CN111233745B - （e）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法 - Google Patents

（e）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种低共熔溶剂中制备（E）1‑（9‑烷基‑咔唑‑3‑）‑丙烯酸的方法。于向干燥的三口烧瓶中加入A mol氯化胆碱，B mol尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入C mol 3‑甲酰基‑9‑烷基咔唑，D mol丙二酸，于80℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得（E）1‑（9‑烷基‑咔唑‑3‑）‑丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。本发明无需有机溶剂，操作简单，产率高，产品纯度高，反应时间短，后处理简单，且低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保，成本低廉，对该类化合物的合成和发展具有重要的意义。

Description

（E）1-（9-烷基-咔唑-3-）-丙烯酸及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法。
背景技术
咔唑是重要的精细化工中间体，广泛应用于医药、颜料、染料以及高分子材料等领域。其衍生物应用的不断开发，使咔唑需求量呈逐年上升的发展趋势。因此，对咔唑衍生物的不断扩充具有十分广泛的发展前景。
Knoevenagel反应是羰基化合物与活性亚甲基化合物的脱水缩合反应，用于碳碳双键的形成，能够直接合成大量有用的化合物，在工业、农业、药业、生物科学等诸多领域有着广泛的应用。Knoevenagel反应一般是用Lewis酸或碱为催化剂，在液相中，特别是在有机溶剂中通过加热来进行，亦可采用氨、胺及其盐等作催化剂，在均相或异相中反应。这些方法具有反应时间长、副产物多、需要有机溶剂等缺点，不符合现代绿色合成理念。
低共熔溶剂(DES)是一种新型离子液体，具有离子液体本身的优点，即没有蒸汽压、热稳定性高、不易挥发、制备及使用过程中几乎无环境污染，同时具有其自身的优点，即制备简单、成本低廉。近年来，DES作为新颖的溶剂即催化剂，能提高反应效率、更加绿色环保、对设备无腐蚀，因此是替代传统有机溶剂、发展绿色合成的有效途径。
本发明开发出一种操作简单，产率高，绿色环保、成本低廉的制备(E)1- (9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的方法具有一定意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，该方法具有不使用有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保、成本低廉的优点。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的结构通式为：
Figure RE-BDA0002393159100000021
其中，R为-CH3，-C2H5，-C3H7-n，-C3H7-i,-C4H9-n,-C5H11-n,-C6H13-n，-CH2ph， -C8H17-n，-C10H23-n，-C12H25-n，-C14H29-n，-C16H33-n.
(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，包括以下步骤：
于向干燥的三口烧瓶中加入A mol的氯化胆碱，B mol的尿素，80℃搅拌得低共熔溶剂，然后加入C mol 3-甲酰基-9-烷基咔唑，D mol丙二酸，于80℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。
3-甲酰基-9-烷基咔唑的结构通式如下所示：
Figure RE-BDA0002393159100000022
其中，R为-CH3，-C2H5，-C3H7-n，-C3H7-i,-C4H9-n,-C5H11-n,-C6H13-n，-CH2ph， -C8H17-n，-C10H23-n，-C12H25-n，-C14H29-n，-C16H33-n.
丙二酸得结构如下所示：
Figure RE-BDA0002393159100000023
所述TLC监测，使用的展开剂为体积比为3:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备方法，以3-甲酰基-9- 烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱-尿素作为溶剂和催化剂，即可高产率的制得肉桂酸酯。该方法无需有机溶剂、操作简单、产率高、产品纯度高、反应时间短、低共熔溶剂可回收循环使用，绿色环保、成本低廉，具有很大的应用前景。
本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步反应得到(E)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑，合成路线如下：
Figure RE-BDA0002393159100000031
本发明产品同样可作为中间体进一步合成(E)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。合成路线如下所示：
Figure RE-BDA0002393159100000032
附图说明
图1为实施例1所制备的(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的FT-IR谱图
图2为实施例1所制备的(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的1HNMR谱图
图3为实施例2所制备的(E)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的FT-IR谱图
