CN104119312B - 一种25-羟基维生素d3的合成方法 - Google Patents
一种25-羟基维生素d3的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机合成化学领域,本发明公开了一种25‑羟基维生素D3的合成方法,本发明名以式13与式16为起始原料合成目标化合物式8;在本发明中将式13羟基碘代,形成式19,然后脱共轭二烯保护基二氧化硫得到式20;将式16与锌反应生成式21,在通过经典的根岸偶联反应高收率得到式18,再脱羟基保护集团。光照异构化得到目标化合物。本发明的合成方法具有收率高,原料易得,条件简单和易工业化的优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域,尤其涉及一种25-羟基维生素D3的合成方法。
背景技术
25-羟基维生素D3是人体存储维生素D的主要形式之一,其主要功能:调节钙磷代谢,促进骨骼发育,降低软骨症的发生,还有对细胞生长分化与免疫功能的调节作用。其结构式如下:
在合成25-羟基维生素D3的路线中,有一类经济实用的路线是以维生素D2为起始原料合成,J.org.Chem.,Vol.51,No.25,1986完整的报道了以下路线:
R=CH3CO
M=Li或者Me3Si
本路线中,式6脱共轭二烯的保护集团PTAD很困难,也很复杂,而且还需要加氢,造成部分过氢产物.H.Chem.Lett.1979,583.;
Helv.Chim.Acta1979,62,1763.;Monatsh.1979,110,1463.;J.org.Chem.,Vol.51,No.25,1986报道了另一条改进的路线:
此路线中式17与式15反应制备式18的过程中,随着反应量的放大,产物变得异常复杂。
发明内容
有鉴于此,本发明提供一种新的合成方法,高效合成目标产物,有力解决了上述路线中的不足。
本发明名以式13与式16为起始原料合成目标化合物式8;在本发明中将式13羟基碘代,形成式19,然后脱共轭二烯保护基二氧化硫得到式20;将式16与锌反应生成式21,在通过经典的根岸偶联反应高收率得到式18,再脱羟基保护集团。光照异构化得到目标化合物;
本发明的技术路线如下:
本发明的25-羟基维生素D3的合成方法的具体步骤如下:
(1)式19的制备:
往化合物13中加THF,化合物13与THF的重量体积比为4~7:100(g/ml),然后冷却到0℃,然后分别加入三苯基膦,碘和咪唑,三苯基膦,碘,咪唑与化合物13的摩尔比为1~2:1~2:1~3:1,在此温度下搅拌1个小时,然后升温到室温再搅拌30分钟,加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷搅拌萃取,碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷与THF的体积比为1:2:1,有机相再用水洗一次,水与THF的体积比为0.5:1,减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到化合物19;
(2)式20的制备:
往步骤(1)中制备的化合物19中加入乙醇和碳酸氢钠,化合物19与乙醇的重量体积比为2~5:60(g/ml),化合物19与碳酸氢钠的重量比为2~5:3.5,然后加热回流1.5小时,冷却到室温,加水和二氯甲烷搅拌萃取,水和二氯甲烷与乙醇的体积比为100:150:60,有机相再用水洗两次,每次用水量与乙醇的体积比为50:60,然后减压浓缩干二氯甲烷,加正己烷结晶,正己烷与乙醇的体积比为45:60,得到化合物20;
(3)式18的制备:
往化合物16中加入THF,化合物16与THF的重量体积比为3~6:60(g/ml),升温到45℃,然后加锌粉,锌粉与化合物16的摩尔比为1~2:1.5,维持温度在45~50℃范围内反应3个小时,然后冷却到0℃,再加催化剂四(三苯基膦)钯(0),催化剂的用量是化合物16质量的0.2~1%,然后将溶有步骤(1)制备的化合物20的THF用2个小时滴加进去,滴加完成后继续搅拌半小时,化合物20与化合物16的摩尔比为0.5~1.5:1.5,溶有化合物20的THF与加入化合物16中的THF的体积比为1:1,减压蒸干THF,加水和二氯甲烷搅拌萃取,水和二氯甲烷与溶有化合物20的THF的体积比为100:100:60,有机相再用水洗一次,水的用量与溶有化合物20的THF的体积比为50:60,减压蒸干二氯甲烷,柱层析,得到化合物18;
