JP2022538898A - 抗癌化合物ｅ７７６６の治療コンプライアンスを向上させるシステム - Google Patents

Abstract

癌に罹患している個人の誤薬を低減し、且つ治療コンプライアンスを高めるシステムが報告される。実施形態では、ＯＡＴＰ阻害剤との可能性のある組み合わせでの抗癌療法化合物１（Ｅ７７６６）の投薬に関する薬物間相互作用の情報を提供する。【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１９年７月１日出願の米国仮特許出願第６２／８６９，３８９号明細書の利益を主張する。その出願は、完全に本明細書に書き直されるがごとく、参照により組み込まれる。

［背景］
薬の開発における新規な化学物質のクリアランスのメカニズム及び薬物動態の理解は、新たな化学物質への患者の安全且つ有効な曝露を確保し、他の薬物との同時投与によって起こり得る臨床的に有害な相互作用を防ぐために重要である。以下に示す、Ｅ７７６６のジアンモニウム塩である化合物１は、癌の治療に使用されると報告されている。例えば、本明細書に参照により組み込まれる、米国特許第１０，２４６，４８０号明細書を参照されたい。

Ｅ７７６６は、（１Ｒ，３Ｒ，１５Ｅ，２８Ｒ，２９Ｒ，３０Ｒ，３１Ｒ，３４Ｒ，３６Ｒ，３９Ｓ，４１Ｒ）－２９，４１－ジフルオロ－３４，３９－ビス（スルファニル）－２，３３，３５，３８，４０，４２－ヘキサオキサ－４，６，９，１１，１３，１８，２０，２２，２５，２７－デカアザ－３４λ^５，３９λ^５－ジホスファオクタシクロ［２８．６．４．１^３，３６．１^{２８，３１}．０^４，８．０^７，１２．０^{１９，２４}．０^{２３，２７}］ドデトラコンタ（ｄｏｔｅｔｒａｃｏｎｔａ）－５，７，９，１１，１５，１９，２１，２３，２５－ノナエン－３４，３９－ジオンとも呼ばれる。この化学名と上記の構造に矛盾がある場合、上記の示す構造がコントロールする。

［簡単な概要］
臨床試験試料における補助のために、本発明者らは、単独での、及び薬物間相互作用により潜在的に影響を受ける場合の両方で、化合物１のクリアランスを測定するための前臨床モデルを用いた。理論によって束縛されないが、本発明者らの化合物の調査に基づいて、本発明者らは、この化合物が、低ＬｏｇＰ（＜１）、低透過性（＜１×１０^－６ｃｍ／秒）、ｐＫａ３～４及びＭＷ＞６００を有するであろうと結論付けた。これによって、拡張クリアランス分類システム（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｃｌｅａｒａｎｃｅ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）に従って、化合物１はクラス３Ｂと分類される。そのクラスの化合物は主に、能動的取込みに続いて、胆汁又は尿での***によって浄化される。

Ｅ７７６６を以下に表す。Ｅ７７６６のジアンモニウム塩である化合物１は、分子量７８０．７、ｐＫａ測定値３．４１、ＬｏｇＤ測定値１．３１、ＰＳＡ２００、溶解度１５０μｍｏｌ／Ｌ、Ｐａｐｐ値０．３６×１０^６ｃｍ／ｓを有し、本明細書に参照により組み込まれるＶａｒｍａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ（２０１５）３２：３７８５－３８０２で報告されるスケールを用いて、ＥＣＣＳクラス３Ｂである。本明細書において報告される実施例において、化合物１、ジアンモニウム塩が使用された。通常、異なるロットが、異なる研究に使用された。

一実施形態では、誤薬を減らし、且つ癌に罹患した個人の治療コンプライアンスを高めるシステムであって、Ｅ７７６６を含む一定量の医薬組成物又薬剤として許容されるその塩

を含む、少なくとも１つの容器と、潜在的な薬物間相互作用に関する情報を含む情報の指示を含む、前記容器に添付される少なくとも１つの注意書きであって、薬物間相互作用に関するその情報が、医薬組成物の投与によって、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤を受けていない個人に対して予想されるよりも、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤での治療を受ける個人に対する潜在的に異なる作用が引き起こされることを示す情報を含む注意書きと、を備える、システムを提供する。更なる実施形態において、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤は、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、及びＯＡＴＰ１Ｂ１とＯＡＴＰ１Ｂ３の組み合わせから選択される有機アニオン輸送ポリペプチドを阻害する。

更なる実施形態において、「ＯＡＴＰ」の言及は、ＯＡＴＰ１Ｂ１及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤に限定される。

更なる実施形態において、潜在的な薬物間相互作用に関する情報から、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤及び医薬組成物は同時投与すべきではないと指示される。更なる実施形態において、潜在的な薬物間相互作用に関する情報から、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤及び医薬組成物の一方又は両方が、いずれかがもう一方なしで投与される場合よりも低い用量及び／又は少ない回数で投与すべきであると指示される。

一部の実施形態において、医薬組成物の投薬量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減される。更なる実施形態において、医薬組成物の投薬量は、５～７５％低減され；１０～５０％低減され；又は２０～４０％低減される。一部の実施形態において、ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量は、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減される。更なる実施形態において、ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量は、５～７５％低減され；１０～５０％低減され；又は２０～４０％低減される。

上記のシステムの更なる実施形態において、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤は、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン（ｅｌｕｘａｄｏｌｉｎｅ）、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択される。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択された患者において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤である薬物も投与されない場合に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を前記患者に投与することを含む方法を提供する。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択された患者において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者が、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の非存在下で投与されるであろうＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤の量よりも少ない量で、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤である薬物を投与された場合に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を前記患者に投与することを含む方法を提供する。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択された患者において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤である一定量の薬物が投与されている患者に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤の非存在下で投与されるであろうＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の量よりも少ない量で、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を前記患者に投与することを含む方法を提供する。

一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも１日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも２日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも３日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも４日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも５日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも６日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも７日後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも２週間後に；前記薬物の投与に続いて少なくとも３週間後に；又は前記薬物の投与に続いて少なくとも１ヵ月後に投与される。

本明細書に記載の方法の実施形態において、前記薬物は、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択され得る。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択された患者において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者へのＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の曝露をモニターすることと、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１２，８００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩９，６００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩６，４００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩３，２００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２，４００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２，０００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，７５０μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，６００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，２００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩８００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩６００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩３００μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１５０μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩７５μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩５０μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持する；或いはＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２５μｇ未満／患者体重１００ｋｇの値に前記曝露を維持することを含む。一部の実施形態において、このパラグラフに記載のＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩への曝露は、ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤が投与された患者において実施される。

一部の方法において、維持工程は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投与量を低減することを含む。これは、例えば上記の値の５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％低減され得る。

一部の方法において、前記曝露は、前記患者の血液中のＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の存在を定量化することによってモニターされる。一部の方法において、前記曝露は、前記患者の血漿から評価される。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６の前記薬剤として許容される塩がＥ７７６６のジアンモニウム塩である、本明細書に記載のシステム又は方法を提供する。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者における癌の治療方法であって、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記患者が、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）阻害剤での治療を受けていない方法を提供する。

更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に選択される患者における癌の治療方法であって、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与する工程であって、前記患者が、ＯＡＴＰ阻害剤を前に投与されているか、又はＯＡＴＰ阻害剤がまだ投与されている工程と、付随して前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与を中止又は低減して、関連有害事象を排除する、又は関連有害事象の回数を低減する工程と、を含む方法を提供する。

また更なる実施形態は、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者における癌の治療方法であって、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与する工程であって、前記患者が、ＯＡＴＰ阻害剤を前に投与されているか、又はＯＡＴＰ阻害剤がまだ投与されている工程と、付随して前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投与を中止又は低減して、関連有害事象を排除する、又は関連有害事象の回数を低減する工程と、を含む方法を提供する。

一部の実施形態において、ＯＡＴＰ阻害剤は、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択される。

一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも１日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも２日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも３日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも４日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも５日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも６日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも７日後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも２週間後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも３週間後に投与される。一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも１か月後に投与される。一部の実施形態において、その患者はまだＯＡＴＰ阻害剤を投与されている。上記の実施形態において、ＯＡＴＰ阻害剤は通常、ＯＡＴＰ１Ｂ１及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３である。

