑，諸如石蠟(例如石油餾分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能性或多官能性醇(例如乙醇或甘油)；載劑，諸如天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高度分散性矽酸及矽酸鹽)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木質素、廢亞硫酸液體、甲基纖維素、澱粉及聚乙烯吡咯啶酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。
當然，經口投與時，除上述載劑之外，錠劑亦可含有諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣之添加劑，以及諸如澱粉(較佳馬鈴薯澱 粉)、明膠及其類似物之各種添加劑。另外，在製錠製程中，可同時使用諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石之潤滑劑。在含水懸浮液之情況下，活性物質可與除上述賦形劑外之各種風味增強劑或著色劑組合。
若式1化合物藉由吸入投與，則亦較佳；若其一天投與一次或兩次，則尤佳。出於此目的，式1化合物須以適於吸入的形式利用。可吸入製劑包括可吸入粉末、含推進劑定量氣溶膠或無推進劑的可吸入溶液，其視情況與生理學上可接受之習知賦形劑混合存在。
在本發明範疇內，術語無推進劑的可吸入溶液亦包括濃縮物或即用型無菌可吸入溶液。可本發明使用之製劑更詳細地描述於本說明書之後續部分中。
可吸入粉末
若式1之活性物質與生理學上可接受之賦形劑混合存在，則可使用以下生理學上可接受之賦形劑製備本發明之可吸入粉末：單醣(例如葡萄糖或***糖)、雙醣(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡醣及多醣(例如聚葡萄糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或此等賦形劑彼此間之混合物。較佳使用單醣或雙醣，而較佳使用特定而言(但非排他地)呈水合物形式的乳糖或葡萄糖。出於本發明之目的，乳糖為尤佳賦形劑，而單水合乳糖尤其最佳。藉由研磨及微尺寸化以及最後將各組分混合在一起來製備本發明之可吸入粉末的方法自先前技術已知。
含推進劑的可吸入氣溶膠
可根據本發明使用的含推進劑之可吸入氣溶膠可含有溶解於推進劑氣體中或呈分散形式的式1化合物。可用於製備本發明之吸入性氣溶膠的推進劑氣體自先前技術已知。適合推進劑氣體係選自烴類，諸如正丙烷、正丁烷或異丁烷；及鹵烴類，諸如甲烷、乙烷、丙烷、 丁烷、環丙烷或環丁烷之較佳氟化衍生物。上述推進劑氣體可獨立地或以其混合物使用。尤佳的推進劑氣體為氟化烷衍生物，其選自TG134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、TG227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物。在本發明之用途範疇內使用的推進劑驅動性吸入氣溶膠亦可含有其他成分，諸如共溶劑、穩定劑、界面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調節劑。所有此等成分在此項技術中已知。
無推進劑的可吸入溶液
本發明之式1化合物較佳用於製備無推進劑的可吸入溶液及可吸入懸浮液。用於此目的的溶劑包括水溶液或醇溶液，較佳為乙醇溶液。溶劑可為水本身或水與乙醇之混合物。使用適合酸將溶液或懸浮液調節至pH 2至7，較佳pH 2至5。可使用選自無機酸或有機酸之酸調節pH。特別適合之無機酸之實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸及/或磷酸。特別適合之有機酸之實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、順丁烯二酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、甲酸及/或丙酸等。較佳無機酸為鹽酸及硫酸。亦可使用已與活性物質之一形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、反丁烯二酸及檸檬酸較佳。必要時，亦可使用上述酸之混合物，尤其在酸具有除其酸化品質外之其他特性的情況下，例如作為調味劑、抗氧化劑或錯合劑，諸如檸檬酸或抗壞血酸。根據本發明，使用鹽酸調節pH尤佳。
可將共溶劑及/或其他賦形劑添加至用於本發明目的之無推進劑的可吸入溶液中。較佳共溶劑為含有羥基或其他極性基團的彼等物，例如醇，尤其異丙醇；二醇，尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在此上下文中，術語賦形劑及添加劑表示藥理學上可接受之任何物質，其不為活性物質，但其可與活性物質一起於藥理學上適合溶劑中調配以便改良活性物質調配物之定性特性。較佳地，此等物質不具有藥理學作用，或對於所 需療法而言，無明顯的或至少無非所要的藥理學作用。賦形劑及添加劑包括例如界面活性劑，諸如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨糖醇酯(諸如聚山梨醇酯)、聚乙烯吡咯啶酮、其他穩定劑、錯合劑、抗氧化劑及/或防腐劑，從而保證或延長成品醫藥調配物、調味劑、維生素及/或此項技術中已知之其他添加劑的存放期。添加劑亦包括藥理學上可接受之鹽(諸如氯化鈉)作為等張劑。較佳賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸(限制條件為其已不用於調節pH)、維生素A、維生素E、生育酚及存在於人體中的類似維生素或維生素原。防腐劑可用於保護調配物以防病原體污染。適合防腐劑為此項技術中已知的彼等物，尤其氯化鯨蠟基吡錠、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)或苯甲酸或苯甲酸鹽，諸如苯甲酸鈉，其濃度自先前技術已知。
對於上述治療形式而言，提供用於治療呼吸性不適的即用型藥包，該藥包含有包括例如詞語呼吸性疾病、COPD或哮喘的封閉說明書，以及式1之咪唑基-嘧啶及選自上述彼等物之一或多種組合搭配物。
Figure 104108672-A0202-11-0004-3

Claims (38)

  1. 一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104108672-A0305-02-0168-1
     其中A係選自由N及CH組成之群，且其中R 3 係選自由甲基及乙基組成之群；且其中R 1 係選自由以下組成之群：C6-10芳基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、-OH、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2， 其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自側氧基、-OH、鹵素及C1-3烷基之基團，且其中Het係選自由以下組成之群：五員至六員單環雜環，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子，及九員至十一員雙環雜環，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子；雜芳基係選自由以下組成之群：五員至六員單環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子；及九員至十一員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自N、S及O的雜原子。
