CN104161746B - 无糖型赖氨葡锌颗粒组合物和制法 - Google Patents
无糖型赖氨葡锌颗粒组合物和制法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及无糖型赖氨葡锌颗粒组合物和制法。本发明属于医药技术领域，涉及一种补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的组合物，特别是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的颗粒剂，更特别地是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的无糖型颗粒剂。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法。本发明提供的赖氨葡锌颗粒为矿物质类非处方药药品。临床上用于防治小儿及青少年因缺乏赖氨酸和锌而引起的生长发育迟缓、营养不良及食欲缺乏等。赖氨葡锌颗粒所含赖氨酸是维持人体氮平衡的必须氨基酸之一，具有促进人体生长的作用；锌为体内多种酶的重要组成成份，具有促进生长发育、改善味觉的作用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的组合物，特别是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的颗粒剂，更特别地是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的无糖型颗粒剂。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法。
背景技术
赖氨酸，也称为L-赖氨酸盐酸盐，是一种必需氨基酸。赖氨酸英文名lysine，缩写Lys，氨基酸单字母缩写K，其化学式为H2NCH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH，分子式：C6H14N2O2，分子量146.19，CAS号56-87-1，化学结构式为：
缺乏赖氨酸的症状包括疲劳，虚弱，恶心，呕吐，头晕，没有食欲，发育迟缓，贫血等。可以在医疗专业人员建议下采取赖氨酸营养补品。赖氨酸每日的建议摄入量是儿童每磅体重10毫克，成年人每天在3000-9000毫克之间。已经证明它对一些特定疾病是有益的。已知赖氨酸的功效包括治疗单纯疱疹病毒和带状疱疹引起的唇疱疹。摄入赖氨酸可以大大缩短治愈的时间。研究已经表明，它具有改善免疫***，抵制单纯疱疹和带状疱疹病毒的功效，一些研究还表明，赖氨酸的功效还可能包括防止骨质流失(可造成骨质疏松症)，因为它能够帮助身体组织吸收钙。结合其他氨基酸可以促进骨骼活力，并通过增加女性胶原蛋白预防骨质疏松症。增加胶原蛋白可以促进骨骼和***更强大和更柔韧。
研究还显示，赖氨酸与某些非甾体抗炎药结合，能够成功的治疗与经前综合症和***相关的偏头痛和腹部绞痛。尽管还需要进一步的研究获得更确切的答案，但是赖氨酸改善这些问题的可能性令研究人员非常兴奋。
赖氨酸是人体需要的一种氨基酸，一种不可缺少的营养物质。人们知道，蛋白质是构成人体细胞的主要成份，食物中的蛋白质进入人体后经过消化先分解成氨基酸，然后人体又利用这些氨基酸再合成新的人体蛋白质，如免疫抗体、消化酶、血浆蛋白、生长激素等都是合成后的人体蛋白质。在合成蛋白质的各种氨基酸中，L-赖氨酸是最重要的一种，少了它，其它氨基酸就受到限制或得不到利用，科学家称它为人体第一必需氨基酸。科学家还发现，L-赖氨酸是控制人体生长的重要物质抑长素中最重要的也是最必需的成份，对人的中枢神经和周围神经***都起着重要作用。人体不能自身合成L-赖氨酸，必须从食物中吸取赖氨酸是帮助其它营养物质被人体充分吸收和利用的关键物质，人体只有补充了足够的L-赖氨酸才能提高食物蛋白质的吸收和利用，达到均衡营养，促进生长发育。其作用有：
1.提高智力、促进生长、增强体质；
2.增进食欲、改善营养不良状况；
3.改善失眠，提高记忆力；
4.帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；
5.帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；
6.降低血中甘油三酯的水平，预防心脑血管疾病的产生。
赖氨酸相关修饰：其ε-氨基的甲基化是一种通常的翻译后修饰，形成一甲基，二甲基和三甲基赖氨酸。三甲基赖氨酸会发生在钙调蛋白中。另外，赖氨酸残基还能进行乙酰化和泛素化等修饰。胶原蛋白中含有的羟基赖氨酸是由赖氨酸经赖氨酸羟化酶羟基化而来。内质网或高尔基体中，羟基赖氨酸残基的O-糖基化可用来标记特定蛋白从细胞中的分泌。
赖氨酸是人体所必需的营养物质，但是身体不能自己产生它。它必须通过日常饮食和营养补品获得。作为一种氨基酸，它是蛋白质必不可少的组成部分。这种营养对于身体适当的成长和发展起到了重要作用。它是肉碱生产的一个重要组成部分。肉碱负责将一些不饱和脂肪酸转化为能量，还有助于降低胆固醇水平。
在身体中赖氨酸还有其他功效。它和其他营养一起形成胶原蛋白。胶原蛋白在***，骨骼，肌肉，肌腱和关节软骨中扮演了重要角色。此外，赖氨酸也有助于身体吸收钙。
饮食中缺乏赖氨酸的情况是比较常见的。通常情况下吃素的人发生率较高，一些运动员如果没有采取适当的饮食也会出现赖氨酸缺乏的问题。蛋白质摄入量低(如豆类植物，豌豆，小扁豆等)也可能导致赖氨酸摄入量低。
适当补充赖氨酸能够促进孩子的生长发育，而长期缺少赖氨酸则会使孩子生长停滞、反应淡漠、面色苍白、皮肤干燥、肌肉松弛、抵抗力降低，严重的还会影响智力发育。
按照中国居民的饮食***时所摄入的食物蛋白质主要来自于谷类。但谷物中所含的赖氨酸较少，从而限制了对其他几种氨基酸的利用。因此，在以谷物为主的食品(如面包、米饭、大米制品)中适当添加赖氨酸，便可显著提高其营养价值。
应该注意是，由于赖氨酸很容易溶解在水中，因此加工食物时应避免长时间浸泡。此外，赖氨酸不耐高温，故食物以蒸、煮、炖为好，而应避免煎、炸、爆。
一般地讲，富有蛋白质的食物都含有赖氨酸，如肉类、禽、蛋、奶，鱼、虾、贝类、乳制品和豆类、黑芝麻等。需要注意的是谷类食品或花生并不含有现成的、人体需要的赖氨酸。
锌存在于众多的酶系中，如碳酸酐酶，呼吸酶，乳酸脱氢酸，超氧化物歧化酶，碱性磷酸酶，DNA和RNA聚中酶等中，为核酸，蛋白质，碳水化合物的合成和维生素A的利用所必需。锌具有促进生长发育，改善味觉的作用。锌缺乏时出现味觉，嗅觉差，厌食，生长与智力发育低于正常。
以硫酸锌、氯化锌、硝酸锌等为主要代表的第1代无机锌是最原始的补锌产品，锌吸收利用率低(仅为7％)；它们和体内胃酸结合，能产生氯化锌，氯化锌是强腐蚀剂，对胃肠道有刺激作用，易引起恶心、呕吐等；现在这一代锌的代表已基本淘汰出市场，很少见了，多用于外科手术，以促进伤口的愈合。第2代有机酸锌的主要代表有：葡萄糖酸锌、甘草锌、醋酸锌、柠檬酸锌、氨基酸锌、乳酸锌等，它们同属弱酸弱碱盐，锌吸收利用率约14％吸收率远大于无机锌。
葡萄糖酸锌，其英文名有Gluconic Acid Zinc、D-gluconic acid-zinc(2:1)、zinc bis(2,3,4,5,6pentahydroxyhexanoate)、zinc bis[(2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate]，亦称为水合葡萄糖酸锌，其化学式：Zn(C6H11O7)2，分子量455.69，CAS登录号4468-02-4，化学结构式：
葡萄糖酸锌属于常用辅助药物，为矿物质类非处方药药品。葡萄糖酸锌为白色结晶或颗粒状粉末；易溶于水，不溶于乙醇，氯仿***。本品制剂要求遮光，密闭保存。
