CN102984941A - 用于治疗白血病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及白血病的有效治疗。特别地，本发明提供了抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL和MLL-融合癌蛋白相互作用的组合物和方法，以及筛选所述组合物的***和方法。

Description

用于治疗白血病的组合物和方法
本申请要求于2009年9月4日提交的美国临时专利申请序列号61/240,102的优先权，该申请的全部公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本发明总体上涉及白血病的治疗。特别地，本发明提供了抑制多发性内分泌癌蛋白(menin)与MLL和MLL-融合癌蛋白相互作用的组合物和方法，以及筛选所述组合物的***和方法。
发明背景
影响原癌基因混合谱系白血病(MLL)的染色体易位存在于儿童和成人两者的侵袭性人急性白血病中(Sorensen等，J Clin Invest.，1994.93(1)：第429-37页，Cox，等，Am J Clin PathoI.，2004.122(2)：第298-306页，通过引用以其整体结合到本文中)。它们在患有急性成髓细胞性白血病(AML)和急性成淋巴细胞性白血病(ALL)的婴儿中尤其常见并且占所有婴儿急性白血病病例的多达80％。MLL与60个伙伴基因(partner genes)之一的融合形成上调HOX基因的嵌合癌基因，致使血细胞分化阻断，最终导致急性白血病(Eguchi等Int J Hematol.，2003.78(5)：第390-401页，通过引用以其整体结合到本文中)。含有MLL易位的白血病患者具有非常差的预后(35％的5年生存率)并且清楚的是，急需新的治疗策略来治疗这些白血病(Slany.HematolOncoI.，2005.23(1)：第1-9页，通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白是MLL-相关白血病中的关键辅因子。多发性内分泌癌蛋白是由多发性内分泌腺癌(MEN)基因编码的肿瘤阻抑蛋白。多发性内分泌癌蛋白是遍在表达的核蛋白，其参与与一组转录因子、染色质修饰蛋白以及DNA加工和修复蛋白的相互作用(Agarwal等Horm Metab Res.，2005.37(6)：第369-74页，通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白的生物功能仍不清楚并且是环境依赖性的。其在内分泌器官中作为肿瘤阻抑基因起作用(Marx.Nat RevCancer.，2005.5(5)：第367-75页，通过引用以其整体结合到本文中)但在髓样细胞中却具有致癌作用(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：第207-18页，通过引用以其整体结合到本文中)。多发性内分泌癌蛋白与致癌MLL融合蛋白的缔合组成性地上调HOX基因的表达并且损害造血细胞的增殖和分化，导致白血病的发展。用致癌MLL-AF9融合蛋白转化的髓样细胞的有效增殖需要多发性内分泌癌蛋白(Chen等，Proc Natl Acad Sci USA.，2006.103(4)：第1018-23页，通过引用以其整体结合到本文中)。亦需要多发性内分泌癌蛋白来保持由其他MLL易位诱导的致癌转化，所述易位包括MLL-ENL、MLL-GAS7和MLL-AF6(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：第207-18页，通过引用以其整体结合到本文中)，这证明多发性内分泌癌蛋白在MLL-相关白血病中作为通用致癌辅因子起作用并且暗示多发性内分泌癌蛋白与MLL融合物的相互作用是分子治疗很有用的靶标。MLL融合癌蛋白的致白血病活性依赖于与多发性内分泌癌蛋白的缔合。因此，选择性靶向该相互作用可提供受青睐的治疗方法，以便开发用于MLL-相关白血病的新药。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗白血病的组合物，所述组合物抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的结合和/或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白的结合。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物。在一些实施方案，所述噻吩并嘧啶类化合物为以下通式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001547432400031
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地包括：H；可进一步被取代或未被取代的烷基(例如甲基、乙基等)；进一步被取代或未被取代的烷氧基；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；酮；碳环；芳环；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环非芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的与噻吩并嘧啶环体系连接或稠合的碳环芳环或非芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环；或者氢键供体或氢键受体。Z为S或O或NH或CH-CH。W为存在或不存在的并且为NH或NH-(CH2)n(n＝0-10)或(CH2)n(n＝0-10)或O或O-(CH2)n(n＝0-10)；X和Y各自独立地为N或C；m为0-3(其中m＝0，R7不存在)。在一些实施方案中，本发明包括产生抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用并可用于治疗或预防白血病的化合物的任何取代基。
在一些实施方案中，所述噻吩并嘧啶类化合物为以下通式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001547432400041
在一些实施方案中，所述噻吩并嘧啶类化合物具有以下结构：
Figure BPA00001547432400042
在一些实施方案中，所述噻吩并嘧啶类化合物选自化合物1-31和60-83。
在一些实施方案中，所述组合物包含组合物1-31和60-83的任何结构类似物。
在一些实施方案中，所述组合物包含苯并二氮
Figure BPA00001547432400043
类化合物。在一些实施方案中，所述苯并二氮
Figure BPA00001547432400044
类化合物为以下通式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BPA00001547432400051
其中R1、R2、R3和R4独立地包括：H；可被取代或未被取代的烷基；乙酰基；烷氧基；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；酮；碳环；芳环；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环非芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的与苯并二氮