  2. 一種式1'化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104108672-A0305-02-0169-2
     其中A、Het、雜芳基、R 1 及R 3 如請求項1所定義。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 3 為甲基，且其中R 1 係選自由以下組成之群： 苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式1a：
    Figure 104108672-A0305-02-0170-3
     或式1a'，
    Figure 104108672-A0305-02-0171-4
     其中R 1 係選自由以下組成之群：苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為a)選自由Het及雜芳基組成之群； 其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基，或其中R 1 為b)苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-CN、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由鹵素、側氧基及-C1-4烷基組成之群。
  6. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為五員至六員單環雜芳族，其具有1、2或3個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，或9員至11員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至該分子之其餘部 分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑并吡啶基、吲唑基、噻唑基、咪唑并吡啶基及吲哚基，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至該分子之其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-甲基、-O-乙基、O-丙基、O-丁基、-C1-3鹵烷基、三員、四員、五員或六員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代， 其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  8. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  9. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 104108672-A0305-02-0175-6
    Figure 104108672-A0305-02-0176-7
    Figure 104108672-A0305-02-0177-8
  10. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0178-9
  11. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0178-10
  12. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0178-11
  13. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0178-12
  14. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0179-13
  15. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0179-14
  16. 一種如請求項10、11、12、13、14或15所定義之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  17. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式1c：
    Figure 104108672-A0305-02-0179-15
     或式1c'
    Figure 104108672-A0305-02-0180-16
     其中R 1 係選自由以下組成之群：苯基、Het及雜芳基；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為a)選自由Het及雜芳基組成之群；其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、- CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、雜芳基、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基，或其中R 1 為b)苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-CN、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由鹵素、側氧基及-C1-4烷基組成之群。
  19. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為五員至六員單環雜芳族，其具有1、2或3個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，或9員至11員雙環雜芳族，其具有1、2、3或4個彼此間各自獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至該分子之其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基： -OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  20. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 係選自由以下組成之群：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、吡唑并吡啶基、吲唑基、噻唑基、咪唑并吡啶基及吲哚基，其中此R 1 -殘基經由C原子或經由N原子連接至該分子之其餘部分且視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-甲基、-乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、-O-甲基、-O-乙基、O-丙基、O-丁基、-C1-3鹵烷基、三員、四員、五員或六員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取 代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  21. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 1 為苯基，其視情況進一步經1、2或3個取代基Z取代，其中各Z為選自由以下組成之群的取代基：-OH、側氧基、-CN、鹵素、-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵烷基、三員至七員環烷基、Het、雜芳基、-CO-N(CH3)2、-CO-NHCH3、-CO-NH2、-(C1-3伸烷基)-O-(C1-3烷基)、-O-Het，其視情況進一步經1、2或3個取代基X取代，其中各X係選自由以下組成之群：鹵素、側氧基、-C1-4烷基、-O-C1-4烷基、-C1-4鹵烷基、-O-(C1-4伸烷基)-Het、Het、-NH2，其中取代基X視情況進一步經1、2或3個取代基取代，該等取代基為選自以下之基團：側氧基、甲基、乙基、正丙基及異丙基。
