CN102349874B - 一种甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包含甲磺酸伊马替尼的组合物及其制备方法。以甲磺酸伊马替尼为活性成分，采用干法制粒的制备工艺，有效的提高了甲磺酸伊马替尼的溶出速率。

Description

一种甲磺酸伊马替尼组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼的组合物，特别是涉及一种可以快速释放药物的甲磺酸伊马替尼片剂及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准甲磺酸伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。

甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。

甲磺酸伊马替尼是第一个在明确癌症的病因后合理设计开发，并取得了显著成效的肿瘤治疗药物，它的开发成功不仅是酪氨酸激酶抑制剂发展中的里程碑，更可以说是癌症治疗的一个里程碑。

甲磺酸伊马替尼的化学结构式如下：

化学名：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯甲酰胺甲磺酸盐，分子式为C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃，分子量为589.71。

甲磺酸伊马替尼口服吸收良好，平均绝对生物利用度为98％，口服后血浆伊马替尼AUC的变异系数波动在40～60％之间。

甲磺酸伊马替尼化合物最早由希巴-盖吉股份公司(现在的诺华)公开，中国专利号为CN93103566.X。诺华公司先后公开了该化合物的α、β、F、G、H、I、δ、ε和非晶型形态(CN98807303.X、CN200680044007.7、CN200880018651.6、CN201010586080.5)，并且阐述了β晶型是各晶型中稳定性最好，最易被加工的形态，其他晶型在常温下，尤其在有水、醇、酮存在时易转变为β晶型。

据报道，甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末，水中溶解性很好，在pH≤5.5的缓冲液中可溶，随pH增大，溶解度减小直至不溶。美国FDA批准上市的甲磺酸伊马替尼片商品名

规格为100mg和400mg。辅料为微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、微粉硅胶，采用湿法制粒，然后压片。诺华在中国的专利申请CN03808869.X，“高药物载荷片剂”，也公开了湿法制粒的工艺。

根据临床及

本身的研究结果表明，参考进口产品质量标准，采用桨法，0.1M HCL为溶出介质，转速为1000ml/50rpm测定，甲磺酸伊马替尼10min溶出度即可超过90％。而根据

公开的方法所制备的片剂溶出不完全或缓慢，在0.1M HCL 1000ml/50rpm(桨法)溶出条件下，10min溶出度不足60％。本发明的研究人员还发现采用湿法制粒工艺时如果按照专利CN03808869.X中所述，不使用羟丙甲基纤维素，而只使用微晶纤维素为粘合剂，则无法制成颗粒，而该专利申请也没有公开该片剂的溶出实验结果。

当然，已有多家单位申请了甲磺酸伊马替尼的口服组合物或制剂专利，包括诺华和雷迪博士实验室有限公司申请的用于保护非稳定晶型的固溶体(CN200780032344.9)和固体分散体(CN200880007989.1)。北京诚创康韵医药科技有限公司申请的一种甲磺酸伊马替尼咀嚼片及其制备方法(CN200810226590.4)、一种甲磺酸伊马替尼口腔崩解片及其制备方法(CN200810226591.9)和一种含有甲磺酸伊马替尼的泡腾片及其制备方法(CN200810226592.3)。深圳海王药业有限公司申请的一种α晶型伊马替尼的包合物及其制备方法(CN201010570254.9)。南京卡文迪许生物工程技术有限公司申请的甲磺酸伊马替尼多晶型物和相应晶型的药用组合物(CN201110032923.1)。

口服药物进入体内之后以溶解状态吸收，而甲磺酸伊马替尼本身易溶，本发明中甲磺酸伊马替尼的晶型为稳定的β晶型，没有必要采用复杂的工艺手段制成固溶体、固体分散体或包合物；甲磺酸伊马替尼有苦味，对消化道有刺激，没有必要也不适合制成咀嚼片或口腔崩解片，因为这两种制剂将延长刺激路程；泡腾片的生产需要特殊的环境要求，而且服用泡腾片也会延长刺激路程。

甲磺酸伊马替尼在服用后希望能迅速达到血药浓度而起效，然而现有技术未能提供一种组成及制备工艺简单、可以实现药物快速释放的甲磺酸伊马替尼药物组合物。

发明内容

本发明提供了一种组成简单、溶出迅速、溶出度高的甲磺酸伊马替固体组合物及其制备方法。本发明的特点在于所制备片剂10min时即可达到完全释放。采用干法制粒，避免了制粒溶剂的使用，同时缩短了制粒时间；尤其是可以避免乙醇等有机溶剂的使用，极大地提高了生产的安全性。