Figure BPA00001547432400052
环体系稠合或连接的碳环芳环或非芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环；或者氢键供体或氢键受体。在一些实施方案中，本发明包括产生抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL和/或MLL融合蛋白相互作用并可用于治疗或预防白血病的化合物的任何取代基。
在一些实施方案中，所述苯并二氮类化合物具有以下结构：
Figure BPA00001547432400054
在一些实施方案中，所述苯并二氮
Figure BPA00001547432400055
类化合物选自：化合物32-41和84-86。
在一些实施方案中，所述组合物包含化合物42-59或其衍生物的结构。
在一些实施方案中，所述组合物包含组合物35-41和84-86的任何结构类似物。
所述组合物可包含任何上述化合物彼此的组合或任何上述化合物与其它目标化合物的组合。还考虑所述化合物的立体异构体、盐和衍生物。
在一些实施方案中，本发明提供方法，所述方法包括将用于治疗白血病的组合物(例如其抑制一种或多种MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的结合或MLL野生型与多发性内分泌癌蛋白的结合)给予患有白血病的受试者。在一些实施方案中，所述白血病包括AML或ALL。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含苯并二氮
Figure BPA00001547432400061
类化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含化合物42-59以及它们的类似物。
在一些实施方案中，本发明提供筛选有效治疗白血病的化合物的方法，所述方法包括测定一种或多种化合物对MLL与多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用的抑制。在一些实施方案中，所述筛选在体外进行。在一些实施方案中，所述筛选在体内进行。在一些实施方案中，所述测定包括荧光偏振测定。在一些实施方案中，所述测定包括时间分辨荧光共振能量转移测定。在一些实施方案中，所述测定包括核磁共振测定。在一些实施方案中，所述测定包括细胞测定和小鼠研究。
在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白相互作用的方法，所述方法包括：(a)提供：(i)含MLL和多发性内分泌癌蛋白的样品和(ii)配置为抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白相互作用的组合物，(b)将所述组合物给予所述样品，(c)使MLL和/或多发性内分泌癌蛋白与所述组合物接触，和(d)抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白之间以及MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。在一些实施方案中，所述样品包括来自患有白血病的受试者的细胞。在一些实施方案中，所述受试者为人受试者或人患者。在一些实施方案中，所述细胞在患有白血病的受试者内。在一些实施方案中，所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含苯并二氮
Figure BPA00001547432400071
类化合物。在一些实施方案中，所述组合物包含化合物42-59和它们的类似物。
在一些实施方案中，本发明包括化合物1-86的任何结构类似物。
附图简述
本文提供的说明书在连同附图一起阅读时得以更好地理解，作为实例而非限制包括附图。
图1.A.对80μM化合物1和2.5μM多发性内分泌癌蛋白测量的STD(饱和转移差异)实验中证明化合物1(标记为CCG21397；噻吩并嘧啶类)与多发性内分泌癌蛋白的结合：参考1D谱(黑色)，单独地显示芳族和脂族区域；STD谱(红色)，显示化合物1与多发性内分泌癌蛋白的结合；竞争STD谱(蓝色)，显示在25μM MLL肽存在下STD作用下降，这证实了化合物1与多发性内分泌癌蛋白的特异性结合。谱上所示来自配体的H和CH3信号在该结构上标记。B.在对100μM化合物33和2.5μM多发性内分泌癌蛋白测量的STD实验中证明化合物33(标记为CCG23668；苯并二氮类)与多发性内分泌癌蛋白的结合：化合物脂族区域的参考1D谱(黑色)；证实与多发性内分泌癌蛋白结合的STD谱(红色)；竞争STD谱(蓝色)，显示在25μM MLL肽存在下STD作用下降，这证实了化合物33与多发性内分泌癌蛋白的特异性结合。来自配体甲基的信号标记为M1、M2和M1’、M2’(两组峰值来自不同的立体异构体)。对应于杂质的峰值强度(用星号标记)不受MLL加入的影响。
图2.A.在用各化合物孵育24小时后在用Flag-MLL-AF9转染的HEK293细胞进行的免疫共沉淀实验，所述细胞用噻吩并嘧啶化合物(MI-1＝化合物64)和苯并二氮化合物(MI-2＝化合物33)处理。B.在用各化合物孵育6小时后于用Flag-MLL-AF9转染以及用最有效的噻吩并嘧啶化合物：RJS-4-020＝化合物67和AS-1-19＝化合物70处理的HEK293细胞中进行的免疫共沉淀实验。
图3.人肝(HepG2)和肾(HK-2)细胞系中苯并二氮
Figure BPA00001547432400081
(CCG-21196＝化合物33)和噻吩并嘧啶(CCG-21397＝化合物1和CCG-21397-25＝化合物4)化合物的MTT存活力测定，显示这些化合物无显著迹象的毒性。
图4.A.用噻吩并嘧啶化合物(MI-1＝化合物64和MI-1-25＝化合物4)处理的具有不同MLL易位(MV4；11-MLL-AF4；ML-2-MLL-AF6；KONP8-MLL-ENL；Karpas45-MLL-AFX)的人白血病细胞系中基于ATP的发光细胞存活力测定，证明显著抑制MLL白血病细胞生长。B.具有MLL易位(含有MLL-AF4融合物的MV4；11以及含有MLL-AF9融合蛋白的MonoMac6)的人白血病细胞系中对最有效的噻吩并嘧啶化合物(AS-1-19＝化合物70)的MTT存活力测定。
图5.A.用苯并二氮
Figure BPA00001547432400082
化合物(MI-2＝化合物32和MI-8＝化合物39)处理的具有不同MLL易位(MV4；11-MLL-AF4；KONP8-MLL-ENL；THP-1-MLL-AF9)的人白血病细胞系中的MTT细胞存活力测定，证明化合物32显著抑制MLL白血病细胞生长而化合物39无作用。这些结果与这些化合物的体外IC50值很好相关。B.在具有MLL易位(含有MLL-AF4融合物的MV4；11以及含有MLL-AF9融合蛋白的MonoMac6)的人白血病细胞系中对最有效的苯并二氮
Figure BPA00001547432400083
化合物(MI-2-12＝化合物86)进行的MTT存活力测定。
图6.A.在非-MLL白血病细胞系(含有AML1-ETO的Kasumi-1以及含有CBFβ-SMMHC融合蛋白的ME-1)中用噻吩并嘧啶化合物(化合物64＝MI-1、化合物4＝MI-1-25和化合物63＝MI-1-72)进行的MTT细胞存活力测定。未观察到作用或观察到非常有限的作用，证实这些化合物对MLL-白血病细胞系的选择性。B.在非-MLL白血病细胞系(含有AML1-ETO的Kasumi-1以及含有CBFβ-SMMHC融合蛋白的ME-1)中用最有效的噻吩并嘧啶化合物(化合物70＝AS-1-19)进行的MTT细胞存活力测定，显示对细胞生长无作用，证明该化合物对MLL-白血病细胞的选择性。C.在非-MLL白血病细胞系(Kasumi-1和ME-1)中用最强有效苯并二氮