  22. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 104108672-A0305-02-0183-17
    Figure 104108672-A0305-02-0184-18
  23. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0185-19
  24. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0185-20
  25. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0185-21
  26. 如請求項17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係
    Figure 104108672-A0305-02-0185-22
  27. 一種如請求項23、24、25或26所定義之化合物之醫藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療可藉由抑制SYK酶而得以治療的疾病。
  29. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮 炎、過敏性皮炎、過敏性鼻結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂症候群、伯格氏疾病(Berger's disease)、伊旺氏症候群(Evans's syndrome)、潰瘍性結腸炎、基於抗體之過敏性絲球體腎炎、粒細胞減少症、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、肝炎、亨諾-施恩萊茵氏紫斑病(Henoch-Schönlein purpura)、超敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎症候群(Kawasaki syndrome)、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、包膜細胞淋巴瘤、嗜中性球減少症、非家族性側索硬化、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病、多發性硬化、重症肌無力、骨質疏鬆症、溶骨性疾病、骨質減少、牛皮癬、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、硬皮病、T細胞淋巴瘤、風疹/血管性水腫、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)及乳糜瀉。
  30. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及過敏性鼻結膜炎。
  31. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及類風濕性關節炎。
  32. 一種中間化合物，其選自由以下組成之群：式6
    Figure 104108672-A0305-02-0187-23
    Figure 104108672-A0305-02-0187-24
    Figure 104108672-A0305-02-0187-25
     及式11
    Figure 104108672-A0305-02-0188-26
     其中R 1 如請求項1中定義且其中Hal為Cl或Br，且其中X為-B(OH)2、-
    Figure 104108672-A0305-02-0188-27
    酸頻哪醇酯、-三氟硼酸酯或-SnBu3，且其中PG為選自由苯甲基、1-苯基乙基、1-(4-甲氧基苯基)乙基組成之群的保護基。
  33. 一種醫藥調配物，其特徵在於其含有一或多種如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
  34. 一種醫藥調配物，其特徵在於其含有一或多種如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自由以下組成之群的活性物質：抗膽鹼激導性劑、β模擬劑、皮質類固醇、PDE4抑制劑、EGFR抑制劑、LTD4拮抗劑、CCR3抑制劑、iNOS抑制劑、CRTH2拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑及NSAID。
  35. 一種如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療可藉由抑制SYK酶而得以治療之疾病的藥劑。
  36. 一種如請求項1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療選自由以下組成之群之疾病的藥劑：過敏性鼻炎、哮喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群、支氣管 炎、B細胞淋巴瘤、皮炎及接觸性皮炎、過敏性皮炎、過敏性鼻結膜炎、類風濕性關節炎、抗磷脂症候群、伯格氏疾病、伊旺氏症候群、潰瘍性結腸炎、基於抗體之過敏性絲球體腎炎、粒細胞減少症、古德巴士德氏症候群、肝炎、亨諾-施恩萊茵氏紫斑病、超敏性血管炎、免疫溶血性貧血、自體免疫溶血性貧血、特發性血小板減少性紫癜、川崎症候群、過敏性結膜炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、包膜細胞淋巴瘤、嗜中性球減少症、非家族性側索硬化、動脈粥樣硬化、克羅恩氏病、多發性硬化、重症肌無力、骨質疏鬆症、溶骨性疾病、骨質減少、牛皮癬、休格連氏症候群、硬皮病、T細胞淋巴瘤、風疹/血管性水腫、韋格納氏肉芽腫病及乳糜瀉。
  37. 如請求項36之用途，其中該藥劑係用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、成人呼吸窘迫症候群、支氣管炎、過敏性皮炎、接觸性皮炎、特發性血小板減少性紫癜、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及過敏性鼻結膜炎。
  38. 如請求項36之用途，其中該藥劑係用於治療選自由以下組成之群的疾病：哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、紅斑狼瘡、狼瘡腎炎及類風濕性關節炎。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3119772T (lt) * 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarilo sik inhibitoriai
DK3347353T3 (da) * 2015-09-11 2019-10-21 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolyl-substituerede heteroaryler og deres anvendelse som lægemidler
MX2018005342A (es) * 2015-11-02 2018-08-15 Janseen Pharmaceutica Nv Compuesto de [1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidin-7-ilo.