其常见剂型有：葡萄糖酸锌口服液、葡萄糖酸锌颗粒、葡萄糖酸锌合剂、葡萄糖酸锌糖浆、葡萄糖酸锌咀嚼片等。除葡萄糖酸锌口服液、葡萄糖酸锌颗粒、葡萄糖酸锌合剂、葡萄糖酸锌糖浆、葡萄糖酸锌咀嚼片之外，如今还有一种类别的葡萄糖酸锌，呈胶囊状，称葡萄糖酸锌软胶囊。主要是针对出生婴幼儿。
葡萄糖酸锌口服后主要由小肠吸收，血清锌浓度于1小时后达高峰，约2小时开始下降。能广泛分布于肝，肠，脾，胰，心，肾，肺，肌肉及中枢神经***，骨骼等内。主要由粪便***，少量通过尿液，乳汁***。
葡萄糖酸锌为补锌药，主要用于婴儿及老年，妊娠妇女因缺锌引起的生长发育迟缓，营养不良，厌食症，复发性口腔溃疡，皮肤痤疮等症。
临床上已经有以赖氨酸和葡萄糖酸锌为活性成分的制剂使用，例如赖氨葡锌片、赖氨葡锌颗粒等。
赖氨葡锌颗粒作用为一种复方制剂，每包含赖氨酸125毫克，葡萄糖酸锌35毫克(相当于锌5毫克)。赖氨葡锌颗粒为矿物质类非处方药药品。临床上用于防治小儿及青少年因缺乏赖氨酸和锌而引起的生长发育迟缓、营养不良及食欲缺乏等。赖氨葡锌颗粒所含赖氨酸是维持人体氮平衡的必须氨基酸之一，具有促进人体生长的作用；锌为体内多种酶的重要组成成份，具有促进生长发育、改善味觉的作用。
标准号为WS-10001-(HD-0387)-2002的国家药品标准公开了一种赖氨葡锌颗粒，其配方为：盐酸赖氨酸：125g，葡萄糖酸锌：35g，枸橼酸：12.5g，蔗糖：4825g，着色剂：适量，调味剂：适量，制成：1000袋。
已知上述国家标准处方所制备的盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌颗粒至少有五个方面的问题。其一，高含量的蔗糖使得盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌颗粒不适合糖尿病患者；也让非糖尿病患者摄入不必要的高能量；其二，原辅料量之间的比例过大，容易造成包与包之间的含量不均匀；其三，颗粒的硬度不高，容易在分装和运输过程中粉碎。其四，流动性不好，装量差异大，其五、颗粒中无香精，口感不好，小孩患者依从性差。
本领域仍然期待有新的补充赖氨酸和葡萄糖酸锌的制剂特别是无蔗糖的制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优良药学性质的包含盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌的无糖型颗粒制剂。本发明出人意料地发现，具有本发明特征的颗粒剂呈现出至少一个方面的优良药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种的组合物，其为无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且其包括：盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、枸橼酸和甘露醇。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为30～40重量份，例如32～38重量份，例如34～36重量份，例如35重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份，例如12.5重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2000～3500重量份，例如2500～3000重量份，例如2600～2800重量份，例如2650～2750重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括淀粉。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为50～200重量份，例如75～175重量份，例如100～150重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10％，例如小于5％，例如小于4％，例如小于3％。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其照中国药典2010年版二部附录ⅨE第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15％，例如不超过供试量的10％。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其照中国药典2010年版二部附录ⅧL干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5％，例如小于4％，例如小于3％，例如小于2％。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中所述淀粉是以粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中所述淀粉是以湿法制粒的粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是通过湿法制粒的方式制备得到的。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其是通过在流化床中进行湿法制粒并干燥的方式制备得到的。
根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(例如水的量为枸橼酸重量的70～120倍，例如80～110倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(例如约占处方量的40～60％，例如约占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6～10倍(例如8倍)重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30～60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
已经出人意料地发现，使用本发明配方和工艺制备得到的颗粒，其具有低的吸湿性，特别是在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，吸湿增重百分数通常小于5％，比之于不使用本发明方法和/或工艺制备得到的颗粒具有显著更优的特点。特别是，已经出人意料地发现，当使用淀粉浆为粘合剂并使用流化床制粒工艺时才能实现上述结果。
进一步地，本发明第二方面提供了制备无糖型赖氨葡锌颗粒剂的组合物的方法，所述组合物包括：盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、枸橼酸和甘露醇，该方法是通过湿法制粒的方式进行的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述湿法制粒是在流化床中进行湿法制粒并干燥的方法。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为30～40重量份，例如32～38重量份，例如34～36重量份，例如35重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份，例如12.5重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2000～3500重量份，例如2500～3000重量份，例如2600～2800重量份，例如2650～2750重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中还包括淀粉。