CN104306168B - 氮‑(4‑氯‑2,5‑二甲氧基苯基)‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯磺酰胺在促进毛发生长的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了氮‑(4‑氯‑2，5‑二甲氧基苯基)‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯磺酰胺在制备促进毛发生长的组合物中的应用。本发明促进毛囊从静止期向生长期转化，具有启动并显著促进毛发生长的作用，起效快且效果明显，可用于制备治疗脱发或促毛发生长的药物或化妆品等，本发明具有广泛的应用前景和价值。

Description

氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺 在促进毛发生长的应用

技术领域

本发明涉及生命医学技术领域，具体涉及一种毛发促进剂(氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺)及其组合物、以及其在促进毛发生长中的应用。

背景技术

脱发问题是当今许多人的困扰，导致病理性脱发的原因有多种，目前临床上最为主要的包括：先天遗传性的基因缺陷、化疗引起的脱发、精神压力导致的脱发，以及雄性激素源性脱发(AGA)，也就是我们常见的男性秃顶的现象，这种激素性脱发在女性中也常有发生。

目前市场上销售的预防和治疗脱发的药物虽多，包括一些有中草药制剂之称的生发剂，但纯中草药制剂效果并不十分理想。而用于促进毛发生长的化合物单体主要还是经FDA批准通过的米诺地尔，自早年开发其用途至今，其作用机制仍旧不甚清楚，这意味着其使用包含一定安全隐患，同时也不可能适用于所有患者。其他治疗雄性激素性脱发的化合物单体还有抗雄激素药物RU58841、非那雄胺、口服***类药物及维A酸，但这些药物要么复发性高，要么见效率低。鉴于上述种种，寻找一种更有效更安全的生发药物是十分必要。

发明内容

本发明提供了一种新的毛发生长促进剂氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺及含有该化合物的组合物在有效促进毛发生长(包括育发、防脱发等)中的应用。毛发生长是周期性的，分为生长期、退化期和静止期。大多数脱发的直接原因就在于毛发周期的失调、静止期延长并且生长期缩短，生长的毛发不足以弥补缺失，因而造成毛发稀少的状况。

本发明首次提出了式(I)所示的氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺在制备促进毛发生长的组合物中的应用，

式(I)。

式(I)所示的氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺，(N-(4-chloro-2，5-dimethoxyphenyl)-5-isopropyl-2-methoxybenzenesulfonamide)，其化学式： C₁₈H₂₂ClNO₅S；分子量：399.89。

本发明中，所述化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺可通过常规的化学合成方法获得，也可通过市场上购买获得。

本发明中，促进毛发生长是指促进体毛包括头发的生长和伸长；促进毛发生长的含义还包括育毛和防脱发等。

本发明中，所述组合物包括药物组合物、食品、保健品或化妆品。所述组合物的剂型包括：洗剂、浴剂、搽剂、酊剂、油剂、霜剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂、洗发液、护发素、栓剂、片剂、胶囊、丸剂、注射剂、粉剂等。

本发明中，以组合物的总重量为基准计，所述式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺在组合物中的含量为0.001～99.9％。优选地，含量为0.01～90％。更优选地，含量为0.01％～10％。优选地，为0.01％～1％质量浓度。

本发明中，所述组合物还含有其他预防和/或治疗脱发的活性物质，包括不限于米诺地尔、***、安体舒通、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺、维A酸、RU58841。

本发明中，所述化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺还可以作为添加剂形式使用，再与相对应的辅料调配成酊剂、霜剂、软膏剂、乳剂、贴剂等等，用于治疗和预防脱发症和毛发稀疏等问题，适用于局部涂抹和经皮给药。

本发明还提出了一种组合物，其含有：有效量的式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺；以及，药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体。

本发明还提出了一种组合物，其含有：有效量的式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺；药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体；以及，一种或多种其他预防和/或治疗脱发的活性物质。

进一步地，本发明组合物还可以添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、香精、香料等辅料。

本发明中，有效量是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物接受的量。药学上可接受的载体是指包括各种赋形剂和稀释剂，为本领域技术人员所知悉。

本发明中，式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺活性成分占组合物总质量浓度的0.001～99.9％。优选地为0.01～90％。优选地，含量为0.01％～10％。优选地为0.01％～1％质量浓度。余量即为药学上可接受的载体或其他添加剂等。