化合物１の生体外での輸送体表現型及び動態学的研究の結果を示す。 化合物１の生体外での輸送体表現型及び動態学的研究の結果を示す。 化合物１の生体外での輸送体表現型及び動態学的研究の結果を示す。 化合物１の生体外での輸送体表現型及び動態学的研究の結果を示す。 リファンピン（（７Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｚ）－２，１５，１７，２７，２９－ペンタヒドロキシ－１１－メトキシ－３，７，１２，１４，１６，１８，２２－ヘプタメチル－２６－｛（Ｅ）－［（４－メチルピペラジン－１－イル）イミノ］メチル｝－６，２３－ジオキソ－８，３０－ジオキサ－２４－アザテトラシクロ［２３．３．１．１４，７．０５，２８］トリアコンタ－１（２８），２，４，９，１９，２１，２５（２９），２６－オクタエン－１３－イルアセテート）の同時投与あり、及び同時投与なしでの化合物１の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ＰＫプロファイル及び***を示す。 リファンピン（（７Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｚ）－２，１５，１７，２７，２９－ペンタヒドロキシ－１１－メトキシ－３，７，１２，１４，１６，１８，２２－ヘプタメチル－２６－｛（Ｅ）－［（４－メチルピペラジン－１－イル）イミノ］メチル｝－６，２３－ジオキソ－８，３０－ジオキサ－２４－アザテトラシクロ［２３．３．１．１４，７．０５，２８］トリアコンタ－１（２８），２，４，９，１９，２１，２５（２９），２６－オクタエン－１３－イルアセテート）の同時投与あり、及び同時投与なしでの化合物１の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ＰＫプロファイル及び***を示す。 リファンピン（（７Ｓ，９Ｅ，１１Ｓ，１２Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ，１５Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ，１８Ｓ，１９Ｅ，２１Ｚ）－２，１５，１７，２７，２９－ペンタヒドロキシ－１１－メトキシ－３，７，１２，１４，１６，１８，２２－ヘプタメチル－２６－｛（Ｅ）－［（４－メチルピペラジン－１－イル）イミノ］メチル｝－６，２３－ジオキソ－８，３０－ジオキサ－２４－アザテトラシクロ［２３．３．１．１４，７．０５，２８］トリアコンタ－１（２８），２，４，９，１９，２１，２５（２９），２６－オクタエン－１３－イルアセテート）の同時投与あり、及び同時投与なしでの化合物１の生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）ＰＫプロファイル及び***を示す。 ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３により輸送された分率（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を示す。 リファンピシンの同時投与あり、及び同時投与なしでの化合物１の疑似肝臓及び血漿中濃度を示す。 リファンピシンの同時投与あり、及び同時投与なしでの化合物１の疑似肝臓及び血漿中濃度を示す。 リファンピシンを使用した、時間の経過による相互作用の有無での、化合物１の洞様毛細血管取込みクリアランスの平均値を示す。Ｓｉｍｃｙｐ（商標）モデリングで作製されたＰＢＰＫモデルを使用して、模擬実験を実施した。 時間の経過によるサンドイッチ培養ヒト肝細胞（ＳＣＨＨ）における化合物１の肝取込みを示す。 曝露して２０分後の、ＳＣＨＨにおける化合物１の胆汁流出を示す。 化合物１の静脈内投与、及び化合物１とリファンピンの当時投与後の、野生型マウスの肝臓における化合物１のＡＵＣを示す。

［実施形態の詳細な説明］
本発明者らは、生体外システム、並びに生体内前臨床種における化合物１の薬物動態及び素因を研究した。胆管カニューレ処置されたラット及びイヌにおける薬物動態学から、化合物１が主に胆汁において未変化で排出され（＞８０％）、尿中では少ない程度で排出される（＜２０％）ことが分かった。ヒト肝細胞での取込み研究から、温度に依存する能動的取込みが示され、リファンピンによって阻害できたが、テトラエチルアンモニウムによっては阻害できず、化合物１の***への有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）の関与が示される。ヒトＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を用いた更なる研究から、化合物１がＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３の基質であることが確認された。

小胞を発現する多剤耐性関連タンパク質２（ＭＲＰ２）における生体外研究によって、化合物１が、胆汁排出輸送体ＭＲＰ２の基質であることが実証された。化合物１の薬物動態学も、ヒト化ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３、Ｏａｔｐ１ａ／１ｂノックアウト又は野生型マウスにおいて評価された。野生型マウスにおいて、化合物１の血漿曝露における増加（５．４倍）がリファンピンの存在下にて確認され、化合物１の肝臓曝露は、野生型マウスにおいてリファンピンの存在下又は非存在下にて同等であった。化合物１の血漿中濃度は、ヒト化ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３マウスにおいてリファンピンの存在下で４．５倍増加した。これらの前臨床結果から、ＯＡＴＰ仲介肝取込みが化合物１のクリアランスにおける律速段階であることが予想され、これらの前臨床結果から、臨床におけるＯＡＴＰの阻害によって、化合物１の全身曝露の有意な上昇が生じることも予想される。

当業者であれば、リン原子（Ｐ_１、Ｐ_２）に結合した置換基が単結合と二重結合の両方を有する場合に、互変異性化を受けやすいことが認識されよう。例えば、その化合物は、平衡状態で互変異性化し得る。一例を以下に示す：

かかる互変異性体は、特許請求の範囲内にあるとみなされるべきである。所定の化合物のいずれかの互変異生体の構造表現は同じ化合物を表す。

［処置方法］
一部の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容される塩は、治療の必要がある患者に投与される。一部の実施形態において、投与される化合物は、ＮＨ_４塩、遊離酸、又は薬剤として許容されるその塩として提供される。一部の実施形態において、その化合物は、ＮＨ_４塩として提供される。Ｅ７７６６がＮＨ_４塩として提供される場合、化合物は化合物１と呼ばれる。

［投薬量］
癌の治療のための最適な用量は、既知の方法を用いて、各個人に対して経験的に決定することができ、且つ薬剤の活性を含む様々な因子；個人の体重、全身の健康状態、性別、及び食事；時間及び投与経路；及び個人が受ける他の投薬に応じて異なる。最適な投薬量は、当技術分野でよく知られている通常の試験及び手順を用いて確立され得る。上記の化合物の投与は、いずれかの適切な経路によって行われ得る。

本明細書で使用される「薬物間相互作用」とは、２種類以上の薬物が同時投与される場合に起こり得る薬物動態又は薬力学作用を意味する。かかる作用は通常、薬物が単独で投与される場合には生じない（つまり、他の薬物の存在下では生じない）。薬物動態学的薬物間相互作用の非制限的な例としては、例えば、同時投与薬物の一方又は両方の吸収、分布、代謝又は排出の変化が挙げられる。薬力学薬物間相互作用の非制限的な例としては、例えば、タンパク質（又は受容体）結合部位での一方の薬物のもう一方の薬物への干渉（例えば、競合的に又はアロステリックに）、或いは関連する生物学的経路におけるタンパク質（又は受容体）の結合を通じての間接的な干渉が挙げられる。薬物間相互作用の非制限的な例としては、予想される副作用、予想外の副作用、臨床的に有害な事象及び禁忌が挙げられ、そのすべてが、薬物間相互作用に潜在的に関与する薬物の投与の間、管理され得る。

本明細書で使用される「薬剤として許容される塩」とは、本開示の化合物の酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。薬剤として許容される塩は、親化合物の活性を保持し、且つそれが投与される対象に対して、投与される状況において過度に有害な若しくは望ましくない作用を及ぼさないいずれかの塩である。薬剤として許容される塩としては、限定されないが、無機及びカルボン酸両方の金属錯体及び塩が挙げられる。薬剤として許容される塩としては、金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウム、マンガン及び錯塩が挙げられる。さらに、薬剤として許容される塩としては、限定されないが、酸性塩、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アキセチル塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、亜硫酸水素塩、二酒石酸塩、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カムシル酸塩、カルボン酸塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸（ｅｓｔｏｌｉｃ）塩、エシル、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサミン酸塩、ヘキシルレゾルシノール酸塩、ヒドラバミン酸塩（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ムコン酸塩、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ｐ－ニトロメタンスルホン酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、フタル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サルチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクリン（ｔｅｏｃｌｉｃ）酸塩、トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。ナトリウム塩及びカリウム塩も調製され得る。

実施形態は、Ｅ７７６６のジアンモニウム塩であり得る。薬剤として許容される塩は、限定されないが、システインなどのアミノ酸から誘導され得る。塩として化合物を製造する方法は、当業者には公知である（例えば、Ｓｔａｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２；Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１，１９７７参照）。

治療薬の「有効量」又は「治療有効量」は、対象又は患者において未処置で残された癌と比較して、観察可能な治療上の利点を提供するのに十分な量である。

本明細書で報告される作用薬は、薬剤として許容される担体と組み合わせて、その医薬製剤を提供することができる。担体及び配合の特定の選択は、組成物が意図される特定の投与経路に応じて異なる。

本明細書で使用される「薬剤として許容される担体」とは、それと共に配合される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、補助剤、又は賦形剤を意味する。本発明の組成物において使用され得る、薬剤として許容される担体、補助剤又は賦形剤は、限定されないが、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が挙げられる。

本発明の組成物は、非経口、経口、吸入スプレー、局所、直腸、経鼻、口腔、経腟、膀胱内、膀胱内、腫瘍内又は埋込みリザーバー投与等に適している。一部の実施形態において、製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、天然又は非天然由来の成分を含む。一部の実施形態において、製剤又は担体は、滅菌状態で提供され得る。滅菌担体の非制限的な例としては、内毒素不含の水又は発熱物質不含の水が挙げられる。組成物は、小胞内、膀胱内、又は腫瘍内投与によって投与され得る。