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为50～200重量份，例如75～175重量份，例如100～150重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述淀粉是以粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述淀粉是以湿法制粒的粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其基本上包括如下步骤：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(例如水的量为枸橼酸重量的70～120倍，例如80～110倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(例如约占处方量的40～60％，例如约占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6～10倍(例如8倍)重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30～60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10％，例如小于5％，例如小于4％，例如小于3％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅨE第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15％，例如不超过供试量的10％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅧL干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5％，例如小于4％，例如小于3％，例如小于2％。
再进一步地，本发明第三方面提供了盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌在制备用于防治小儿及青少年由于赖氨酸和锌缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振等的低吸湿性的组合物中的用途，其中所述为无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且该组合物包括：盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、枸橼酸和甘露醇。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为30～40重量份，例如32～38重量份，例如34～36重量份，例如35重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份，例如12.5重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2000～3500重量份，例如2500～3000重量份，例如2600～2800重量份，例如2650～2750重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物的低吸湿性是通过向组合物中以粘合剂的形式添加淀粉实现的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中还包括淀粉。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为50～200重量份，例如75～175重量份，例如100～150重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中所述淀粉是以粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物中所述淀粉是以湿法制粒的粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10％，例如小于5％，例如小于4％，例如小于3％。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅨE第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15％，例如不超过供试量的10％。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅧL干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5％，例如小于4％，例如小于3％，例如小于2％。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物的低吸湿性是通过向组合物中以粘合剂的形式添加淀粉并通过湿法制粒(例如流化床湿法制粒)来制备颗粒的方式实现的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物是通过湿法制粒的方式制备得到的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物是通过在流化床中进行湿法制粒并干燥的方式制备得到的。
根据本发明第三方面任一实施方案的用途，所述组合物基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(例如水的量为枸橼酸重量的70～120倍，例如80～110倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(例如约占处方量的40～60％，例如约占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6～10倍(例如8倍)重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30～60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
再进一步地，本发明第四方面提供了淀粉在制备低吸湿性组合物中的用途。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，其中所述组合物是无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且该组合物包括：盐酸赖氨酸、葡萄糖酸锌、枸橼酸和甘露醇，以及以粘合剂的形式添加的淀粉。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为30～40重量份，例如32～38重量份，例如34～36重量份，例如35重量份。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为10～15重量份，例如11～14重量份，例如12～13重量份，例如12.5重量份。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2000～3500重量份，例如2500～3000重量份，例如2600～2800重量份，例如2650～2750重量份。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物中以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为50～200重量份，例如75～175重量份，例如100～150重量份。