本发明提供一种可以迅速释放药物的甲磺酸伊马替尼片剂，含有甲磺酸伊马替尼和药用赋形剂，其特征在于所含甲磺酸伊马替尼的重量占片剂总重量的45％～60％。

其中，所述药物赋形剂包括：基于片剂总重量计10％～25％的崩解剂，基于片剂总重量计20％～40％的填充剂，基于片剂总重量计1％～5％的润滑剂。

其中，所述甲磺酸伊马替尼为β晶型。

其中，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或其任意组合。填充剂为微晶纤维素。润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇或其任意组合。

本发明还提供一种制备所述的甲磺酸伊马替尼片剂的方法，包括如下步骤：

①将甲磺酸伊马替尼与辅料混合均匀，其中辅料包括填充剂、内加部分的润滑剂和内加部分的崩解剂；

②干法制粒；

③加入外加辅料，混合均匀，其中外加辅料是外加部分的润滑剂和外加部分的崩解剂；

④压片。

其中，内加部分和外加部分的崩解剂比例为1∶3～3∶1。内加部分和外加部分的润滑剂比例为1∶2～2∶1。

其中，步骤②中压片压力为3～10MPa。

辅料使用越多，即原料所占比例越小，则有利于片剂的崩解和溶出，反之片剂的崩解和溶出都会减慢，溶出度也会降低。本发明的各处方组成中也发现了类似现象。当甲磺酸伊马替尼所占比例超过60％时，调节辅料种类与用量均不能实现药物在10min时完全释放的目标。当然，无节制的增加辅料用量也不合适，会带来以下两个缺点：(1)增加生产成本；(2)制剂体积过大，不利于吞服。本发明的研究人员发现，当增加辅料用量，使甲磺酸伊马替尼所占比例不足45％时，所制备的片剂10min时的溶出度并没有显著高于甲磺酸伊马替尼所占比例为45％～60％的片剂10min时的溶出度，而此时将剂量为400mg伊马替尼制成片剂时片剂的重量就会超过1066mg，已不利于吞咽。故将甲磺酸伊马替尼的比例定为45％～60％。

崩解剂可从交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中选择，崩解剂占总量的10％～25％。本发明的研究人员发现，当崩解剂比例少于10％时，无论怎么调节处方都无法实现10min时完全释放的目标。崩解剂既有内加又有外加，内外加比例为1∶3～3∶1，超出这个比例时10min时的溶出度降低明显。

所含填充剂为微晶纤维素，填充剂可占片剂总质量的20％～40％。微晶纤维素在流动性和吸水膨胀性上较其他填充剂有一定的优势，有利于片剂的崩解。本发明的研究人员也尝试了如淀粉、糊精等填充剂，效果均不如微晶纤维素，大多不能实现10min时完全释放的目标。

本发明所用润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇，也可混合使用。占片剂总质量的1％-5％。

本发明之所以采用干法制粒，是因为本发明的研究人员尝试了湿法制粒制备已公开范围内的很多处方，均没有能实现10min时完全释放的目标。并且发现原料药的粒径对溶出度基本没有影响。

干法制粒压力低于3MPa时，不能成颗粒，几乎全为细粉。干法制粒压力高于10MPa时，压制成片后溶出度下降，10min时的溶出度远低于85％。制粒压力为3～10MPa时可以实现10min时完全释放的目标。将未能成粒的细粉再次制粒后所制备样品的溶出效果与只制一次粒所制备样品的溶出效果一样。

本发明的研究人员还发现采用湿法制粒工艺时如果按照专利CN03808869.X中所述不使用羟丙甲基纤维素而只使用微晶纤维素为粘合剂则无法制成颗粒；如果使用羟丙甲基纤维素则溶出变慢，10min时的溶出度低于85％。所以本发明的研究人员认为微晶纤维素在这个品种中不能作为粘合剂看待，只能作为填充剂看待。与CN03808869.X相比，本发明避免了粘合剂羟丙甲基纤维素的使用，仍然实现了颗粒成粒良好，溶出迅速的效果。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例1～3

