CN104230754A - 一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成，脱水乙腈化中采用单一的胺类催化剂；脱水乙腈化和脱氢芳构化的反应中采用同一种反应溶剂，采用一锅法反应工艺直接制备，无需对脱水乙腈化反应的中间产物进行分离纯化处理，直接将脱水乙腈化反应产物溶液用于脱氢芳构化反应，本发明通过提高反应温度，优化工艺条件，提高了最终产品收率，提高了产品质量。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单方便，总收率可达到97％。

Description

一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化学制备方法，具体地说，是一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备新工艺。 
背景技术
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，CAS号为[138113-08-3]，分子式如下所示。 
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体。阿戈美拉汀(agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，商品名Valdoxan，是一种褪黑激素激动剂，兼有拮抗5HT2C，它是第一个褪黑激素类抗抑郁药，能有效治疗抑郁症，改善睡眠参数和保持性功能。 
(7-甲氧基-1-萘基)乙腈合成方法一般分为以下几类： 
Synthetic Communications(31(4),621-629；2001)报道了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先在丁基锂作用下与乙腈发生取代发生，进一步通过2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)脱氢反应以及酸催化下脱水反应制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为76％。但所用反应原料如丁基锂较为危险，不利于工业化。 
Archiv der Pharmazie(Weinheim,Germany)(326(2),119-20；1993)报道了以7-甲氧基萘-1-乙酸为原料，经过酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。总收率为79％。但本路线中原料较难获得。 
EP0447285报道了将7-甲氧基四氢萘-1-酮与溴乙酸乙酯发生Reformatsky反应，进而通过硫脱氢芳构化制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水消除制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应路线长达6步，总收率较低，只有30％。 
WO2009053545报道了以7-甲氧基萘-1-甲酸为原料，首先经BH3还原成7-甲氧基萘-1-甲醇，进一步与氯化亚砜发生氯代反应，最后与KCN发生取代反应生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。 反应原料较为活泼、危险，不利于工业化。反应总收率为76％。 
EP1564202报道了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈，继而以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为82％。该路线中甲基丙烯酸烯丙酯和Pd/C成本昂贵，收率中等，不利于工业化。 
唐家邓等人(中国医药工业杂志，2008，39(3)：161-162)报道了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为原料，首先与氰乙酸在甲苯中回流脱水反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈，回流分水24h，冷却至室温，反应液依次用2mol/L氢氧化钠溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液然后蒸除甲苯后得油状中间产物。再将2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)溶于二氯甲烷中，20℃下滴加上述油状中间产物的二氯甲烷溶液，滴毕保温搅拌lh，反应液过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂二氯甲烷，剩余物用乙醇：水(5：3)重结晶，烘干，得灰白色粉末(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。反应总收率为91％。该路线中操作较为繁琐，且两步反应中采用了不同的反应溶剂，中间产物需要分离、脱溶，所得油状中间产物杂质多，颜色深，使得最终产物颜色和质量偏差。所用溶剂二氯甲烷毒性大、沸点低，环境友好性差并难于回收。 
发明专利CN101723855B：一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法。该专利采用了以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。该专利中脱水乙腈化反应中和唐家邓等人(中国医药工业杂志，2008，39(3)：161-162)的脱水乙腈化反应中均采用了庚酸和苄胺共同作用，以盐的形式作为催化剂，促进氰乙酸和7-甲氧基四氢萘-1-酮进行脱水反应。由于催化剂是以盐的形式作为催化剂，反应中通过回流脱水进行反应时，存在催化剂被不断带出反应体系，需要不断补加催化剂，并导致产品的转化率下降，反应时间延长，收率降低。 
综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或者收率较低，或者是原料不易获取，或者是所用原料过于危险不利于工业生产，或者是原料成本较为昂贵，或者是操作工艺繁琐，所用溶剂毒性大、沸点低，产品质量较差等缺陷。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。 
发明内容
本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种操作简单、成本低的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法。 
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的： 
本发明公开了一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成，化学反应式如下： 
脱水乙腈化中采用单一的胺类催化剂；脱水乙腈化和脱氢芳构化的反应中采用同一种反应溶剂，采用一锅法反应工艺直接制备，无需对脱水乙腈化反应的中间产物进行分离纯化处理，直接将脱水乙腈化反应产物溶液用于脱氢芳构化反应。 
作为进一步地改进，本发明所述合成方法的具体制备步骤如下： 
(1)脱水乙腈化：7-甲氧基四氢萘-1-酮在单一的胺类催化剂催化下与氰乙酸进行脱水乙腈化反应，反应温度为回流温度，反应时间3～20h，冷却后得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液； 
(2)脱氢芳构化：将步骤(1)中所得的产物(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌进行反应脱氢，采用和反应步骤(1)中同一种反应溶剂，反应温度为30-80℃，反应时间为0.5～2h；反应液过滤，滤液依次进行碱洗、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂后，剩余物用乙醇:水重结晶，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。 
作为进一步地改进，本发明所述的乙醇:水的体积比为V/V＝3:7～7:3。 
作为进一步地改进，本发明所述的胺类催化剂为苄胺、邻苯二胺、间苯二胺或对苯二胺的一种或者多种混合物。 
作为进一步地改进，本发明所述同一种反应溶剂为苯或者甲苯。 
作为进一步地改进，本发明所述脱水乙腈化反应中，7-甲氧基四氢萘-1-酮:氰乙酸:胺类催化剂:反应溶剂的重量比为：1:0.58～1.21:0.05～0.30:5.23～10.45。 
本发明的合成方法，是以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成，采用同一反应溶剂，两步反应步骤采用一锅法工艺直接制备。反应步骤(1)中采用的催化剂为单一的胺类催化剂，催化效果和反应选择性好，不易蒸馏带出反应体系，无需补加，从而大幅降低了催化剂的使用量和使用种类，不仅降低了生产成本，而且简化了工艺操作步骤。反应步骤(1)中采用的催化剂为单一的胺类催化剂，由于催化效果和反应选择性好，使得反应时间大幅缩短，从原先的40h缩短为3-20h，大幅降低了能耗。同时由于反应时间缩短，减少了副反应，提高了产品收率，降低了成本。该催化剂的使用大大提高了本工艺的时空产率，提高了生产效率，降低了生产成本，提高了产品质量。 
反应步骤(1)采用苯或者甲苯作为反应溶剂，回流分水反应完成后，降温得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液，直接进行第二步反应，无需分离纯化中间产物。相比唐家邓报道的文献方法减少了操作步骤，提高了生产效率，且由于减少了高温蒸除溶剂的过程，减少了杂质的引入，提高了产品质量。在反应步骤(2)中，仍然采用上一步的溶剂作为反应溶剂，避免了文献报道中使用的高毒低沸点的溶剂(如二氯甲烷、氯仿类)的使用。且减压蒸馏回收得到的反应溶剂仍可用于第一步反应中。反应步骤(2)中，通过提高反应温度，优化工艺条件，提高了最终产品收率，提高了产品质量。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单方便，总收率可达到97％。 
具体实施方式
本发明下面结合实施例作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。 
实施例1 
(1)脱水乙腈化：将7-甲氧基四氢萘-1-酮100kg、氰乙酸100kg、苄胺10kg、甲苯600kg投入到1000L反应釜中。升温到116℃回流，回流反应分水8h。冷却后得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液。 
(2)脱氢芳构化：150kg的DDQ溶于200kg甲苯溶液中，将该溶液滴加到步骤(1)中得到的反应液中，反应温度50℃，搅拌反应0.5h。反应液过滤，滤液再经碱洗、饱和食盐水洗。减压蒸馏蒸除溶剂后，剩余物经乙醇：水(V/V＝7:3)重结晶得到108.5kg白色到淡黄色结晶固体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率97％。测定熔点81.8-83℃。 
实施例2 
(1)脱水乙腈化：将7-甲氧基四氢萘-1-酮200kg、氰乙酸150kg、苄胺10kg、苯1500kg投入到3000L反应釜中。升温到86℃回流，回流反应分水20h。冷却后得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液。 
(2)脱氢芳构化：270kg的DDQ溶于400kg苯溶液中，将该溶液滴加到步骤(1)中得到的反应液中，反应温度30℃，反应时间2.0h。反应液过滤，滤液再经碱洗、饱和食盐水洗。减压蒸馏蒸除溶剂后，剩余物经乙醇:水(V/V＝5:5)重结晶得到208kg白色到淡黄色结晶固体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率93％。测定熔点82.5-83.4℃。 
实施例3 
(1)脱水乙腈化：将7-甲氧基四氢萘-1-酮250kg、氰乙酸300kg、苄胺75kg、甲苯2000kg投入到3000L反应釜中。升温到115℃回流，回流反应分水3h。冷却后得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液。 
(2)脱氢芳构化：350kg的DDQ溶于550kg甲苯溶液中，将该溶液滴加到步骤(1)中得到的反应液中，反应温度80℃，反应时间0.5h。反应液过滤，滤液再经碱洗、饱和食盐水洗。减压蒸馏蒸除溶剂后，剩余物经乙醇:水(V/V＝3:7)重结晶得到251kg白色到淡黄色结晶固体(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，收率90％。测定熔点81-83℃。 
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。 