Figure BPA00001547432400091
化合物(化合物86＝MI-2-12)进行的MTT细胞存活力测定，显示对细胞生长无作用或作用非常有限。
图7.在用MLL-AF9、MLL-ENL和E2A-HLF(前-B细胞白血病用作阴性对照)转导的小鼠骨髓中用噻吩并嘧啶化合物(化合物70＝AS-1-19)进行的MTT存活力测定，证明抑制MLL融合物诱导的小鼠骨髓生长的选择性。
图8.在MLL融合物白血病细胞系(含有MLL-AF4的MV4；11以及含有MLL-AF9的THP-1)中用噻吩并嘧啶化合物(化合物64＝MI-1，化合物4＝MI-1-25)和苯并二氮化合物(化合物32＝MI-2)进行的膜联蛋白V/PI流式细胞术实验。所有化合物在25μM和50μM的浓度诱导显著凋亡和细胞死亡。
图9.在用MLL-AF9转染的HEK293细胞中进行的萤光素酶报告物测定，显示化合物对Hoxa9启动子反式激活的作用：A)噻吩并嘧啶化合物(MI-1＝化合物64，RJS-3-080用作阴性对照)抑制Hoxa9启动子的反式激活；B)苯并二氮
Figure BPA00001547432400093
化合物的作用(MI-2＝化合物32显示剂量依赖性抑制，MI-8＝化合物39用作阴性对照)。
图10.如通过qRT-PCR实验测量的化合物对THP-1白血病细胞中MLL下游靶标(Hoxa9和Meis1)的表达水平的作用：A)噻吩并嘧啶化合物(RJS-3-082＝化合物65、AS-1-19＝化合物70、MI-1-72＝化合物63)下调Hoxa9表达；B)苯并二氮化合物(MI-2-12＝化合物86)下调Hoxa9和Meis1的表达。
图11.采用流式细胞术通过CD11b的表达水平测量的THP-1白血病细胞的分化：A)噻吩并嘧啶化合物(RJS-4-020＝化合物67，AS-1-19＝化合物70)的作用；B)苯并二氮
Figure BPA00001547432400095
化合物(MI-2＝化合物32)。
定义
术语“***”是指构成用于执行所需目标的网络的一组物体、化合物、方法和/或装置。
本文使用的“样品”是指能够用本文提供的组合物和方法处理的任何物。样品可在体外或在体内。在一些实施方案中，样品为“混合物”样品，其取样自多于一个受试者或个体。在一些实施方案中，本文提供的方法包括纯化或分离样品。在一些实施方案中，所述样品为纯化或未纯化的蛋白质。在一些实施方案中，样品可来自临床或研究环境。在一些实施方案中，样品可包括细胞、流体(例如血液、尿、胞质等)、组织、器官、裂解的细胞、整个生物体等。在一些实施方案中，样品可来源于受试者。在一些实施方案中，样品可包括一个或多个部分或完整受试者。
本文使用的术语″受试者″是指任何动物，包括但不限于昆虫、人、非人灵长类、脊椎动物、牛类、马科、猫科、犬科、猪、啮齿类(例如小鼠)等。术语“受试者”和“患者”可互换使用，其中术语“患者”通常是指寻求或接受临床医师或健康护理提供人员的治疗或预防性措施的受试者。受试者可为任何生命阶段的受试者(例如胚胎、胎儿、婴儿、新生儿、儿童、成人、活的、死的等)。
本文使用的术语″处于癌症风险的受试者″是指具有一种或多种形成特定癌症的风险因子的受试者。风险因子包括但不限于性别、年龄、遗传倾向、环境暴露、和先前的癌症事件、先前存在的非癌症疾病以及生活方式。
本文使用的术语″表征受试者中的癌症″是指鉴定受试者的癌症样品的一个或多个性质，包括但不限于良性、癌前期或癌组织或细胞的存在情况以及癌症的阶段。癌症可通过用本发明的组合物和方法鉴定癌症细胞而表征。
术语″测试化合物″和″候选化合物″是指任何化学实体、药品、药物等，其为用于治疗或预防身体功能的疾病、病、不适或病症(例如癌症)的候选物。测试化合物包括已知和潜在治疗化合物两者。可采用本发明筛选方法通过筛选来测定测试化合物为治疗性的。
本文使用的术语“有效量”是指足以产生有益或所需效果的化合物(例如具有上文呈现或本文其它地方描述的结构的化合物)的量。有效量可以以一个或多个给药、施用或剂量来给予并且不限于或意欲不限于特定制剂或给药途径。
本文使用的术语“共同给予”是指将至少两种物质(例如具有上文呈现或本文其它地方描述的结构的化合物)或治疗给予受试者。在一些实施方案中，共同给予两种或更多种物质/治疗是同时的。在其它实施方案中，给予第一物质/治疗然后给予第二物质/治疗。本领域技术人员理解的是，所使用各种物质/治疗的制剂和/或给药途径可不同。本领域技术人员可容易地确定用于共同给予的合适剂量。在一些实施方案中，当共同给予物质/治疗时，物质/治疗各自以比其单独给予的合适剂量更低的剂量来给予。因此，在共同给予物质/治疗降低已知潜在有害(例如有毒)物质的必需剂量的实施方案中，特别需要合共同给予。
本文使用的术语“药物组合物”是指活性剂与惰性或活性载体的组合，其使所述组合物特别适用于体内、体内或离体诊断或治疗用途。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如水包油或油包水乳剂)以及各种类型的润湿剂。所述组合物还可包含稳定剂和防腐剂。关于载体、稳定剂和辅剂的实例(参见例如Martin，Remington′sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA[1975])。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任何药学上可接受的盐(例如酸或碱)，其在给予受试者时能够提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物。本领域技术人员已知的是，本发明化合物的“盐”可来源于无机或有机酸和碱。酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。虽然其它酸例如草酸本身不是药学上可接受的，但其可用于制备盐，所述盐可用作获得本发明化合物及其药学上可接受的酸加成盐的中间体。
碱的实例包括但不限于碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、铵、式NW4 +的化合物，其中W为C1-4烷基等。
盐的实例包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、flucoheptanoate、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一酸盐等。其它盐实例包括与合适阳离子例如Na+、NH4 +和NW4 +(其中W为C1-4烷基)等化合的本发明化合物的阴离子。
就治疗用途而言，将本发明化合物的盐认为是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于例如制备或纯化药学上可接受的化合物。
本文使用的术语″将所述化合物给予受试者的说明书”及其语法上的等同物包括，将包含在药盒中的所述组合物用于治疗以病毒感染为特征的病况的说明书(例如给治疗医师提供剂量、给药途径、决策树，用于使患者-特异性特性与作用的治疗过程相关)。可将本发明化合物(例如如上文结构所示和本文其它地方呈现的化合物)包装为药盒，其可包括将化合物给予受试者的说明书。
详述