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛备用；

ii)称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和内加部分的交联聚维酮混合均匀；

iii)称取内加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；

iv)干法制粒机制粒，压力5MPa；

v)按处方比例加入外加部分的辅料，混合均匀；

vi)压制成片，硬度6～8kg/cm²。

实施例4

处方同实施例1

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼过200目筛，微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛备用；

ii)称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和内加部分的交联聚维酮混合均匀；

iii)称取内加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；

iv)干法制粒机制粒，压力5MPa；

v)按处方比例加入外加部分的辅料，混合均匀；

vi)压制成片，硬度6～8kg/cm²。

实施例5

将实施例1所制得的片剂用欧巴代包衣。

实施例6

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛备用；

ii)称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和内加部分的交联聚维酮混合均匀；

iii)称取内加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；

iv)干法制粒机制粒，压力5MPa；

v)按处方比例加入外加部分的辅料，混合均匀；

vi)压制成片，硬度6～8kg/cm²。

实施例7

处方同实施例6

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和交联聚维酮过60目筛备用；

ii)称取甲磺酸伊马替尼、微晶纤维素和内加部分的交联聚维酮混合均匀；

iii)称取内加部分的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；

iv)干法制粒机制粒，压力7MPa；

v)按处方比例加入外加部分的辅料，混合均匀；

vi)压制成片，硬度8～10kg/cm²。

对比例1～2按照CN03808869.X公开的湿法制粒工艺制备伊马替尼片剂，以乙醇溶液制粒

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼过60目筛备用；

ii)称取颗粒成分混合均匀；

iii)一边轻研一边滴加95％乙醇制软材；

iv)过30目筛制粒；

v)干燥；

vi)30目筛整粒；

vii)按处方比例加入外加物料，混合均匀；

viii)压制成片，硬度6～9kg/cm²。

对比例3按照CN03808869.X公开的湿法制粒工艺制备伊马替尼片剂，以粘合剂羟丙甲基纤维素溶液制粒

制备工艺：

i)甲磺酸伊马替尼过60目筛备用，羟丙甲基纤维素溶于水形成2.5％的水溶液(制粒溶液)；

ii)称取颗粒成分，置于研钵中轻研混合均匀；

iii)一边轻研一边滴加制粒溶液制软材；

iv)过30目筛制粒；

v)真空干燥；

vi)30目筛整粒；

vii)按处方比例加入外加物料，混合均匀；

viii)压制成片，硬度6～8kg/cm²。

按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定第二法(桨法)50rpm，以1000ml0.1M HCL为溶出介质，37℃，在10min、15min和30min取点测定溶出度。实施例和对比例的结果如下：

由上述溶出度测定结果可以看到，本发明技术方案制备的甲磺酸伊马替尼片剂(实施例1-7)，在10min时即实现了接近90％的释放，而按照现有技术公开的湿法制粒制备的甲磺酸伊马替尼片剂(对比例1-3)，在10min时的溶出度远低于90％，不能实现药物的快速释放。

Claims (8)

1.一种可以迅速释放药物的甲磺酸伊马替尼片剂，含有甲磺酸伊马替尼和药用赋形剂，其特征在于所含甲磺酸伊马替尼的重量为基于片剂总重量计的45%~60%，所述药物赋形剂包括：基于片剂总重量计10%~25%的崩解剂，基于片剂总重量计20%~40%的填充剂，基于片剂总重量计1%~5%的润滑剂，该片剂的制备方法包括如下步骤：

① 将甲磺酸伊马替尼与辅料混合均匀，其中辅料包括填充剂、内加部分的润滑剂和内加部分的崩解剂；

② 干法制粒；

③ 加入外加辅料，混合均匀，其中外加辅料是外加部分的润滑剂和外加部分的崩解剂；

④ 压片。

2.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于所述甲磺酸伊马替尼为β晶型。

3.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或羧甲基淀粉钠或其任意组合。

4.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于所述填充剂为微晶纤维素。

5.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于所述润滑剂为二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇或其任意组合。

6.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于内加部分和外加部分的崩解剂比例为1:3~3:1。

7.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于内加部分和外加部分的润滑剂比例为1:2~2:1。

8.根据权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼片剂，其特征在于步骤②中压片压力为3~10MPa。