Claims (6)

1.一种(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，以7-甲氧基四氢萘-1-酮为主要起始原料，依次经过脱水乙腈化、脱氢芳构化反应制成，化学反应式如下：
其特征在于，所述脱水乙腈化中采用单一的胺类催化剂；脱水乙腈化和脱氢芳构化的反应中采用同一种反应溶剂，采用一锅法反应工艺直接制备，无需对脱水乙腈化反应的中间产物进行分离纯化处理，直接将脱水乙腈化反应产物溶液用于脱氢芳构化反应。
2.根据权利要求1所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体制备步骤如下：
(1)脱水乙腈化：7-甲氧基四氢萘-1-酮在单一的胺类催化剂催化下与氰乙酸进行脱水乙腈化反应，反应温度为回流温度，反应时间3～20h，冷却后得到(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液；
(2)脱氢芳构化：将步骤(1)中所得的产物(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈溶液与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌进行反应脱氢，采用和反应步骤(1)中同一种反应溶剂，反应温度为30-80℃，反应时间为0.5～2h；反应液过滤，滤液依次进行碱洗、饱和食盐水洗涤，减压蒸除溶剂后，剩余物用乙醇:水重结晶，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。
3.根据权利要求1或2所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于，所述的乙醇:水的体积比为V/V＝3:7～7:3。
4.根据权利要求1或2所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于：所述的胺类催化剂为苄胺、邻苯二胺、间苯二胺或对苯二胺的一种或者多种混合物。
5.根据权利要求1或2所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于：所述同一种反应溶剂为苯或者甲苯。
6.根据权利要求1或2所述的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的合成方法，其特征在于：所述脱水乙腈化反应中，7-甲氧基四氢萘-1-酮:氰乙酸:胺类催化剂:反应溶剂的重量比为：1:0.58～1.21:0.05～0.30:5.23～10.45。
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Address before: 310023 Hangzhou Province, Zhejiang Province, and road, No. 318

Co-patentee before: RUIFUXIN JIANGSU PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Patentee before: Zhejiang University of Science and Technology