本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病変内及び頭蓋内注射又は注入技術が挙げられる。特定の実施形態において、化合物は、静脈内、経口、皮下、又は筋肉内投与によって投与される。本発明の組成物の注射可能な滅菌状態は、水性又は油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技術に従って製剤化され得る。注射可能な滅菌製剤は、非経口的に許容可能な非毒性希釈剤又は溶媒中の注射可能な滅菌溶液又は懸濁液であり得る。使用され得る許容可能な賦形剤及び溶媒は特に、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。

この目的では、合成モノ又はジグリセリドなどのいずれかの無刺激性固定油が使用され得る。薬剤として許容される天然オイル、例えばオリーブ油又はヒマシ油など、特にそのポリオキシエチレン化タイプの脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、注射液の製造に有用である。これらのオイル溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロースなどの長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤、又はエマルジョン及び懸濁液など薬剤として許容される剤形の製剤化に通常使用される分散剤も含有し得る。Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎなどの一般に使用される他の界面活性剤、及び薬剤として許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般に使用される他の乳化剤もまた、製剤化の目的に使用され得る。

経口投与のために、化合物又は塩は、限定されないが、カプセル、タブレット、水性懸濁液又は溶液などの許容可能な経口剤形で提供され得る。経口使用のためのタブレットの場合には、一般に使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も添加され得る。カプセル剤形での経口投与用には、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と合わせられ得る。所望の場合には、特定の甘味剤、着香剤又は着色剤も添加され得る。さらに、保存剤も添加され得る。薬剤として許容される保存剤の適切な例としては、限定されないが、溶媒などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩、及びパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン等）が挙げられる。

「即時放出」とは、投与の直後に、薬物の放出が開始する従来の放出を含むことを意味する。本明細書で使用される、「即時放出」という用語は、薬物の溶解若しくは吸収を遅延又は延長することを意図せず、胃腸内容物に薬物が溶解することを可能にする剤形を含む。その目的は、投与後に薬物を迅速に放出すること、例えば、溶解試験において溶解開始後およそ３０分以内に薬物の少なくとも８０％が放出することを可能にすることである。

「徐放性」又は「持効性」とは、溶液などの従来の剤形若しくは即時放出剤形によって付与されない、治療的若しくは利便性目的を達成するように、時間経過及び／又は位置のその薬物放出特性が選択される剤形を包含する。

「定常状態」という用語は、所定の作用薬の血漿レベルが達成されており、それが、最小有効治療レベル以上であるレベルで作用薬のその後の用量で維持され、且つ所定の作用薬の最小毒性血漿レベル未満であることを意味する。

本明細書で使用される「用量範囲」という用語は、指定の薬剤の量の許容可能な変動の上限及び下限を意味する。通常、指定の範囲内のいずれかの量の薬剤の用量を、治療を受けている患者に投与することができる。

「治療（する）」という用語が本明細書において使用され、対象における疾患の少なくとも１つの症状を緩和、低減又は軽減することを意味する。例えば、癌に関して、「治療（する）」とは、開始を阻止する、遅らせること（つまり、疾患の臨床徴候又は疾患の症状の前の期間）、且つ／又は癌の症状を発症若しくは症状が悪化するリスクを低減することを意味し得る。本明細書において「保護（する）」という用語が使用され、対象における癌の症状の発症又は存続又は増悪を適宜、予防する、遅らせる、又は治療する、或いはすべてを意味する。

「対象」又は「患者」という用語は、癌に罹患することができる、又は罹患している動物を包含することが意図される。対象又は患者の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、イヌ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、及び遺伝子導入非ヒト動物が挙げられる。特定の実施形態において、その対象はヒト、癌に罹患している、癌に罹患するリスクがある、又は癌に罹患する可能性があるヒトである。

本明細書で使用される「注意書き」は、限定されないが、製品ラベル又は製品添付文書などの規制当局承認の医薬品の一部としての文書を含み得る。かかる文書は、例えば、薬物相互作用、臨床薬理、投薬量及び投薬、警告及び注意、禁忌、又は枠で囲まれた警告セクションの１つ又は複数において、患者又は処方する医師への説明書、使用上の注意又は警告を含み得る。

「約」又は「およそ」という用語は通常、所定の値又は範囲の２０％以内、より好ましくは１０％以内、最も好ましくは５％以内を意味する。その代わりに、特に生体系において、「約」という用語は、好ましくは所定の値の２つのファクター内のおよそｌｏｇ（つまり、１桁）内を意味する。

「１つ」及び「１種類」及び「その」という用語及び本発明を説明する文脈（特に、以下の特許請求の範囲の文脈）における同様な指示物の使用は、本明細書において別段の指定がない限り、又は文脈に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むと解釈される。「含む」、「有する」、「包含する」、及び「含有する」という用語は、別段の指定がない限り、制限のない用語（つまり、「限定されないが、～を含む」を意味する）として解釈される。本明細書の値の範囲の記載は単に、本明細書に別段の指定がない限り、その範囲内にあるそれぞれ異なる値を個々に言及する略記法としての役割を果たすことが意図され、それぞれの異なる値は、それが本明細書に個々に記載されるがごとく、本明細書に組み込まれる。

本明細書に開示される１つ又は複数の化合物を使用して治療され得る、例示的な細胞増殖性障害としては、限定されないが、癌又は前癌若しくは前癌性症状、並びに体内の転移性病変組織及び臓器が挙げられる。細胞増殖障害としては、過形成、化生、及び異形成が挙げられる。

本明細書に開示される化合物、又は薬剤として許容されるその塩を使用して、細胞増殖疾患を治療又は予防、或いは一般に母集団に対して癌を発症するリスクが高い対象において癌を治療又は予防する、或いはかかる目的に対して適切な候補を同定することができる。

［医薬製剤及び投与経路］
癌の治療のためのＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬製剤が本明細書において提供される。医薬製剤はさらに、担体又は賦形剤、安定剤、着香剤、及び／又は着色剤を含み得る。

Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、当業者に公知の様々な投与経路を用いて投与され得る。投与経路としては、経口投与、腫瘍内投与、膀胱内投与、及び膀胱内投与が挙げられる。特定の実施形態において、化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬製剤は、液体、シロップ、タブレット、カプセル、粉末、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、チュアブル錠、又は溶解可能なディスクの形態で経口にて摂取され得る。代替方法として、本発明の医薬製剤は、静脈内又は経皮投与することができる。その他の投与経路は当業者には公知である（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ Ａ．Ｒ．，Ｅｄ．、２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．参照）。

一部の実施形態において、化合物又は薬剤として許容される塩は、ペースト、ゼリー又は懸濁液として製剤化される。例えば、薬物は、薬物粒子、マイクロカプセル化粒子の形態で、又はゼラチン状溶液又は半固体での薬物－ポリマー粒子の形態で溶解、封入又は懸濁される。経口ゼリー製剤の利点は、タブレット、カプセル剤又は丸剤を飲み込むのが難しい患者に薬物を投与するのが容易であることである。特定の実施形態において、化合物を適切な媒体に完全に混合及び懸濁して、ペースト又はゲルが形成される。更なる薬剤を任意に混合して、経口投与時に香味を付与することができる。ピーナッツバター又はキイチゴで香味づけたアルジネート、及び甘味料は、多くの適切な矯味剤の例である。種々の実施形態において、ペースト又はゼリーは、局所投与に対して当技術分野で公知の適切な結合剤又は賦形剤と配合することもできる。

錠剤、カプセル剤又は丸剤の形態での徐放性製剤を製造する方法は当技術分野で公知である。一部の実施形態において、徐放性製剤は、薬物の活性成分をポリマー、好ましくは水不溶性ポリマーでコーティングすることによって製造される。例えば、徐放性コーティング剤、腸溶コーティング剤、又は胃（ｇａｓｔｒｉｃ）のコーティング剤として製薬分野で使用される水不溶性ポリマーが挙げられる。水不溶性ポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、精製セラック、セラック、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチル－セルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、又はポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートが挙げられる。

水不溶性ポリマーのタイプ、分布の程度及び分子量は、水若しくはアルコールにおける活性成分の溶解性、所望の徐放性レベル等に応じて異なり得る。水不溶性ポリマーを単独で、又は組み合わせて使用することができる。水素化オイル、ステアリン酸、又はセタノールをコーティング助剤として、中鎖トリグリセリド、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はセタノールを可塑剤として、さらに組み込むことができる。

一部の実施形態において、徐放性製剤は、マトリックスタイプの錠剤又は顆粒剤である。活性成分は、３種までの異なるタイプのポリマーでコーティングされ得る。これらの３つの異なるタイプのポリマーは：１）エチルセルロースなどの水不溶性ポリマー；２）ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのｐＨ非依存性ゲル化ポリマー；及び３）アルギン酸ナトリウムなどのｐＨ依存性ゲル化ポリマーを含み得る。これら３種の異なるタイプのポリマーを共に使用して、薬物の放出速度を減じることができる。