(4)式7的制备:
往步骤(3)制备的化合物18中加入四丁基氟化铵THF,四丁基氟化铵THF中四丁基氟化铵的浓度为0.5mol/L,化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为5~8:20(g/ml),回流3小时,然后减压浓缩,柱层析得到化合物7;
(5)式8的制备:
往步骤(4)制备的化合物7中加入乙醇和蒽,化合物7与乙醇的重量体积比为3~7:200(g/ml),化合物7与蒽的重量比是3~7:1,然后滴加三乙胺,三乙胺与乙醇的体积比为0.2~0.8:200,然后用波长为310纳米高压汞灯照射,维持反应温度在25~30摄氏度照射20分钟,然后减压蒸干乙醇,加丙酮结晶,丙酮与乙醇的体积比为40:200,得到晶体化合物8,即25-羟基维生素D3。
步骤(1)中,优选化合物13与THF的重量体积比为5.08:100(g/ml);三苯基膦,碘,咪唑与化合物13的摩尔比为1.5:1.5:2:1。
步骤(2)中,优选化合物19与乙醇的重量体积比为3.09:60(g/ml),化合物19与碳酸氢钠的重量比为3.09:3.5。
步骤(3)中,优选化合物16与THF的重量体积比为4.2:60(g/ml),锌粉与化合物16的摩尔比为1.5:1.5,催化剂四(三苯基膦)钯(0)的用量优选为化合物16质量的0.5%,化合物20与化合物16的摩尔比为1:1.5。
步骤(4)中,优选化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为6.28:20(g/ml)。
步骤(5)中,优选化合物7与乙醇的重量体积比为5:200(g/ml),化合物7与蒽的重量比是5:1,三乙胺与乙醇的体积比为0.5:200。
其中,四(三苯基膦)钯(0)中后面括号中的0是指该化合物中钯的价态是0价,以单质形式存在化合物中。
本发明的优点是:
1本发明提供的方法收率高;
2本发明的原料易得;
3条件简单,易工业化。
具体实施方式
实施例1
式19的制备
1)取5.08克(0.01摩尔)化合物13,加100毫升THF,冷却到0℃,然后分别加3.93克(0.015摩尔)三苯基膦,3.81克(0.015摩尔)碘,1.36克(0.02摩尔)咪唑,在此温度下搅拌1个小时,然后升温到室温再搅拌30分钟,加饱和碳酸氢钠水溶液100毫升,200毫升二氯甲烷搅拌萃取,有机相再用50毫升水洗一次,减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到5.25克的化合物19,经HPLC检测,含量98.3%,收率85%。
2)取7克(0.0138摩尔)化合物13,加100毫升THF,冷却到0℃,然后分别加7.23克(0.0276摩尔)三苯基膦,7.01克(0.0276摩尔)碘,2.82克(0.0414摩尔)咪唑,在此温度下搅拌1小时,然后升温到室温再搅拌30分钟,加饱和碳酸氢钠水溶液100毫升,200毫升二氯甲烷搅拌萃取,有机相再用50毫升水洗一次,减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到7克的化合物19,经HPLC检测,含量98.2%,收率82.1%。
式20的制备
1)取3.09克(0.005摩尔)化合物19,加60毫升乙醇,3.5克碳酸氢钠,加热回流1.5小时,冷却到室温,加100毫升水,150毫升二氯甲烷,搅拌萃取,有机相再用水洗两次,每次50毫升,然后减压浓缩干二氯甲烷,加45毫升正己烷结晶,得到2.63克化合物20,经HPLC检测,含量99.6%。收率95%。
2)取5克(0.008摩尔)化合物19,加60毫升乙醇,3.5克碳酸氢钠,加热回流1.5小时,冷却到室温,加100毫升水,150毫升二氯甲烷,搅拌萃取,有机相再用水洗两次,每次50毫升,然后减压浓缩干二氯甲烷,加45毫升正己烷结晶,得到4.1克化合物20,经HPLC检测,含量99.6%。收率92.5%。