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物中所述淀粉是以湿法制粒的粘合剂的形式添加到所述组合物中的。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10％，例如小于5％，例如小于4％，例如小于3％。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅨE第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15％，例如不超过供试量的10％。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录ⅧL干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5％，例如小于4％，例如小于3％，例如小于2％。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物的低吸湿性是通过向组合物中以粘合剂的形式添加淀粉并通过湿法制粒(例如流化床湿法制粒)来制备颗粒的方式实现的。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物是通过湿法制粒的方式制备得到的。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物是通过在流化床中进行湿法制粒并干燥的方式制备得到的。
根据本发明第四方面任一实施方案的用途，所述组合物基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(例如水的量为枸橼酸重量的70～120倍，例如80～110倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(例如约占处方量的40～60％，例如约占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6～10倍(例如8倍)重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30～60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
已有诸多文献报道了赖氨葡锌颗粒在临床上的应用成果。谭昌伟(谭昌伟，赖氨葡锌颗粒治疗反复呼吸道感染的临床研究，中国现代医生，2008年16期)评价了赖氨葡锌颗粒治疗反复呼吸道感染疗效。方法：选择反复呼吸道感染患儿80例，随机分为治疗组40例，除常规抗感染、对症治疗外，用赖氨葡锌颗粒治疗反复呼吸道感染；对照组40例，只采用常规治疗。临床观察并近期随访患儿反复呼吸道感染的次数、血清铁、锌、钙的浓度以及IgG、IgA、IgM的情况。结果：治疗组近一年患儿在反复呼吸道感染的次数明显低于对照组，且血中铁、锌、IgG、IgA、IgM有明显提高，经统计学检验存在显著性差异(P<0.05)。结论：赖氨葡锌颗粒治疗反复呼吸道感染疗效明显。
刘絮洁等(刘絮洁等，赖氨葡锌辅助治疗伴发肺外损害小儿支原体肺炎的疗效观察，湖北民族学院学报(医学版)，2013年04期)探索了赖氨葡锌辅助治疗伴发肺外损害小儿支原体肺炎的疗效。方法：76例小儿支原体肺炎并发肺外损害的患儿随机分为常规组和治疗组，常规组给予阿奇霉素治疗，治疗组在常规组基础上辅以赖氨葡锌，比较两组患儿治愈时间，观察结束时对血清免疫球蛋白进行检测。结果：治疗组平均治愈时间明显短于常规组(P<0.01)。在治疗结束时检测血清IgG比较两组差异有显著性(P<0.05)。结论：赖氨葡锌辅助阿奇霉素治疗有助于缩短疗程，其机理可能与锌制剂调节免疫有关。
许乃伟(许乃伟，赖氨葡锌颗粒联合金双歧防治小儿肺炎继发性腹泻的观察，中国医药指南，2013年12期)探讨了赖氨葡锌颗粒联合金双歧防治小儿肺炎继发性腹泻的临床疗效。方法：328例肺炎患儿，随机分成治疗组168例和对照组160例，均采用抗生素及对症治疗等相同的基础治疗，治疗组加服赖氨葡锌颗粒及金双歧。结果：治疗组出现继发性腹泻30例，发病率17.8％，出现腹泻后继续原方案治疗，总有效率96.7％，显效率86.7％；对照组出现继发性腹泻75例，发病率46.8％，出现腹泻后服赖氨葡锌颗粒及金双歧治疗，总有效率92％，显效率48％，治疗组发病率明显低于对照组(P<0.01)，治疗疗效明显优于对照组(P<0.05)。结论：赖氨葡锌颗粒及金双歧防治小儿肺炎继发性腹泻临床疗效好，特别对于合并有轻中度厌食患儿的效果更佳，且无明显不良反应。
马海燕(马海燕，赖氨葡锌颗粒辅助治疗婴幼儿轮状病毒肠炎的临床疗效观察，中国实用医药，2014年07期)在其论文中观察了赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿轮状病毒肠炎的临床疗效，为临床工作提供参考。方法：选择本院2010年6月～2013年5月收治轮状病毒肠炎120例，随机分为对照组和观察组各60例。两组患儿均给予常规综合治疗，观察组在此基础上给予口服赖氨葡锌，观察并比较两组疗效。结果：与对照组比较，观察组患儿总体治疗效果明显优于对照组，平均止泻时间、退热时间、呕吐缓解时间及住院时间明显短于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。结论：采用赖氨葡锌颗粒辅助治疗婴幼儿轮状病毒肠炎，可以取得满意的治疗效果，值得临床推广应用。
詹明亮等(詹明亮等，赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿轮状病毒肠炎临床观察，中国医学工程，2012年12期)在其论文中探讨了赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿轮状病毒肠炎的临床疗效。方法研究对象为于2009年1月至2012年11月收治轮状病毒肠炎患者123例，随机分为治疗组(60例)和对照组(63例)。对照组予以补液、维持水电解质酸碱平衡，喜炎平抗病毒，肯特令保护胃黏膜，合理喂养(暂停母乳，予以去乳糖配方奶粉)；治疗组在对照组基础上加服赖氨葡锌颗粒(锌元素20mg/d，分2次服用)治疗。观察两组的疗效，即粪便性状、次数及恢复正常时间。结果治疗组的治愈率为93.3％，对照组的治愈率为73.3％，两者差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后两组粪便性状及次数均较前明显好转，但治疗组较对照组效果更为明显，差异有统计学意义(P<0.01)。结论赖氨葡锌颗粒可明显缩短腹泻的疗程，提高治愈率，是值得在基层单位推荐的治疗方法之一。
谢鹏(谢鹏，赖氨葡锌辅助治疗轮状病毒肠炎疗效观察，中国医学创新，2013年34期)研究了在常规治疗轮状病毒肠炎基础上口服赖氨葡锌颗粒对轮状病毒肠炎的疗效以及3个月内腹泻发生率的影响。方法：将本院86例轮状病毒肠炎患儿按照随机数字表法分为治疗组和对照组各43例，两组患儿均给予常规治疗，治疗组在此基础上加用赖氨葡锌治疗，观察两组疗效。同时电话随访两组患儿3个月内腹泻发生的情况。结果：治疗组临床治愈率为93.0％，明显高于对照组的72.1％，比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗组症状消失时间明显快于对照组，住院时间明显少于对照组，3个月内腹泻再发率明显低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论：赖氨葡锌辅助治疗轮状病毒肠炎可减轻腹泻症状，缩短病程，并有效预防腹泻的再次发生。