［腫瘍内投薬及び投与計画］
腫瘍内投与の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、それぞれが３週間続く複数のサイクルで患者に投与される。Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、１、８及び１５日目に誘導サイクル（サイクル１）において投与され；その後の各維持サイクル（サイクル２以降）の１日目に投与される。各時点で投与される総用量は、２５μｇ、５０μｇ、７５μｇ、１５０μｇ、３００μｇ、６００μｇ、１２００μｇ、又は１７５０μｇであり得る。投与される用量は、以下の投薬量範囲：７５～１７５０μｇ、７５～１２００μｇ、７５～６００μｇ、７５～３００μｇ、７５～１５０μｇ、１５０～１７５０μｇ、１５０～１２００μｇ、１５０～６００μｇ、１５０～３００μｇ、３００～１７５０μｇ、３００～１２００μｇ、３００～６００μｇ、１２００～１７５０μｇ、７５～２００μｇ、７５～１５０μｇ、又は１００～１５０μｇのうちの１つであり得る。

一実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、固体又は濃厚溶液として提供され、腫瘍内投与用に、通常の生理食塩水で最終体積１ｍＬに希釈される。

一実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、乳癌（トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）など）、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫、頭頸部扁平上皮癌、肝癌、リンパ腫、黒色腫、前立腺癌、膵臓癌、腎臓の癌、又は他の固形腫瘍の治療のために腫瘍内投与として提供される。

［小胞内又は膀胱内投薬及び投与計画］
小胞内投与の実施形態、又は膀胱内投与の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、６週続く誘導サイクル（サイクル１）において患者に最初に投与される。誘導サイクルにおいて、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、１、８、１５、２２、２９及び３６日目に投与される。その後の維持サイクル（サイクル２以降）を以下の表１に同定されるように開始される。

各時点で投与された総用量は、６００μｇ、８００μｇ、１，６００μｇ、２０００μｇ、２，４００μｇ、３，２００μｇ、６，４００μｇ、９６００μｇ、又は１２，８００μｇであり得る。投与された用量は、以下の投薬量範囲：８００～１２，８００μｇ；８００～９，６００μｇ；８００～６，４００μｇ；８００～３，２００μｇ；８００～２，４００μｇ；８００～２，０００μｇ；８００～１，６００μｇ；１，６００～１２，８００μｇ；１，６００～９，６００μｇ；１，６００～６，４００μｇ；１，６００～３，２００μｇ；１，６００～２，４００μｇ；１，６００～２，０００μｇ；２，０００～１２，８００μｇ；２，０００～９，６００μｇ；２，０００～６，４００μｇ；２，０００～３，２００μｇ；２，０００～２，４００μｇ；２，４００～１２，８００μｇ；２，４００～９，６００μｇ；２，４００～６，４００μｇ；２，４００～３，２００；３，２００～１２，８００μｇ；３，２００～９，６００μｇ；３，２００～６，４００μｇ；６，４００～１２，８００μｇ；６，４００～９，６００μｇ；又は９，６００～１２，８００μｇのうちの１つであり得る。他の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、固体又は濃厚溶液として提供され、小胞内投与用に、通常の生理食塩水で最終体積２５ｍＬに希釈される。他の実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、固体又は濃厚溶液として提供され、膀胱内投与用に、通常の生理食塩水で最終体積２５ｍＬに希釈される。

一実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、癌（筋層浸潤性及び非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ、例えばカルメット・ゲラン桿菌（ＢＧＣ）療法不応性ＮＭＩＢＣ）、膀胱の移行上皮癌腫、上皮内癌（ＣＩＳ）を有する、又は有しないＴａ若しくはＴ１乳頭状疾患、及び泌尿器の膀胱新生物）の治療のために小胞内投与として提供される。一実施形態において、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩は、癌（筋層浸潤性及び非筋層浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ、例えばカルメット・ゲラン桿菌（ＢＧＣ）療法不応性ＮＭＩＢＣ）、膀胱の移行上皮癌腫、上皮内癌（ＣＩＳ）を有する、又は有しないＴａ若しくはＴ１乳頭状疾患、及び泌尿器の膀胱新生物）の治療のために膀胱内投与として提供される。

［剤形：放出特性］
徐放性製剤は、ある程度の持効性作用を達成することができる。しかしながら、活性成分の曝露及び／又はバイオアベイラビリティは、例えば、吸収窓（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｗｉｎｄｏｗ）、製剤化に使用される担体又は賦形剤、製剤の送達の形式、及び／又は患者の胃腸管を通る活性成分の通過時間などの様々な因子に基づいて異なり得る。

療法は、徐放性機能を果たす少なくとも１つの徐放性部分と、即時放出機能を果たす１つの即時放出部分と、を含み得る。特定の実施形態において、療法が単一剤形である場合、それは、徐放性部分を構成する徐放性顆粒と、即時放出部分を構成する即時放出顆粒との混合物から形成される錠剤、徐放性顆粒及び即時放出顆粒でカプセルを充填することによって得られるカプセル製剤、又は即時放出部分を構成する外部層が、徐放性部分を構成する内部コア上に形成される、有核錠の形態をとり得る。しかしながら、上記の実施形態に制限はない。

さらに、組成物における、又は即時放出部分若しくは徐放性部分における薬物の封じ込めの状態に特に制限はない；化合物は、組成物、即時放出部分若しくは徐放性部分において均一に分散され得て、又は組成物、即時放出部分若しくは徐放性部分の１つの部分にのみ含有され得て、又は濃度勾配が存在するように含有され得る。

本発明による組成物における徐放性部分は、薬物放出を制御するために、少なくとも１つの非ｐＨ依存性ポリマー物質又はｐＨ依存性ポリマー物質を含有し得る。

本明細書で使用される非ｐＨ依存性ポリマー物質は、胃腸管に一般的に見られる、具体的にはｐＨ１～８のｐＨ条件下にてその電荷状態がほとんど変化しないポリマー物質を含み得る。これは、例えばアミノ基などの塩基性官能基又はカルボン酸基などの酸性官能基など、ｐＨに応じてその電荷状態が変化する官能基を持たないポリマーを意味する。本発明による組成物に徐放性機能を付与するために、非ｐＨ依存性ポリマー物質が含ませられるが、他の目的のためにも含ませられ得ることに留意のこと。さらに、本発明において使用される非ｐＨ依存性ポリマー物質は、水不溶性であり得て、又は水に膨潤若しくは水に溶解して、ゲルを形成し得る。

水不溶性非ｐＨ依存性ポリマー物質の例としては、限定されないが、セルロースエーテル、セルロースエステル、及びメタクリル酸－アクリル酸コポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ，Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ），ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）製造）が挙げられる。例としては、限定されないが、セルロースアルキルエーテル、例えばエチルセルロース（商品名Ｅｔｈｏｃｅｌ，ダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ），米国（ＵＳＡ）製造）、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース又はイソプロピルセルロース、及びブチルセルロース、セルロースアラルキルエーテル、例えばベンジルセルロース、セルロースシアノアルキルエーテル、例えばシアノエチルセルロース、セルロース有機酸エステル、例えば酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース又は酪酸セルロース、及びプロピオン酸酢酸セルロース、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ，Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，ダルムシュタット，ドイツ製造）、及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）が挙げられる。

本発明で使用される水不溶性ポリマーの平均粒径に対して特に制限はないが、通常、この平均粒径が低いほど、性能が良くなり、平均粒径は好ましくは、０．１～１００μｍ、より好ましくは１～５０μｍ、特に好ましくは３～１５μｍ、最も好ましくは５～１５μｍである。さらに、水溶性又は水膨潤性非ｐＨ依存性ポリマー物質の例としては、限定されないが、ポリエチレンオキシド（商品名Ｐｏｌｙｏｘ，ダウ・ケミカル社製造，分子量１００，０００～７，０００，０００）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（商品名Ｌ－ＨＰＣ，信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ），日本（Ｊａｐａｎ）製造）、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名ＨＰＣ，日本曹達株式会社（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｏｄａ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ），日本製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ６０ＳＨ，６５ＳＨ、９０ＳＨ、信越化学工業株式会社（日本）製造）、及びメチルセルロース（商品名Ｍｅｔｏｌｏｓｅ ＳＭ，信越化学工業株式会社（日本）製造）が挙げられる。

一部の実施形態において、単一の非ｐＨ依存性ポリマー物質が、組成物中に含まれ得て、又は複数の非ｐＨ依存性ポリマー物質が含まれ得る。本明細書に記載の実施形態で使用される場合、非ｐＨ依存性ポリマー物質は、水不溶性ポリマー物質、より好ましくはエチルセルロース、エチルアクリレート－メチルメタクリレートコポリマー（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＮＥ）、又はアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）であり得る。エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳのうちの１つが特に好ましい。エチルセルロースが最も好ましい。組成物に含有される非ｐＨ依存性ポリマー物質の量に関して特に制限はなく：持効性薬物放出の制御などの目的に従って、この量は適宜、調節され得る。

本明細書に記載の実施形態で使用することができるｐＨ依存性ポリマー物質は、胃腸管に一般的に見られる、具体的にはｐＨ１～８のｐＨ条件下にてその電荷状態が変化するポリマー物質であり得る。これは、例えば、アミノ基などの塩基性官能基又はカルボン酸基などの酸性官能基など、ｐＨに応じてその電荷状態が変化する官能基を有するポリマー物質を意味する。ｐＨ依存性ポリマー物質のｐＨ依存性官能基は好ましくは、酸性官能基であり、ｐＨ依存性ポリマー物質は最も好ましくは、カルボン酸基を有する。