本发明中，所述组合物中的载体包括油脂性基质或水溶性基质。所述油脂性基质包括凡 士林、植物油、石蜡、硅油、氢化植物油、甘油三酸酯、硬脂酸、十六醇、丙酮、石油醚、油酸乙酯等等。所述水溶性基质包括水、蒸馏水、甘油、明胶、黄原酸胶、壳聚糖、甲基纤维素、聚乙二醇等等。本发明中，所述其他预防和/或治疗脱发的活性物质包括不限于米诺地尔、***、安体舒通、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、依立雄胺、度他雄胺、维A酸、RU58841。

本发明还提供了一种毛发促进剂，其含有有效量的式(I)所示化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺。所述毛发促进剂可进一步包括一种或多种药学上可接受的载体，食品、保健品或化妆品可接受的载体。还可进一步包括一种或多种其他预防和/或治疗脱发的活性物质。还可进一步添加一种或多种表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、香精、香料等辅料。所述毛发促进剂中，式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺活性成分含量为质量浓度0.001～99.9％。优选地为0.01～90％。优选地，含量为0.01％～10％。优选地为0.01％～1％质量浓度。

本发明还提供了一种利用氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物的组合物的促进毛发生长的方法。所述方法促使毛囊从静止期向生长期转化、促使毛囊数量增加。在一个具体实施方案中，将氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物的组合物施用于处于毛发静止期的毛囊部位，实验结果表明毛囊从静止期向生长期转化。在一个具体实施方案中，将氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物的组合物施用于毛囊部位，实验结果表明毛囊数量显著增加。

本发明还提供了一种非治疗目的的美容方法，所述方法包括给予对象施用有效量的氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺以促进所述对象的毛发生长。所述对象包括人类、具毛发的动物包括不限于马、狗、猫等。

本发明还提供了一种预防和/或治疗脱发的方法，给予需要预防和/或治疗脱发的对象施用有效量的氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺。所述对象包括人类、具毛发的动物包括不限于马、狗、猫等。

在一个具体实施方案中，每天一次或多次(例如1次、3次或5次)施用本发明氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或本发明组合物。本发明还可以与其他中草药或西药或生物调节剂或其他治疗方法等联合施用。

在一个具体实施方案中，本发明可施用于对象例如人类的毛发部位例如头皮上。

在一个具体实施方案中，本发明可施用于毛发稀疏、毛发脱落的对象。

本发明还提供了氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物的组合物在促使毛囊从静止期向生长期转化中的应用。本发明还提供了氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物的组合物在促进毛囊数量增多中的应用。

本发明首次公开了氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺促进毛发生长的方法及应用，其促使毛囊从静止期向生长期转化，促进毛囊数量增多，具有启动并促进毛发生长的作用，起效快且效果显著，对于毛发生长的速度、面积、质量等方面均有显著促进作用，且无毒副作用，可用于安全地促进毛发生长。与现有市场上的米诺地尔酊(曼迪)比较，本发明应用效果更为显著。本发明为脱发临床预防治疗、美容保健等提供了新的途径，可应用于制备治疗脱发或促毛发生长的药物或化妆品等。本发明还适宜以添加剂形式使用，与相对应的辅料调配成酊剂、霜剂、软膏剂、乳剂、贴剂等等，用于治疗和/或预防脱发症和头发稀疏等，可适用于局部涂抹和经皮给药，能明显促头发生长。本发明具有广泛应用前景，重要社会意义和经济价值。

附图说明

图1显示本发明化合物对实验小鼠毛囊静止期(42天)毛发启动生长的影响。

图2显示本发明化合物对实验小鼠毛囊静止期(55天)毛发启动生长14天后的影响。

图3显示本发明化合物对实验小鼠毛发启动生长14天的皮肤毛囊形态的影响。

具体实施方式

结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

本发明提供了氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物作为活性成分的组合物在促进毛发生长中的新用途。本发明氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺或含有该化合物作为活性成分的组合物，刺激毛囊生长期的发生，减少在静止期的滞留，改善局部血液循环，实现防治脱发，促使新生毛发生长。

实施例1

本实验以C57BL/6品系小鼠为实验对象，研究化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺(即，式(I)化合物)对小鼠毛发静止期向生长期的促进作用。

选取同窝同天出生的雌性小鼠于毛发静止期早期(这里取用出生后42天，P42日龄的小鼠)用电动剃须刀做背部剃毛处理。然后分为三组，每组3只小鼠。(1)阴性对照组：每日每只小鼠背部涂抹空白基础膏霜0.1g。(2)阳性对照组：每日每只小鼠背部涂抹市售的米诺地尔酊(曼迪，米诺地尔含量5％)100μl；(3)实验组：每日每只小鼠背部涂抹试验药剂0.1g。定时对小鼠背部毛发生长状况进行记录和拍摄。每组小鼠生毛状况随涂药处理时间(从涂药 第0天到第14天)的变化情况，如图1所示。