CN105503730B (zh) * 2015-12-25 2018-06-22 山东大学 吡唑类衍生物及其制备方法与应用
JP7018944B2 (ja) 2016-11-02 2022-02-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＰＤＥ２阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジン化合物
EP3535269B1 (en) 2016-11-02 2020-12-09 Janssen Pharmaceutica NV [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as pde2 inhibitors
CA3041412A1 (en) * 2016-11-02 2018-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as pde2 inhibitors
US11833156B2 (en) 2017-09-22 2023-12-05 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
FI3697785T3 (fi) 2017-10-18 2023-04-03 Jubilant Epipad LLC Imidatsopyridiiniyhdisteitä pad:n estäjinä
EP3707135A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Jubilant Prodel LLC Pyrimidine derivatives as inhibitors of pd1/pd-l1 activation
JP7368369B2 (ja) 2017-11-24 2023-10-24 ジュビラント・エピスクライブ・エルエルシー Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
MX2020006812A (es) 2017-12-26 2020-11-06 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
JP7279063B6 (ja) 2018-03-13 2024-02-15 ジュビラント プローデル エルエルシー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１相互作用／活性化の阻害剤としての二環式化合物
EP3873608A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity
CA3117556A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Substituted 6-azabenzimidazole compounds as hpk1 inhibitors
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US11633399B2 (en) 2018-12-25 2023-04-25 Sol-Gel Technologies Ltd. Treatment of skin disorders with compositions comprising an EGFR inhibitor
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
TWI826690B (zh) 2019-05-23 2023-12-21 美商基利科學股份有限公司 經取代之烯吲哚酮化物及其用途
US20230089916A1 (en) * 2019-06-28 2023-03-23 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
IL293917A (en) 2019-12-17 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Iraq joints and their uses
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US20220213086A1 (en) * 2020-12-25 2022-07-07 Eternity Bioscience Inc. Azole compounds as irak inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof
KR20220138654A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 당뇨병의 예방 또는 치료용 화합물
KR20220138655A (ko) * 2021-04-06 2022-10-13 주식회사 온코크로스 신장 질환의 예방 또는 치료용 화합물
CN115215803B (zh) * 2022-09-19 2022-12-30 苏州美诺医药科技有限公司 一种4-卤代-1-(二氟甲基)-1h-咪唑的制备方法
WO2024081889A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Genesis Therapeutics, Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives for treating cancer

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014060A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2013182546A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4017500A (en) 1973-07-16 1977-04-12 Schering Corporation Certain 8-amino-1,7-naphthyridines
US3928367A (en) 1969-04-14 1975-12-23 Schering Corp 1-Amino naphthyridines
US4260759A (en) 1969-04-14 1981-04-07 Schering-Corporation Process for preparing 1-aminonaphthyridines
FR2260330A1 (en) 1974-02-07 1975-09-05 Innothera Lab Sa Pyridoxine N-oxy nicotinate - hypolipaemiant and hypocholesterolemiant of good therapeutic index
US4115395A (en) 1975-11-12 1978-09-19 Schering Corporation 1-Aminonaphthyridines
WO1999018077A1 (fr) 1997-10-02 1999-04-15 Eisai Co., Ltd. Derives de pyridine condenses
AU2001229501A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of inducible nitric oxide synthase expression
GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
DZ3478A1 (fr) 2000-10-12 2002-04-18 Boehringer Ingelheim Pharma Monohydrate cristallin, procede pour sa fabrication et son utilisation pour la fabrication d'un medicament.