钟琳(钟琳，赖氨葡锌治疗小儿急性腹泻的效果分析，中国当代医药，2013年25期)在其论文中探讨了赖氨葡锌治疗小儿急性腹泻的效果。方法：选择2009年1月～2012年12月来本院治疗的小儿急性腹泻患者100例，随机分为实验组(50例)与对照组(50例)，实验组行对症支持治疗加赖氨葡锌治疗，对照组仅给予对症支持治疗，比较两组的疗效。结果：实验组有效率高于对照组，住院时间明显短于对照组，两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论：赖氨葡锌能显著提高小儿急性腹泻的治疗效果，且安全可靠。
缑尉(缑尉，赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿急性腹泻疗效及护理观察，临床医学，2013年08期)在其论文中探讨了赖氨葡锌颗粒辅助治疗婴幼儿急性腹泻的临床疗效及护理措施。方法：将186例婴幼儿急性腹泻患儿随机分为治疗组95例与对照组91例，两组均给予常规治疗，治疗组加用赖氨葡锌颗粒口服。结果：治疗组显效率为73.7％，总有效率为93.7％；对照组显效率为60.4％，总有效率为80.2％，两组比较差异有统计学意义(χ2＝7.49，P<0.01)。结论：婴幼儿急性腹泻在常规治疗的基础上加用赖氨葡锌颗粒治疗及适当的护理，可提高疗效、缩短病程。
王梅香(王梅香，赖氨葡锌颗粒辅助治疗婴幼儿急性腹泻临床观察，中外妇儿健康，2011年08期)在其论文中观察了赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿急性腹泻的临床疗效。方法：180急性腹泻患儿随机分为治疗组与对照组各90例，对照组为常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用赖氨葡锌颗粒，观察两组疗效。结果：疗组在总有效率上高于对照组，在显效时间、治愈时间上均明显短于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。结论：用赖氨葡锌颗粒治疗婴幼儿急性腹泻疗效显著。
本发明总体上提供了一种具有优异药学性质的赖氨葡锌颗粒，其作为矿物质类非处方药药品，可用于防治小儿及青少年因缺乏赖氨酸和锌而引起的生长发育迟缓、营养不良及食欲缺乏等。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药剂的方法。在下面制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配料量为5kg。但是列明配方和制备过程时，以每袋含盐酸赖氨酸125mg的组成阐明配方和制法。在分装时，每袋颗粒剂量以盐酸赖氨酸计为125mg的量分装。在下面制备各种组合物中，如未另外说明，使用的赖氨酸是盐酸赖氨酸。
A、制备组合物的实施例部分
实施例1：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的90倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至70℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在70℃温度下干燥45min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例2：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的80倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的60％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至65℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至75℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至65℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃温度下干燥60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例3：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的110倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的40％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至75℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用10倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至75℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至75℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在80℃温度下干燥30min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例4：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的120倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的45％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用9倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在75℃温度下干燥40min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例5：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的70倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的55％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用7倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至80℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在65℃温度下干燥50min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例6：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的90倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至70℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在70℃温度下干燥45min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例7：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的90倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至70℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在70℃温度下干燥45min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例8：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的90倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至70℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在70℃温度下干燥45min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