在一些实施方案中，本发明提供用于预防和/或治疗白血病(例如MLL-相关白血病和其它急性白血病)的组合物和方法。在一些实施方案中，本发明提供用于抑制多发性内分泌癌蛋白与MLL融合蛋白之间和/或多发性内分泌癌蛋白与MLL野生型蛋白之间的蛋白质间相互作用的组合物和方法。在一些实施方案中，组合物和方法抑制对MLL融合物的致癌(例如致白血病)潜能重要的相互作用。在一些实施方案中，本发明提供多发性内分泌癌蛋白与MLL融合蛋白之间和/或多发性内分泌癌蛋白与MLL野生型蛋白之间相互作用的小分子抑制剂。在一些实施方案中，组合物和方法逆转(例如抑制、降低、废除等)MLL融合物的致癌(例如致白血病)潜能。在一些实施方案中，组合物应用于靶向治疗(例如抗白血病药剂)。在一些实施方案中，化合物阻断多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用。
在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL(例如MLL融合蛋白和MLL野生型)与多发性内分泌癌蛋白之间相互作用的组合物。在一些实施方案中，抑制MLL-多发性内分泌癌蛋白相互作用的任何化合物、小分子(例如药品、药物、药物样分子等)、大分子(例如肽、核酸等)和/或大分子复合体可应用于本发明。在一些实施方案中，本发明提供抑制MLL-多发性内分泌癌蛋白相互作用的小分子化合物。在一些实施方案中，本发明组合物降低多发性内分泌癌蛋白对MLL(例如MLL融合蛋白)和/或MLL(例如MLL野生型蛋白)对多发性内分泌癌蛋白的亲和力。在一些实施方案中，本发明组合物破坏MLL(例如MLL融合蛋白或MLL野生型蛋白)与多发性内分泌癌蛋白之间的键合(例如氢键合、离子键合、共价键合等)、分子相互作用(例如疏水相互作用、静电相互作用、范德华相互作用等)、形状识别和/或分子识别。然而，实施本发明无需理解作用机制并且本发明不受限于任何特定的作用机制。
本发明提供破坏、靶向或抑制MLL/多发性内分泌癌蛋白相互作用和/或治疗/预防白血病的任何小分子或小分子类别。在一些实施方案中，小分子有效抑制MLL-融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白或MLL野生型蛋白与多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。在具体实施方案中，本发明提供噻吩并嘧啶以及苯并二氮
Figure BPA00001547432400141
类小分子。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶以及苯并二氮
Figure BPA00001547432400142
小分子抑制MLL(例如MLL-融合蛋白或MLL野生型)与多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶以及苯并二氮
Figure BPA00001547432400143
小分子抑制MLL-融合蛋白的致癌(例如致白血病)作用和/或MLL-多发性内分泌癌蛋白以及MLL融合蛋白-多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶以及苯并二氮
Figure BPA00001547432400144
小分子治疗和/或预防白血病(例如MLL-依赖性白血病、MLL-相关白血病或具有和不具有高水平Hox基因表达的其它白血病等)。
在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类小分子为以下通用结构的小分子或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure BPA00001547432400151
，其中：R1、R2＝H；可被取代或未被取代的烷基；进一步被取代或未被取代的烷氧基；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；碳环芳环；含有6个碳的碳环芳环；碳环非芳环；3-6个碳的碳环非芳环；杂环芳环；含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环芳环；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的任何芳环或非芳环；含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环非芳环；与噻吩并嘧啶环体系稠合的碳环芳环或非芳环；与噻吩并嘧啶环体系稠合的5或6元碳环芳环或非芳环；与噻吩并嘧啶环体系稠合的任何芳环或非芳环体系，其为未被取代的或被烷基、卤素、氢键供体或受体取代；取代或未被取代的与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元碳环或杂环芳环；或者氢键供体或氢键受体；在一些实施方案，R1和R2彼此共价地结合(例如存在于环内)；R3、R4、R5、R6、R7和R8＝H、取代或未被取代的烷基；烷氧基；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；含有6个碳的碳环芳环；3-6个碳的碳环非芳环；含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环芳环；含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环非芳环；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的任何芳环或非芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元碳环或杂环芳环；氢键供体或氢键受体等。Z为S或O或NH或CH-CH。W存在或不存在并且为NH或NH-(CH2)n(n＝0-10)或(CH2)n(n＝0-10)或O或O-(CH2)n(n＝0-10)；X和Y各自独立地为N或C；m为0-3(其中m＝0，R7不存在)。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4包括产生抑制MLL-融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白相互作用和/或治疗或预防白血病的化合物的任何取代基。
在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类小分子包括表1和2的化合物、其衍生物、组合、药学上可接受的盐和/或水合物。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类小分子抑制MLL(例如MLL融合蛋白)与多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类小分子逆转和/或抑制MLL-融合蛋白的致癌(例如致白血病)作用和/或MLL/多发性内分泌癌蛋白以及MLL融合蛋白/多发性内分泌癌蛋白相互作用。在一些实施方案中，噻吩并嘧啶类小分子预防或治疗白血病。
在一些实施方案中，苯并二氮
Figure BPA00001547432400161
类小分子为以下通用结构小分子或其药学上可接受的盐或水合物：
Figure BPA00001547432400162