AR035700A1 (es) 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
ME00412B (me) 2001-06-22 2011-10-10 Boehringer Ingelheim Pharma Kristalni antiholinergik , postupak za njegovo pripremanje i njegova primjena u proizvodnji lijeka
US20030158195A1 (en) 2001-12-21 2003-08-21 Cywin Charles L. 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase
SE0203304D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
CN1784229A (zh) * 2003-03-10 2006-06-07 先灵公司 杂环激酶抑制剂:使用方法与合成
US20080119515A1 (en) 2003-03-10 2008-05-22 M Arshad Siddiqui Heterocyclic Kinase Inhibitors: Methods of Use and Synthesis
WO2006038041A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Merck Sharp & Dohme Limited Besylate salts of six-membered amino-heterocycles as vanilloid-1 receptor antagonists for treating pain
WO2007144785A2 (en) * 2006-03-26 2007-12-21 Uti Limited Partnership Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto
DE102007012645A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine
CA2732087A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted naphthyridines and their use as medicaments
JP5754568B2 (ja) 2008-08-05 2015-07-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−ジメチルアミノ−フェニルで置換されているナフチリジン、及び医薬としてのその使用
TWI453207B (zh) * 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基***并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
EA201201052A1 (ru) 2010-01-29 2013-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные нафтиридины и их применение в качестве ингибиторов киназы syk
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
MX342310B (es) 2011-03-28 2016-09-26 Hoffmann La Roche Compuestos de tiazolopirimidina.
WO2012167423A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Hutchison Medipharma Limited Substituted pyridopyrazines as novel syk inhibitors
EP2762476A4 (en) * 2011-09-30 2015-03-25 Taiho Pharmaceutical Co Ltd 1,2,4-triazine-6-carboxamide derivative
WO2014100113A2 (en) 2012-12-18 2014-06-26 Hulow, Llc Syk kinase inhibitors as treatment for malaria
US9376441B2 (en) * 2013-07-31 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors
LT3119772T (lt) 2014-03-19 2019-08-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heteroarilo sik inhibitoriai
TW201617074A (zh) 2014-07-14 2016-05-16 吉李德科學股份有限公司 Ｓｙｋ（脾酪胺酸激酶）抑制劑
DK3347353T3 (da) 2015-09-11 2019-10-21 Boehringer Ingelheim Int Pyrazolyl-substituerede heteroaryler og deres anvendelse som lægemidler

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013014060A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2013182546A1 (en) * 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyrimidone and pyrazolopyridone inhibitors of tankyrase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jeffrey A. Pfefferkorn et al, "The design and synthesis of indazole and pyrazolopyridine based glucokinase activators for the treatment of Type 2 diabetes mellitus", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 22, Issue 23, 2012, Pages 7100-7105. *

Also Published As

Publication number Publication date
KR102431017B1 (ko) 2022-08-11
MX2016011784A (es) 2016-12-02
EA201691864A1 (ru) 2017-06-30
IL247057B (en) 2019-10-31
MY185837A (en) 2021-06-12
WO2015140054A1 (en) 2015-09-24
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US20160244446A1 (en) 2016-08-25
US20180072744A1 (en) 2018-03-15
CA2942997A1 (en) 2015-09-24
CY1121937T1 (el) 2020-10-14
DK3119772T3 (da) 2019-08-26
EP3119772B8 (en) 2019-08-21
PH12016501796A1 (en) 2016-11-21
CA2942997C (en) 2022-09-13
CN110183440B (zh) 2022-04-22
TW201623285A (zh) 2016-07-01
JP2017512778A (ja) 2017-05-25
HRP20191364T1 (hr) 2019-11-01
JP2017512779A (ja) 2017-05-25
JP6599884B2 (ja) 2019-10-30
US20170008896A1 (en) 2017-01-12
AU2015233654B2 (en) 2018-12-06
EA032097B1 (ru) 2019-04-30
CN106255689A (zh) 2016-12-21
SG11201607794QA (en) 2016-10-28
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AP2016009373A0 (en) 2016-08-31
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KR20160132999A (ko) 2016-11-21
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AU2015233654A1 (en) 2016-08-11
CN110183440A (zh) 2019-08-30
WO2015140055A1 (en) 2015-09-24
EP3119765A1 (en) 2017-01-25
AR099785A1 (es) 2016-08-17
US20190359620A1 (en) 2019-11-28
CN110713489B (zh) 2022-05-31
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WO2015140051A8 (en) 2015-12-30
CN106255689B (zh) 2019-09-17
PT3119772T (pt) 2019-09-05
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JP6535022B2 (ja) 2019-06-26

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