图4为实施例2所制备的(E)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的1HNMR谱图
图5为实施例3所制备的(E)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的FT-IR谱图
图6为实施例3所制备的(E)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的1HNMR谱图
图7为实施例4所制备的(E)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的FT-IR谱图
图8为实施例4所制备的(E)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的1HNMR谱图
图9为实施例5所制备的(E)1-(9-苄基-咔唑-3-)-丙烯酸的FT-IR谱图
图10为实施例5所制备的(E)1-(9-苄基-咔唑-3-)-丙烯酸的1HNMR谱图
具体实施方式
以下是结合实例对本发明做进一步详细说明：
本发明是以3-甲酰基-9-烷基咔唑、丙二酸为原料，低共熔溶剂氯化胆碱-尿素作为溶剂和催化剂，即制备(E)1-(9-烷基-咔唑-3-)-丙烯酸。其反应式如下：
Figure RE-BDA0002393159100000041
其中，R为-CH3，-C2H5，-C3H7-n，-C3H7-i,-C4H9-n,-C5H11-n,-C6H13-n，-CH2ph， -C8H17-n，-C10H23-n，-C12H25-n，-C14H29-n，-C16H33-n.
实施例1(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备：
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.209g(1mmol)3-甲酰基-9-甲基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸,淡黄色固体,产率94.0％，m.p.234.2～235.8℃。
IR(KBr)ν:3462(ν-OH),3056(ν＝C-H)， 2823(νC-H),1676(νC＝C),1600,1471,1423(νph),1369(-CH3),1294(νC-N),734(δ1,2-ph)。
1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ:12.20(s,1H,-COOH),8.54(s,1H,Ar-H), 8.20(d,1H,Ar-H),7.80(t,2H,Ar-H),7.63(d,2H,-CH＝CH-),7.50(t,1H,Ar-H),7.25(t,1H,Ar -H),6.58(d,1H,-CH＝CH-),3.90(s,3H,-N-CH3)。
实施例2(E)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.223g(1mmol)3-甲酰基-9-乙基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1-(9-乙基-咔唑-3-)-丙烯酸,淡黄色固体,产率94.5％，m.p.226.5～229.4℃。
IR(KBr)ν:3400(ν-OH),3026(ν＝C-H)，2964，2815(νC-H),1672(νC＝C), 1596,1479(νph),1384(-CH3),1315(νC-N),734(δ1,2-ph)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.19(s,1H,-COOH),8.54(s,1H), 8.20(d,1H,Ar-H),7.80(t,2H,Ar-H),7.62(d,2H,-CH＝CH-),7.48(t,1H,Ar-H),7.24(t,1H,Ar -H),658(d,1H,-CH＝CH-),4.45(q,2H,-N-CH2),1.31(t,3H,-CH2-CH3)。
实施例3(E)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.237g(1mmol)3-甲酰基-9-丙基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1-(9-丙基-咔唑-3-)-丙烯酸，淡黄色固体，产率，90.2％，m.p.224.9-226.0℃。
IR(KBr)ν:3450(ν-OH),3053(ν＝C-H)，2956，2871(νC-H),1677(νC＝C), 1602,1479(νph),1384(-CH3),1311(νC-N),729(δ1,2-ph)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.21(s,1H),8.54(s,1H),8.21(d,J＝7.6Hz, 1H),7.78(m,2H),7.61(s,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.2Hz,1H),6.56 (d,J＝15.8Hz,1H),4.45(d,J＝6.6Hz,2H),1.30(t,J＝6.3Hz,3H).
实施例4(E)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.251g(1mmol)3-甲酰基-9-正丁基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1-(9-正丁基-咔唑-3-)-丙烯酸，，淡黄色固体，产率，92.1％，m.p.193.2-194.9℃。