，其中：R1、R2、R3、R4＝H；烷基；乙酰基；烷氧基；酮；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；碳环芳环、含有6个碳的碳环芳环；碳环非芳环、3-6个碳的碳环非芳环；杂环芳环、含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环芳环；杂环非芳环、含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环非芳环；与烷基、烷氧基、卤素(例如F、Cl、Br、I和At)、氢键供体、氢键受体或与另一芳环或非芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元碳环或杂环芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的5或6元杂环非芳环；氢键供体或氢键受体等。在一些实施方案中，R1、R2、R3和R4包括产生抑制MLL-融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白相互作用和/或治疗或预防白血病的化合物的任何取代基。
在一些实施方案中，苯并二氮
Figure BPA00001547432400171
类小分子包括表3的组合物、其衍生物、组合、药学上可接受的盐和/或水合物。在一些实施方案中，苯并二氮
Figure BPA00001547432400172
类小分子抑制MLL(例如MLL融合蛋白或MLL野生型)与多发性内分泌癌蛋白的相互作用。在一些实施方案中，苯并二氮
Figure BPA00001547432400173
类小分子逆转和/或抑制MLL、MLL-融合蛋白的致癌(例如致白血病)作用和/或MLL/多发性内分泌癌蛋白相互作用。在一些实施方案中，苯并二氮
Figure BPA00001547432400174
类小分子预防或治疗白血病。
在一些实施方案中，化合物具有化合物42-59或其衍生物的结构。
在一些实施方案中，本发明提供了给予受试者(例如白血病患者)本发明组合物以治疗或预防疾病(例如癌症、白血病、MLL-相关白血病等)。在一些实施方案中，本发明提供组合物的给予，所述组合物用于治疗或预防白血病(例如急性白血病、慢性白血病、成淋巴细胞性白血病、淋巴细胞白血病、髓样白血病、髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞性白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞性白血病(T-PLL)、大颗粒淋巴细胞白血病、MLL-阳性白血病、MLL-诱导的白血病等)。
在一些实施方案中，任何上述化合物与已知治疗剂(例如甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤、抗体治疗等)共同给予或组合使用。
在一些实施方案中，本发明组合物提供为药物组合物和/或治疗组合物。本发明药物组合物和/或治疗组合物可用多种方式给予，这取决于需要局部治疗还是***治疗以及待治疗的区域。给药可为局部(包括眼的和粘膜，包括***和直肠递送)给药、经肺(例如通过吸入或吹入粉剂或气雾剂、包括喷雾器；气管内、鼻内、表皮和透皮)给药、口服或胃肠外给药。胃肠外给药包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内或肌内注射或输注；或颅内例如鞘内或心室内给药。用于局部给药的组合物和制剂可包括透皮贴剂、软膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体和粉剂。常规载体；水性基料、粉状基料或油性基料；增稠剂等可为必需或合乎需要的。用于口服给药的组合物和制剂包括粉剂或颗粒剂、水中或非水性介质中的混悬剂或溶液剂、胶囊剂、小药囊或片剂。增稠剂、矫味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂可为合乎需要的。用于胃肠外给药、鞘内给药或心室内给药的组合物和制剂可包括无菌水溶液，所述无菌水溶液也可包含缓冲剂、稀释剂和其它合适的添加剂例如但不限于促渗剂、载体化合物和其它药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的药物组合物和/或治疗组合物包括但不限于溶液剂、乳剂和含有脂质体的制剂。这些组合物可由各种组分产生，所述组分包括但不限于预成型液体、自乳化固体和自乳化半固体。
可合宜地以单位剂型呈现的本发明药物制剂和/或治疗制剂可按照制药业/营养药行业熟知的常规技术来制备。这些技术包括使活性成分与药物载体或赋形剂结合的步骤。通常，所述制剂通过使活性成分与液态载体或细碎的固态载体或两者均一且紧密地结合，然后若需要，则使产品成型来制备。可将本发明组合物配制成许多可能剂型中的任一种例如但不限于片剂、胶囊剂、液态糖浆剂、软凝胶剂、栓剂和灌肠剂。还可将本发明组合物配制成水性、非水性、油基或混合介质中的混悬剂。混悬剂还可包含增加混悬剂粘度的物质，其包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。混悬剂还可包含稳定剂。在本发明的一个实施方案中，可将药物组合物配制成并用作泡沫。药物泡沫包括制剂例如但不限于乳剂、微乳剂、乳膏剂、胶冻剂和脂质体。虽然性质基本相似，但这些制剂的终产物的组分以及稠度不同。
剂量和给药方案由临床医师或药理学领域的其它技术人员基于众所周知的药理学和治疗因素来定制，所述因素包括但不限于所需的疗效水平和可获得疗效的实际水平。一般来说，遵循众所周知的药理学原理给予化疗剂是可取的(例如通常可取的是，偶尔不要改变剂量超过50％并且不多于每3-4个药剂半衰期)。对具有相对少或无剂量相关毒性因素的组合物而言，并且在需要最大功效的情况下，超过平均需要剂量的剂量并非罕见。此给药方法通常称为″最大剂量″策略。在某些实施方案中，化合物以约0.01mg/kg至约200mg/kg的剂量，更优选以约0.1mg/kg至约100mg/kg的剂量，甚至更优选以约0.5mg/kg至约50mg/kg的剂量来给予受试者。当本文描述的化合物与另一物质(例如敏化剂)共同给予时，有效量可小于该物质单独使用时的量。给药可为每天一次或每天多次，持续一天或连续的更多天。
实验
化合物1-3和5-8可购自Chembridge Corporation。化合物9可购自Asinex。化合物10可购自InterbioScreen Ltd.，化合物11和32-41可购自Chemdiv Inc。化合物12-27和31可购自Enamine。化合物4可购自Labotest(LT00160569)。化合物28-30可购自PrincetonBiomolecular Research。其余化合物从下文指出的来源市购得到，或合成得到。将以下化合物用作HCl盐：化合物2、4、6-8、26、27、64-72和75-76。
实施例1
化合物筛选
荧光偏振测定。在开发本发明实施方案期间所进行的实验期间，开发了有效监测对MLL与多发性内分泌癌蛋白结合的抑制的测定。制备了经荧光素标记的12个氨基酸的肽，其来源于含有高亲和力多发性内分泌癌蛋白结合基序的MLL(Yokoyama等，Cell.，2005.123(2)：第207-18页，通过引用以其整体结合到本文中)。在肽(1.7kDa)与大得多的多发性内分泌癌蛋白(-67kDa)结合时，荧光团(在N-末端用荧光素标记的肽)的旋转相关时间显著变化，导致所测量的荧光偏振和荧光各向异性(在500nm激发，在525nm发射)大为增加。使用连续稀释的多发性内分泌癌蛋白和50nM荧光素标记的MLL肽，将荧光偏振(FP)测定用于测定多发性内分泌癌蛋白与MLL肽结合的Kd。滴定曲线证明多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的纳摩尔亲和力(Kd＝56nM)。
