CN103113243A - 一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成方法 Download PDF

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范兴山
王飞龙
余洪智
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Abstract

本发明涉及一种化合物2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成方法。7-甲氧基-1-萘满酮（化合物IV）与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（化合物III），再经DDQ脱氢化制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，再以硼氢化钠为还原剂，与氯化钙在无水四氢呋喃中反应得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，再与盐酸成盐得化合物I。该化合物是合成阿戈美拉汀的重要中间体。

Description

一种2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
抑郁症（Depression，DEP）是精神科常见的一种心境障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称。临床上主要包括：抑郁症（严重抑郁）、恶劣心境、脑或躯体疾病伴发抑郁、精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍伴发的抑郁和精神***症后抑郁等。其临床表现为情绪低落、思维迟钝、言语动作减少，对工作失去兴趣等。至少10%的抑郁症患者可在以后不同时期出现躁狂发作，此时应诊断为双相障碍。抑郁症迄今已成为全球性的主要精神卫生问题，是危害全人类的常见病、多发病，给个人、家庭和社会带来巨大的损失。
阿戈美拉汀，为褪黑素的萘生物（电子）等排体类似物，其以萘核取代了吲哚环，使其较褪黑素更具代谢稳定性。阿戈美拉汀是一个下丘脑褪黑素受体的选择性及特异性激动剂，同时又兼有弱的5-HT受体竞争性拮抗活性，显现出一种MASSA （褪黑素激动剂和选择性5-HT拮抗剂）的新型药理学特性。
大量临床试验表明阿戈美拉汀是一个新型有独特机制的有效抗抑郁药，耐受性良好，不良反应发生率较低。在临床试验中，超过3900例抑郁症患者接受阿戈美拉汀的治疗。不良反应通常发生在治疗的头两周症状较轻微。阿戈美拉汀用于成人严重抑郁症疗效确切，安全性优于其他抗抑郁药，不会导致临床相关性体重增加，具有较低的致性功能障碍和胃肠道反应发生率，且停药后不会出现症状反弹。另外，临床试验证明阿戈美拉汀有改善睡眠质量和缩短入睡时间的作用。因此开发阿戈美拉汀将具有良好的社会效应和经济效益。
 