实施例9：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
配方：
制法：
(1)使枸橼酸溶解于适量水(水的量为枸橼酸重量的90倍)中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将适量淀粉(占处方量的50％)用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至70℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至70℃，喷入液溶I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在70℃温度下干燥45min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集20-40目之间的颗粒，密封包装，即得。
以上实施例1-9所得9个试样可以分别记为Ex1、Ex2、……、Ex9。
实施例11：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例11中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的淀粉替换为聚维酮K30，得到9个试样，将它们分别记为Ex111、Ex112、……、Ex119。
实施例12：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例12中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的淀粉替换为羟丙基甲基纤维素(一种药剂学上常用的固体制剂粘合剂)，得到9个试样，将它们分别记为Ex121、Ex122、……、Ex129。
实施例13：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例13中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的淀粉革除，使用步骤(1)所得澄清溶液作为溶液I，步骤(3)的溶液II为水，得到9个试样，将它们分别记为Ex131、Ex132、……、Ex139。
实施例14：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例14中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为蔗糖，得到9个试样，将它们分别记为Ex141、Ex142、……、Ex149。
实施例15：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例15中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为山梨醇，得到9个试样，将它们分别记为Ex151、Ex152、……、Ex159。
实施例16：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例16中，分别参照实施例1-9的配方和制法，不同的仅是将其中的甘露醇替换为乳糖，得到9个试样，将它们分别记为Ex161、Ex162、……、Ex169。
实施例17：制备赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
在本实施例17中，分别参照实施例1-9的配方，但是制法改为以下方式：
所有原辅料分别粉碎后，过60目筛，配18％淀粉液；固体的粉末采用等量递加法混合均匀后，以淀粉液为粘合剂制软材；16目筛制粒，于55-65℃烘箱干燥，16目筛整粒，得到9个试样，将它们分别记为Ex171、Ex172、……、Ex179。
实施例18：制备四种赖氨酸葡萄糖酸锌颗粒剂组合物
Ex181：配方包括盐酸赖氨酸125克，葡萄糖酸锌35克，甘露醇791克，甜菊素10克，枸橼酸12.5克，18％聚维酮K3023.5克，哈密瓜香精5.0克；所有原辅料分别粉碎后，过60目筛，配18％聚维酮K30水溶液；固体的粉末采用等量递加法混合均匀后，以聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材；16目筛制粒，于55-65℃烘箱干燥，16目筛整粒，按比例加入香精，混匀，密封分装，即得。
Ex182：配方包括盐酸赖氨酸130g，葡萄糖酸锌37g，甘露醇787.5g，阿斯帕坦5g，枸橼酸10g，聚维酮K3020g，甜橙香精5g，所有原辅料分别粉碎后，过65目筛，配18％聚维酮K30水溶液；固体的粉末采用等量递加法混合均匀后，以聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材；16目筛制粒，于60℃烘箱干燥，16目筛整粒，按比例加入香精，混匀，密封分装，即得。
Ex183：配方包括盐酸赖氨酸100g，葡萄糖酸锌30g，乳糖788g，甜菊素12g，酒石酸50g，聚维酮K3015g，草莓香精10g，所有原辅料分别粉碎后，过65目筛，配18％聚维酮K30水溶液；固体的粉末采用等量递加法混合均匀后，以聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材；16目筛制粒，于60℃烘箱干燥，16目筛整粒，按比例加入香精，混匀，密封分装，即得。
Ex184：配方包括盐酸赖氨酸150g，葡萄糖酸锌40g，山梨醇755g，三氯蔗糖20g，富马酸10g，聚维酮K3015g，樱桃香精8g，所有原辅料分别粉碎后，过65目筛，配18％聚维酮K30水溶液；固体的粉末采用等量递加法混合均匀后，以聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材；16目筛制粒，于60℃烘箱干燥，16目筛整粒，按比例加入香精，混匀，密封分装，即得。
以上实施例1-9、实施例11-18所制备的全部试样，在最终的干燥工序中，均使物料干燥至用干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5％的程度，并用铝塑复合膜袋分装，每袋含量以盐酸赖氨酸计为125mg。这样的一些试样进行下文的考察试验。
以上实施例1-9所制备的全部试样，照中国药典2010年版二部附录ⅨE第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和均不超过供试量的7％。以上实施例1-9所制备的全部试样，照中国药典2010年版二部附录ⅧL干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量均小于1.5％，与工艺控制的水平相当。
B、试验例部分
试验例1：药物吸湿性考察
将以上实施例1-9、实施例11-18所制备的全部试样，给包装袋切一个口，使它们在温度25±1℃、相对湿度75％的条件下放置24小时，称取此处置前的组合物重量(W0)和此处置后的组合物重量(W1)，二者差值为所吸收的水分的增重，以下式计算吸湿增重百分数(％)：