在FP竞争实验中测定化合物抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的效力(IC50值)。抑制所述相互作用的化合物降低荧光各向异性，荧光各向异性用作化合物筛选和IC50测定的读出。为验证FP测定，进行具有未标记MLL肽(无荧光素连接)的对照竞争实验。监测未标记MLL肽自多发性内分泌癌蛋白对荧光素标记的MLL肽的竞争性置换。采用该测定，MLL肽与多发性内分泌癌蛋白的IC50值：IC50＝0.23μM。在本发明的一些实施方案中，同样的竞争FP测定用于筛选靶向多发性内分泌癌蛋白并抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的化合物。
HTRF测定。上述FP测定的一个潜在局限是选出可干扰FP测定并产生所谓″假阳性″的化合物的风险。因此，在开发本发明实施方案期间，将时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)测定用作第二测定(例如用于确认结果)，该测定由CIS-BIO商业化为均相时间分辨荧光(HTRF)测定。在一些实施方案中，HTRF测定可为第一测定而将FP测定用作第二测定以确认结果。HTRF基于从铕穴状化合物(Eu3+-穴状化合物)供体到别藻蓝蛋白(XL665)受体的长寿命发射的非辐射能量转移，并结合时间分辨检测。当这两种荧光团经由生物分子相互作用而结合到一起时，在337nm激发期间由Eu3+-穴状化合物捕获的一部分能量通过在620nm处供体的荧光发射而释放，而剩余能量转移至XL665受体并且在665nm释放为特定荧光。在用于本发明及其实施方案开发的HTRF中，Eu3+-穴状化合物-供体与结合经His-标签的多发性内分泌癌蛋白的小鼠抗6His单克隆抗体缀合，并且XL665-受体与结合生物素化MLL肽的链霉抗生物素(SA-XL665)缀合。多发性内分泌癌蛋白与MLL肽的相互作用使供体和受体结合在一起，致使能量转移给受体，这通过在665nm发射的荧光增加以及HTRF比率(在665nm的发射强度/在620nm的发射强度)增加而反映。竞争者对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制使供体与受体分开，导致在665nm的发射降低且HTRF比率降低。通过用未标记MLL肽运行滴定实验来证实该测定，由此得到IC50＝2.3μM，这与FP数据保持良好的一致性。
先导化合物的NMR波谱法征实。在本发明的实施方案中，及其开发期间，NMR波谱法：饱和转移差异(STD)、竞争STD和WaterLOGSY实验用于证实化合物与多发性内分泌癌蛋白的结合。STD提供可靠的方法，该方法基于与通常用于药物筛选(例如制药公司使用的)的荧光大不相同的原理。STD实验的原理基于将磁化从蛋白质转移至小分子。这样的转移仅在配体-蛋白质直接接触时才出现，并且当配体在结合态与非结合态之间快速交换时其可被检测(Mayer和Meyer.J Am Chern Soc.，2001.123(25)：第6108-17页，通过引用以其整体结合到本文中)。分析了在具有和不具有蛋白质饱和下记录的配体的差异谱。为检测化合物与多发性内分泌癌蛋白的结合，测量在2.5μM多发性内分泌癌蛋白存在下化合物的STD谱。实验的灵敏度高，这是因为多发性内分泌癌蛋白的大小非常大(-70kDa)。
文库筛选。在开发本发明实施方案期间，对以20μM测试的65,000种化合物进行高通量筛选(HTS)以鉴定靶向多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的化合物。用FP进行初筛。在初筛中约1400种化合物显示抑制作用，再次证实了其中的240种。选出不显著干扰FP(如非-FP测定中证实的)的180种化合物用于剂量反应曲线(DRC)，这通过两种独立的FP测定来进行：FLSN_MLL和TexasRed_MLL作为荧光团(TR_MLL用于排除干扰荧光素的″假阳性″)。DRC证明了在两种FP测定中具有活性的40种化合物。在详细分析后，选出16种化合物用于进一步分析。采用具有两者荧光团的FP和HTRF来测试化合物，得到5种IC50值低于100μM的化合物。最有效的化合物即化合物1的IC50值为1.9uM。最有效的化合物可聚类为两种结构组，表明为两类(噻吩并嘧啶类及苯并二氮
Figure BPA00001547432400221
类)。用NMR测试来自每一聚类的化合物，证实它们确实与多发性内分泌癌蛋白结合并且与MLL竞争结合，这表明它们作为抗白血病药剂的效用。
实施例2
噻吩并嘧啶类化合物的详述
化合物1是在开发本发明实施方案期间进行的筛选中得到的最有效的抑制性化合物。通过FP和HTRF，对获自独立商业供应商的化合物1，重新测试其对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制并且得到相同的1.9μM的IC50(表1)。在同一筛选中还鉴定了两种结构相关的化合物(化合物2和化合物3，表1)。此外，化合物1的41种类似物购自商业供应商并且合成10种类似物并且在FP测定中测试其对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制，由此得到许多活性化合物(表1和2)。化合物4在体外显示与母体化合物可比的IC50，但溶解度提高，这使其更适于细胞研究。将化合物1转化成HCl盐，得到溶解度提高的化合物64。合成的化合物：65、66、67、70在体外FP测定中显示更有效的活性(表2)，其中化合物70最有效(IC50＝0.43μM)。表1和2列出了来自噻吩并嘧啶类的许多活性化合物的IC50数据。
表1.通过FP和HTRF测量的噻吩并嘧啶类化合物的结构和活性。NA-无活性，NS-在滴定曲线上无饱和。IC50值＜100μM用粗体表示。
Figure BPA00001547432400231
Figure BPA00001547432400241
Figure BPA00001547432400251
Figure BPA00001547432400261
Figure BPA00001547432400271
表2.噻吩并嘧啶类化合物的结构和活性。NA-无活性，NS-在滴定曲线上无饱和。IC50值＜100μM用粗体表示。
Figure BPA00001547432400272
Figure BPA00001547432400281
Figure BPA00001547432400291
通过NMR测量的噻吩并嘧啶化合物与多发性内分泌癌蛋白的结合.在NMR实验中对在FP和HTRF测定中于抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白的结合方面有活性的噻吩并嘧啶化合物进行测试以证实其与多发性内分泌癌蛋白直接结合并且排除任何混杂的抑制(例如由聚集、蛋白质解折叠、沉淀等引起的抑制)。NMR配体检测方法(例如STD、竞争STD、WaterLOGSY等)用于证实其与多发性内分泌癌蛋白的结合(参见图1A关于化合物1的代表性波谱)。
噻吩并嘧啶化合物的合成。按照合成方案1来合成化合物65-72。将三乙基胺用作碱的醛1与氰乙酸乙酯2以及元素硫的缩合(Gewald反应)得到噻吩3。在加热条件下(120℃)用甲酰胺4处理化合物3导致形成噻吩并嘧啶5。通过在草酰氯中回流化合物5来实现氯化以得到化合物6。用哌嗪7亲核取代6得到化合物8，随后将其转化为HCl盐9。
方案1.噻吩并嘧啶化合物的合成方案
Figure BPA00001547432400311
实施例3
苯并二氮
Figure BPA00001547432400312
类化合物的详述
在通过HTS鉴定的苯并二氮