IR(KBr)ν:3687(ν-OH),3051(ν＝C-H)，2956，2868(νC-H),1681(νC＝C), 1600,1483(νph),1386(-CH3),1307(νC-N),732(δ1,2-ph)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H),8.54(s,1H),8.20(d,J＝7.7Hz, 1H),7.79(m,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.4 Hz,1H),6.55(d,J＝15.9Hz,1H),4.41(t,J＝7.0Hz,2H),1.74(m,2H),1.27(m, 2H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例5(E)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸的制备
向干燥的三口烧瓶中加入1.4g(10mmol)的氯化胆碱，1.2(20mmol)的尿素，80℃搅拌制得低共熔溶剂，然后加入0.285g(1mmol)3-甲酰基-9-苄基咔唑， 1.248g(1.2mmol)丙二酸，50℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液倒入水中，析出固体，抽滤，水洗得(E)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸；水相经回收可重新获得低共熔溶剂。(E)1-(9-苄基-咔唑3-)-丙烯酸，淡黄色固体，产率，91.3％，m.p.236.1-237.5℃。
IR(KBr)ν:3450(ν-OH),3041(ν＝C-H)，2927，2808(νC-H),1668(νC＝C), 1593,1487,1434(νph),1311(νC-N),736(δ1,2-ph)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.29(s,1H),8.58(s,1H),8.24(d,J＝7.6Hz, 1H),7.80(m,2H),7.65(m,2H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(m,6H),6.59(d,J＝ 15.3Hz,1H),5.67(s,2H).
实施例6
水相经蒸馏可重新获得低共熔溶剂。以(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的合成为例，探究低共熔溶剂(氯化胆碱、尿素)重复使用次数对最终产率的影响，结果见表1。
表1低共熔溶剂循环使用对产率的影响
Figure RE-BDA0002393159100000061
结果表明，低共熔溶剂重复使用五次对产率的影响较小，仍然对反应有良好的催化效果，说明本方法催化剂可以重复使用5次以上，成本低，简单高效且绿色环保。
本发明产品是一种重要的医药中间体，可进一步合成(E)2-(2-(9-烷基)咔唑 -3-)乙烯基-苯并咪唑、(E)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，此合成路线目前尚未报道。
实施例7(E)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑的制备
向干燥的三口烧瓶中加入500mg(0.002mol)N-甲基-3-咔唑丙烯酸， 195.6(0.0018mol)邻苯二胺，并加入5mL的浓盐酸，于80℃进行反应，TLC监测直至反应完全。反应结束后，将反应液冷却后加入少量活性炭，并在80℃下持续搅拌10min，然后趁热抽滤，将滤液在冰浴中用氨水调节pH至碱性，有大量固体析出，抽滤，水洗，干燥，即得(E)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑。产率70.1％。熔点大于260℃。
实施例8(E)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的制备
向干燥的三口烧瓶中依次加入1.2m mol(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸、 1mmol氨基硫脲、5mLPOCl3，回流反应，TLC监测直至反应完全。冰浴冷却下，将反应混合液用氨水调节pH至8～9，析出固体，抽滤、水洗、干燥得(E)2-(2-(9- 甲基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，绿色固体，产率90.8％，m.p.>260℃。
IR(KBr)ν:3438(N-H),3140(不饱和C-H),2983,2883(饱和C-H),1623(C＝N),1488,1400(苯环骨架振动),1323(-CH3),1247(C-N),1055(C-S-C),748(苯环邻位二取代)。
测试
本发明产品是一种重要的医药中间体，其合成的(E)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-苯并咪唑、(E)2-(2-(9-烷基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑可作为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抑制药物使用。测试如下：
表2 抑菌活性测试*(mm)
Figure RE-BDA0002393159100000071
*抑菌活性用抑菌圈大小表示，单位：mm。使用DMSO做空白对照。
本发明主要是针对革兰氏阴性及阳性菌做了抑菌试验，结果表明目标化合物均有一定的抑菌效果。

Claims (1)

1.(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸用于制备(E)2-(2-(9-甲基)咔唑-3-)乙烯基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的应用，其特征在于，(E)1-(9-甲基-咔唑-3-)-丙烯酸的结构式为：
Figure FDA0003080305890000011
其中，R为-CH3。
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