吸湿增重百分数(％)＝[(W1-W0)÷W0]×100％
结果：实施例11、实施例12、实施例13三个实施例制备的全部颗粒剂试样，它们的吸湿增重百分数均在13～19％范围内，例如Ex112颗粒剂的吸湿增重百分数为15.3％；实施例14、实施例15、实施例16三个实施例制备的全部颗粒剂试样，它们的吸湿增重百分数均在11～18％范围内，例如Ex153颗粒剂的吸湿增重百分数为13.6％；实施例17、实施例18二个实施例制备的全部颗粒剂试样，它们的吸湿增重百分数均在14～23％范围内，例如Ex172颗粒剂的吸湿增重百分数为18.2％；实施例1至实施例9九个实施例制备的全部颗粒剂试样，它们的吸湿增重百分数均小于3％，均在1.83～2.92％范围内，例如Ex1颗粒剂的吸湿增重百分数为2.32％。通常而言，作为一种颗粒剂，在上述处置条件下的吸湿增重百分数小于5％是非常令人满意的，而当此参数大于5％特别是大于10％时通常认为是难以接受的。
试验例2：药物溶化性考察
上文“A、制备组合物的实施例部分”所制备得到的全部批次颗粒剂进行溶化性考察。
溶化性考察方法：取待测批次的颗粒剂样品10g置烧杯中，加水200ml，搅拌1分钟，观察颗粒的溶化状况。通常而言，作为颗粒剂的剂型，在些条件下测定并观察，结果通常要满足以下要求：可溶颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。
结果表明，上文“A、制备组合物的实施例部分”所制备得到的全部批次颗粒剂在进行溶化性考察试验中，均显示：可溶颗粒全部溶化，个别试样有轻微浑浊，均无异物或颗粒物。这种结果也是本领域公认的对颗粒剂的溶化性要求的标准；如果出现有未溶解的颗粒物或异物，则通常认为是不合格或者是难以接受的。
接着使这些全部批次的颗粒剂试样在密封状态下置42℃放置5个月(在本发明中可称为高温5月处置)，在5个月后再按上法测试各颗粒剂试样的溶化性。各种颗粒剂试样经高温5月处置后溶化性结果如下：实施例11、实施例12、实施例13三个实施例制备的全部颗粒剂试样它们的溶化性均显示有明显的未溶颗粒物；实施例14、实施例15、实施例16三个实施例制备的全部颗粒剂试样它们的溶化性均显示有明显的未溶颗粒物；实施例17、实施例18二个实施例制备的全部颗粒剂试样它们的溶化性均显示有明显的未溶颗粒物；实施例1至实施例9九个实施例制备的全部颗粒剂试样它们的溶化性均显示颗粒全部溶化，有非常轻微的浑浊，并且均未见有异物或未溶颗粒物。
产业适用性
本发明属于医药技术领域，涉及一种补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的组合物，特别是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的颗粒剂，更特别地是涉及一种用于补充赖氨酸和锌特别是葡萄糖酸锌的无糖型颗粒剂。本发明还涉及一种制备所述组合物的方法。本发明提供的赖氨葡锌颗粒为矿物质类非处方药药品。临床上用于防治小儿及青少年因缺乏赖氨酸和锌而引起的生长发育迟缓、营养不良及食欲缺乏等。赖氨葡锌颗粒所含赖氨酸是维持人体氮平衡的必须氨基酸之一，具有促进人体生长的作用；锌为体内多种酶的重要组成成份，具有促进生长发育、改善味觉的作用。
Claims (49)
1.一种组合物，其为无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且其包括：盐酸赖氨酸125重量份、葡萄糖酸锌30~40重量份、枸橼酸10~15重量份、甘露醇2000~3500重量份、淀粉50~200重量份；
该组合物是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将占处方量的40~60%淀粉用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6~10倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入溶液I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30~60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5%，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
2.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为32~38重量份。
3.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为34~36重量份。
4.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中葡萄糖酸锌的量为35重量份。
5.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为11~14重量份。
6.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为12~13重量份。
7.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中枸橼酸的量为12.5重量份。
8.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2500~3000重量份。
9.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2600~2800重量份。
10.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中甘露醇的量为2650~2750重量份。
11.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为75~175重量份。
12.根据权利要求1的组合物，以每125重量份的盐酸赖氨酸计，其中淀粉的量为100~150重量份。
13.根据权利要求1的组合物，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10%。
14.根据权利要求1的组合物，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于5%。
15.根据权利要求1的组合物，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于4%。
16.根据权利要求1的组合物，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于3%。
17.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅸ E第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的15%。
18.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅸ E第二法双筛分法检查，不能通过一号筛与能通过五号筛的总和不超过供试量的10%。
19.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5%。
20.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于4%。
21.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于3%。