本発明で使用されるｐＨ依存性ポリマー物質が水不溶性であり得て、又は水に膨潤若しくは溶解して、ゲルを形成し得る。本発明で使用されるｐＨ依存性ポリマー物質の例としては、限定されないが、腸溶性ポリマー物質が挙げられる。腸溶性ポリマー物質の例としては、限定されないが、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００，Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，ダルムシュタット，ドイツ製造）、メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ－５５、Ｒｏｈｍ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ，ダルムシュタット，ドイツ製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰ－５５、ＨＰ－５０，信越化学工業株式会社（日本）製造）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ，信越化学工業株式会社（日本）製造）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ，フロイント産業株式会社（Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ），日本製造）、及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

水に膨潤若しくは溶解してゲルを形成する、ｐＨ依存性ポリマー物質としては、限定されないが、アルギン酸、ペクチン、カルボキシビニルポリマー、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。本発明において、単一のｐＨ依存性ポリマー物質が組成物に含まれ得て、又は複数のｐＨ依存性ポリマー物質が含まれ得る。本発明で使用されるｐＨ依存性ポリマー物質は、好ましくは腸溶性ポリマー物質、より好ましくはメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸－メチルメタクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、特に好ましくはメタクリル酸－エチルアクリレートコポリマーである。

本発明による組成物を製造するプロセスにおいてｐＨ依存性ポリマー物質を使用する場合、粉末タイプ若しくは顆粒タイプ、又はそのｐＨ依存性ポリマー物質が前もって溶媒中に分散されている懸濁液タイプの市販の製品をそのまま使用することができ、或いはかかる市販の製品を水又は有機溶媒に分散して使用することができる。ｐＨ依存性ポリマー物質の粒径が低いほど、性能が性良くなり、ｐＨ依存性ポリマー物質は好ましくは、粉末タイプである。メタクリル酸－エチルアクリレートコポリマーの場合には、一例はＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５である。本発明で使用されるｐＨ依存性ポリマー物質の平均粒径に関して特に制限はないが、平均粒径は、好ましくは０．０５～１００μｍ、より好ましくは０．０５～７０μｍ、最も好ましくは０．０５～５０μｍである。さらに、例えば腸溶性ポリマー物質の場合には、ｐＨ依存性ポリマー物質の量には特に制限はないが、組成物１００重量部に対して一般に０．１～９０重量部、好ましくは１～７０重量部、より好ましくは５～６０重量部、特に好ましくは１０～５０重量部である。

本明細書に記載の実施形態による療法はさらに、希釈剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、並びに保存剤、着色剤、甘味料、可塑剤、フィルムコーティング剤等の種々の薬理学的に許容可能な担体のいずれかなど、種々の添加剤のいずれかを必要に応じて含有し得る。希釈剤の例としては、限定されないが、ラクトース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、デンプン、α化デンプン、結晶質セルロース、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。滑沢剤の例としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。結合剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤の例としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

保存剤の例としては、限定されないが、パラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。着色剤の好ましい例としては、限定されないが、水不溶性レーキ顔料、天然顔料（例えば、βカロチン、クロロフィル、赤色酸化第二鉄）、黄色酸化第二鉄、赤色酸化第二鉄、黒色酸化第二鉄等が挙げられる。甘味料の好ましい例としては、限定されないが、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。可塑剤の例としては、限定されないが、グリセロール脂肪酸エステル、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。フィルムコーティング剤の例としては、限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

［製造方法］
本明細書に記載の実施形態を製造するために、単一の従来の方法、又は従来の方法の組み合わせを使用することができる。例えば、徐放性部分又は即時放出として薬物含有顆粒を製造する場合、顆粒化は主な操作であるが、これは、混合、乾燥、篩い分け、及び分級などの他の操作と組み合わせてもよい。顆粒化法として、例えば、結合剤及び溶媒が粉末に添加され、顆粒化が行われる湿式造粒法、粉末が圧縮され、顆粒化が行われる乾式造粒法、加熱すると融解する結合剤が添加され、加熱及び顆粒化が行われる溶融顆粒化法等を用いることができる。

さらに、顆粒化に従って、遊星形ミキサー、スクリューミキサー等を使用した混合顆粒化法、Ｈｅｎｓｃｈｅｌミキサー、Ｓｕｐｅｒミキサー等を用いた高速混合顆粒化法、円筒形造粒機、回転造粒機、スクリュー押出し造粒機、ペレットミル型造粒機等を用いた押出し顆粒化法、湿式高せん断顆粒化法、流動床顆粒化法、圧縮顆粒化法、粉砕顆粒化法、又は噴霧顆粒化法を用いることができる。顆粒化後に、乾燥機、流動床等を用いた乾燥、クラッキング（ｃｒａｃｋｉｎｇ）及びふるい分けを行って、使用のための顆粒又は細粒を得ることができる。さらに、本発明による組成物を調製する場合に、顆粒化溶媒が使用され得る。かかる顆粒化溶媒に特に制限はないが、水又は種々の有機溶媒のいずれか、例えば、水、メタノール又はエタノールなどの低級アルコール、アセトン又はメチルエチルケトンなどのケトン、塩化メチレン、又はその混合物であり得る。

実施形態に含まれる徐放性顆粒について、少なくとも１種類の薬物と、非ｐＨ依存性ポリマー物質及びｐＨ依存性ポリマー物質の少なくとも１つが共に混合され、希釈剤及び結合剤が必要に応じて添加され、顆粒化が行われて顆粒物質が得られる。得られた顆粒物質を、棚式乾燥機、流動床乾燥機等を用いて乾燥させて、ミル又はオシレーター（ｏｓｃｉｌｌａｔｏｒ）を用いてふるい分けを行い、徐放性顆粒を得ることができる。その代わりとして、本発明における徐放性顆粒を製造する方法として、少なくとも１つの薬物と、非ｐＨ依存性ポリマー物質及びｐＨ依存性ポリマー物質から選択される少なくとも１つと、必要に応じて希釈剤及び結合剤とを添加し、ローラーコンパクターなどの乾燥圧縮機又はスラグ打錠機を用いて、混合すると同時に圧縮成形を行い、次いで適切なサイズへとクラックダウンすることによって顆粒化を行うことが可能である。かかる造粒機を使用して製造された顆粒物質はそのまま、本発明に従って顆粒又は細粒として使用され得て、或いは粉末ミル、回転造粒機、ロータースピードミル等を使用してさらにクラックされ、ふるい分けされて、徐放性顆粒が得られる。即時放出顆粒もまた、徐放性顆粒と同様に製造することができる。

単一の従来の方法、又は従来の方法の組み合わせを使用して、薬物含有徐放性部分又は即時放出部分として、又は本明細書に記載の組成物として、圧縮成形製品を製造することができる。例えば、少なくとも１種類の薬物、非ｐＨ依存性ポリマー物質及びｐＨ依存性ポリマー物質から選択される少なくとも１つ、マンニトール又はラクトースなどの希釈剤、ポリビニルピロリドン又は結晶質セルロースなどの結合剤、カルメロースナトリウム又はクロスポビドンなどの崩壊剤、及びステアリン酸マグネシウム又はタルクなどの滑沢剤が使用され、通常の方法を用いて錠剤化が行われ、それによって圧縮成形製品を得ることができる。この場合には、錠剤化は、圧縮成形製品の製造方法における主要な作業であるが、これは、混合、乾燥、糖コーティング形成、及びコーティングなどの他の作業と組み合わせられ得る。

錠剤化方法の例としては、限定されないが、少なくとも１種類の薬物及び薬理学的に許容可能な添加剤が互いに混合され、次いでその混合物が、打錠機を使用して錠剤へと直接、圧縮成形される直接圧縮成形、並びに、本発明による徐放性顆粒若しくは即時放出顆粒が、必要に応じて滑沢剤若しくは崩壊剤を添加した後に圧縮成形にかけられる、乾式顆粒圧縮又は湿式顆粒圧縮が挙げられる。圧縮成形で使用される打錠機には特に制限はなく；例えば、シングルパンチ打錠機、回転式打錠機、又はプレス被覆打錠機を使用することができる。

本明細書における実施形態による薬物含有徐放性顆粒又は即時放出顆粒、又は圧縮成形製品は、組成物として顆粒又は錠剤の形態でそのまま使用することができるが、更なる加工にかけて、組成物を製造することもできる。例えば、圧縮成形製品又は顆粒は、エチルセルロース、カゼイン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、酢酸フタル酸セルロース、セラック等のフィルムベース材料を使用してフィルムで、又はショ糖、糖アルコール、アラビアゴム粉末、タルク等を含有する糖衣液を使用して糖衣で、提供され得て、このようにフィルムコート錠剤又は糖衣錠剤が製造される。このコーティング技術における１つの溶媒は精製水であり得るが、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素化炭化水素、又はその混合物などの有機溶媒も使用することができる。例えば、エタノール、アセトン、塩化メチレンなども有機溶媒として使用することができる。さらに、コーティング装置として、薬の製造に関するコーティング技術で通常使用される装置を使用することができ、その例としては、コーティングがコーティング液などの吹付けによって行われる吹付けコーティング装置、及び層状化（ｌａｙｅｒｉｎｇ）のための回転式流動床造粒機が挙げられる。