Figure BPA00001547432400313
类化合物中，化合物32显示最有效的抑制作用。通过FP和HTRF，对化合物32重新测试其对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制，得到IC50＝13μM(表3)。还重新测试了初筛中鉴定的两种结构相关的化合物(化合物33和化合物34，表3)。此外，用剂量反应曲线对来自文库且与化合物32具有85％相似性的化合物(其在初筛中未被命中)重新测试其对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制，由此得到许多活性化合物(表3)。表3列出了许多来自苯并二氮
Figure BPA00001547432400321
类的活性化合物的IC50数据。订购了化合物32的12种市售类似物并对其进行测试，由此得到一种比原先化合物具有更好IC50的化合物(化合物86，IC50＝7.4μM)。活性化合物示于表3中。
表3.通过FP和HTRF测量的苯并二氮
Figure BPA00001547432400322
类化合物的结构和活性。NA-无活性，ND-未确定的，IC50值＜100μM用粗体表示。
Figure BPA00001547432400323
通过NMR测量的苯并二氮
Figure BPA00001547432400342
化合物与多发性内分泌癌蛋白的结合。在NMR实验中对在FP和HTRF测定中于抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白的结合方面有活性的苯并二氮
Figure BPA00001547432400343
化合物进行测试以证实其与多发性内分泌癌蛋白直接结合并且排除任何混杂的抑制(例如由聚集、蛋白质解折叠、沉淀、其它非特异性作用等引起的抑制)。NMR配体检测方法(例如STD、竞争STD、WaterLOGSY等)用于证实其与多发性内分泌癌蛋白的结合(参见图1B关于化合物33的代表性波谱)。
实施例4
体内化合物测试
对人细胞中多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制。在用Flag-MLL-AF9转染的HEK293细胞中，通过应用免疫共沉淀实验，对噻吩并嘧啶(标记为MI-1的化合物64，标记为RJS-4-020的化合物67，标记为AS-1-19的化合物70)和苯并二氮
Figure BPA00001547432400344
(benzodiazepiene)(标记为MI-2或CCG-21196的化合物32)化合物，测试其对多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的抑制(参见图2)。与DMSO对照相比，两类化合物均可以50μM和25μM的化合物浓度有效抑制人细胞中的该相互作用，证明其作为用于进一步开发的候选药物的潜能。
肾和肝细胞系中噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400345
化合物的作用。在人细胞系中测试来自噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400346
类的化合物的效力。采用MTT存活力测定(Mosmann.Immunol Methods.，1983；65(1-2)：55-63，通过引用以其整体结合到本文中)来测定对细胞生长的作用。用Hep-G2(肝)和HK-2(肾)细胞系进行的存活力测定(MIT)得出两类化合物无显著的毒性迹象(参见图3.标记为CCG_21397的化合物1，标记为CCG_21397_25的化合物4，标记为CCG_21196的化合物32)。
噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400351
化合物对具有MLL易位的人白血病细胞系的生长抑制的作用。用来自噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400352
类的代表性化合物进行人白血病细胞系中的存活力测定。对具有不同MLL易位的若干细胞系(包括MV4；11、ML-2、KOPN-8、Karpas 45、MonoMac6细胞系)进行测试以评价化合物抑制人白血病细胞系生长的效力。对以下噻吩并嘧啶类化合物观察到对人白血病细胞系非常有效的生长抑制：化合物64(标记为CCG_21397或MI-1)、化合物4(标记为CCG_21397_25或MI-1-25)(参见图4A)，其具有在低微摩尔范围的GI50值：7-25μM；以及化合物70(标记为AS-1-19)(参见图4B)，其为体外FP实验中噻吩并嘧啶类中最有效的化合物(表1和2)。
包括化合物32(标记为CCG_21196或MI-2)和化合物86(标记为MI-2-12)在内的苯并二氮
Figure BPA00001547432400353
化合物亦强烈地抑制MLL白血病细胞的生长(参见图5)。相比之下，用作阴性对照的化合物39(标记为MI-8)对MLL白血病细胞未显示生长抑制，这与该化合物的体外IC50值很好相关。
噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400354
化合物对MLL白血病细胞的特异性。在MTT存活力测定中测试噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400355
化合物以评估其对不含MLL易位的其它白血病细胞系的生长的作用。对两类化合物观察到有限作用或无作用(参见图6)，证明其抑制MLL融合细胞系生长的选择性。
噻吩并嘧啶化合物对用MLL-AF9和MLL-ENL转导的小鼠骨髓的作用。如通过MTT细胞存活力测定测量，在用MLL-AF9和MLL-ENL融合蛋白转导的小鼠骨髓中，噻吩并嘧啶化合物(化合物70为AS-1-19)显示对细胞生长的显著抑制(参见图7)。相比之下，对该化合物未观察到对用E2A-HLF(前-B-细胞白血病)转导的小鼠骨髓的细胞生长的显著抑制。这再次证明噻吩并嘧啶化合物特异性抑制具有MLL易位的细胞的生长。
噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400361
化合物诱导MLL白血病细胞的凋亡。用膜联蛋白V/PI染色流式细胞术实验来评估两类化合物诱导MLL白血病细胞系(MV4；11和THP-1)凋亡的能力(参见图8)。两类化合物在低微摩尔浓度(25-50μM)可有效诱导MLL融合细胞系的凋亡和细胞死亡。该作用在MLL-AF4细胞中更显著(在相同实验条件下，在25μM标记为MI-1的化合物64和标记为MI-2的化合物32下＞20％的凋亡细胞与多于20％的死亡细胞)。在THP-1MLL白血病细胞中，对苯并二氮
Figure BPA00001547432400362
类化合物观察到更显著的作用：用化合物32(标记为MI-2)以50μM化合物浓度的处理导致约20％的凋亡细胞以及＞40％的死亡细胞。噻吩并嘧啶化合物64(标记为MI-1)产生较不显著的作用，但与DMSO对照相比，诱导凋亡和细胞死亡(参见图8)。
噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400363