其中，所述空白基础膏霜的配方为每100克含：水78.8克，甘油6克，EDTA二钠0.1克，鲸蜡硬脂醇：0.8克，碳酸二辛酯4.0克，辛酸癸酸三甘油酯3.0克，白矿油4.0克，硬脂醇醚-211.0克，硬脂醇醚-21.0克，聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯200.8克，苯氧乙醇0.3克，羟苯甲酯0.2克。

其中，所述试验药剂是指将式(I)化合物和空白基础膏霜配制形成的制剂，其含式(I)化合物的量为0.06％。试验药剂的配方为每100克含：水78.74克，甘油6克，EDTA二钠0.1克，鲸蜡硬脂醇：0.8克，碳酸二辛酯4.0克，辛酸癸酸三甘油酯3.0克，白矿油4.0克，硬脂醇醚-211.0克，硬脂醇醚-21.0克，聚丙烯酸13/聚异丁烯/聚山梨酸酯200.8克，苯氧乙醇0.3克，羟苯甲酯0.2克，式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺0.06克。

处于毛发静止期的小鼠的毛发生长处于静止状态，剃毛后不能立即生长，需等到下一个毛囊生长期触发才能生长，这段静止期时间理论上可持续三周以上。由图1所示的实验结果可见，实验组的小鼠在涂药后7天背部已开始变黑，表明此时实验组小鼠的毛囊已经开始进入生长期，并开始有黑色素沉积；而同时间的阴性对照组和阳性对照组的小鼠都没有发生明显变化。到涂药后第10天，阳性对照组小鼠的背部开始变黑，但被毛还未生长出体表；而此时的实验组小鼠已经有可见短毛生长；同时，阴性对照组多数小鼠仍无明显变化，有个别小鼠由于个体差异背部开始变黑，即便如此，其生长程度依然弱于实验组。涂药后第14天，实验组小鼠的被毛已基本长齐全；阳性对照组小鼠的被毛仍在生长中，还不完全；而阴性对照组多数小鼠都没有开始毛发生长。可见，实验组小鼠的毛发再生速度明显快于阴性对照组和阳性对照组，并且启动毛发生长的时间也明显早于阴性对照组和阳性对照组，实验结果表明该式(I)化合物对毛发生长具有明显的促进作用。由于同一天同窝同性别小鼠数量不够多，本发明人三次重复上述相同的动物实验，实验结果均为一致。

实施例2

选取同窝同天出生的雌性C57BL/6小鼠于毛发静止期(这次取用出生后55天，P55日龄的小鼠)为实验对象，用电动剃须刀做背部剃毛处理。然后分为三组，每组3只小鼠。阴性对照组：每日涂抹空白基础膏霜0.1g/只；阳性对照组：每日涂抹米诺地尔酊100μl/只；实验组：每日涂抹试验药剂0.1g/只。所述空白基础膏霜的配方、所述试验药剂的配方同实施例1。

涂药14天后，每组小鼠的被毛生长状况如图2所示，其中，实验组小鼠的被毛已全部长齐全；阳性对照组小鼠的被毛仍在生长中，还不完全；而阴性对照组小鼠的被毛还没有开始生长。可见，本发明式(I)化合物促进毛发生长的效果明显强于市售的5％米诺地尔组。

于涂药14天时处死小鼠取背部皮肤做皮肤纵切片，通过制备石蜡切片，经苏木精-伊红染色后观察各组皮肤毛囊形态，并用显微镜(40倍)拍摄毛发生长状态的照片，如图3所示。

石蜡切片制作过程如下：剪取背部中央新鲜皮肤组织贴于滤纸上展平，浸泡于4％多聚甲醛中过夜，然后流水冲洗数小时除去多余甲醛；接着对组织块做脱水处理，依次浸泡于50％乙醇2h、75％乙醇2h、85％乙醇2h、95％乙醇1.5h、100％乙醇1h；透明处理，依次将组织块浸泡于乙醇-二甲苯(1∶1)30min、二甲苯I 20min、二甲苯II 20min；浸蜡，依次将组织块浸泡于蜡I 30min、蜡II 2h、蜡III过夜；最后包埋，沿之前标记好的背部中轴线切开，切面向下固定于包埋盒中，再覆以融化石蜡；待凝固后取出于包埋机上以0.5μm厚度切片，42℃水中展片，用干净载玻片捞片后滤纸吸干水分，于62℃加热台上烤片2h使组织片紧贴玻片。