カプセル製剤を製造する場合において、自動カプセル充填機を使用して、上記の徐放性顆粒又は即時放出顆粒、又はミニタブレットを、ハードゼラチンカプセル又はＨＰＭＣカプセル内に充填することによって、カプセル製剤を製造することができる。代替方法として、チューブからの投与用の製剤、又は摂取される際に水等と混合して使用されるドライシロップ剤の場合には、これらの顆粒を分散させるために、上記の徐放性顆粒又は即時放出顆粒を増粘剤又は分散剤と混合することができ、次いで混合物は顆粒又は錠剤へと製造される。さらに、水、及び分散剤、乳化剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、甘味料、着香剤、芳香等から選択される物質を用いて、液体又はゼリーを製造することができる。しかしながら、他の製造方法に関して、上記に制限はない。

以下により詳細に報告されるように、機構的な生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）及び生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）実験から、１）化合物１の全身クリアランスにおける速度決定工程；２）化合物１の取込み及び胆汁クリアランスに関与する輸送体の相対的な寄与；及び３）ヒトにおけるＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３に伴う潜在的な薬物間相互作用が決定された。

化合物１の薬物動態及び素因が、胆管カニューレ処置ラット及びイヌ、並びにＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３ヒト化マウスにおいて生体内で研究された。トランスフェクト細胞系及び小胞を使用して、化合物１の輸送体フェノタイピングを行った。サンドイッチ培養ヒト肝細胞において、化合物１の胆汁中***及び取込みクリアランスも決定した。生理学的薬物動態（ＰＢＰＫ）モデリング及び臨床的薬物間相互作用（ＤＤＩ）予測に、イン・シリコ（Ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）モデリング、特にｓｉｍＣＹＰ（商標）も使用された。ＰＢＰＫモデリングを適用して、診療室においてＯＡＴＰ阻害剤との潜在的な薬物間相互作用を評価した。

本明細書で報告される研究に基づいて、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩、特に化合物１は、ＯＡＴＰ阻害剤との潜在的な薬物間相互作用を生じさせ得る。これらのＯＡＴＰ阻害剤はＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤及び／又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤であり得る。ＯＡＴＰ阻害剤とＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩との同時投与によって、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投与、及び／又はＯＡＴＰ阻害剤の投与の投薬量並びに投薬スケジュールを変えることができ、或いは完全に同時投与に対して注意することができる。

Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩との潜在的な薬物間相互作用を有し得るＯＡＴＰ阻害剤としては、例えば、限定されないが、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットが挙げられる。ＯＡＴＰ阻害剤は、一般にＫａｒｌｇｒｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎｉｏｎ Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｇ Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ（ＯＡＴＰｓ）：Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ－Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，２０１２ Ｍａｙ２４；５５（１０）：４７４０－４７６３に報告されており、参照により本明細書に組み込まれる。

Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩と、少なくとも１種類のＯＡＴＰ阻害剤との潜在的な薬物間相互作用についての情報を提供するシステムが開示される。Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩又はＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物と同時に、この情報を入手可能にすることによって、潜在的薬物間相互作用（可能性のある臨床的有害事象を含む）が管理され得る。管理は、例えば、ＯＡＴＰ阻害剤及び／又はＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投薬量、タイプ、又はスケジュールを変更することによって、或いはＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩又はＯＡＴＰ阻害剤のいずれかの投与を中止することによって行われ得る。

一部の実施形態において、潜在的薬物間相互作用の管理は、投与されるＯＡＴＰ阻害剤の量及び／又はＯＡＴＰ阻害剤の投与回数を減らすことによって行われる。一部の実施形態において、潜在的薬物間相互作用の管理は、投与されるＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩、若しくはＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物の量を減らすことによって、且つ／又はＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩若しくはＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を含む医薬組成物の投与回数を減らすことによって行われる。

本明細書に記載の実施形態がより完全に理解されるように、以下の実施例を示す。これらの実施例は単に説明的な目的のためのものであり、制限するものとして解釈すべきではないことは理解されたい。

［実施例］
［方法及び材料］
ラット及びイヌの研究のために滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中に、且つＷＴ及びヒト化マウスにおける研究のために、０．５％０．１Ｎ ＨＣｌ、５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、８４．５％生理食塩水中に、化合物１を配合した。リファンピンを０．５％０．１Ｎ ＨＣｌ、５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、８４．５％生理食塩水中に配合した。ブランク尿及び胆汁、並びに抗凝血物質としてナトリウムヘパリンを含有する血漿をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（ウェストベリー（Ｗｅｓｔｂｕｒｙ），ニューヨーク（ＮＹ））から購入した。

生物学的マトリックス中の化合物１の分析のための質量分析及びＨＰＬＣ条件を以下に示す。

［実施例１：ラット及びイヌにおける薬物動態］
オスの胆管カニューレ処置ビーグル犬又はＳＤラット（ｎ＝３）に、化合物１の単回静脈内（ＩＶ）用量を投与した。投与後４８時間までに、血漿、尿及び胆汁試料をイヌから採取し、血液、尿、胆汁及び便試料をラットから採取した。血漿を分離するために遠心分離にかけるまで、血液試料を採取後に湿った氷上に維持した。尿試料を投与後に０～４、４～８、８～２４、及び２４～４８時間間隔にて、湿った氷上の収集チューブ内に採取した。アイスパックによって冷却された収集チューブ内に投与後０～４、４～８、８～２４、及び２４～４８時間間隔にて、胆汁試料を採取した。ラットの便試料を０～２４時間間隔にわたり収集した。すべての試料を適切にラベルされたチューブに移し、生物学的分析施設までの未決定の輸送まで－７０℃で保管した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いて、すべての試料を分析し、非コンパートメント分析を用いてＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで化合物１の薬物動態パラメーターを決定した。

表２は、１ｍｇ／ｋｇ又は０．０７５ｍｇ／ｋｇをそれぞれ静脈内投与した後の、胆管カニューレ処置ラット又はイヌの胆汁、尿、又は便中の排出された投与用量のパーセンテージ（％Ａｅ）を示す。データは平均±ＳＤと示す。ＮＣは未採取を意味する。

［実施例２：ノックアウト、ヒト化及び野生型マウスにおける薬物動態］
Ｏａｔｐ１ａ／１ｂ－ノックアウトバックグラウンドでヒト化された、同齢のＯａｔｐ１ａ／１ｂクラスター－ノックアウト、ＯＡＴＰ１Ｂ１－若しくはＯＡＴＰ１Ｂ３－ノックインマウス、及びオスの野生型ＦＶＢマウスを、Ｔａｃｏｎｉｃ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（ハドソン（Ｈｕｄｓｏｎ）、ニューヨーク、米国）から購入した。研究の時点でマウスは８～１０週齢（２２～３４ｇ）であった。化合物１を用量０．５ｍｇ／ｋｇにて、賦形剤又はリファンピン（３０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかと同時投与で投与した。血液及び肝臓試料を０．０８３、０．２５、０．５、１、１．５、３、６時間にて採取した。遠心分離によって、血漿を血液試料から単離した。生物学的分析まで－８０℃にてすべての試料を保管した。

化合物１をＷＴ、ヒト化、及びＫＯマウスに静脈内投与によって投与した。血液、尿、及び便を動物から６時間にわたり採取した。血液スポットを採取し、適切な試料サークル内のＦＴＡ（商標）ＤＭＰＫ－ＢＤＢＳカード（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）（商標））に放出した。リファンピンと同時投与した後の、ＷＴ動物における化合物１の薬物動態も評価した。肝臓試料もまた、ＷＴ動物から採取し、分析まで凍結させた。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、すべての試料を分析し、非コンパートメント分析を用いてＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎで、化合物１の薬物動態パラメーターを決定した。

［Ｏａｔｐ１ｂ２ノックアウト及びＯＡＴＰ１Ｂヒト化マウスにおける化合物１の生体内ＰＫ］
図２Ａ～２Ｃは、異なるマウスモデルにおけるＯａｔｐ／ＯＡＴＰ阻害剤リファンピンの同時投与あり、及びなしの化合物１の生体内ＰＫプロファイル及び***を示す。図２Ａは、野生型マウスにおける化合物１のＰＫプロファイル及びリファンピンとの同時投与を示す。図２Ｂは、ＯＡＴＰ１Ｂヒト化マウスにおける化合物１のＰＫプロファイル及びリファンピンとの同時投与を示す。図２Ｃは、図２Ａ及び図２Ｂのマウスに関する尿及び便への化合物１の排出を示す。

これらの結果に基づいて、本発明者らは、化合物１とＯａｔｐ／ＯＡＴＰ阻害剤リファンピンの同時投与は、胆汁中***を６６～７９％減少させると同時に、化合物１の全身曝露（ｓｙｓｔｅｍ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）を４．５倍増加することに注目した。これは、輸送体仲介取込みは、化合物１のクリアランス及び素因に対して律速であることを示す。