化合物对MLL融合物下游靶Hoxa9和Meis1的作用。在萤光素酶报告物测定中(参见图9)以及通过RT-PCR(参见图10)来评估两类化合物对MLL融合物下游靶的表达的作用。在用MLL-AF9转染的HEK293细胞中，两类化合物(标记为MI-1的化合物64和标记为MI-2的化合物32)在萤光素酶报告物测定中可有效抑制Hoxa9启动子的反式激活。对阴性对照化合物：(RJS-3-080和标记为MI-8的化合物39)未观察到作用，这与体外IC50值良好相关。此外，两类化合物在THP-1细胞中进行的RT-PCR实验中亦观察到Hoxa9表达的下调(参见图10)，并且在用化合物孵育7天的时间后作用更显著。这些化合物还降低Meis1的表达水平，所述Meis1为MLL的另一下游靶标(参见图10b)。
噻吩并嘧啶和苯并二氮
Figure BPA00001547432400364
化合物诱导MLL白血病细胞的分化。用噻吩并嘧啶(标记为RJS-4-020的化合物67和标记为AS-1-19的化合物70)和苯并二氮
Figure BPA00001547432400365
(标记为MI-2的化合物32)对THP-1白血病细胞进行处理导致细胞表面上CD11b表达增加(参见图11)，表明这些细胞因响应化合物处理而分化。
实施例5
另外的化合物
采用FP测定进行实验以筛选Maybridge片段文库(MFL)的亚组(具有多种多样的分子支架、药物样性质且分子量低于300Da的500种化合物)。利用FP针对荧光素标记的MLL肽自多发性内分泌癌蛋白的竞争性置换来筛选MFL。
对MFL的筛选得到20种化合物，显示在500μM浓度下对与多发性内分泌癌蛋白结合的MLL肽的＞25％抑制，随后以剂量依赖性方式测试所述化合物以测定IC50值。将干扰测定(沉淀、内在荧光)的化合物认为是假阳性并且不再进一步分析。最后，得到11种具有多种多样的分子支架的化合物，所述化合物以低于2mM的IC50值抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用。通过应用NMR波谱法，证实了4种化合物(化合物42(4H8)、43(6G10)、44(1F4)和45(4A6))与多发性内分泌癌蛋白的结合，其中最有效化合物为化合物42(IC50＝50μM)。
6G10：2-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
4H8：3-嘧啶-3-基苯胺
1F4：5-甲基-2-苯基-2H-1，2，3-***-4-甲酰胺
4A6：4-[4-(羟甲基)苯基]吡啶
评估化合物43类似物以改善其抑制多发性内分泌癌蛋白-MLL相互作用的效力。测试了15种化合物，其中活性最高的化合物(6G10_3)的效力为原始命中物(hit)的约4倍(表4)。
表4.通过FP和HTRF测量的来自MFL的命中物和6G10类似物的结构和活性。NA-无活性，ND-未确定的。
Figure BPA00001547432400391
Figure BPA00001547432400401

Claims (25)

1.包含具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂：
Figure FPA00001547432300011
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8独立地包括：H；被取代或未被取代的烷基；被取代或未被取代的烷氧基；卤素(例如F、Cl、Br、I和At)；酮；碳环；芳环；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环芳环，其可为未被取代的或被取代的或未被取代的烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环非芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的与噻吩并嘧啶环体系稠合或连接的碳环芳环或非芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环；或者氢键供体或氢键受体；Z为S或O或NH或CH-CH；W存在或不存在并且为NH或NH-(CH2)n(n＝0-10)或(CH2)n(n＝0-10)或O或O-(CH2)n(n＝0-10)；X和Y各自独立地为N或C；并且m为0-3。
2.权利要求1的药物制剂，其中所述结构为化合物1。
3.权利要求1的药物制剂，其中所述结构为化合物4。
4.权利要求1的药物制剂，其中所述结构选自化合物2-3、5-31和60-83。
5.权利要求1的药物制剂，其中所述结构为组合物1-31和60-83的任何结构类似物。
6.包含具有以下结构的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂：
Figure FPA00001547432300021
其中R1、R2、R3和R4各自独立地包括：H；被取代或未被取代的烷基；被取代或未被取代的烷氧基；卤素；酮；碳环；芳环；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；含有碳和一个或多个氮、氧和/或硫成员的杂环非芳环，其可为未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代；未被取代的或被烷基、芳基、卤素、氢键供体或受体取代的与苯并二氮
Figure FPA00001547432300022
环体系稠合的碳环芳环或非芳环；与另一芳环稠合的含有碳原子和一个或多个氮、氧和/或硫成员的碳环或杂环芳环；或者氢键供体或氢键受体。
7.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物32。
8.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物33。
9.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为化合物34。
10.权利要求6的药物制剂，其中所述结构选自化合物35-41。
11.权利要求6的药物制剂，其中所述结构选自化合物84-86。
12.权利要求6的药物制剂，其中所述结构为组合物35-41和84-86的任何结构类似物。
13.包含具有化合物42-59的结构的化合物的药物制剂。
14.方法，所述方法包括将权利要求1的组合物给予受试者。
15.权利要求14的方法，其中所述受试者为人。
16.权利要求14的方法，其中所述受试者为非人动物。
17.权利要求1的方法，其中所述人患有白血病。
18.权利要求17的方法，其中所述白血病包括AML或ALL。
19.方法，所述方法包括将权利要求6的组合物给予受试者。
20.权利要求19的方法，其中所述受试者为人。
21.权利要求19的方法，其中所述受试者为非人动物。
22.权利要求20的方法，其中所述人患有白血病。
23.权利要求22的方法，其中所述白血病包括AML或ALL。
24.抑制MLL与多发性内分泌癌蛋白相互作用的方法，所述方法包括：
a)提供：
i)包含MLL或MLL融合蛋白及多发性内分泌癌蛋白的样品；和
ii)经配置以抑制MLL或MLL融合蛋白与多发性内分泌癌蛋白的相互作用的组合物，其中所述组合物包含噻吩并嘧啶类化合物或苯并二氮
Figure FPA00001547432300031
类化合物；
b)将所述组合物给予所述样品；和
c)抑制所述MLL与所述多发性内分泌癌蛋白之间或所述MLL融合蛋白与所述多发性内分泌癌蛋白之间的相互作用。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物包含选自化合物1-86的化合物。
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