22.根据权利要求1的组合物，其照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于2%。
23.根据权利要求1的组合物，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的70~120倍的水中。
24.根据权利要求1的组合物，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的80~110倍的水中。
25.根据权利要求1的组合物，其中步骤(2)中，将占处方量的50%的淀粉用2倍重量的水调成糊状。
26.根据权利要求1的组合物，其中步骤(3)中，将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状。
27.制备无糖型赖氨葡锌颗粒剂的组合物的方法，所述组合物包括：盐酸赖氨酸125重量份、葡萄糖酸锌30~40重量份、枸橼酸10~15重量份、甘露醇2000~3500重量份、淀粉50~200重量份；该方法是通过包括如下步骤的湿法制粒的方式进行的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将占处方量的40~60%的淀粉用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6~10倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入溶液I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30~60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5%，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
28.根据权利要求27的方法，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的70~120倍的水中。
29.根据权利要求27的方法，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的80~110倍的水中。
30.根据权利要求27的方法，其中步骤(2)中，将占处方量的50%的淀粉用2倍重量的水调成糊状。
31.根据权利要求27的方法，其中步骤(3)中，将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状。
32.盐酸赖氨酸和葡萄糖酸锌在制备用于防治小儿及青少年由于赖氨酸和锌缺乏引起的生长发育迟缓、营养不良、食欲不振等的低吸湿性的组合物中的用途，其中所述组合物为无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且该组合物包括：盐酸赖氨酸125重量份、葡萄糖酸锌30~40重量份、枸橼酸10~15重量份、甘露醇2000~3500重量份、淀粉50~200重量份；该组合物是通过包括如下步骤的湿法制粒的方式制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将占处方量的40~60%的淀粉用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6~10倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入溶液I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30~60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5%，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
33.根据权利要求32的用途，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的70~120倍的水中。
34.根据权利要求32的用途，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的80~110倍的水中。
35.根据权利要求32的用途，其中步骤(2)中，将占处方量的50%的淀粉用2倍重量的水调成糊状。
36.根据权利要求32的用途，其中步骤(3)中，将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状。
37.淀粉在制备低吸湿性组合物中的用途；所述组合物是无糖型赖氨葡锌颗粒剂，并且该组合物包括：盐酸赖氨酸125重量份、葡萄糖酸锌30~40重量份、枸橼酸10~15重量份、甘露醇2000~3500重量份、淀粉50~200重量份；
所述组合物是通过包括如下步骤的湿法制粒的方式制备得到的：
(1)使枸橼酸溶解于适量水中，再依次加入葡萄糖酸锌、盐酸赖氨酸并使其溶解，得到澄清溶液；
(2)再将占处方量的40~60%的淀粉用2倍重量的水调成糊状，再与步骤(1)所得溶液混合均匀，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液I，备用；
(3)将余量淀粉用6~10倍重量的水调成糊状，搅拌同时开启加热升温至60℃～80℃，得溶液II，备用；
(4)将处方量的甘露醇投入流化床制粒机中，混合5min，开启加热至60℃～80℃，喷入溶液I，接着喷入溶液II；
(5)使物料在流化床中在60℃～80℃温度下干燥30~60min，至干燥失重测定法测定的减失重量小于1.5%，出料备用；
(6)整粒：将颗粒过筛，收集15-50目之间的颗粒，密封包装，即得。
38.根据权利要求37的用途，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的70~120倍的水中。
39.根据权利要求37的用途，其中步骤(1)中，使枸橼酸溶解于枸橼酸重量的80~110倍的水中。
40.根据权利要求37的用途，其中步骤(2)中，将占处方量的50%的淀粉用2倍重量的水调成糊状。
41.根据权利要求37的用途，其中步骤(3)中，将余量淀粉用8倍重量的水调成糊状。
42.根据权利要求37的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于10%。
43.根据权利要求37的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于5%。
44.根据权利要求37的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于4%。
45.根据权利要求37的用途，所述组合物的低吸湿性是指，其在温度25±1°C、相对湿度75%的条件下放置24小时，吸湿增重百分数小于3%。
46.根据权利要求37的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于5%。
47.根据权利要求37的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于4%。
48.根据权利要求37的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于3%。
49.根据权利要求37的用途，所述组合物照中国药典2010年版二部附录Ⅷ L干燥失重测定法测定，在105℃干燥至恒重，减失重量小于2%。
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