図５に示す更なる概説から、野生型マウスにおけるＩＶ投与後の肝臓における化合物１のＡＵＣ（曲線下面積、又はバイオアベイラビリティ）は、リファンピンとの同時投与後に有意に変化しなかったことが分かる。化合物１のＫｐ（肝臓／血漿）値は、リファンピンの存在下にて５分の１に減少した。化合物１のＣ_ｍａｘは、リファンピンの存在下にて約２倍増加した。

［実施例３：サンドイッチ培養ヒト肝細胞アッセイを用いた取込み及び胆汁中***の評価］
ドナー１名、ＪＥＬから調製されたサンドイッチ培養ヒト肝細胞（ＳＣＨＨ）において、化合物１の肝取込み及び肝胆道素因を評価した。肝取込みの評価のために、化合物１を１、５、及び１０分間インキュベートし、溶液を収集し、生物学的分析のプロセスまで－８０℃で凍結した。次いで、ウェルを氷冷プラス（＋）バッファーで３回洗浄し、生物学的分析のために処理されるまで－８０℃で凍結した。Ｂ－ＣＬＥＡＲ（登録商標）技術を利用して、化合物１の胆汁中***をＳＣＨＨにおいて評価した。簡潔には、細胞培地を除去し、肝細胞を温かいプラス（＋）又はマイナス（－）バッファーで２回洗浄して、密着結合をそれぞれ維持又は破壊した。その洗浄溶液を除去し、新鮮なプラス（＋）バッファー又はマイナス（－）バッファーと交換した。肝細胞を３７℃で１０分間コンディショニングした。コンディショニング溶液を除去し、化合物１の投与溶液と交換した。２０分間インキュベーションした後に、溶液を採取し、生物学的分析のプロセスまで、－８０℃で凍結した。次いでウェルを氷冷プラス（＋）バッファーで３回洗浄した。生物学的分析のために処理されるまで－８０℃でプレートを凍結した。胆汁中***指数（ＢＥＩ）を以下の等式に従って計算した：

４℃でインキュベートした後に、化合物１の肝取込みは顕著に３７℃で＜７．７％に減少した。これらの結果から、化合物１の肝取込みは主に、能動的取込みメカニズムによって仲介されることが示唆された。化合物１の肝取込みは、曝露して１～５分後に０．３～１μＭの用量レベルでおよそ用量比例的であった。しかしながら、この用量比例は濃度１０μＭで失われ、肝取込みは濃度＞１μＭで飽和することが示唆される。化合物１の胆汁中***指数（ＢＥＩ）は、評価される濃度範囲にわたって７０．９～８６．２％の範囲であり、この化合物の高い胆汁流出が示唆された。結果を図４Ａ及び図４Ｂに示す。

［実施例４：生体外での肝胆道輸送体フェノタイピング－過剰発現された細胞又は小胞における輸送の評価］
ＯＡＴＰ１Ｂ１ ｃＤＮＡ若しくはＯＡＴＰ１Ｂ３ ｃＤＮＡを含有するベクター、又は空のベクターで安定にトランスフェクトされたＯＡＴＰ２Ｂ１、ＮＴＣＰ、及びＨＥＫ２９３－ＦＴ細胞を発現するＴｒａｎｓｐｏｒｔｏＣｅｌｌｓ（商標）（コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ），ニューヨーク，米国）を、３７℃及びＣＯ_２５％の加湿インキュベータ内で１０％ウシ胎仔血清及び２ｍｍｏｌ／Ｌ酪酸ナトリウム（ＮＴＣＰのみに対して）で強化されたダルベッコ改変イーグル培地中で増殖させた。細胞をコンフルエンス９０％で収集し、次いで、輸送体アッセイの２４時間前に、ポリ－Ｄ－リジン被覆２４ウェルにシーディングした。細胞を２回洗浄し、予熱されたクレブス－ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ－Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）バッファー２００μＬと共にプレインキュベートした。プレインキュベーション後、阻害剤（ＯＡＴＰ２Ｂ１にはリファマイシンＳＶ、ＮＴＣＰにはトログリタゾン、ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３にはリファマイシン）１００μｍｏｌ／Ｌの存在下又は非存在下にて、細胞を化合物１ ３μｍｏｌ／Ｌ又は１０μｍｏｌ／Ｌと共にインキュベートした。輸送反応は、指定の時点でウェルからバッファーを吸引することによって終わらせた。氷冷クレブス－ヘンゼライトバッファー２００μＬで３回洗浄した後、細胞を溶解し、得られた細胞ライセートをＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。

ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３を介した化合物１の濃度依存的取込みを、直線的取込み下にて濃度範囲０．２５～１００μｍｏｌ／Ｌで行った。すべての実験を３つ組（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅｓ）で行った。

肝流出（ＡＢＣ）輸送体との化合物１の相互作用を研究するために、ＢＣＲＰ、ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２を発現するＴｒａｎｓｐｏｒｔｏＣｅｌｌｓ（商標）膜小胞、及びコントロールベクター小胞を、小胞取込みバッファー（ＢＣＲＰに対して４７ｍｍｏｌ／Ｌ ＭＯＰｓ－トリス、６５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、７ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２，ｐＨ７．４；ＭＲＰ２に対して、４７ｍｍｏｌ／Ｌ ＭＯＰｓ－トリス、２．５ｍｍｏｌ／Ｌ ＧＳＨ、６５ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ、７ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ_２，ｐＨ７．４；及びＢＳＥＰに対して、１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ－トリス、１００ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＮＯ_３、１２．５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｍｇ（ＮＯ_３）_２、及び５０ｍｍｏｌ／Ｌショ糖，ｐＨ７．４）と共に３７℃で１０分間プレインキュベートした。阻害剤（ＢＣＲＰに対して３μｍｏｌ／Ｌ Ｎｏｖｏｂｉｏｎｃｉｎ、ＭＲＰ２に対して１００μｍｏｌ／Ｌ ＭＫ－５７１、及びＢＳＥＰに対して２０μｍｏｌ／Ｌケトコナゾール）の存在下又は非存在下にて、予熱された２５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＡＴＰ、３μｍｏｌ／Ｌ化合物１を添加して、輸送を開始した。氷冷の小胞取込みバッファー２００μＬを添加することによって、指定の時点で輸送を終わらせた。次いで、マルチスクリーンＨＴＳ真空マニホールドを使用して、全内容物を迅速に濾過し、続いて５回洗浄し、濾過した。プレートを完全に乾燥させ、次いで９６穴レシーバープレート上に置いた。溶離溶液（７５％メタノール含有内標準）５０μＬを各アッセイウェルに添加し、続いて２０００ｒｐｍで５分間遠心した。この溶解－及び－遠心手順をもう一度繰り返し、化合物の抽出を最大限にした。２回の遠心分離から得られた試料を合わせ、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。すべての実験を３つ組で実施した。

図１Ａ～１Ｄは、化合物１の生体外肝胆道輸送体フェノタイピング研究の結果を示す。図１（Ａ）は、ＳＬＣ輸送体発現性ＨＥＫ２９３細胞で評価された化合物１の取込みを示し；図１（Ｂ）は、ＡＢＣ輸送体発現性膜小胞で評価された化合物１の取込みを示し；図１（Ｃ）は、化合物１のＯＡＴＰ１Ｂ１仲介取込みの動態学的プロットフィッティング及びミカエリス－メンテン（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－ｍｅｎｔｅｎ）パラメーターを示し；図（Ｄ）は、化合物１のＯＡＴＰ１Ｂ３仲介取込みの動態学的プロットフィッティング及びミカエリス－メンテンパラメーターを示す。図１Ａ～１Ｄに示す結果から、ＳＬＣ輸送体ＯＡＴＰ１Ｂ１及びＯＡＴＰ１Ｂ３、及びＡＢＣ輸送体ＭＲＰ２が、化合物１の肝取込み及び逐次の胆汁流出を担うことが示唆される。

［実施例５：診療所での化合物１のＯＡＴＰ１Ｂ仲介薬物間相互作用を予測するためのＰＢＰＫモデリング］
Ｓｉｍｃｙｐ（商標）イン・シリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）ボトムアップ式ＰＢＰＫモデリングを用いて、ＰＢＰＫモデリングを実施した。ＰＢＰＫモデリングから、化合物１がＯＡＴＰ１Ｂの阻害剤と同時投与された場合に、全身及び肝曝露の変化が起こり得ることが示唆された。さらに、化合物１の肝胆道クリアランスにおけるＯＡＴＰ１Ｂ１の寄与ではなく、ＯＡＴＰ１Ｂ３の支配的な寄与のために、化合物１の肝胆道クリアランスは、ＰＡＴＰ１Ｂ１における多型が原因でＰＫ変化を受けそうもない。

図４Ａは、肝臓に輸送された化合物１の平均比率（ｆｔ％）を示す。図３Ｂは、時間の経過にしたがったリファンピンとの相互作用あり、及びなしの化合物１の肝臓内濃度の平均値を示す。図３Ｃは、時間の経過にしたがったリファンピンとの相互作用あり、及びなしの化合物１の血漿中の全身濃度の平均値を示す。図４Ｄは、時間の経過にしたがったリファンピンとの相互作用あり、及びなしの化合物１の洞様毛細血管取込みクリアランスの平均値を示す。Ｓｉｍｃｙｐ（商標）ソフトウェア１７．０．０バージョンを使用した。Ｓｉｍｃｙｐ（商標）パラメーターを以下の表３に示す。