切片染色过程如下：首先对组织片脱蜡，依次浸泡于二甲苯I 10min、二甲苯II10min、二甲苯-乙醇(1∶1)5min；复水，依次浸泡于100％乙醇、95％乙醇、85％乙醇、75％乙醇各3min；细胞核染色，苏木精染液浸泡5min，然后水洗除去浮色，盐酸-酒精分色10s，水洗反蓝30min；再脱水，依次经过85％乙醇、95％乙醇各3min后进行细胞质染色，用伊红瞬染，然后用95％乙醇洗去浮色，100％乙醇3min、乙醇-二甲苯(1∶1)5min、二甲苯I 5min、二甲苯II 5min；最后在玻片中央滴加一滴中性树脂，小心放上盖玻片封片。

根据图3观察毛囊形态可见，阴性对照组(涂抹空白基础膏霜)的小鼠背部毛囊还处于静止期，毛囊短小，只有毛囊永久结构，毛乳突位于毛囊下方暴露于真皮层；阳性对照组(涂抹米诺地尔酊)和实验组(涂抹式(I)化合物)的小鼠背部毛囊都处于生长期，毛囊伸长，毛囊包裹毛乳突，真皮层增厚；实验组的新生毛囊形态结构以及皮肤形态都显示正常，实验组的毛囊数量比阳性对照组(米诺地尔酊)的毛囊数量明显增多。

实验组持续涂药14天，小鼠背部皮肤无任何过敏症状，无起皮、褶皱等现象，如图1、图2所示，皮肤颜色、质感等各方面均与阴性或阳性对照组小鼠无明显差异，观察可见，小鼠生活各方面的生理状况正常。在该药物推荐的浓度范围内(0.01％～1％质量浓度)对皮肤无刺激性，无毒性，无***反应，使用安全，无毒副作用。可见式(I)化合物作为效果很好的促毛发生长药物，具极大应用价值。

实施例3

本实验选取C57BL/6品系同窝同天出生的雌性小鼠50天日龄的小鼠，用电动剃须刀做背部剃毛处理。然后分为三组，每组3只小鼠。(1)阴性对照组：每日每只小鼠背部涂抹空白基础水剂100μl。(2)阳性对照组：每日每只小鼠背部涂抹市售的米诺地尔酊(曼迪，米诺地尔含量5％)100μl；(3)实验组：每日每只小鼠背部涂抹试验水剂100μl。定时对小鼠背部毛发生长状况进行记录和拍摄。其他实验步骤和过程等参照实施例1和实施例2。

其中，所述空白基础水剂的配方为每100毫升含：乙醇50毫升，1，2-丙二醇20毫升，二甲基亚砜5毫升，水25毫升。

其中，所述试验水剂是指将式(I)化合物和空白基础水剂配制形成的制剂，其含式(I)化合物的量为0.06％。试验水剂的配方为每100毫升含：乙醇50毫升，1，2-丙二醇20毫升，二甲基亚砜5毫升，式(I)化合物氮-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺0.06克，水25毫升。其中，式(I)化合物先用二甲基亚砜5毫升溶解后再加入水剂中。

实验结果表明，实验组小鼠的毛发生长速度明显快于阴性对照组和阳性对照组，关键是式(I)化合物启动小鼠静止期毛发生长的时间也明显早于阴性对照组和阳性对照组，每组小鼠生毛状况随涂药处理时间的变化情况，如图1、图2所示，实验效果与实施例1和2完全相同。如图3所示，实验组小鼠背部毛囊转入生长期，毛囊伸长，毛囊包裹毛乳突，真皮层增厚，毛囊数量明显增多。持续涂药14天，实验组小鼠背部皮肤无任何过敏症状，无起皮、褶皱等现象，表明无毒副作用。可见式(I)化合物对毛发生长具明显促进作用。

Claims (8)

1.式(I)所示的氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺在制备促进毛发生长的组合物中的应用，

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物以氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺为活性成分。

3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物包括药物组合物或化妆品。

4.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物还含有药学上或化妆品可接受的载体。

5.式(I)所示的氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺在制备促进毛囊数量增多、促使毛囊从静止期向生长期转化的毛发促进剂中的应用。

6.一种利用如权利要求1所述的氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺在制备促进毛发生长的毛发促进剂中的应用。

7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述应用为促使毛囊从静止期向生长期转化、促使毛囊数量增加。

8.一种非治疗目的的美容方法，其特征在于，所述方法包括给予对象施用式(I)所示的化合物氮-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-异丙基-2-甲氧基苯磺酰胺以促进所述对象的毛发生长。