Figure 668949DEST_PATH_IMAGE001
阿戈美拉汀
化合物I为阿戈美拉汀重要中间体，专利EP0447285报道的合成方法：7-甲氧基-1-萘满酮与溴乙酸乙酯反应、硫脱氢芳构化制得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再经水解、酰氯化、氨化、脱水、还原，得到化合物I。此方法反应步骤多，且有多步反应不稳定，反应条件苛刻，成本高，不符合工业化要求。第一步所用溴乙酸乙酯刺激性大，不利于劳动保护，且溶剂为苯，毒性大，易造成环境污染。
专利EP156420报道的合成方法如下所示：
Figure 937119DEST_PATH_IMAGE002
7-甲氧基-1-萘满酮与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈，然后以甲基丙烯酸烯丙酯为氢接受体，以Pd/C为催化剂，在甲苯中回流制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，再经还原得化合物I。该方法中制备（7-甲氧基-1-萘基）乙腈时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢剂，易造成环境污染，而且该步反应收率极低。
专利US20050182276报道的合成方法如下：7-甲氧基-1-萘满酮与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈，然后在甲基丙烯酸烯丙酯和碳载钯存在的情况下回流反应制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈，（7-甲氧基-1-萘基）乙腈在30bar的大气压下氢化还原制得化合物I。此方法在制备2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺时，氢化还原压力高达300个大气压，难以实现工业化生产。
基于阿戈美拉汀的药学价值及良好的市场前景，综合以上几种方法，我们发现了一种良好收率，操作简单的化合物I的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种操作简单，收率良好，易工业化推广的阿戈美拉汀的重要中间体的合成方法。
本专利提供化合物I的制备方法，包括以下步骤：
I
a. 7-甲氧基-1-萘满酮（化合物IV）与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（化合物III）
b. (7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈经DDQ脱氢化制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈
c. （7-甲氧基-1-萘基）乙腈再以硼氢化钠为还原剂，与氯化钙在无水四氢呋喃中反应得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺
d. 过滤，滤液旋干后加入乙酸乙酯溶解后，加浓盐酸调pH=2-3.
e. 控温析出固体，过滤干燥，得到高纯度的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）
Figure 952666DEST_PATH_IMAGE004
本发明提供化合物I的制备方法，步骤a获得的化合物II无需进一步纯化，直接用于下一步，可大大降低劳动强度，节约成本。
本发明提供化合物I的制备方法，步骤c用硼氢化钠为还原剂，反应条件温和，操作简单。
本发明还进一步提供化合物I的制备方法，其中化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5-3，优选1:2。
本发明还进一步提供化合物I的制备方法，其中硼氢化钠与氯化钙的摩尔比为1:1-5，优选1:1。
本发明还进一步提供化合物I的制备方法，所选溶剂为非质子性溶剂，优选四氢呋喃。
本发明还进一步提供化合物I的制备方法，其特征在于步骤d后处理简单，适合工业化生产。
本发明还进一步提供化合物I的制备方法，其特征在于步骤e，析晶温度控制在0-10℃，优选5-7℃。
本发明步骤简洁，避免了使用甲基丙烯酸烯丙酯等有毒试剂、高压等苛刻条件。反应收率高，所得产品无需进一步纯化，操作安全方便，利于工业化推广。
具体实施方式
 以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1：（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈的合成
    室温下，依次将7-甲氧基四氢萘-1-酮176 g、氰乙酸128 g、甲苯1600 ml、苄胺 27 g、庚酸 33 g投入2L反应瓶中，开启搅拌，加热，114℃回流分水约16h，待底物全部反应消失，停止加热，自然降温至室温后，冰水浴降温至10℃以下析出淡黄色固体，过滤，滤饼用甲苯洗涤。滤液用500ml、2mol/L氢氧化钠溶液洗涤，分出甲苯相，再次用500ml纯化水洗涤甲苯相，分液，最后再用500ml饱和食盐水洗涤甲苯相，分液，将甲苯相于70-75℃下减压浓缩至干，剩余褐色油状物直接用于下一步。
实施例2：（7-甲氧基-1-萘基）乙腈的合成
室温下，将（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈100 g溶于500ml二氯甲烷中，溶液成红褐色。依次将DDQ 125 g、1000ml二氯甲烷加入2L反应瓶中，开启搅拌、加热、控制温度25-28℃下滴加中间体Ⅰ的二氯甲烷溶液，滴毕于30±2℃保温1小时。保温毕，过滤，滤液用500ml饱和碳酸氢钠溶液重复洗涤3次，分出二氯甲烷层，再次用500ml水洗涤，分液；最后用500ml饱和食盐水洗涤二氯甲烷相，分液。二氯甲烷相于30-35℃下减压浓缩至干，剩余黄色油状物，加入乙醇260ml溶解，冰水浴冷却降温析晶，过滤，滤饼呈类白色，50℃下烘干2小时，即得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈。
实施例3：2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐的合成
    室温下，将（7-甲氧基-1-萘基）乙腈80 g溶于800 ml无水四氢呋喃中，加入氯化钙90 g，控温0-5℃，分批加入硼氢化钠31 g，加毕，升至室温反应5h。反应毕过滤，滤液于50℃下减压浓缩至干，剩余黄色油状物，加入乙酸乙酯320ml溶解，热过滤，加入盐酸约30ml调 pH=2-3,降温析晶，10℃下搅拌1-2h，过滤，滤饼50℃下烘干即得2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐。

Claims (8)

1.一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征包括以下步骤：
                                                 
Figure 16593DEST_PATH_IMAGE001
   
 
Figure 42580DEST_PATH_IMAGE002
                         
                       I
a.7-甲氧基-1-萘满酮（化合物IV）与氰乙酸反应制得(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈（化合物III）
b.(7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基)乙腈经DDQ脱氢化制得（7-甲氧基-1-萘基）乙腈
c.（7-甲氧基-1-萘基）乙腈(化合物II)再以硼氢化钠为还原剂，与氯化钙在无水四氢呋喃中反应得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺
d.过滤，滤液旋干后加入乙酸乙酯溶解后，加浓盐酸调pH=2-3.
e.控温析出固体，过滤干燥，得到高纯度的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）。
2.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤a所得的化合物III无需纯化，反应液经过简单的萃取后，有机相直接旋干，用于下一步脱氢反应。
3.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤c用硼氢化钠为还原剂，反应条件温和。
4.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤c化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1:1.5-3，优选1:2。
5.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤c硼氢化钠与氯化钙的摩尔比为1:1-5，优选1:1。
6.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤c选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤d后处理简单，适合工业化生产。
8.根据权利要求1所述的一种2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺盐酸盐（化合物I）的制备方法，其特征在于步骤e，析晶温度控制在0-10℃，优选5-7℃。
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