［概要］
胆管カニューレ処置ラットにおける薬物動態から、化合物１が主に胆汁中で未変化にて排出され（＞８０％）、尿中に少量排出された（＜２０％）ことが示された。サンドイッチ培養ヒト肝細胞を用いた研究によって、温度に依存する能動的取込みに続いて、胆汁ポケット中への排出が示された。更なる生体外研究から、化合物１が、ヒトＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、及び流出輸送体ＭＲＰ２の基質であることが確認された。化合物１の血漿曝露は、ヒト化ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３マウスにおいてリファンピンの存在下にて４．５倍増加した。フェノタイピング研究から、化合物１の肝胆道クリアランスにおいてＯＡＴＰ１Ｂ１と比べてＯＡＴＰ１Ｂ３の優勢な寄与が示された。したがって、ＯＡＴＰ１Ｂ１における多型のための全身曝露の変化は起こりそうにない。ＰＢＰＫモデリング及びシミュレーションから、ＯＡＴＰ１Ｂ１／１Ｂ３の阻害剤と同時投与した場合に化合物１の全身曝露が潜在的に２倍上昇することが実証された。

Claims (64)

1. 癌に罹患している個人の誤薬を低減し、且つ治療コンプライアンスを高めるシステムであって、
   Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩
   

   

   
   を含む一定量の医薬組成物を含む、少なくとも１つの容器と、
   薬物間相互作用に関する情報を含む情報の指示を含む、前記容器に添付される少なくとも１つの注意書きであって、薬物間相互作用に関する前記情報が、前記医薬組成物の投与によって、有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤での治療を受ける個人に対して薬物間相互作用が生じることを示す情報を含む、少なくとも１つの注意書きと、
   を含むシステム。
2. 前記有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤が、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３、並びにＯＡＴＰ１Ｂ１とＯＡＴＰ１Ｂ３の組み合わせから選択される有機アニオン輸送ポリペプチドを阻害する、請求項１に記載のシステム。
3. 薬物間相互作用に関する前記情報から、前記医薬組成物及び前記ＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤のうちの１つが、低減された量で投与されるべきであることが示される、請求項１に記載のシステム。
4. 前記医薬組成物の投薬量が、５～７５％低減される、請求項３に記載のシステム。
5. 前記医薬組成物の投薬量が、１０～５０％低減される、請求項３に記載のシステム。
6. 前記医薬組成物の投薬量が、２０～４０％低減される、請求項３に記載のシステム。
7. 前記医薬組成物の投薬量が、約３０％低減される、請求項３に記載のシステム。
8. 前記ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量が、５～７５％低減される、請求項３に記載のシステム。
9. 前記ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量が、１０～５０％低減される、請求項３に記載のシステム。
10. 前記ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量が、２０～４０％低減される、請求項３に記載のシステム。
11. 前記ＯＡＴＰ阻害剤の投薬量が、約３０％低減される、請求項３に記載のシステム。
12. 前記有機アニオン輸送ポリペプチド阻害剤が、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ｖｅｒｃｉｒｎｏｎ）（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 薬物間相互作用に関する前記情報が、前記有機アニオン輸送ポリペプチド及び前記医薬組成物を同時投与すべきではないことを示す、請求項１に記載のシステム。
14. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者においてＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者が、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤である薬物も投与されていない場合に、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む。方法。
15. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者においてＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者がＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投与の非存在下にて投与されるであろうＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤の量よりも少ない、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤の量が前記患者に投与されている場合に、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含む、方法。
16. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者においてＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、ＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤である薬物の一定量を投与されている患者に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記患者がＯＡＴＰ１Ｂ１阻害剤又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤の投与の非存在下にて投与されるであろうＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の量よりも少ない、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の量を前記患者に投与することを含む、方法。
17. 前記低減が、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、及び９５％からなる群から選択されるＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の量の低減を含む、請求項１６に記載の方法。
18. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも１日後に投与される、請求項１６に記載の方法。
19. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも２日後に投与される、請求項１８に記載の方法。
20. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも３日後に投与される、請求項１９に記載の方法。
21. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも４日後に投与される、請求項２０に記載の方法。
22. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも５日後又は少なくとも６日後に投与される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも７日後に投与される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも２週間後に投与される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも３週間後に投与される、請求項２４に記載の方法。
26. 前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記薬物の投与に続いて少なくとも１か月後に投与される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記薬物が、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択される、請求項１４から２６のいずれか一項に記載の方法。
28. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者においてＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者へのＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の前記曝露をモニターすることと、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１２，８００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することと、を含む方法。
29. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者においてＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の過剰曝露を防ぐ方法であって、前記患者がＯＡＴＰ１Ｂ１又はＯＡＴＰ１Ｂ３阻害剤を投与されている場合に、前記患者のＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の曝露をモニターすることと、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１２，８００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することと、を含む方法。
30. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩９，６００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項２８又は２９に記載の方法。
31. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩６，４００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３０に記載の方法。
32. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩３，２００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３１に記載の方法。
33. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２，４００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３２に記載の方法。
34. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２，０００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３３に記載の方法。
35. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，７５０μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３４に記載の方法。
36. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，６００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３５に記載の方法。
37. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１，２００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３６に記載の方法。
38. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩８００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３７に記載の方法。
39. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩６００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３８に記載の方法。
40. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩３００μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項３９に記載の方法。
41. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩１５０μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項４０に記載の方法。
42. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩７５μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項４１に記載の方法。
43. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩５０μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項４２に記載の方法。
44. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩２５μｇ未満／１００ｋｇ患者体重の値に前記曝露を維持することを含む、請求項４３に記載の方法。
45. 前記曝露が、前記患者の血液中のＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の存在を定量化することによってモニターされる、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の方法。
46. 前記維持が、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投薬量を低減することを含む、請求項４５に記載の方法。
47. 前記低減が、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、及び９５％からなる群から選択される、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投薬量の低減を含む、請求項４６に記載の方法。
48. 前記曝露が、前記患者の血漿から評価される、請求項４５に記載の方法。
49. Ｅ７７６６の前記薬剤として許容される塩がＥ７７６６のジアンモニウム塩である、請求項１から４８のいずれか一項に記載の方法。
50. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者において癌を治療する方法であって、前記患者にＥ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することを含み、前記患者が、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）阻害剤での治療を受けていない、方法。
51. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者において癌を治療する方法であって、ＯＡＴＰ阻害剤を予め投与されているか、又はＯＡＴＰ阻害剤をまだ投与されている前記患者に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することと、付随して、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与を中止又は低減して、関連有害事象を排除する、又は関連有害事象の回数を低減することと、を含む方法。
52. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩での治療に対して選択される患者において癌を治療する方法であって、ＯＡＴＰ阻害剤を予め投与されているか、又はＯＡＴＰ阻害剤をまだ投与されている前記患者に、Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩を投与することと、付随して、前記Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩の投与を中止又は低減して、関連有害事象を排除する、又は関連有害事象の回数を低減することと、を含む方法。
53. 前記ＯＡＴＰが、フィマサルタン、クラリスロマイシン、リファンピン、クロピドグレル、エスリカルバゼピン、ＣＰ－７７８８７５、イサブコナゾール、イトラコナゾール、オムビタスビル、アスナプレビル、ボセプレビル、ダクラタスビル、ダサブビル、エルバスビル、ファルダプレビル、グレカプレビル、グラゾプレビル、レテルモビル、オムビタスビル、パリタプレビル、ピブレンタスビル、トリメトプリム、リトナビル、シメプレビル、ソホスブビル、テラプレビル、ベルパタスビル、ボクシラプレビル、ロピナビル、ペフィシチニブ、ケルセチン、チプラナビル、メトホルミン、ジルチアゼム、サクビトリル、バルサルタン、フロセミド、ゲムフィブロジル、エルキサドリン、シクロスポリン、タクロリムス、エルトロンボパグ、グレープフルーツ果汁、ウルソデオキシコール酸、マリアアザミ（Ｓｉｌｙｂｕｍ ｍａｒｉａｎｕｍ）、エムトリシタビン、テノフォビル、ベルシルノン（ＧＳＫ１６０５７８６）、テルミサルタン、没食子酸エピガロカテキン、エゼチミベ、アムロジピン、オベチコール酸、オメガ－３カルボン酸、イデラリシブ、バイカリン、エンパグリフロジン、エルビテグラビル及びコビシスタットからなる群から選択される、請求項５０から５２のいずれか一項に記載の方法。
54. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも１日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
55. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも２日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
56. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも３日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
57. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも４日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
58. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも５日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
59. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも６日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
60. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも７日後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
61. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも２週間後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
62. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも３週間後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
63. Ｅ７７６６又は薬剤として許容されるその塩が、前記ＯＡＴＰ阻害剤の投与に続いて少なくとも１か月後に投与される、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
64. 前記患者がまだ、ＯＡＴＰ阻害剤を投与されている、請求項５０から５３いずれか一項に記載の方法。
    
    

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