式18的制备
1)取4.2克(0.015摩尔)化合物16,加60毫升的THF,升温到45℃,然后加0.98克(0.015摩尔)新鲜光亮的锌粉,维持温度在45~50℃范围内反应3个小时,然后冷却到0℃,加0.021克的四(三苯基膦)钯(0),然后将溶有5.54克(0.01摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去,滴加完成后继续搅拌半小时,减压蒸干THF,加100毫升水,100毫升二氯甲烷搅拌萃取,有机相再用50毫升水洗一次,减压蒸干二氯甲烷,柱层析,得到5.26克化合物18,经HPLC检测,含量为98.8%,收率为83.7%。
2)取4.2克(0.015摩尔)化合物16,加60毫升的THF,升温到45℃,然后加1.3克(0.02摩尔)新鲜光亮的锌粉,维持温度在45~50℃范围内反应3个小时,然后冷却到0℃,加0.042克的四(三苯基膦)钯(0),然后将溶有8.31克(0.015摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去,滴加完成后继续搅拌半小时,减压蒸干THF,加100毫升水,100毫升二氯甲烷搅拌萃取,有机相再用50毫升水洗一次,减压蒸干二氯甲烷,柱层析,得到7.2克化合物18,经HPLC检测,含量为98.7%,收率为76.4%。
3)取4.2克(0.015摩尔)化合物16,加60毫升的THF,升温到45℃,然后加0.65克(0.01摩尔)新鲜光亮的锌粉,维持温度在45~50℃范围内反应3个小时,然后冷却到0℃,加0.0084克的四(三苯基膦)钯(0),然后将溶有2.77克(0.005摩尔)化合物20的60毫升THF用2个小时滴加进去,滴加完成后继续搅拌半小时,减压蒸干THF,加100毫升水,100毫升二氯甲烷搅拌萃取,有机相再用50毫升水洗一次,减压蒸干二氯甲烷,柱层析,得到2克化合物18,经HPLC检测,含量为98.1%,收率为63.7%。
式7的制备
1)取6.28克(0.01摩尔)的化合物18,加0.5摩尔每升的四丁基氟化铵THF溶液20毫升,回流3小时,然后减压浓缩,柱层析得到3.8克化合物7,经HPLC检测,含量97.7%,收率95%.
2)取8克(0.0127摩尔)的化合物18,加0.5摩尔每升的四丁基氟化铵THF溶液20毫升,回流3小时,然后减压浓缩,柱层析得到4.5克化合物7,经HPLC检测,含量97.5%,收率92.2%.
式8的制备
1)取5克化合物7,加200毫升乙醇,1克蒽,滴加0.5毫升三乙胺,然后用波长为310纳米高压汞灯照射,维持反应温度在25~30摄氏度照射20分钟,然后减压蒸干乙醇,加40毫升丙酮结晶,得到晶体4.18克化合物8,经HPLC检测,含量99.5%,收率83.6%。
2)取7克化合物7,加200毫升乙醇,1克蒽,滴加0.8毫升三乙胺,然后用波长为310纳米高压汞灯照射,维持反应温度在25~30摄氏度照射20分钟,然后减压蒸干乙醇,加40毫升丙酮结晶,得到晶体5.5克化合物8,经HPLC检测,含量99.5%,收率78.6%。
本发明制备的25-羟基维生素D3的核磁数据如下:
1HNMR(CDCl3)δ:6.24(d,C-6H),6.08(d,C-7H),5.04(s,C-19H),4.83(s,C-19H),3.9(m,C-3H),1.27(s,C-26H3,-27H3),0.95(br s,C-21H3),0.55(s,C-18H3)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (8)
1.一种25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:所述合成方法的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:所述合成方法的具体步骤如下:
(1)式19的制备:
往化合物13中加THF,化合物13与THF的重量体积比为4~7:100(g/ml), 然后冷却到0℃,然后分别加入三苯基膦,碘和咪唑,三苯基膦,碘,咪唑与化合物13的摩尔比为1~2:1~2:1~3:1,在此温度下搅拌1个小时,然后升温到室温再搅拌30分钟,加饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷搅拌萃取,碳酸氢钠水溶液,二氯甲烷与THF的体积比为1:2:1,有机相再用水洗一次,水与THF的体积比为0.5:1,减压浓缩干二氯甲烷后柱层析得到化合物19;
(2)式20的制备:
往步骤(1)中制备的化合物19中加入乙醇和碳酸氢钠,化合物19与乙醇的重量体积比为2~5:60(g/ml),化合物19与碳酸氢钠的重量比为2~5:3.5,然后加热回流1.5小时,冷却到室温,加水和二氯甲烷搅拌萃取,水和二氯甲烷与乙醇的体积比为100:150:60,有机相再用水洗两次,每次用水量与乙醇的体积比为50:60,然后减压浓缩干二氯甲烷,加正己烷结晶,正己烷与乙醇的体积比为45:60,得到化合物20;
(3)式18的制备:
往化合物16中加入THF,化合物16与THF的重量体积比为3~6:60(g/ml),升温到45℃,然后加锌粉,锌粉与化合物16的摩尔比为1~2:1.5,维持温度在45~50℃范围内反应3个小时,然后冷却到0℃,再加催化剂四(三苯基膦)钯(0),催化剂的用量是化合物16质量的0.2~1%,然后将溶有步骤(2)制备的化合物20的THF用2个小时滴加进去,滴加完成后继续搅拌半小时,化合物20与化合物16的摩尔比为0.5~1.5:1.5,溶有化合物20的THF与加入化合物16中的THF的体积比为1:1,减压蒸干THF,加水和二氯甲烷搅拌萃取,水和二氯甲烷与溶有化合物20的THF的体积比为100:100:60,有机相再用水洗一次,水的用量与溶有化合物20的THF的体积比为50:60,减压蒸干二氯甲烷,柱层 析,得到化合物18;
(4)式7的制备:
往步骤(3)制备的化合物18中加入四丁基氟化铵THF,四丁基氟化铵THF中四丁基氟化铵的浓度为0.5mol/L,化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为5~8:20(g/ml),回流3小时,然后减压浓缩,柱层析得到化合物7;
(5)式8的制备:
往步骤(4)制备的化合物7中加入乙醇和蒽,化合物7与乙醇的重量体积比为3~7:200(g/ml),化合物7与蒽的重量比是3~7:1,然后滴加三乙胺,三乙胺与乙醇的体积比为0.2~0.8:200,然后用波长为310纳米高压汞灯照射,维持反应温度在25~30摄氏度照射20分钟,然后减压蒸干乙醇,加丙酮结晶,丙酮与乙醇的体积比为40:200,得到晶体化合物8,即25-羟基维生素D3。
3.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,化合物13与THF的重量体积比为5.08:100(g/ml)。
4.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,三苯基膦,碘,咪唑与化合物13的摩尔比为1.5:1.5:2:1。
5.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(2)中,化合物19与乙醇的重量体积比为3.09:60(g/ml),化合物19与碳酸氢钠的重量比为3.09:3.5。
6.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(3)中,化合物16与THF的重量体积比为4.2:60(g/ml),锌粉与化合物16的摩尔比为1.5:1.5,催化剂四(三苯基膦)钯(0)的用量为化合物16质量的0.5%,化合物20与化合物16的摩尔比为1:1.5。
7.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(4)中,化合物18与四丁基氟化铵THF的重量体积比为6.28:20(g/ml)。
8.根据权利要求2所述的25-羟基维生素D3的合成方法,其特征在于:步骤(5)中,化合物7与乙醇的重量体积比为5:200(g/ml),化合物7与蒽的重量比是5:1,三乙胺与乙醇的体积比为0.5:200。
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